BR112017006425B1 - Compostos derivados de isoxazol, seus usos, inibidores de isocitrato desidrogenase 1 mutante e da produção de d-2 hidroxiglutamato, agente antitumoral e composição farmacêutica compreendendo os mesmos - Google Patents

Compostos derivados de isoxazol, seus usos, inibidores de isocitrato desidrogenase 1 mutante e da produção de d-2 hidroxiglutamato, agente antitumoral e composição farmacêutica compreendendo os mesmos Download PDF

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Shoichi Saito
Masao Itoh
Tetsunori Fujisawa
Hironao Saito
Yohei Kiyotsuka
Hideaki Watanabe
Hironori Matsunaga
Kazuhiro Kagoshima
Tetsuya Suzuki
Yoko Ogawara
Kazuo Kitabayashi
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Daiichi Sankyo Company, Limited
National Cancer Center
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Abstract

"DERIVADO DE ISOXAZOL COMO INIBIDOR DE ISOCITRATO DESIDROGENASE 1 MUTANTE". presente invenção refere-se a um composto da formula geral (I) tendo uma estrutura de isoxazol que tem excelente atividade inibidora contra a proteína IDH1 mutante e inibe a produção de 2- HG por esta proteína, enquanto o composto também é capaz de inibir efetivamente o crescimento de vários tumores que expressam a proteína. Na fórmula, R1, R2, R3, Y e Z são conforme definidos na reivindicação 1.

Description

CAMPO TÉCNICO
[001] A presente invenção refere-se a um composto e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que tem excelente atividade inibidora contra o isocitrato desidrogenase 1 mutante (a seguir, também referido como "IDH1").
ANTECEDENTES DA TÉCNICA
[002] As isocitrato desidrogenases (IDHs) são um grupo enzimá- tico que converte isocitrato em 2-oxoglutarato (a-cetoglutarato). Este grupo enzimático também é dividido em isocitrato desidrogenases dependentes de NAD+ (EC 1.1.1.41) e isocitrato desidrogenases dependentes de NADP+ (EC 1.1.1.42).
[003] A proteína IDH1 (isocitrato desidrogenase 1 (NADP+), solú vel) e a proteína IDH2 (isocitrato desidrogenase 2 (NADP+), mitocondri- al) são enzimas que são classificadas nas isocitrato desidrogenases dependentes de NADP+ (EC 1.1.1.42). As mutações genéticas IDH1 ou mutações genéticas IDH2 foram encontradas em vários cânceres. Os exemplos específicos dos mesmos podem incluir glioma e glioblastoma, leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplástica, tumor mieloprolife- rativo, linfoma periférico das células T, condrossarcoma, osteossarcoma, câncer do duto biliar, tumor neuroectodérmico primitivo, linfoma linfoblás- tico das células B, melanoma maligno, câncer de próstata, câncer color- retal e câncer de tireoide (Referências não patente 1 a 16).
[004] Além disso, relatou-se que uma grande maioria dos pacien tes com a doença de Ollier ou síndrome Maffucci que frequentemente têm condrossarcoma retêm naturalmente uma mutação do gene IDH1 mosaico ou mutação do gene IDH2 (Referências não patente 8 e 9).
[005] As características comuns em vários relatórios da literatura são que as mutações genéticas em IDH1 e IDH2 são mutações pontuais e os sítios de mutação estão focados em aminoácidos importantes para as reações enzimáticas ou aminoácidos próximos aos mesmos. Particularmente, uma mutação para substituir arginina na posição 132 (a seguir, indicada como R132) da proteína IDH1 por um outro amino- ácido representa uma grande maioria das mutações genéticas de IDH1. Como um exemplo, verificou-se que uma mutação para converter arginina na posição 132 em histidina (indicada como R132H) ou uma mutação para converter esta arginina em citosina (R132C), leuci- na (R132L), serina (R132S), glicina (R132G), valina (R132V), ou similar ocorre frequentemente. Além disso, casos onde uma mutação ocor-re em G97, R100, H133, A134 ou similar são conhecidos. As mutações genéticas IDH2 são na maior parte mutações para converter R140 ou R172 em um outro aminoácido. Por exemplo, conhece-se a mutação R140Q ou a mutação R172K ou a mutação R172S. Uma grande maioria de casos de mutação também indica que um dos ale- los vive em uma forma do tipo selvagem. Tais características das mutações sugerem que o gene IDH1 mutado e o gene IDH2 mutado funciona como mutações de ativação.
[006] A partir da análise funcional da proteína IDH1R132H, rela tou-se que a proteína tem atividade enzimática totalmente diferente daquela do IDH1 do tipo selvagem, isto é, tem a atividade de conversão de 2-oxoglutarato e NADPH em D-2-hidroxiglutarato (a seguir, referido como 2-HG) e NADP+ (Referência de não patente 17). 2-HG foi produzido em uma alta concentração em glioma ou células de leucemia mieloide aguda ou células cultivadas que têm uma mutação tal como R132H, R132S, R132C, R132G, ou G97D de IDH1, ou R140Q ou R172K de IDH2. Relatórios similares foram feitos com relação a outras mutações de IDH1 (Referências de não patente 18 a 20). A partir desses relatórios, sugere-se que a possibilidade que a proteína IDH1 mutante expressada em um tumor influencie as propriedades do tumor através de 2-HG produzido pela atividade enzimática diferente daquela de IDH do tipo selvagem.
[007] Mostrou-se que as células TF-1 da linhagem celular da leu cemia mieloide aguda produzidas para expressar IDH1R132H podem crescer mesmo em um meio livre de GM-CSF (fator estimulador de colônia de granulócito-macrófago). Também se mostrou que as células TF-1 que expressam IDH1R132H são impedidas a partir da diferenciação nos eritrócitos através da eritropoietina (Referência de não patente 21). A partir de tais relatórios, sugeriu-se que os tumores são induzidos pela função da proteína IDH1 mutante por ter propriedades tais como crescimento promovido ou diferenciação suprimida.
[008] Em pacientes com a doença de Ollier assim como a sín- drome de Maffucci, uma alta concentração de 2-HG é supostamente detectada. Também há um relatório que declara que as mutações genéticas de IDH1 foram detectadas em alguns pacientes com aciduria D-2-hidroxiglutárica (Referência de não patente 22). Sendo assim, 2- HG produzido pela proteína IDH mutante também parece contribuir para as condições patológicas dessas doenças.
[009] Neste sentido, espera-se que os fármacos que inibem a ati vidade da proteína IDH1 mutante sejam úteis como fármacos terapêuticos que agem especificamente em doenças relacionadas a mutações de IDH1, tais como cânceres.
[0010] Os derivados de amida (Referências de patente 6, 7 e 8), compostos bicíclicos (Referência de patente 9), derivados de aminopi- ridina (Referências de patente 10 e 11), derivados de aminopirimidina (Referência de patente 12), e similares foram relatados como compos- tos que inibem a atividade da proteína IDH1 mutante.
[0011] No entanto, há ainda uma demanda para o desenvolvimen to de um composto com uma nova estrutura que tem excelente atividade inibidora contra a proteína IDH1 mutante.
LISTA DE CITAÇÃO REFERÊNCIAS DE PATENTE
[0012] Referência de patente 1: US3336307
[0013] Referência de patente 2: WO1994/010145
[0014] Referência de patente 3: WO1994/024095
[0015] Referência de patente 4: GB2284600
[0016] Referência de patente 5: WO2004/072051
[0017] Referência de patente 6: WO2012/009678
[0018] Referência de patente 7: WO2013/107291
[0019] Referência de patente 8: WO2013/107405
[0020] Referência de patente 9: WO2012/173682
[0021] Referência de patente 10: WO2012/171506
[0022] Referência de patente 11: WO2012/171337
[0023] Referência de patente 12: WO2013/046136
REFERÊNCIAS DE NÃO PATENTE
[0024] Referência de não patente 1: H. Yang et al., Clin Cancer Res 18 (2012) 5562-5571.
[0025] Referência de não patente 2: D.W. Parsons et al., Science 321 (2008) 1807-1812.
[0026] Referência de não patente 3: H. Yan et al., N Engl J Med 360 (2009) 765-773.
[0027] Referência de não patente 4: E.R. Mardis et al., N Engl J Med 361 (2009) 1058-1066.
[0028] Referência de não patente 5: P. Paschka et al., J Clin Oncol 28 (2010) 3636-3643.
[0029] Referência de não patente 6: O. Kosmider et al., Leukemia 24 (2010) 1094-1096.
[0030] Referência de não patente 7: A. Tefferi et al., Leukemia 24 (2010) 1302-1309.
[0031] Referência de não patente 8: T.C. Pansuriya et al., Nat Ge net 43 (2011) 1256-1261.
[0032] Referência de não patente 9: M.F. Amary et al., Nat Genet 43 (2011) 1262-1265.
[0033] Referência de não patente 10: D.R. Borger et al., Oncolo gist 17 (2012) 72-79.
[0034] Referência de não patente 11: T. Shibata et al., Am J Pathol 178 (2011) 1395-1402.
[0035] Referência de não patente 12: M.R. Kang et al., Int J Can cer 125 (2009) 353-355.
[0036] Referência de não patente 13: T. Sjoblom et al., Science 314 (2006) 268-274.
[0037] Referência de não patente 14: J.P. Hemerly et al., Eur J Endocrinol 163 (2010) 747-755.
[0038] Referência de não patente 15: R.A. Cairns et al., Blood 119 (2012) 1901-1903.
[0039] Referência de não patente 16: X. Liu et al., Cancer Med 2 (2013) 803-814.
[0040] Referência de não patente 17: L. Dang et al., Nature 462 (2009) 739-744.
[0041] Referência de não patente 18: P.S. Ward et al., Cancer Cell 17 (2010) 225-234.
[0042] Referência de não patente 19: S. Gross et al., J Exp Med 207 (2010) 339-344.
[0043] Referência de não patente 20: P.S. Ward et al., Oncogene 31 (2012) 2491-2498.
[0044] Referência de não patente 21: J.A. Losman et al., Science 339 (2013) 1621-1625.
[0045] Referência de não patente 22: L.E. Vissers et al., Am J Med Genet A 155A (2011) 2609-2616.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO PROBLEMA TÉCNICO
[0046] A presente invenção foi preparada com base nestas cir cunstâncias, e um objetivo da presente invenção é prover um composto com uma nova estrutura que tem excelente atividade inibidora contra a proteína IDH1 mutante. SOLUÇÃO PARA O PROBLEMA
[0047] Para alcançar este objetivo, os presentes inventores sinteti zaram compostos que têm várias estruturas e testaram a sua atividade inibidora contra a proteína IDH1 mutante. Como um resultado, os presentes inventores verificaram que um composto específico tendo uma estrutura isoxazol tem excelente atividade inibidora contra a proteína IDH1 mutante e inibe a produção de 2-HG por esta proteína, enquanto que o composto também é capaz de inibir efetivamente o crescimento de vários tumores que expressam a proteína. Com base nesses achados, completou-se a presente invenção.
[0048] Sendo assim, a presente invenção se refere a um composto que tem uma estrutura isoxazol e tem atividade inibidora contra a proteína IDH1 mutante, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o uso do mesmo e mais especificamente provê o que segue:
[0049] [1] Um composto representado pela fórmula geral (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula 1
Figure img0001
[0050] em que
[0051] Z-Y representa N-O ou O-N;
[0052] R1 representa um grupo fenila tendo opcionalmente 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que segue A, ou um grupo piridila tendo opcionalmente 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que segue A;
[0053] R2 representa -NR21R22, um grupo C1 a C6 alquila tendo op cionalmente 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que segue B, um grupo C3 a C6 cicloalquila tendo opcionalmente 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que segue C, or um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros tendo 1 or 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio no anel, em que
[0054] o grupo heterocíclico de 4 a 6 membros tem opcionalmente 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que segue C, e
[0055] uma estrutura de ponte é opcionalmente ligada com o anel heterocíclico ou um anel C3 a C6 cicloalquila é opcionalmente ligado no anel heterocíclico através de uma ligação espiro;
[0056] R21 e R22 cada um independentemente representa um áto mo de hidrogênio, um grupo C1 a C6 alquila, ou -C(=O)R23;
[0057] R23 representa um grupo C2 a C6 alquenila ou um grupo C2 a C6 alquinila;
[0058] R3 representa qualquer uma das fórmulas que seguem (II) a (IV):
Figure img0002
[0059] em que
[0060] R31 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halo- gênio, um grupo C1 a C6 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, um grupo C3 a C6 cicloalquila ou um grupo C1 a C6 alquilcarbonila,
[0061] R32 representa um átomo de hidrogênio or a C1 to C6 alquila group, ou
[0062] R31 e R32 opcionalmente juntos formam um anel ciclo- hexano,
[0063] R33 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila, ou
[0064] R32 e R33 opcionalmente juntos formam um anel ciclopropa- no,
[0065] R34 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila,
[0066] R35 representa um grupo C1 a C6 alquila,
[0067] R36 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila,
[0068] R37 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila, ou
[0069] R36 e R37 opcionalmente juntos formam um anel benzeno,
[0070] R38 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio,
[0071] X representa um átomo de nitrogênio ou CH,
[0072] W representa um átomo de nitrogênio ou CH, e
[0073] a linha tracejada representa uma ligação única ou uma liga ção dupla;
[0074] grupo A consiste em um átomo de halogênio, um grupo C1 a C6 alquila e um grupo C1 a C6 alcóxi;
[0075] grupo B consiste em um átomo de halogênio, um grupo hi- dróxi, um grupo C1 a C6 alcóxi, um grupo C1 a C6 alquilamino, e um grupo di-C1 a C6 alquilamino,
[0076] grupo C consiste em um grupo C2 a C6 alquenila, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo C1 a C6 alquila tendo opcionalmente 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que segue D, um grupo C1 a C6 alcóxi, - NR211R212, -C(=O)R213 e -SO2R213;
[0077] R211 e R212 cada um independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila;
[0078] R213 representa um grupo C2 a C6 alquenila ou um grupo C2 a C6 alquinila; e
[0079] grupo D consiste em um grupo amino, um grupo C1 a C6 alcóxi, um grupo di-C1 a C6 alquilamino, um grupo oxo e um grupo C3 a C6 cicloalquila.
[0080] [2] Um composto de acordo com [1] ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, em que na fórmula (I),
[0081] R1 representa um grupo fenila tendo opcionalmente 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo A.
[0082] [3] Um composto de acordo com [1] ou [2] ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que na fórmula (I),
[0083] R2 representa um grupo C1 a C6 alquila tendo opcionalmen te 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo B, ou um grupo heterocíclico alifático de 4 a 6 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio no anel, em que
[0084] o grupo heterocíclico alifático de 4 a 6 membros tem opcio nalmente 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo C.
[0085] [4] Um composto de acordo com qualquer um de [1] a [3] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[0086] em que na fórmula (I),
[0087] R2 representa qualquer uma das fórmulas que seguem: Fórmula 3
Figure img0003
[0088] [5] Um composto de acordo com qualquer um de [1] a [4] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que na fórmula (I),
[0089] R3 representa a fórmula que segue (IV) ou (V): Fórmula 4
Figure img0004
[0090] em que
[0091] R3a representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio,
[0092] R3b representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila,
[0093] R3c representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila,
[0094] R3d representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila,
[0095] R3e representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, e
[0096] a linha tracejada representa uma ligação única ou uma liga ção dupla.
[0097] [6] Um composto de acordo com qualquer um de [1] a [5] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[0098] em que na fórmula (I),
[0099] R3 representa qualquer uma das fórmulas que seguem: Fórmula 5
Figure img0005
[00100] [7] Um composto representado pela fórmula geral VI ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula 6
Figure img0006
[00101] em que
[00102] R4, R5 e R6 cada um independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio,
[00103] R7 representa qualquer uma das fórmulas que seguem: Fórmula 7
Figure img0007
[00104] R8 e R9 cada um independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila.
[00105] [8] Um composto representado pela fórmula geral VII ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula 8
Figure img0008
[00106] em que
[00107] R10, R11 e R12 cada um independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio,
[00108] R13 representa qualquer uma das fórmulas que seguem: Fórmula 9
Figure img0009
[00109] R14 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila.
[00110] [9] Um composto selecionado a partir do grupo que segue ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
[00111] Ácido (2E)-3-(1-{[5-(3-metiloxetan-3-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)- 1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
[00112] Ácido (2E)-3-(1-{[5-(2-fluoropropan-2-il)-3-(2,4,6- triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
[00113] Ácido (2E)-3-(1-{[5-(terc-butil)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2- oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
[00114] Ácido (2E)-3-(1-{[3-(2,4-dicloro-6-fluorofenil)-5-(2- fluoropropan-2-il)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2- enoico
[00115] Ácido (2E)-3-(1-{[3-(2,4-diclorofenil)-5-(2-fluoropropan-2-il)- 1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
[00116] Ácido (2E)-[1-{[5-(1-acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4,6- triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3,4-di-hidrobenzo[cd]indol-5(1H)- ilideno]etanoico
[00117] Ácido (2E)-3-(1-{[5-(1-acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4,6- triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
[00118] Ácido (2E)-[1-{[5-(1-acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4-dicloro-6- fluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3,4-di-hidrobenzo[cd]indol-5(1H)- ilideno]etanoico
[00119] Ácido (2E)-[1-{[5-(1-acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4-dicloro-5- fluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3,4-di-hidrobenzo[cd]indol-5(1H)- ilideno]etanoico
[00120] Ácido (2E)-[1-{[5-(1-acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4-diclorofenil)- 1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3,4-di-hidrobenzo[cd]indol-5(1H)- ilideno]etanoico.
[00121] [10] ácido (2E)-3-(1-{[5-(2-fluoropropan-2-il)-3-(2,4,6- triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00122] [11] sal de terc-butilamina de ácido (2E)-3-(1-{[5-(2- Fluoropropan-2-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil- 1H-indol-4-il)prop-2-enoico.
[00123] [12] ácido (2E)-[1-{[5-(1-acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4,6- triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3,4-di-hidrobenzo[cd]indol-5(1H)- ilideno]etanoico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00124] [13] sal de terc-butilamina de ácido (2E)-[1-{[5-(1- Acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3,4- di-hidrobenzo[cd]indol-5(1H)-ilideno]etanoico.
[00125] [14] um inibidor de isocitrato desidrogenase 1 mutante compreendendo um composto de acordo com qualquer um de [1] a [13] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
[00126] [15] Um inibidor da produção de D-2-hidroxiglutarato com preendendo um composto de acordo com qualquer um de [1] a [13] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
[00127] [16] Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer um de [1] a [13] ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
[00128] [17] Um agente antitumoral contra um tumor que tem uma mutação no gene de isocitrato desidrogenase 1, compreendendo um composto de acordo com qualquer um de [1] a [13] ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
[00129] [18] O agente antitumoral de acordo com [17], em que o tumor é tumor cerebral (incluindo glioma), leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplástica, tumor mieloproliferativo, linfoma periférico das células T, condrossarcoma, osteossarcoma, câncer do duto biliar, tumor neuroectodérmico primitivo, linfoma linfoblástico das células B, melanoma maligno, câncer de próstata, câncer colorretal ou câncer de tireoide.
[00130] [19] O composto de acordo com qualquer um de [1] a [13] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em um método para tratar um tumor que tem uma mutação de gene de isocitrato desidrogenase 1.
[00131] [20] O composto de acordo com [19] ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, em que o tumor é tumor cerebral (incluindo glioma), leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplástica, tumor mieloproliferativo, linfoma periférico das células T, condrossar- coma, osteossarcoma, câncer do duto biliar, tumor neuroectodérmico primitivo, Linfoma linfoblástico das células B, melanoma maligno, câncer de próstata, câncer colorretal ou câncer de tireoide.
[00132] [21] Uso Uso de um composto de acordo com qualquer um de [1] a [13] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a produção de uma composição farmacêutica para o tratamento de um tumor que tem uma mutação do gene de isocitrato desidrogenase 1.
[00133] [22] Uso de acordo com [21], em que o tumor é tumor ce rebral (incluindo glioma), leucemia mieloide aguda, síndrome mielo- displástica, tumor mieloproliferativo, linfoma periférico das células T, condrossarcoma, osteossarcoma, câncer do duto biliar, tumor neu- roectodérmico primitivo, linfoma linfoblástico das células B, melanoma maligno, câncer de próstata, câncer colorretal ou câncer de tireoide.
[00134] [23] Um método para tratar um tumor que tem a mutação do gene de isocitrato desidrogenase 1, compreendendo administrar um composto de acordo com qualquer um de [1] a [13] ou um sal far- maceuticamente aceitável.
[00135] [24] Um método para tratamento de acordo com [23], em que o tumor é tumor cerebral (incluindo glioma), leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplástica, tumor mieloproliferativo, linfoma pe-riférico das células T, condrossarcoma, osteossarcoma, câncer do du- to biliar, tumor neuroectodérmico primitivo, linfoma linfoblástico das células B, melanoma maligno, câncer de próstata, câncer colorretal ou câncer de tireoide.
[00136] Até agora os compostos que têm uma estrutura de isoxazol foram relatados como agentes anti-inflamatórios (Referência de patente 1), ligantes do subtipo do receptor da dopamina (Referência de patente 2), imunossupressores (Referência de patente 3), herbicidas (Referência de patente 4), ou inibidores da proteína do choque térmico (Referência de patente 5). No entanto, tal composto que inibe a atividade da proteína IDH mutante ainda não foi relatado.
EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO
[00137] O composto da presente invenção ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo tem um forte efeito inibidor da atividade na proteína IDH1 mutante e pode com isso inibir a produção de 2-HG em células que expressam a proteína e suprimem o crescimento da mesma. Já que as mutações na proteína IDH1 foram encontradas em vários tumores, o composto da presente invenção ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo é particularmente útil como um agente antitumoral.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[00138] A Figura 1 é um gráfico que mostra os resultados da medição da atividade inibidora da produção de 2-HG dos compostos da presente invenção em modelos de camundongo com leucemia mieloi- de aguda (AML) que abrigam 4 genes incluindo IDH1R132H. A Figura 1A mostra as concentrações de 2-HG no plasma, e a Figura 1B mostra os níveis de 2-HG em células de medula óssea.
[00139] A Figura 2 é um gráfico que mostra os resultados da medição da atividade antitumoral dos compostos da presente invenção em modelos de camundongo com leucemia mieloide aguda (AML) que abrigam 4 genes incluindo IDH1R132H. A Figura 2A mostra a propor- ção de células de AML positivas em EGFP em células de medula óssea e a Figura 2B mostra a proporção de células de AML positivas em EGFP em células de sangue periférico. A dispersão ± média também é mostrada.
[00140] A Figura 3 é um gráfico que mostra os resultados da medição da atividade antitumoral dos compostos da presente invenção em modelos de camundongo transplantados com A1074 de glioblastoma mutante IDH1/R132H. Mostra-se o desvio médio e padrão dos volumes do tumor de cada grupo neste teste.
[00141] A Figura 4 é um gráfico que mostra os resultados da medição da atividade antitumoral dos compostos da presente invenção em modelos de camundongo transplantados com A1074 de glioblastoma mutante IDH1/R132H. Mostram-se os pesos do tumor depois da administração de ração mista por 4 semanas.
DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES
[00142] A presente invenção provê um composto representado pela fórmula geral que segue (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0010
[00143] Na fórmula, Z-Y representa N-O ou O-N.
[00144] Na fórmula, R1 representa um grupo fenila tendo opcionalmente 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo A dado abaixo ou um grupo piridila tendo opcionalmente 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo A dado abaixo. R1 é preferivelmente um grupo fenila tendo opcionalmente 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo A dado abaixo.
[00145] Grupo A consiste em um átomo de halogênio, um grupo C1 a C6 alquila e um grupo C1 a C6 alcóxi. Na presente invenção, um "átomo de halogênio" é um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo.
[00146] Na presente invenção, um grupo "C1 a C6 alquila" é um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos dos mesmos incluem um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila, um grupo butila, um grupo isobuti- la, um grupo s-butila, um grupo t-butila, um grupo pentila, um grupo isopentila, um grupo 2-metilbutila, um grupo neopentila, um grupo 1- etilpropila, um grupo hexila, um grupo isoexila e um grupo 4- metilpentila.
[00147] Na presente invenção, um grupo "C1 a C6 alcóxi" se refere a um grupo no qual um grupo óxi está ligado ao grupo C1-C6 mencionado acima. Exemplos dos mesmos incluem um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n-propóxi, um grupo isopropóxi, um grupo butóxi, um grupo isobutóxi, um grupo s-butóxi, um grupo t-butóxi, um grupo pen- tóxi, um grupo isopentóxi, um grupo 2-metilbutóxi, um grupo hexilóxi e um grupo isoexilóxi.
[00148] Na fórmula, R2 representa -NR21R22, um grupo C1 a C6 alquila tendo opcionalmente 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo B dado abaixo, um grupo C3 a C6 cicloal- quila tendo opcionalmente 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo C dado abaixo, ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio no anel.
[00149] Neste contexto, R21 e R22 em "-NR21R22" cada um indepen-dentemente representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1 a C6 alquila ou -C(=O)R23. R23 representa um grupo C2 a C6 alquenila ou um grupo C2 a C6 alquinila. O "grupo heterocíclico de 4 a 6 membros" op-cionalmente tem 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo C dado abaixo, e uma estrutura em ponte está opcio-nalmente ligada dentro do anel heterocíclico, ou um anel C3 a C6 ciclo- alquila está opcionalmente ligado no anel heterocíclico através de uma ligação espiro.
[00150] Grupo B consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo C1 a C6 alcóxi, um grupo C1 a C6 alquilamino e um grupo di-C1 a C6 alquilamino.
[00151] Grupo C consiste em um grupo C2 a C6 alquenila, um áto mo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo C1 a C6 alquila tendo opcionalmente 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo D dado abaixo, um grupo C1 a C6 alcó- xi, -NR211R212, -C(=O)R213, e -SO2R213.
[00152] Neste contexto, R211 e R212 em "-NR211R212" cada um inde-pendentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila. R213 em "-C(=O)R213" ou "-SO2R213" representa um grupo C2 a C6 alquenila ou um grupo C2 a C6 alquinila.
[00153] Grupo D consiste em um grupo amino, um grupo C1 a C6 alcóxi, um grupo di-C1 a C6 alquilamino group, um grupo oxo e um grupo C3 a C6 cicloalquila.
[00154] Na presente invenção, um grupo "C3 a C6 cicloalquila" é um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila ou um grupo ciclo-hexila.
[00155] Na presente invenção, um "grupo C1 a C6 alquilamino" significa um grupo no qual um grupo amino é substituído por um grupo C1 a C6 alquila mencionado acima. Os exemplos dos mesmos incluem um grupo metilamino, um grupo etilamino, um grupo propilamino, um grupo isopropilamino, um grupo butilamino, um grupo isobutilamino, um grupo s-butilamino, um grupo t-butilamino, um grupo pentilamino, um grupo isopentilamino, um grupo 2-metilbutilamino, um grupo neopenti- lamino, um grupo 1-etilpropilamino, um grupo hexilamino e um grupo isoexilamino.
[00156] Na presente invenção, um "grupo di-C1 a C6 alquilamino" significa um grupo no qual um grupo amino é substituído por dois grupos C1 a C6 idênticos ou diferentes acima mencionados. Os exemplos dos mesmos incluem um grupo dimetilamino, um grupo dietilamino, um grupo dipropilamino, um grupo diisopropilamino, um grupo dibutilami- no, um grupo diisobutilamino, um grupo dipentilamino, um grupo dine- opentilamino, um grupo diexilamino, um grupo N-etil-N-metilamino, um grupo N-metil-N-propilamino, um grupo N-isopropil-N-metilamino, um grupo N-butil-N-metilamino, um grupo N-isobutil-N-metilamino, um grupo N-etil-N-propilamino, um grupo N-etil-N-isopropilamino, um grupo N- butil-N-etilamino e um grupo N-etil-N-isopentilamino.
[00157] Na presente invenção, um "grupo C2 a C6 alquenila" se refere a um grupo alquenila linear ou ramificado tendo 2 a 6 átomos de carbono e tendo uma ligação dupla na molécula. Os exemplos dos mesmos incluem um grupo vinila, um grupo alila e um grupo isoprope- nila.
[00158] Na presente invenção, um "grupo C2 a C6 alquinila" se refere a um grupo C2-C6 alquinila linear ou ramificado tendo 2 a 6 átomos de carbono e tendo uma ligação tripla na molécula. Os exemplos dos mesmos incluem um grupo etinila, um grupo prop-1-inila, um grupo prop-2-inila e um grupo but-3-inila.
[00159] Na presente invenção, um "grupo heterocíclico" significa um grupo derivado de um composto monocíclico aromático ou alifático contendo 1 ou 2 átomos cada independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio, além do carbono como átomos constituintes de anel. Os exem- plos dos mesmos incluem um grupo furila, um grupo pirrolila, um grupo oxazolila, um grupo isoxazolila, um grupo imidazolila, um grupo pira- zolila, um grupo piridila, um grupo pirazila, um grupo pirimidinila, um grupo piridazinila, um grupo oxiranila, um grupo aziridinila, um grupo oxetanila, um grupo azetidinila, um grupo tetra-hidrofuranila, um grupo pirrolidinila, um grupo tetra-hidropiranila, um grupo piperazinila, um grupo tetra-hidrotiopiranila, um grupo morfolino, um grupo morfolinila e um grupo piperazinila.
[00160] R2 é preferivelmente um grupo C1 a C6 alquila tendo opcio nalmente 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo B, ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio no anel.
[00161] R2 mais preferivelmente representa qualquer uma das fór mulas que seguem: Fórmula 11
Figure img0011
[00162] Na fórmula, R3 representa qualquer uma das fórmulas que seguem (II) a (IV): Fórmula 12
Figure img0012
[00163] Nestas fórmulas, R31 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1 a C6 alquila opcionalmente subs tituído por 1 a 3 átomos de halogênio, um grupo C3 a C6 cicloalquila ou um grupo C1 a C6 alquilcarbonila,
[00164] R32 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila, ou
[00165] R31 e R32 opcionalmente juntos formam um anel ciclo- hexano,
[00166] R33 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila, ou
[00167] R32 e R33 opcionalmente juntos formam um anel ciclopropano,
[00168] R34 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila,
[00169] R35 representa um grupo C1 a C6 alquila,
[00170] R36 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila,
[00171] R37 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila, ou
[00172] R36 e R37 opcionalmente juntos formam um anel benzeno,
[00173] R38 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio,
[00174] X representa um átomo de nitrogênio ou CH,
[00175] W representa um átomo de nitrogênio ou CH, e
[00176] a linha tracejada representa uma ligação única ou uma ligação dupla.
[00177] Na presente invenção, um "grupo C1 a C6 alquilcarbonila" se refere a um grupo no qual um grupo carbonila está ligado ao grupo C1-C6 alquila mencionado acima. Os exemplos dos mesmos incluem um grupo metilcarbonila, um grupo etilcarbonila, um grupo n- propilcarbonila e um grupo isopropilcarbonila.
[00178] R3 preferivelmente representa a fórmula que segue (IV’) ou (V): Fórmula 13
Figure img0013
[00179] Nas fórmulas (IV) e (V),
[00180] R3a representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio,
[00181] R3b representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila,
[00182] R3c representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila,
[00183] R3d representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila,
[00184] R3e representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, e
[00185] a linha tracejada representa uma ligação única ou uma ligação dupla.
[00186] R3 mais preferivelmente representa qualquer uma das fórmulas que seguem: Fórmula 14
Figure img0014
[00187] O composto representado pela fórmula geral I é mais prefe-rivelmente um composto representado pela fórmula geral que segue (VI) ou (VII): Fórmula 15
Figure img0015
[00188] em que
[00189] R4, R5 e R6 cada um independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio,
[00190] R7 representa qualquer uma das fórmulas que seguem: Fórmula 16
Figure img0016
[00191] e R8 e R9 cada um independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila; e Fórmula 17
Figure img0017
[00192] em que
[00193] R10, R11 e R12 cada um independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio,
[00194] R13 representa qualquer uma das fórmulas que seguem: Fórmula 18
Figure img0018
[00195] e R14 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila.
[00196] Um composto representado pela fórmula geral (I) é particu-larmente qualquer composto selecionado a partir do grupo que segue:
[00197] ácido (2E)-3-(1-{[5-(3-metiloxetan-3-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)- 1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
[00198] ácido (2E)-3-(1-{[5-(2-fluoropropan-2-il)-3-(2,4,6- triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
[00199] ácido (2E)-3-(1-{[5-(terc-butil)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2- oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
[00200] ácido (2E)-3-(1-{[3-(2,4-dicloro-6-fluorofenil)-5-(2- fluoropropan-2-il)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2- enoico
[00201] ácido (2E)-3-(1-{[3-(2,4-diclorofenil)-5-(2-fluoropropan-2-il)- 1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
[00202] ácido (2E)-[1-{[5-(1-acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4,6- triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3,4-di-hidrobenzo[cd]indol-5(1H)- ilideno]etanoico
[00203] ácido (2E)-3-(1-{[5-(1-acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4,6- triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
[00204] ácido (2E)-[1-{[5-(1-acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4-dicloro-6- fluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3,4-di-hidrobenzo[cd]indol-5(1H)- ilideno]etanoico
[00205] ácido (2E)-[1-{[5-(1-acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4-dicloro-5- fluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3,4-di-hidrobenzo[cd]indol-5(1H)- ilideno]etanoico
[00206] ácido (2E)-[1-{[5-(1-acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4-diclorofenil)- 1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3,4-di-hidrobenzo[cd]indol-5(1H)- ilideno]etanoico.
[00207] O composto da presente invenção é mais preferivelmente ácido (2E)-3-(1-{[5-(2-fluoropropan-2-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2- oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoico ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, ou ácido (2E)-[1-{[5-(1- acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3,4- di-hidrobenzo[cd]indol-5(1H)-ilideno]etanoico ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo. As formas preferidas dos sais farmaceuti- camente aceitáveis desses compostos são sais de terc-butilamina (sais de t-butilamina).
[00208] Na presente invenção, um "sal farmaceuticamente aceitável" se refere a um sal que não tem toxicidade significativa e pode ser usado na composição farmacêutica. Um composto da presente invenção pode formar um sal através de uma reação com um ácido quando tem um grupo básico ou através de reação com uma base quando tem um grupo acídico. Os exemplos de um sal baseado em um grupo básico podem incluir, porém não se limitam a: halogenetos tais como fluo- ridrato, cloridrato, bromidrato e iodidrato; sais de ácido inorgânico tais como nitrato, perclorato, sulfato e fosfato; C1-C6 alquilsulfonatos tais como metanossulfonato, trifluorometanossulfonato e etanossulfonato; arilsulfonatos tais como benzenossulfonato e p-toluenossulfonato; e carboxilatos tais como acetato, oxalato, tartarato e maleato.
[00209] Por outro lado, os exemplos de um sal baseado em um grupo acídico podem incluir, porém não se limitam a: sais metálicos incluindo sais de metal alcalino tais como sal de sódio, sal de potássio e sal de lítio, sais de metal alcalinoterroso tais como sal de cálcio e sal de magnésio, e outros tais como sal de alumínio e sal de ferro; sais de amina incluindo sais inorgânicos tais como sal de amônio e sais orgâ-nicos tais como sal de t-butilamina, sal de t-octilamina, sal de dibenzi- lamina, sal de morfolina, sal de glucosamina, sal de alquil éster de fe- nilglicina, sal de etilenodiamina, sal de N-metilglucamina, sal de guani- dina, sal de dietilamina, sal de trietilamina, sal de diciclo-hexilamina, sal de N,N'-dibenziletilenodiamina, sal de cloroprocaína, sal de procaí- na, sal de dietanolamina, sal de N-benzilfenetilamina, sal de piperazi- na, sal de tetrametilamônio, e sal de tris(hidroximetil)aminometano; e sais de aminoácido tais como sal de glicina, sal de lisina, sal de argini- na, sal de ornitina, glutamato e aspartato.
[00210] O composto da presente invenção ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, quando deixado ou recristalizado, pode incorporar uma molécula de água para formar um hidrato. Tal hidrato também está incluído em um sal da presente invenção.
[00211] O composto da presente invenção ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, quando deixado em um solvente ou recris- talizado, pode absorver um certo tipo de solvente para formar um sol- vato. Tal solvato também está incluído em um sal da presente invenção.
[00212] O composto da presente invenção ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo abrange todos os isômeros (diastereôme- ros, isômeros óticos, isômeros geométricos, isômeros rotacionais, etc.).
[00213] Para o composto da presente invenção, esses isômeros e misturas desses isômeros são todos representados por uma única fórmula. Sendo assim, a presente invenção inclui todos estes isômeros e ainda misturas desses isômeros em razões arbitrárias.
[00214] A presente invenção também provê um inibidor de IDH1 mutante compreendendo um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo. Na presente invenção, os exemplos da mutação no "IDH1 mutante" incluem, porém não se limitam a, mutações de arginina na posição 132 (a seguir, referida como R132), mutações de G97, mutações de R100, mutações de H133, e mutações de A134 em IDH1. Os exemplos das mutações de R132 incluem, porém não se limitam a, uma mutação para histidina (R132H), uma mutação para citosina (R132C), uma mutação para leucina (R132L), uma mutação para serina (R132S), uma mutação para glicina (R132G), e uma mutação para valina (R132V). O composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é particularmente adequado como um inibidor de um mutante R132 de IDH1.
[00215] A típica sequência de aminoácido de IDH1 do tipo selvagem derivado de humanos é descrita em NP_005887.2 de GenBank ou O75874 de UniprotKB.
[00216] Verificou-se que o IDH1 mutante específico tem a atividade enzimática de conversão de 2-oxoglutarato e NADPH a 2-HG e NADP+, o qual não está possuído por IDH1 do tipo selvagem, e a produção de 2-HG em uma alta concentração foi confirmada nas células tendo uma mutação específica de IDH1 (Referências de não patente 17 a 20). Nos Exemplos de Teste (Exemplos de Teste 1, 2, 3 e 5), verificou-se que o composto da presente invenção inibe a produção de 2- HG ao inibir a atividade enzimática. Sendo assim, a presente invenção provê um inibidor de produção de 2-HG compreendendo um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
[00217] O composto da presente invenção ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo pode ser preparado como uma composição farmacêutica e também pode ser preparado como um reagente com a finalidade de pesquisa.
[00218] O composto da presente invenção também pode conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tal composto. Os exemplos dos isótopos atô- micos incluem deutério (2H), trítio (3H), iodo-125 (125I) e carbono-14 (14C). O composto pode ser radiomarcado, por exemplo, com um ra- dioisótopo tal como trítio (3H), iodo-125 (125I) ou carbono-14 (14C). O composto radiomarcado é útil como um agente terapêutico ou profilático, um reagente de pesquisa (por exemplo, um reagente para ensaio), e um agente diagnóstico (por exemplo, um agente para a produção de imagens no auxílio diagnóstico in vivo). Todas as variantes isotópicas do composto da presente invenção estão incluídas no escopo da presente invenção, sendo eles radioativos ou não.
[00219] Encontraram-se as mutações genéticas de IDH1 ou mutações genéticas de IDH2 em pacientes com cânceres tais como tumor cerebral (incluindo glioma), leucemia mieloide aguda, síndrome mielo- displástica, tumor mieloproliferativo, linfoma periférico das células T, condrossarcoma, osteossarcoma, câncer do duto biliar, tumor neuro- ectodérmico primitivo, linfoma linfoblástico das células B, melanoma maligno, câncer de próstata, câncer colorretal e câncer de tireoide ou com a doença de Ollier ou síndrome de Maffucci (Referências de não patente 1 a 16). Nos presentes Exemplos de Teste (Exemplos de Teste 4 e 7), verificou-se que o composto da presente invenção inibe o crescimento de várias células tumorais. Sendo assim, a composição farmacêutica compreendendo o composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo pode direcionar, por exemplo, essas doenças e é particularmente ade-quado como um agente antitumoral.
[00220] A presença de uma mutação do gene IDH1 pode ser confirmada em tecidos de teste (coletados em, por exemplo, coleta de sangue ou biopsia) de pacientes através do uso de um método conhecido na técnica tal como análise usando Western blot, ELISA, chips de DNA, ensaio FISH, coração imuno-histológica, outros métodos para a análise genética conhecidos na técnica {por exemplo, análise da se- quência Sanger, análise de sequenciamento de DNA de última geração (NGS), PCR, LCR (reação em cadeia ligase), SDA (amplificação por deslocamento da cadeia), NASBA (amplificação com base na sequência de ácido nucleico), ICAN (amplificação iniciada por primer quimérico e isotérmico) e LAMP (amplificação isotérmica mediada por loop)}, ou similar ou uma abordagem patológica.
[00221] Na presente invenção, o "tumor" não está limitado a um tumor maligno e inclui qualquer tipo de tumor. Os exemplos dos mesmos incluem carcinomas, sarcomas e tumores benignos. Particularmente, um tumor maligno também é expressado como um "câncer".
[00222] O agente antitumoral da presente invenção pode ser usado em combinação com um agente antitumoral adicional ou um método de tratamento adicional (por exemplo, radioterapia ou imunoterapia).
[00223] Os exemplos do agente antitumoral adicional incluem agentes alquilantes, vários antimetabólitos, antibióticos antitumorais, com-ponentes de planta antitumorais, BRM (modificadores de resposta bio-lógica), hormônios, vitaminas, anticorpos antitumorais, fármacos para direcionamento molecular e outros agentes antitumorais.
[00224] Mais especificamente, os exemplos dos agentes alquilantes incluem: agentes alquilantes tais como mostarda de nitrogênio, N- óxido de mostarda de nitrogênio e clorambucil; agentes alquilantes de aziridina tais como carboquona e tiotepa; agentes alquilantes de epó- xido tais como dibromomanitol e dibromodulcitol; agentes alquilantes de nitrosoureia tais como carmustina, lomustina, semustina, cloridrato de nimustina, estreptozocina, clorozotocina e ranimustina; e outros tais como busulfan, tosilato de improsulfan e dacarbazina.
[00225] Os exemplos dos vários antimetabólitos incluem: antimeta- bólitos de purina tais como 6-mercaptopurina, 6-tioguanina e tioinosi- na; antimetabólitos de pirimidina tais como fluorouracila, tegafur, tega- fur uracila, carmofur, doxifluridina, broxuridina, citarabina e enocitabi- na; e antifolatos tais como metotrexato e trimetrexato.
[00226] Os exemplos dos antibióticos antitumorais incluem: agentes antitumorais do antibiótico antraciclina tais como mitomicina C, bleomi- cina, peplomicina, daunorubicina, aclarubicina, doxorubicina, pirarubi- cina, THP-adriamicina, 4'-epidoxorubicina e epirubicina; e outros tais como cromomicina A3 e actinomicina D.
[00227] Os exemplos dos componentes de planta antitumorais incluem: alcaloides da vinca tais como vindesina, vincristina e vinblasti- na; taxanos tais como paclitaxel e docetaxel; e epipodofilotoxinas tais como etoposídeo e teniposídeo.
[00228] Os exemplos dos BRM incluem fatores da necrose tumoral e indometacina.
[00229] Os exemplos dos hormônios incluem hidrocortisona, dexa- metasona, metilprednisolona, prednisolona, prasterona, betametasona, triamcinolona, oximetolona, nandrolona, metenolona, fosfestrol, etinil estradiol, clormadinona e medroxiprogesterona.
[00230] Os exemplos das vitaminas incluem vitamina C e vitamina A.
[00231] Os exemplos dos anticorpos antitumorais e dos fármacos de direcionamento molecular incluem trastuzumabe, rituximabe, cetu- ximabe, nimotuzumabe, denosumabe, bevacizumabe, infliximabe, me- silato de imatinibe, gefitinibe, erlotinibe, sunitinibe, lapatinibe e sorafe- nibe.
[00232] Os exemplos dos outros agentes antitumorais incluem cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, tamoxifeno, camptotecina, ifosfami- da, ciclofosfamida, melfalan, L-asparaginase, aceglatona, sizofiran, picibanil, procarbazina, pipobroman, neocarzinostatina, hidroxiureia, ubenimex e krestin.
[00233] Um composto da presente invenção ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo pode ser conjugado com uma porção auxiliar que potencializa terapeuticamente características úteis. Os exemplos típicos das características úteis incluem a promoção da libe-ração do composto a uma região direcionada (por exemplo, um tumor), a sustentação da concentração terapêutica do composto na região di-recionada, a alteração das características farmacocinéticas ou farma- codinâmicas do composto, e o aperfeiçoamento no índice terapêutico ou perfil de segurança do composto. Por exemplo, um anticorpo que especificamente reconhece a região direcionada ou um ligante para um receptor expressado na região direcionada pode ser utilizado como porção auxiliar adequada.
[00234] No caso da preparação de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como uma composição farmacêutica, os exemplos do veículo farmaceuticamente aceitável usado incluem, porém não se limitam a, água esterilizada, solução fisiológica, óleos de planta, solventes, bases, emulsificantes, agentes de suspensão, tensoativos, estabilizadores, flavorizantes, fragrâncias, excipientes, veículos, antissépticos, aglutinantes, diluentes, agentes de tonicidade, agentes calmantes, expansores, desintegran- tes, tampões, agentes de revestimento, lubrificantes, corantes, edulco- rantes, espessantes, corretivo, solubilizantes e outros aditivos. O composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser preparado em várias formas tais como comprimidos, pós, grânulos, cápsulas e soluções de acordo com a finalidade terapêutica, etc. O composto da presente invenção ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo também pode ser administrado, por exemplo, na forma de um sistema de liberação de lipossoma. A porção auxiliar mencionada acima (por exemplo, um anticorpo ou um ligante) que potencializa as características terapeuticamente úteis pode ser adicionada ao lipossoma.
[00235] A administração a um paciente pode ser administração oral ou pode ser administração parenteral. Os exemplos de administração parenteral incluem administração intravenosa, administração intraarterial, administração intramuscular, administração intratorácica, administração intraperitoneal e a administração direta a um sítio direcionado (por exemplo, um tumor).
[00236] A dose não é particularmente limitada à medida que a dose seja uma quantidade eficaz para o tratamento de uma doença de interesse. A dose pode ser adequadamente selecionada de acordo com a idade, peso corporal, sintomas, condição de saúde, grau de progressão da doença, etc., de um paciente. A frequência da dosagem não é particularmente limitada e pode ser adequadamente selecionada de acordo com uma finalidade. Por exemplo, a dose diária pode ser administrada uma vez ao dia ou pode ser administrada em duas ou mais porções divididas. No caso de administração do fármaco da presente invenção a um ser humano, a faixa de dose do ingrediente ativo é geralmente aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal, preferivelmente aproximadamente 0.1 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, por dia. Para a administração a um ser humano, a dose diária é preferivelmente administrada uma vez ao dia ou em duas a quatro porções divididas, e a administração é preferivelmente repetida em intervalos adequados.
[00237] No caso da preparação de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um reagente, o reagente pode opcionalmente conter outros componentes aceitáveis para o reagente, tal como água esterilizada, solução fisiológica, tampões e conservantes. O reagente pode ser administrado em uma dose adequada para a finalidade a um recipiente (por exemplo, células ou frações das mesmas, tecidos e animais de laboratório) adequados para a finalidade, por exemplo, para inibir o IDH1 mutante, pa- ra inibir a produção de 2-HG ou para inibir o crescimento tumoral.
[00238] A seguir, um método típico para produzir um composto re-presentado pela fórmula geral (I) será descrito. O composto da presente invenção pode ser produzido por vários métodos de produção. Os métodos de produção mostrados abaixo são para finalidades ilustrativas. Deve-se entender que a presente invenção não está limitada por estes exemplos. O composto representado pela fórmula geral (I) e in-termediários para a produção dos mesmos podem ser produzidos através do uso de várias reações conhecidas na técnica conforme descrito abaixo. A este respeito, os grupos funcionais nos materiais de partida ou intermediários podem ser protegidos com grupos protetores adequados. Os exemplos de tais grupos funcionais podem incluir um grupo hidróxi, um grupo carbóxi e um grupo amino. Para os tipos dos seus grupos protetores assim como as condições para a introdução e remoção destes grupos protetores, veja aqueles descritos em, por exemplo, Protective Groups in Organic Synthesis (T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2006).
Método de produção 1
[00239] Dentre os compostos representados pela fórmula (I), o composto 1a dado abaixo pode ser produzido através de, por exemplo, o esquema de reação que segue: Fórmula 19
Figure img0019
[00240] No esquema, R1, R31, R32, R33, R38, W, X, Y e Z são conforme definidos acima. No esquema, a linha tracejada representa uma ligação única ou uma ligação dupla. R39 representa um grupo protetor para um grupo carbóxi.
[00241] R24 representa um grupo C1 a C6 alquila tendo opcionalmente 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo B dado abaixo, um grupo C3 a C6 cicloalquila tendo opcionalmente 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo C dado abaixo, ou um grupo heterocíclico alifático de 4 a 6 membros tendo um átomo de oxigênio no anel. O grupo heterocícli- co alifático de 4 a 6 membros tem opcionalmente 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo C dado abaixo.
[00242] Grupo B consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, e um grupo C1 a C6 alcóxi.
[00243] Grupo C consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo C1 a C6 alquila, um grupo C1 a C6 alcóxi e um grupo di-C1 a C6 alquilamino.
(1) Conversão do composto 2a no composto 4a
[00244] A conversão do composto 2a no composto 4a pode ser realizada através da reação de um haleto de ácido carboxílico ou um éster ativo de ácido carboxílico derivado do composto de ácido carboxí- lico 2a na presença de uma base adequada (por exemplo, hidreto de sódio, trietilamina, N,N-di(propan-2-il)etilamina, N-metilmorfolina, 4- dimetilaminopiridina ou uma mistura dos mesmos) em um solvente adequado que não tem nenhum efeito adverso na reação (por exemplo, benzeno, tolueno, dietil éter, diclorometano, tetra-hidrofurano ou N,N-dimetilformamida ou um solvente misto do mesmo) a -30°C ao ponto de ebulição do solvente usado na reação, preferivelmente 0°C a 100°C. Uma quantidade catalítica ou uma quantidade excessiva podem ser usadas como a quantidade da base. O tempo de reação é preferivelmente de 10 minutos a 72 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 24 horas. (2) Conversão do composto 4a no composto 1a
[00245] A conversão do composto 4a no composto 1a difere em condições da reação de desproteção dependendo do tipo de R39. Quando R39 é um grupo metila, um grupo etila, um grupo benzila ou similar, a conversão pode ser realizada através de tratamento com uma base adequada (por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio ou terc-butóxido de potássio) em um solvente adequado que não tem nenhum efeito adverso na reação (os exemplos dos mesmos incluem metanol, etanol, água, tetra-hidrofurano, dioxano, e solventes mistos dos mesmos, e água e um solvente orgânico miscível com este a uma razão arbitrária são preferidos) a -30°C ao ponto de ebulição do solvente usado na reação, preferivelmente de temperatura ambiente até 100°C. O tempo de reação é preferivelmente de 10 minutos a 72 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 24 horas.
[00246] Quando R39 é um grupo terc-butila ou similar, a conversão pode ser realizada através de tratamento com, por exemplo, ácido tri- fluoroacético, ácido clorídrico, ou ácido fórmico, em um solvente ade-quado que não tem nenhum efeito adverso na reação (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, metanol, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, ou um solvente misto do mesmo) a -30°C ao ponto de ebulição do solvente usado na reação, preferivelmente -20°C até a temperatura ambiente. O tempo de reação é preferivelmente de 10 minutos a 72 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 24 horas.
[00247] Os compostos 2a e 3a, os quais são materiais de partida para a produção, podem ser sintetizados de acordo com métodos descritos nos Exemplos de Referência.
Método de produção 2
[00248] Dentre os compostos representados pela fórmula (1), o composto 1b dado abaixo pode ser produzido através de, por exemplo, o esquema de reação que segue: Fórmula 20
Figure img0020
[00249] No esquema, R1, R31, R32, R33, R38, W, X, Y e Z são conforme definidos acima. No esquema, a linha tracejada representa uma ligação única ou uma ligação dupla. R39 representa um grupo protetor para um grupo carbóxi.
[00250] R25 representa a grupo heterocíclico alifático de 4 a 6 mem bros tendo um átomo de nitrogênio no anel.
[00251] O anel heterocíclico alifático de 4 a 6 membros é ligado ao R26 através do átomo de nitrogênio no anel. Este anel heterocíclico ali- fático de 4 a 6 membros tem opcionalmente 1 a 3 substituintes inde-pendentemente selecionados a partir do grupo C dado abaixo, e a es-trutura em ponte está opcionalmente ligada dentro do anel heterocícli- co, ou um anel C3 a C6 cicloalquila está opcionalmente ligado no anel heterocíclico através de uma ligação espiro.
[00252] R26 representa um grupo protetor para um grupo amino e os exemplos dos mesmos incluem um grupo 2-nitrofenilsulfonila.
[00253] R27 representa -C(=O)R23 ou -SO2R23.
[00254] R23 representa um grupo C2 a C6 alquenila ou um grupo C2 a C6 alquinila.
[00255] Grupo C consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo C1 a C6 alquila tendo opcionalmente 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo D dado abaixo, um grupo C1 a C6 alcóxi e -NR21R22.
[00256] Neste contexto, R21 e R22 cada um independentemente re-presenta um átomo de hidrogênio, um grupo C1 a C6 alquila ou - C(=O)R23. R23 representa um grupo C2 a C6 alquenila ou um grupo C2 a C6 alquinila.
[00257] Grupo D consiste em um grupo amino, um grupo C1 a C6 alcóxi, um grupo di-C1 a C6 alquilamino, um grupo oxo e um grupo C3 a C6 cicloalquila. (1) Conversão do composto 2b no composto 4b
[00258] A conversão do composto 2a no composto 4b pode ser realizada através de uma reação geral de acoplamento similar ao método descrito acima no (1) do [Método de produção 1].
(2) Conversão do composto 4b no composto 5b
[00259] Quando R26 é um grupo 2-nitrofenilsulfonila ou similar, a conversão do composto 4b no composto 5b pode ser realizada através de tratamento com uma base adequada (por exemplo, carbonato de potássio ou carbonato de césio) e um derivado de tiol (por exemplo, benzenotiol) em um solvente adequado que não tem nenhum efeito adverso na reação (por exemplo, acetonitrila, N,N-dimetilformamida ou um solvente misto do mesmo) a -30°C ao ponto de ebulição do solvente usado na reação, preferivelmente -20°C até a temperatura ambiente. O tempo de reação é preferivelmente de 10 minutos a 72 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 24 horas. (3) Conversão do composto 5b no composto 6b
[00260] A conversão do composto 5b no composto 6b pode ser realizada através da reação do composto 5b com um haleto de ácido carboxílico ou um haleto de ácido sulfônico na presença de uma base adequada (por exemplo, uma base orgânica tal como trietilamina, N,N-di(propan-2-il)etilamina, 4-dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina, piridina, 2,6-lutidina ou diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno ou uma base inorgânica tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio ou bi-carbonato de sódio) em um solvente adequado que não tem nenhum efeito adverso na reação (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetra-hidrofurano, acetato de etila, tolueno, ou um solvente misto do mesmo). A temperatura de reação está geralmente na faixa de -78°C a 100°C ou o ponto de ebulição do solvente e é preferivelmente -10°C até cerca da temperatura ambiente. Como um outro método, o presente composto 6b também pode ser obtido através da reação do composto 5b com um ácido carboxílico ou um ácido sulfônico na presença de um agente de condensação adequado (por exemplo, N,N'-diciclo- hexilcarbodiimida ou 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida) em um solvente adequado que não tem nenhum efeito adverso na reação (por exemplo, diclorometano, N,N-dimetilformamida, tetra-hidrofurano, acetato de etila ou um solvente misto do mesmo). A temperatura de reação está geralmente na faixa de -78°C a 100°C ou o ponto de ebulição do solvente e é preferivelmente de 0°C a 50°C. Caso necessário, uma base tal como trietilamina, N,N-di(propan-2-il)etilamina, N- metilmorfolina ou 4-dimetilaminopiridina podem ser adicionados a esta. Além disso, um acelerador de reação tal como 1-hidroxibenzotriazol ou N-hidroxissuccinimida também podem ser adicionados a esta. (4) Conversão do composto 6b no composto 1b
[00261] A conversão do composto 6b no composto 1b pode ser realizada por um método de desproteção geral similar ao método descrito acima no (2) do [Método de produção 1].
Método de produção 3
[00262] Quando R26 é um grupo terc-butoxicarbonila e R39 é um grupo terc-butila no [Método de produção 2], o composto 1b também pode ser sintetizado pelo método de produção que segue: Fórmula 21
Figure img0021
(1) Conversão do composto 4b no composto 7b
[00263] A conversão do composto 4b no composto 7b pode ser realizada através de tratamento com, por exemplo, ácido trifluoroacético, ácido clorídrico ou ácido fórmico, em um solvente adequado que não tem nenhum efeito adverso na reação (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, metanol, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, ou um solvente misto do mesmo) a -30°C ao ponto de ebulição do solvente usado na reação, preferivelmente 0°C até a temperatura ambiente. O tempo de reação é preferivelmente de 10 minutos a 72 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 24 horas. (2) Conversão do composto 7b no composto 1b
[00264] A conversão do composto 7b no composto 1b pode ser realizada através de uma reação Schotten-Baumann. De forma específica, a conversão pode ser realizada através da reação com um haleto de ácido carboxílico ou um haleto de ácido sulfônico sob condições de sistema de duas camadas usando um solvente adequado que não tem nenhum efeito adverso na reação (por exemplo, diclorometano ou clorofórmio) e uma solução aquosa de uma base tal como bicarbonato de sódio ou hidróxido de sódio. A temperatura de reação é preferivelmente de 0°C até a temperatura ambiente. O tempo de reação é preferivelmente de 10 minutos a 72 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 24 horas. Método de produção 4
[00265] Dentre os compostos representados pela fórmula (I), o composto 1c dado abaixo pode ser produzido através de, por exemplo, o esquema de reação que segue: Fórmula 22
Figure img0022
[00266] No esquema, R1, R31, R32, R33, R38, W, X, Y e Z são conforme definidos acima. No esquema, a linha tracejada representa uma ligação única ou uma ligação dupla. R39 representa um grupo protetor para um grupo carbóxi.
[00267] R41 e R42 cada um independentemente representa um áto mo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila ou R41 e R42 opcionalmente juntos formam um anel cicloalquila ou um anel heterocíclico ali- fático tendo um átomo de oxigênio no anel. (1) Conversão do composto 2c no composto 4c
[00268] A conversão do composto 2c no composto 4c pode ser realizada através de reação com um haleto de alquila na presença de uma base adequada (por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de césio ou uma mistura dos mesmos) em um solvente adequado que não tem nenhum efeito adverso na reação (por exemplo, N,N- dimetilformamida, acetona, ou um solvente misto do mesmo) em temperatura ambiente ao ponto de ebulição do solvente usado na reação, preferivelmente de 50°C a 100°C. Uma quantidade excessiva pode ser usada como a quantidade da base. O tempo de reação é preferivelmente de 1 hora a 72 horas, mais preferivelmente de 8 horas a 24 horas. (2) Conversão do composto 4c no composto 5c
[00269] A conversão do composto 4c no composto 5c pode ser realizada através de uma reação de desproteção geral similar ao método descrito acima no (2) do [Método de produção 1]. (3) Conversão do composto 5c no composto 6c
[00270] A conversão do composto 5c no composto 6c pode ser realizada através de uma reação de amidação geral similar ao método descrito acima no (1) do [Método de produção 1]. (4) Conversão do composto 6c no composto 1c
[00271] A conversão do composto 6c no composto 1c pode ser realizada através de uma reação de desproteção geral similar ao método descrito acima no (2) do [Método de produção 1].
[00272] Composto 2c, o qual é um material de partida para produção, pode ser sintetizado de acordo com um método descrito nos Exemplos de Referência. Método de produção 5
[00273] Dentre os compostos representados pela fórmula (I), o composto 1c dado abaixo também pode ser produzido através de, por exemplo, o esquema de reação que segue: Fórmula 23
Figure img0023
[00274] No esquema, R1, R31, R32, R33, R38, W, X, Y e Z são conforme definidos acima. No esquema, a linha tracejada representa uma ligação única ou uma ligação dupla. R39 representa um grupo protetor para um grupo carbóxi.
[00275] R41 e R42 cada um independentemente representa um áto mo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila ou R41 e R42 opcionalmente juntos formam um anel cicloalquila ou um anel heterocíclico ali- fático tendo um átomo de oxigênio no anel. (1) Conversão do composto 2d no composto 7c
[00276] A conversão do composto 2d no composto 7c pode ser realizada através de uma reação de amidação geral similar ao método descrito acima no (1) do [Método de produção 1]. (2) Conversão do composto 7c no composto 6c
[00277] A conversão do composto 7c no composto 6c pode ser realizada através da reação da amina correspondente em um solvente adequado que não tem nenhum efeito adverso na reação (por exemplo, N,N-dimetilformamida, acetona, ou um solvente misto do mesmo) a -30°C ao ponto de ebulição do solvente usado na reação, preferivelmente de 0°C a 100°C. Nesta reação, uma base adequada (por exemplo, trietilamina, N,N-di(propan-2-il)etilamina, N-metilmorfolina, carbonato de potássio ou uma mistura dos mesmos) também pode ser usada em uma quantidade excessiva. O tempo de reação é preferivelmente de 10 minutos a 72 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 24 horas. (3) Conversão do composto 6c no composto 1c
[00278] A conversão do composto 6c no composto 1c pode ser realizada através de uma reação de desproteção geral similar ao método descrito acima no (2) do [Método de produção 1].
[00279] Composto 2d, o qual é um material de partida para a produção, pode ser sintetizado de acordo com um método descrito nos
EXEMPLOS DE REFERÊNCIA Método de produção 6
[00280] Dentre os compostos representados pela fórmula (I), o composto 1d dado abaixo pode ser produzido através de, por exemplo, o esquema de reação que segue: Fórmula 24
Figure img0024
[00281] No esquema, R1, R31, R32, R33, R38, W, X, Y e Z são conforme definidos acima. No esquema, a linha tracejada representa uma ligação única ou uma ligação dupla. R39 representa um grupo protetor para um grupo carbóxi, e os exemplos dos mesmos incluem um grupo terc-butila.
[00282] R51 R51 e R52 cada um independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila, ou R51 e R52 opcio-nalmente juntos formam um anel cicloalquila.
[00283] R26 representa um grupo protetor para um grupo amino e os exemplos dos mesmos incluem um grupo terc-butoxicarbonila.
[00284] R27 representa -C(=O)R23 ou -SO2R23. (1) Conversão do composto 7c no composto 6d
[00285] A conversão do composto 7c no composto 6d pode ser realizada através de uma reação de substituição geral similar ao método descrito acima no (2) do [Método de produção 5]. (2) Conversão do composto 6d no composto 8d
[00286] A conversão do composto 6d no composto 8d pode ser realizada através de uma reação de desproteção geral similar ao método descrito acima no (1) do [Método de produção 3]. (3) Conversão do composto 8d no composto 1d
[00287] A conversão do composto 8d no composto 1d pode ser realizada através de uma reação de acilação similar ao método descrito acima no (2) do [Método de produção 3]. Método de produção 7
[00288] Dentre os compostos representados pela fórmula (I), o composto 1e dado abaixo pode ser produzido através de, por exemplo, o esquema de reação que segue: Fórmula 25
Figure img0025
[00289] No esquema, R1, R31, R32, R33, R35, R36, Y e Z são conforme definidos acima. R39 representa um grupo protetor para um grupo car- bóxi.
[00290] R28 representa um grupo C1 a C6 alquila tendo opcionalmente 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo B dado abaixo, um grupo C3 a C6 cicloalquila tendo opcionalmente 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo C dado abaixo, ou um grupo heterocíclico alifático de 4 a 6 membros tendo um átomo de oxigênio no anel. O grupo heterocíclico alifático de 4 a 6 membros tem opcionalmente 1 a 3 substituintes inde-pendentemente selecionados a partir do grupo C dado abaixo.
[00291] Grupo B consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, e um grupo C1 a C6 alcóxi.
[00292] Grupo C consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo C1 a C6 alquila, um grupo C1 a C6 alcóxi e um grupo di-C1 a C6 alquilamino. (1) Conversão do composto 2a no composto 4e
[00293] A conversão do composto 2a no composto 4e pode ser realizada através de uma reação Friedel-Crafts. De forma específica, a conversão pode ser realizada através do uso de um cloreto de ácido carboxílico preparado a partir do composto 2a, composto 3b e um cloreto metálico (por exemplo, cloreto de alumínio anidro ou cloreto de zinco anidro) em um solvente adequado que não tem nenhum efeito na reação (por exemplo, diclorometano). A temperatura de reação pode ser -20°C ao ponto de ebulição do solvente usado na reação, preferivelmente de 0°C até a temperatura ambiente. O cloreto metálico usado é preferivelmente usado em 1 a equivalentes molares excessivos. (2) Conversão do composto 4e no composto 5e
[00294] A conversão do composto 4e no composto 5e pode ser realizada através de uma reação Heck. De forma específica, a conversão é realizada através da adição de uma base orgânica ou uma base inorgânica (por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, fosfato tripotássico ou N,N-di(propan-2-il)etilamina) e um ligante (por exemplo, trifenilfosfina) na presença do éster de ácido acrílico corres-pondente e um catalisador de metal de transição adequado (por exemplo, um composto de paládio) em um solvente adequado que não tem nenhum efeito adverso na reação (por exemplo, N,N- dimetilformamida, tetra-hidrofurano, tolueno, 1,4-dioxano, ou água, ou um solvente misto do mesmo). O éster de ácido acrílico está comercialmente disponível ou pode ser produzido através de um método conhecido na técnica. Para a reação de acoplamento, a temperatura de reação é preferivelmente de 0°C a 300°C, mais preferivelmente temperatura ambiente a 200°C (a temperatura ideal é de 80°C a 100°C). A reação também pode ser realizada através de tratamento em um tubo vedado ou sob irradiação por micro-ondas. O éster de ácido acrílico e a base são cada preferivelmente usados em 1 a equivalentes molares excessivos com relação ao composto 4e. Mais preferivelmente, o éster de ácido acrílico é usado em 1 a 1.5 equivalentes molares, e a base está em 1 a 5 equivalentes molares. O tempo de reação é preferivelmente de 1 minuto a 60 horas, mais preferivelmente de 5 minutos a 24 horas. (3) Conversão do composto 5e no composto 6e
[00295] A conversão do composto 5e no composto 6e pode ser realizada através de reação com um haleto de alquila na presença de uma base adequada (por exemplo, hidreto de sódio) em um solvente adequado que não tem nenhum efeito adverso na reação (por exemplo, N,N-dimetilformamida ou tetra-hidrofurano) ou um solvente misto do mesmo a -20°C ao ponto de ebulição do solvente usado na reação, preferivelmente de 0°C até a temperatura ambiente. Uma quantidade excessiva pode ser usada como a quantidade da base. O tempo de reação é preferivelmente de 1 hora a 72 horas, mais preferivelmente de 8 horas a 24 horas. (4) Conversão do composto 6e no composto 1e
[00296] A conversão do composto 6e no composto 1e pode ser realizada através de uma reação de desproteção geral similar ao método descrito acima no (2) do [Método de produção 1]. Método de produção 8
[00297] Dentre os compostos representados pela fórmula (I), o composto 1f dado abaixo pode ser produzido através de, por exemplo, o esquema de reação que segue: Fórmula 26
Figure img0026
[00298] No esquema, R1, R31, R32, R33, R35, R36, Y e Z são conforme definidos acima. R39 representa um grupo protetor para um grupo car- bóxi.
[00299] R25 representa a grupo heterocíclico alifático de 4 a 6 membros tendo um átomo de nitrogênio no anel. O anel heterocíclico alifáti- co de 4 a 6 membros é ligado ao R26 através do átomo de nitrogênio no anel. Este anel heterocíclico alifático de 4 a 6 membros tem opcionalmente 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo C dado abaixo, e
[00300] a estrutura em ponte está opcionalmente ligada dentro do anel heterocíclico, ou um anel C3 a C6 cicloalquila está opcionalmente ligado no anel heterocíclico através de uma ligação espiro.
[00301] R26 representa um grupo protetor para um grupo amino e os exemplos dos mesmos incluem um grupo 2-nitrofenilsulfonila.
[00302] R27 representa -C(=O)R23 ou -SO2R23.
[00303] R23 representa um grupo C2 a C6 alquenila ou um grupo C2 a C6 alquinila.
[00304] Grupo C consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo C1 a C6 alquila tendo opcionalmente 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo D dado abaixo, um grupo C1 a C6 alcóxi, e -NR21R22.
[00305] Neste contexto, R21 e R22 cada um independentemente re-presenta um átomo de hidrogênio, um grupo C1 a C6 alquila ou - C(=O)R23. R23 representa um grupo C2 a C6 alquenila ou um grupo C2 a C6 alquinila.
[00306] Grupo D consiste em um grupo amino, um grupo C1 a C6 alcóxi, um grupo di-C1 a C6 alquilamino, um grupo oxo e um grupo C3 a C6 cicloalquila. (1) Conversão do composto 2b no composto 4f
[00307] A conversão do composto 2b no composto 4f pode ser realizada através de uma reação de acoplamento geral similar ao método descrito acima no (1) do [Método de produção 7]. (2) Conversão do composto 4f no composto 5f
[00308] A conversão do composto 4f no composto 5f pode ser realizada através de uma reação de alquilação similar ao método descrito acima no (2) do [Método de produção 7]. (3) Conversão do composto 5f no composto 6f
[00309] A conversão do composto 5f no composto 6f pode ser realizada através de uma reação de alquilação similar ao método descrito acima no (3) do [Método de produção 7]. (4) Conversão do composto 6f no composto 7f
[00310] A conversão do composto 6f no composto 7f pode ser realizada através de uma reação de desproteção geral similar ao método descrito acima no (2) do [Método de produção 2]. (5) Conversão do composto 7f no composto 8f
[00311] A conversão do composto 7f no composto 8f pode ser realizada através de uma reação de acilação geral similar ao método descrito acima no (3) do [Método de produção 2]. (6) Conversão do composto 8f no composto 1f
[00312] A conversão do composto 8f no composto 1f pode ser realizada através de um método de desproteção geral similar ao método descrito acima no (2) do [Método de produção 1].
EXEMPLOS
[00313] A seguir, a presente invenção será descrita em maiores detalhes com referência aos Exemplos de Referência, Exemplos e Exemplos de Teste. No entanto, o escopo da presente invenção não pretende ser limitado por esses exemplos.
[00314] A eluição em cromatografia em coluna nos Exemplos de Referência e Exemplos foi realizada sob observação através da cro- matografia em camada fina (TLC). Na observação da TLC, a sílica-gel 60 F254 ou sílica-gel 60 NH2F254S fabricada pela Merck KGaA foi usada como uma placa da TLC; um solvente usado como um solvente de eluição em cromatografia em coluna foi usado como um solvente de resolução; e um detector UV foi adotado em um meio de detecção. A sílica-gel SK-85 (230 a 400 mesh) também fabricada pela Merck KGaA ou Chromatorex NH (200 a 350 mesh) fabricada pela Fuji Silysia Chemical Ltd. Foi usada como sílica-gel para colunas. Além da cromato- grafia em coluna geral, um aparelho de purificação automático da Ya- mazen Corp. (YFLC-5404-FC) ou um aparelho de purificação automático da Biotage Japan Ltd. (HORIZON, SP1 ou Isolera) foi adequadamente usado. O solvente de eluição usado era um solvente especificado em um Exemplo de Referência ou base de Exemplo. As abreviações usadas nos Exemplos de Referência e Exemplos são conforme definidas abaixo.
[00315] mg: miligrama, g: grama, μl: microlitre, ml: mililitro, L: litro e MHz: megahertz.
[00316] Nos Exemplos abaixo, os espectros da ressonância magnética nuclear (a seguir, referida como 1H-RMN: 400 MHz) foram indicados pelos valores δ de desvio químico (ppm) determinados com tetra- metilsilano como um padrão. Os padrões de divisão foram indicados por s = singleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto e br = amplo. Exemplo de Referência K-1 3-(3-metiloxetan-3-il)-3-oxopropanoato de etila Fórmula 27
Figure img0027
Etapa 1
[00317] A uma solução de ácido 3-metiloxetano-3-carboxílico (4.78 g) em tetra-hidrofurano (80 ml), 1,1'-carbonildiimidazol (7.35 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Monoetil malonato de potássio (7.01 g) e cloreto de magnésio (3.92 g) foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi agitada em 60°C por 1 hora. Depois do resfriamento, a solução de reação foi diluída com acetato de etila e filtrada. O filtrado se tornou acídico através da adição de ácido clorídrico 1N e depois separado em duas camadas. A camada orgânica foi lavada com solução fisiológica saturada e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto do título (5.98 g).
[00318] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.60 (3H, s), 3.62 (2H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.45 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.91 (2H, d, J = 6.7 Hz).
[00319] Os compostos que seguem foram obtidos pelo mesmo método como na etapa 1 do Exemplo de Referência K-1.
Figure img0028
Figure img0029
Exemplo de Referência K-15 4-fluoro-4-metil-3-oxopentanoato de etila Fórmula 28
Figure img0030
Etapa 1
[00320] A uma suspensão de hidreto de sódio (55% de óleo, 6,10 g) em tetra-hidrofurano (40 ml), uma mistura de 2-fluoro-2- metilpropanoato de etila (12,5 g) e o acetato de etila (12,3 g) foi adicionada gota a gota durante 20 minutos, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A solução de reação foi neutralizada através da adição de ácido clorídrico 1N, seguida pela extração com n- hexano. O extrato foi lavado com solução fisiológica saturada e depois seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi seco. O óleo sobrenadante foi removido para obter uma forma bruta do composto do título (16.60 g), o qual foi diretamente usado na próxima reação.
[00321] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50 (6H, d, J = 21.2 Hz), 3.66 (2H, d, J = 3.6 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.3 Hz). Exemplo de Referência K-16 4,4-difluoro-3-oxopentanoato de terc- butila Fórmula 29
Figure img0031
Etapa 1
[00322] A uma solução de di(propan-2-il)amida de lítio (solução 1,12 mol em tetra-hidrofurano, 36 ml) em tetra-hidrofurano (50 ml), o acetato de terc-butila (4,83 ml) foi adicionado a -78°C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura como acima por 30 minutos. O 2,2- difluoropropanoato de etila (3 g) foi adicionado a uma solução de reação, e a mistura foi agitada na mesma temperatura como acima por 2 horas. O ácido clorídrico 1N foi adicionado a uma solução de reação, seguida pela extração com n-hexano. O extrato foi lavado com ácido clorídrico 1N e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter uma forma bruta do composto do título (5.10 g), o qual foi diretamente usado na próxima reação.
[00323] 1H-RMN (CDClβ) δ: 1.47 (9H, s), 1.74 (3H, t, J = 19.3 Hz), 3.62 (2H, s).
[00324] O composto que segue foi obtido pelo mesmo método como na etapa 1 do Exemplo de Referência K-16.
Figure img0032
Exemplo de Referência K-18 3-[1-(metoximetoximetil) ciclobutil]-3- oxopropanoato de etila Fórmula 30
Figure img0033
Etapa 1 1-(metoximetoximetil)ciclobutanocarboxilato de etila
[00325] A uma solução de 1-(hidroximetil) ciclobutanocarboxilato de etila (2.50 g) em diclorometano (30 ml), N,N-di(propan-2-il)etilamina (4.06 ml), e clorometil metil éter (1.43 ml) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Clorometil metil éter (0.595 ml) e N,N-di(propan-2-il)etilamina (1.62 ml) também foram adicionados a uma solução de reação, e a mistura foi agitada por mais 1 hora. Água e diclorometano foram adicionados à solução de reação, a qual foi então separada em duas camadas. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 0.25N e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio nesta ordem e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto do título (2.98 g).
[00326] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.89-2.05 (4H, m), 2.39-2.48 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.79 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.63 (2H, s). Etapa 2 ácido 1-(metoximetoximetil)ciclobutanocarboxílico
[00327] A uma soIução mista do composto (2.98 g) obtida na etapa precedente 1 em metanoI (20 mI) e tetra-hidrofurano (20 mI), uma so- Iução de hidróxido de sódio aquoso 1N (20 mI) foi adicionada, e a mistura foi agitada em 45°C por 1,5 hora. Depois de ser deixada resfriar, a soIução de reação se tornou fracamente acídica através da adição de ácido cIorídrico 1N, seguida peIa extração com acetato de etiIa. O ex-trato foi Iavado com soIução fisioIógica saturada e depois seco sobre suIfato de sódio anidro. O soIvente foi destiIado sob pressão reduzida para obter o composto do títuIo (2.05 g). 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.93-2.07 (4H, m), 2.42-2.53 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.82 (2H, s), 4.66 (2H, s). Etapa 3 3-[1-(metoximetoximetiI)cicIobutiI]-3- oxopropanoatode etila
[00328] O composto do títuIo (2.49 g) foi obtido peIo mesmo método como na etapa 1 do Exemplo de Referência K-1 usando o composto (2.05 g) obtido na etapa precedente 2. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.81-2.03 (4H, m), 2.402.48 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.54 (2H, s), 3.81 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.61 (2H, s). Exemplo de Referência K-19 3-[1-(metoximetil)ciclobutil]-3- oxopropa- noato de etila Fórmula 31
Figure img0034
Etapa 1 1-(metoximetil)ciclobutanocarboxilato de etila
[00329] A uma solução de 1-(hidroximetil) ciclobutanocarboxilato de etila (0.690 g) em diclorometano (25 ml), uma solução de ácido tetra- fluorobórico aquoso 42% (0.793 ml) foi adicionada, subsequentemente (trimetilsilil)diazometano (solução 2.0 mol em n-hexano, 4.36 ml) foi adicionada em pequenas porções, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. Água e diclorometano foram adicionados à solução de reação, a qual foi então separada em duas camadas. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto do título (0.720 g).
[00330] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.88-2.05 (4H, m), 2.36-2.45 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.63 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.3 Hz). Etapa 2 ácido 1-(metoximetil)ciclobutanocarboxílico
[00331] O composto do título (300 mg) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 2 do Exemplo de Referência K-18 usando o composto (720 mg) obtido na etapa precedente 1.
[00332] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.92-2.06 (4H, m), 2.40-2.51 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.66 (2H, s). Etapa 3 3-[1-(metoximetil)ciclobutil]-3-oxopropanoato de etila
[00333] O composto do título (308 mg) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 1 do Exemplo de Referência K-1 usando o composto (285 mg) obtido na etapa precedente 2.
[00334] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.81-2.00 (4H, m), 2.38-2.44 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.51 (2H, s), 3.64 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.3 Hz). Exemplo de Referência K-20 3-(1-metoxiciclopropil)-3-oxopropanoato de etila Fórmula 32
Figure img0035
Etapa 1 1-metoxiciclopropanocarboxilato de metila
[00335] A uma solução de 1-hidroxiciclopropanocarboxilato de meti- la (3.2 g) em tetra-hidrofurano (40 ml), hidreto de sódio (55% de óleo, 1.3 g) foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma temperatura como acima por 15 minutos. O iodeto de metila (2.3 ml) foi adicionado a uma solução de reação, e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. O ácido clorídrico 1N foi adicionado à solução de reação, seguido pela extração com uma solução mista de n-hexano-acetato de etila. O extrato foi lavado com solução fisiológica saturada e depois seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto do título (4.0 g).
[00336] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.13-1.32 (4H, m), 3, 42 (3H, s), 3.75 (3H, s). Etapa 2 ácido 1-metoxiciclopropanocarboxílico
[00337] O composto do título (2.0 g) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 2 do Exemplo de Referência K-18 usando o composto (4.0 g) obtido na etapa precedente 1.
[00338] 1H-RMN (CDCh) δ: 1.22-1.26 (2H, m), 1.36-1.40 (2H, m), 3.45 (3H, s). Etapa 3 3-(1-metoxicicIopropiI) -3-oxopropanoato de etila
[00339] O composto do títuIo (3.1 g) foi obtido peIo mesmo método como na etapa 1 do Exemplo de Referência K-1 usando o composto (2.0 g) obtido na etapa precedente 2.
[00340] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.22-1.39 (7H, m), 3.38 (3H, s), 3.72 (2H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.3 Hz).
[00341] O composto que segue foi obtido pelo mesmo método como no Exemplo de Referência K-20. TABELA 5
Figure img0036
Exemplo de Referência K-22 3-{1-[(2-nitrofenil)sulfonil]piperidin-4-il}-3- oxopropanoato de etila Fórmula 33
Figure img0037
Etapa 1 ácido 1-(2-nitrofenil) sulfonilpiperidina-4-carboxílico
[00342] A uma solução aquosa (1000 ml) de ácido piperidina-4- carboxílico (30 g), carbonato de sódio (73.9 g) e cloreto de 2- nitrobenzenossulfonila (61.8 g) foram adicionados em pequenas porções sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. O acetato de etila foi adicionado à solução de reação, a qual foi então separada em duas camadas. A camada aquosa se tornou acídica através da adição de ácido clorídrico concentrado sob resfriamento com gelo, seguida pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o n-hexano foi adicionado ao resíduo obtido. O sólido resultante foi coletado através de filtração para obter o composto do título (69 g).
[00343] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.78-1.90 (2H, m), 1.99-2.07 (2H, m), 2.45-2.52 (1H, m), 2.93-3.02 (2H, m), 3.76 (2H, dt, J = 12.7, 3.6 Hz), 7.61-7.74 (3H, m), 8.00 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz). Etapa 2 3-{1-[(2-nitrofeniI)suIfoniI]piperidin-4-iI}-3-oxopropanoato de etila
[00344] O composto do títuIo (14 g) foi obtido peIo mesmo método como na etapa 1 do Exemplo de Referência K-1 usando o composto (10 g) obtido na etapa precedente 1.
[00345] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.68-1.79 (2H, m), 1.84-2.01 (2H, m), 2.57-2.66 (1H, m), 2.88-2.97 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.79-3.86 (2H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.60-7.74 (3H, m), 7.988.02 (1H, m).
[00346] Os compostos que seguem foram obtidos pelo mesmo método como no Exemplo de Referência K-22. TABELA 6
Figure img0038
Figure img0039
Exemplo de Referência K-25 4-(3-etóxi-3-oxopropanoil)-4-(metoximetil) piperidina-1-carboxilato de terc-butila Fórmula 34
Figure img0040
Etapa 1 4-(metoximetil) piperidina-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butil 4- etila
[00347] A uma solução de piperidina-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butil 4-etila (1.00 g) em tetra-hidrofurano (20 ml), di(propan-2-il)amida de lítio (solução 1.09 mol em tetra-hidrofurano, 5.35 ml) foi adicionado a - 78°C sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada na mesma temperatura como acima por 1 hora. O clorometil metil éter (0.73 ml) foi adicionado à solução de reação, e a mistura foi gradualmente aquecida até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Uma solução de cloreto de amônio aquoso (20 ml) foi adicionada à solução de reação, a qual foi então separada em duas camadas. A camada aquosa foi submetida à extração com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois secas sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (917 mg).
[00348] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.38-1.48 (11H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.85-3.06 (2H, brm), 3.30 (3H, s), 3.38 (2H, brs), 3.75-3.95 (2H, brm), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz). Etapa 2 ácido 1-terc-butoxicarboniI-4-(metoximetiI) piperidina-4- carbo- xílico
[00349] O composto do títuIo (852 mg) foi obtido peIo mesmo método como na etapa 3 do ExempIo de Referência K-18 usando o composto (910 mg) obtido na etapa precedente 1.
[00350] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.39-1.50 (11H, m), 2.03-2.12 (2H, m), 2.99-3.14 (2H, brm), 3.36 (3H, s), 3.44 (2H, brs), 3.75-3.91 (2H, brm). MS (m/z): 272 (M-H)-. Etapa 3 4-(3-etóxi-3-oxopropanoil)-4-(metoximetil)piperidina-1- carboxi- lato de terc-butila
[00351] O composto do títuIo (835 mg) foi obtido peIo mesmo método como na etapa 1 do Exemplo de Referência K-1 usando o composto (825 mg) obtido na etapa precedente 2.
[00352] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (9H, s), 1.46-1.57 (2H, brm), 2.03 (2H, ddd, J = 13.9, 4.1, 2.0 Hz), 3.08-3.24 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.40 (2H, s), 3.57 (2H, s), 3.58-3.72 (2H, brm), 4.19 (2H, q, J = 7.3 Hz). Exemplo de Referência K-26 4-(3-etóxi-3-oxopropanoiI)-4- metoxipipe- ridina-1-carboxiIato de terc-butila Fórmula 35
Figure img0041
Etapa 1 4-hidroxipiperidina-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butil 4-etila
[00353] A uma suspensão de cloridrato de 4-hidroxipiperidina-4- carboxilato de etila (1.02 g) em diclorometano (10 ml), trietilamina (1.69 ml) e dicarbonato de di-terc-butila (1.23 ml) foram adicionados, e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica- gel (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (1.35 g).
[00354] 1H-RMN (CDCh) δ: 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.53-1.62 (2H, brm), 1.95 (2H, td, J = 12.7, 4.8 Hz), 3.05 (1H, s), 3.073.25 (2H, brm), 3.86-4.08 (2H, brm), 4.25 (2H, q, J = 7.3 Hz). Etapa 2 4-metoxipiperidina-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butil 4-etila
[00355] O composto do títuIo (483 mg) foi obtido peIo mesmo método como na etapa 1 do Exemplo de Referência K-20 usando o composto (685 mg) obtido na etapa precedente 1.
[00356] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.46 (9H, s), 1.82-1.96 (4H, brm), 3.10-3.23 (2H, brm), 3.27 (3H, s), 3.69-3.85 (2H, brm), 4.23 (2H, q, J = 7.3 Hz). Etapa 3 ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metoxipiperidina-4-carboxílico
[00357] O composto do título (430 mg) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 3 do Exemplo de Referência K-18 usando o composto (483 mg) obtido na etapa precedente 2.
[00358] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.85-1.99 (4H, m), 3.08 3.23 (2H, brm), 3.33 (3H, s), 3.75-3.92 (2H, brm). Etapa 4 4-(3-etóxi-3-oxopropanoil)-4-metoxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00359] O composto do título (488 mg) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 1 do Exemplo de Referência K-1 usando o composto (430 mg) obtido na etapa precedente 3.
[00360] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45 (9H, s), 1.71-1.95 (4H, m), 3.08-3.22 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.63 (2H, s), 3.823.84 (2H, brm), 4.20 (2H, q, J = 7.3 Hz). Exemplo de Referência K-27 3-{4-(metoximetóxi)-1-[(2-nitrofenil) sulfo- nil]piperidin-4-il}-3-oxopropanoato de etila Fórmula 36
Figure img0042
Etapa 1 cloridrato de 4-hidroxipiperidina-4-carboxilato de etila
[00361] A uma solução do composto (2.78 g) obtido na etapa 1 do Exemplo de Referência K-26 em etanol (30 ml), uma solução de ácido clorídrico 4N em 1,4-dioxano (10 ml) foi adicionada sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (2.12 g).
[00362] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.77-1.80 (2H, m), 2.02 (2H, ddd, J = 13.1, 4.0, 2.0 Hz), 3.02-3.05 (2H, m), 3.143.17 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.86 (1H, brs), 8.51 (1H, brs), 8.67 (1H, brs). Etapa 2 4-hidróxi-1-[(2-nitrofenil)sulfonil]piperidina-4-carboxilato de etila
[00363] A uma solução do composto (2.12 g) obtida na etapa precedente 1 e trietilamina (4.24 ml) em diclorometano (35 ml), o cloreto de 2-nitrobenzenossulfonila (2.47 g) foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A solução de reação foi diluída com diclorometano, e depois, a água foi adicionada a ela. Depois da separação em duas camadas, a camada orgânica foi lavada com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n- hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (3.38 g).
[00364] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.68-1.71 (2H, m), 2.15 (2H, ddd, J = 13.1, 4.6, 2.3 Hz), 3.11 (1H, s), 3.16 (2H, ddd, J = 12.7, 2.4, 1.2 Hz), 3.78-3.81 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.597.65 (1H, m), 7.67-7.73 (2H, m), 7.98 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz).
[00365] MS (m/z): 359 (M+H)+. Etapa 3 4-(metoximetóxi)-1-[(2-nitrofenil)sulfonil]piperidina-4- carboxila- to de etila
[00366] A uma solução do composto (1.51 g) obtida na etapa precedente 2 e clorometil metil éter (0.64 ml) em N,N-dimetilformamida (16.9 ml), o hidreto de sódio (55% de óleo, 369 mg) foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, e depois, gelo foi adicionado à solução de reação, a qual foi então separada em duas camadas. A camada orgânica foi lavada com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o re- síduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (1.12 g).
[00367] 1H-RMN (CDCfe) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.01-2.13 (4H, m), 3.21-3.27 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.60 (2H, ddd, J = 8.6, 4.2, 2.1 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.70 (2H, s), 7.61-7.74 (3H, m), 7.99-8.02 (1H, m). Etapa 4 ácido 4-(metoximetóxi)-1-[(2-nitrofenil)sulfonil]piperidina-4- carboxílico
[00368] O composto do títuIo (1.07 g) foi obtido peIo mesmo método como na etapa 3 do Exemplo de Referência K-18 usando o composto (1.12 g) obtido na etapa precedente 3.
[00369] 1H-RMN (CDCl3) δ: 2.07-2.17 (4H, m), 3.21-3.28 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.64 (2H, ddd, J = 8.5, 4.0, 2.0 Hz), 4.75 (2H, s), 7.627.64 (1H, m), 7.67-7.74 (2H, m), 8.00-8.02 (1H, m). Etapa 5 3-{4-(metoximetóxi)-1-[(2-nitrofenil)sulfonil]piperidin-4-il}-3- oxopropanoato de etila
[00370] O composto do título (958 mg) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 1 do Exemplo de Referência K-1 usando o composto (1.07 g) obtido na etapa precedente 4.
[00371] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.91-2.02 (4H, m), 3.23-3.30 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.61-3.64 (4H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.61 (2H, s), 7.62-7.64 (1H, m), 7.69-7.72 (2H, m), 7.99-8.02 (1H, m).
[00372] MS (m/z): 443 (M-H)-. Exemplo de Referência K-28 3-{4-(terc-butoxicarbonilamino)-1-[(2- nitrofenil)sulfonil]piperidin-4-il}-3-oxopropanoato de etila Fórmula 37
Figure img0043
Etapa 1 4-(terc-butoxicarbonilamino) -1-[(2-nitrofenil)sulfonil]piperidina- 4-carboxilato de metila
[00373] A uma solução mista de 4-(terc-butoxicarbonilamino) piperi- dina-4-carboxilato de metila (1.06 g) em tetra-hidrofurano (11 ml) e água (11 ml), carbonato de sódio (1.30 g) e cloreto de 2- nitrobenzenossulfonila (1.09 g) foram adicionados sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi diluído com acetato de etila, lavado com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (1.66 g).
[00374] 1H-RMN (CDCh) δ: 1.42 (9H, s), 2.01-2.09 (2H, m), 2.17 2.25 (2H, m), 3.17-3.26 (2H, m), 3.62 (2H, td, J = 8.9, 4.2 Hz), 3.73 (3H, s), 4.64 (1H, brs), 7.63 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.67-7.75 (2H, m), 8.00 (1H, dd, J = 7.0, 2.7 Hz). Etapa 2 ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-1-[(2-nitrofenil) sulfo- nil]piperidina-4-carboxílico
[00375] O composto do título (1.46 g) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 3 do Exemplo de Referência K-18 usando o composto (1.66 g) obtido na etapa precedente 1.
[00376] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 2.01-2.12 (2H, m), 2.19- 2.29 (2H, m), 3.25 (2H, t, J = 11.2 Hz), 3.57-3.67 (2H, m), 4.80 (1H, brs), 7.62-7.77 (3H, m), 7.97-8.04 (1H, m). Etapa 3 3-{4-(terc-butoxicarbonilamino)-1-[(2-nitrofenil)sulfonil] piperi- din-4-il}-3-oxopropanoato de etila
[00377] O composto do título (1.23 g) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 1 do Exemplo de Referência K-1 usando o composto (1.46 g) obtido na etapa precedente 2.
[00378] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (9H, s), 1.85-1.97 (2H, brm), 2.16-2.32 (2H, m), 3.27-3.38 (2H, m), 3.51-3.61 (2H, m), 3.59 (2H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.83 (1H, brs), 7.62-7.76 (3H, m), 7.99 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz). Exemplo de Referência X-1 ácido 3-(2,6-diclorofenil)-5-(propan-2-il)- 1,2-oxazol-4-carboxílico Fórmula 38
Figure img0044
Etapa 1 (1E)-2,6-Diclorobenzaldeido oxima
[00379] 2,6-Diclorobenzaldeído (1.24 g) foi suspenso em água (20 ml). À suspensão, cloridrato de hidroxilamina (652 mg) e carbonato de sódio (488 mg) foram adicionados, e a mistura foi aquecida até refluxo por 2 horas. Depois do resfriamento, a solução de reação foi submetida à extração com diclorometano. O extrato foi seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto do titulo (1.31 g).
[00380] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7.24 (1H, dd, J = 8.6, 7.4 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.88 (1H, brs), 8.38 (1H, s). Etapa 2 cloreto de (1Z)-2,6-dicloro-N-hidroxibenzenocarboximidoíla
[00381] A uma solução do composto (1.00 g) obtida na etapa precedente 1 em N,N-dimetilformamida (13 ml), a N-clorossuccinimida (737 mg) foi adicionada sob resfriamento em um banho, e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A água foi adicionada à solução de reação, seguida pela extração com dietil éter. O extrato foi lavado com solução fisiológica saturada e depois seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto do título (1.28 g), o qual foi usado na próxima reação sem ser purificado.
[00382] 1H-RMN (CDCI3) δ: 7.27-7.41 (3H, m), 9.64-9.94 (1H, m). Etapa 3 3-(2,6-diclorofenil)-5-(propan-2-il)-1,2-oxazol-4-carboxilato de metila
[00383] A uma solução de 4-metil-3-oxopentanoato de metila (0.79 ml) em tetra-hidrofurano (6 ml), uma solução de metóxido de sódio (solução de 28% em metanol, 1.07 ml) em metanol (10 ml) foi adicionada gota a gota sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Uma solução do composto (1.28 g) obtida na etapa precedente 2 em tetra-hidrofurano (3 ml) foi adicionada gota a gota à solução de reação sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e a água foi adicionada ao resíduo obtido, seguida pela extração com dietil éter. O extrato foi lavado com solução fisiológica saturada e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto do título (1.34 g).
[00384] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.44 (6H, d, J = 7.3 Hz), 3.67 (3H, s), 3.83-3.90 (1H, m), 7.29-7.44 (3H, m). Etapa 4 ácido 3-(2,6-diclorofenil) -5-(propan-2-il)-1,2-oxazol-4- carboxílico
[00385] A uma solução do composto (1.34 g) obtida na etapa pre- cedente 3 em metanol (10 ml), uma solução de hidróxido de sódio aquoso 1N (10 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada em 55°C por 9 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e acetato de etila foi adicionado ao resíduo obtido, o qual foi então separado em duas camadas. A camada aquosa se tornou acídica usando ácido clorídrico 1N sob resfriamento com gelo, seguida pela extração com acetato de etila. O extrato foi seco sobre sulfato de sódio anidro, e depois, o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto do título (1.11 g).
[00386] 1H-RMN (CDClβ) δ: 1.43 (6H, d, J = 6.7 Hz), 3.85-3.92 (1H, m), 7.30-7.43 (3H, m).
[00387] Os compostos que seguem foram obtidos pelo mesmo método como no Exemplo de Referência X-1 usando ésteres comercialmente disponíveis ou os ésteres descritos nos Exemplos de Referência. TABELA 7
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Exemplo de Referência X-52 ácido 5-(1,1-difluoroetil)-3-(2,4,6- triclorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxílico Fórmula 39
Figure img0056
Etapa 1 5-(1,1-difluoroetil)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4- carboxi- lato de terc-butila
[00388] A uma solução de (1E)-2,4,6-triclorobenzaldeído oxima (1.90 g) em N,N-dimetilformamida (30 ml), N-clorossuccinimida (1.19 g) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 45 mi-nutos. O composto (3.52 g) obtido na etapa 1 do Exemplo de Referência K-16 e trietilamina (1.88 g) foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o re-síduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica- gel (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (3.00 g).
[00389] 1H-RMN (CDClβ) δ: 1.33 (9H, s), 2.20 (3H, t, J = 18.7 Hz), 7.47 (2H, s). Etapa 2 Ácido 5-(1,1-difluoroetil)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4- carboxílico
[00390] Uma mistura do composto (3.00 g) obtida na etapa precedente 1, ácido trifluoroacético (5 ml) e diclorometano (15 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A solução de reação foi diluída com clorofórmio, lavada com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi lavado com n- hexano para obter o composto do título (2.07 g).
[00391] 1H-RMN (CDCI3) δ: 2.21 (3H, t, J = 18.4 Hz), 7.46 (2H, s).
[00392] O composto que segue foi obtido pelo mesmo método co mo no ExempIo de Referência X-52 usando o éster descrito no Exem- pIo de Referência. TABELA 20
Figure img0057
Exemplo de Referência X-54 Ácido 5-(6-cloropiridin-3-il)-3-(2,4,6- triclorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxílico FórmuIa 40
Figure img0058
Etapa 1 5-(6-cloropiridin-3-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4- carbo- xilato de etila
[00393] A uma solução de (1E)-2,4,6-triclorobenzaldeído oxima (1.00 g) em N,N-dimetilformamida (18 ml), N-clorossuccinimida (625 mg) foi adicionada e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A solução de reação foi despejada em água, seguida pela extração com dietil éter. O extrato foi lavado com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (18 ml). A esta solução, o composto (1.52 g) obtido no Exemplo de Referência K-13 e trietilamina (1.55 ml) foram adicionados nesta ordem, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas. A solução de reação foi despejada em uma solução mista de acetato de etila, n-hexano e água e separada em duas camadas. A camada orgânica foi lavada com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (1.08 g).
[00394] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.48 (2H, s), 7.53 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 9.13 (1H, d, J = 2.4 Hz).
[00395] MS (m/z): 431 (M+H)+. Etapa 2 Ácido 5-(6-Cloropiridin-3-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4- carboxílico
[00396] A uma soIução mista do composto (570 mg) obtida na etapa precedente 1 em tetra-hidrofurano (5 ml) e metanol (5 ml), uma solução de hidróxido de sódio aquoso 1N (5 ml) foi adicionada e a mistura foi aquecida até o refluxo por 1 hora. Depois do resfriamento, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e ácido clorídrico 1N (7 ml) foi adicionado ao resíduo obtido sob resfriamento com gelo. O sólido depositado foi coletado através de filtração, lavado com água e n-hexano nesta ordem e depois seco através do aquecimento sob pressão reduzida para obter uma forma bruta do composto do título (497 mg), o qual foi diretamente usado na próxima reação.
[00397] 1H-RMN (CDCfe) δ: 7.48 (2H, s), 7.54 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.40 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 9.14 (1H, s).
[00398] MS (m/z): 403 (M+H)+. Exemplo de Referência X-55 Ácido 5-{3-metil-1-[(2-nitrofenil) sulfo- nil]azetidin-3-il}-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxílico FórmuIa 41
Figure img0059
Etapa 1 5-[1-(terc-butoxicarbonil)-3-metilazetidin-3-il]-3-(2,4,6- tricloro- feniI)-1,2-oxazoI-4-carboxiIato de etila
[00399] A uma solução de (1E)-2,4,6-triclorobenzaldeído oxima (536 mg) em N,N-dimetilformamida (6 ml), N-clorossuccinimida (319 mg) foi adicionada, e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. O metóxido de sódio (solução 28% em metanol, 0.48 ml) foi adicionado à solução de reação sob resfriamento com gelo, e depois, uma solução de enolato preparada através da mistura de uma solução do composto (681 mg) obtido no Exemplo de Referência K-10 em tetra- hidrofurano (7 ml) com uma solução de metóxido de sódio (solução 28% em metanol, 0.48 ml) em metanol (5 ml) foi adicionado gota a gota a esta. A mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com acetato de etila, lavado com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (0.80 g).
[00400] 1H-RMN (CDCb) δ: 1.46 (9H, s), 1.80 (3H, s), 4.03 (2H, d, J = 9.1 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.46 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.45 (2H, s). Etapa 2 cloridrato de 5-(3-metilazetidin-3-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2- oxazoI-4-carboxiIato de etila
[00401] Ao composto (0.80 g) obtido na etapa precedente 1, ácido clorídrico-1,4-dioxano 4N (8 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto título, o qual foi diretamente usado na próxima reação. Etapa 3 5-{3-metil-1-[(2-nitrofenil)sulfonil]azetidin-3-il}-3-(2,4,6- tricloro- feniI)-1,2-oxazoI-4-carboxiIato de etila
[00402] A uma suspensão do composto obtida na etapa precedente 2 em diclorometano (8 ml), trietilamina (0.91 ml) e cloreto de 2- nitrobenzenossulfonila (470 mg) foram adicionados sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A solução de reação foi diluída com diclorometano, lavada com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (454 mg).
[00403] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.08 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.81 (3H, s), 4.08-4.21 (4H, m), 4.67 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.44 (2H, s), 7.69-7.75 (3H, m), 8.08 (1H, dd, J = 7.3, 2.4 Hz). Etapa 4 Ácido 5-{3-metil-1-[(2-nitrofenil)sulfonil]azetidin-3-il}-3-(2,4,6- triclorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxílico
[00404] O composto do título (312 mg) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 4 do Exemplo de Referência X-1 usando o composto (334 mg) obtido na etapa precedente 3.
[00405] 1H-RMN (CDCb) δ: 1.83 (3H, s), 4.16 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.69 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.44 (2H, s), 7.70-7.76 (3H, m), 8.06-8.11 (1H, m).
[00406] Os compostos que seguem foram obtidos peIo mesmo método como no ExempIo de Referência X-55 usando os ésteres descritos nos ExempIos de Referência. TABELA 21
Figure img0060
Figure img0061
Exemplo de Referência X-60 Ácido 5-[1-(dimetilamino)ciclobutil]-3- (2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxílico Fórmula 42
Figure img0062
Etapa 1 5-[1 -(terc-butoxicarbonilamino)ciclobutil]-3-(2,4,6-triclorofenil)- 1,2-oxazol-4-carboxilato de etila
[00407] O composto do título (21 mg) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 1 do Exemplo de Referência X-55 usando (1E)-2,4,6- triclorobenzaldeído oxima (79 mg) e o composto (100 mg) obtido no Exemplo de Referência K-8.
[00408] 1H-RMN (CDClβ) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.34 (9H, s), 1.93-2.04 (1H, m), 2.13-2.24 (1H, m), 2.48-2.55 (2H, m), 2.84-2.91 (2H, m), 4.10 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.79 (1H, brs), 7.44 (1H, s).
[00409] MS (m/z): 489 (M+H)+. Etapa 2 Ácido 5-[1-(terc-butoxicarboniIamino)cicIobutiI]-3-(2,4,6- triclo- rofeniI)-1,2-oxazoI-4-carboxíIico
[00410] O composto do títuIo (2.45 g) foi obtido peIo mesmo método como na etapa 4 do Exemplo de Referência X-1 usando o composto (2.50 g) obtido na etapa precedente 1.
[00411] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1.28 (9H, brs), 1.80-1.88 (1H, m), 2.00-2.11 (1H, m), 2.41-2.48 (2H, m), 2.70-2.77 (2H, m), 7.87 (2H, s), 13.01 (1H, brs). Etapa 3 Cloridrato de ácido 5-(1-aminociclobutil) -3-(2,4,6-triclorofenil)- 1,2-oxazol-4-carboxílico
[00412] A uma suspensão do composto (2.45 g) obtida na etapa precedente 2 em metanol (20 ml), uma solução de ácido clorídrico 4N em 1,4-dioxano (15 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Uma solução de ácido clorídrico 4N em 1,4-dioxano (5 ml) também foi adicionada à solução de reação, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por mais 1 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e pequenas quantidades de dietil éter e n-hexano foram adicionadas ao resíduo obtido. O sólido resultante foi coletado através de filtração para obter o composto do título (1.55 g).
[00413] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1.88-1.99 (1H, m), 2.21-2.32 (1H, m), 2.67-2.75 (2H, m), 2.81-2.90 (2H, m), 7.93 (2H, s), 9.20 (3H, brs). Etapa 4 Ácido 5-[1-(dimetilamino) ciclobutil]-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2- oxazol-4-carboxílico
[00414] A uma suspensão do composto (1.55 g) obtida na etapa precedente 3 em 1,2-dicloroetano (20 ml), formaldeído (solução aquo- sa 37%, 1.45 ml), N,N-di(propan-2-il)etilamina (0.666 ml), e triacetoxi- boroidreto de sódio (4.13 g) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Água e diclorometano foram adicionados à solução de reação, a qual foi então separada em duas camadas. A camada aquosa foi submetida à extração com diclorome- tano. As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e n- hexano foi adicionado ao resíduo obtido. O sólido resultante foi coletado através de filtração para obter o composto do título (1.25 g).
[00415] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1.91-1.99 (2H, m), 2.42-2.52 (2H, m), 2.43 (6H, s), 2.71-2.80 (2H, m), 7.87 (2H, s).
[00416] MS (m/z): 389 (M+H)+.
[00417] O composto que segue foi obtido pelo mesmo método como no Exemplo de Referência X-60 usando o éster descrito no Exemplo de Referência. TABELA 23
Figure img0063
Exemplo de Referência X-62 Ácido 5-(1-{metil-[(2-nitrofenil) sulfo- nil]amino}ciclobutil)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxílico Fórmula 43
Figure img0064
Etapa 1 Cloridrato de 5-(1-aminociclobutil) -3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2- oxazol-4-carboxilato de etila
[00418] A uma solução do composto (1.00 g) obtido na etapa 1 do Exemplo de Referência X-60 em diclorometano (5 ml), ácido clorídrico- 1,4-dioxano 4N (10 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada em tem-peratura ambiente por 1 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto título, o qual foi diretamente usado na próxima reação. Etapa 2 5-(1-{[(2-nitrofenil) sulfonil]amino}ciclobutil)-3-(2,4,6- triclorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxilato de etila
[00419] A uma suspensão do composto obtida na etapa precedente 1 em diclorometano (20 ml), trietilamina (0.848 ml) e cloreto de 2- nitrobenzenossulfonila (0.452 g) foram adicionados, e a mistura foi agi-tada em temperatura ambiente por 1 hora. Trietilamina (0.283 ml) e cloreto de 2-nitrobenzenossulfonila (0.206 g) também foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por mais 30 minutos. Água e diclorometano foram adicionados à solução de reação, a qual foi então separada em duas camadas. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de eti- la) para obter o composto do título (0.66 g), o qual foi diretamente usado na próxima reação. Etapa 3 5-[(1-{metil-[(2-nitrofenil) sulfonil]amino}ciclobutil)-3-(2,4,6- triclorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxilato de etila
[00420] A uma solução do composto (53 mg) obtida na etapa precedente 2 em N,N-dimetilformamida (3 ml), iodeto de metila (0.017 ml) e hidreto de sódio (55% de óleo, 6 mg) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A água e acetato de etila foram adicionados à solução de reação, a qual foi então separada em duas camadas. A camada orgânica foi lavada com solução fisiológica saturada e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n- hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (31 mg).
[00421] 1H-RMN (CDCfe) δ: 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.71-1.83 (1H, m), 1.88-1.97 (1H, m), 2.83-2.93 (2H, m), 2.98-3.04 (2H, m), 3.11 (3H, s), 4.05 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.44 (2H, s), 7.57-7.71 (3H, m), 7.92-7.95 (1H, m). Etapa 4 Ácido 5-(1-{metil-[(2-nitrofenil)sulfonil]amino}ciclobutil)-3- (2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxílico
[00422] O composto do título foi obtido pelo mesmo método como na etapa 4 do Exemplo de Referência X-1 usando o composto obtido na etapa precedente 3. O composto obtido foi diretamente usado na próxima reação.
[00423] Os compostos que seguem foram obtidos pelo mesmo método como nos Exemplos de Referência X-60 e X-62 usando os ésteres descritos nos Exemplos de Referência. TABELA 24
Figure img0065
Figure img0066
Exemplo de Referência X-65 Ácido 5-{1-[(terc-butoxicarbonil)(prop-2- en-1-il)amino]ciclobutil}-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxílico Fórmula 44
Figure img0067
Etapa 1 5-{1-[(terc-butoxicarbonil)(prop-2-en-1-il)amino]ciclobutil}-3- (2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxilato de etila
[00424] A uma suspensão de hidreto de sódio (55% de óleo, 0.260 g) em N,N-dimetilformamida (5 ml), o composto (1.46 g) obtido na etapa 1 do Exemplo de Referência X-60 foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. O brometo de alila (1.80 g) foi adicionado à solução de reação sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A água e acetato de etila foram adicionados sob resfriamento com gelo à solução de reação, a qual foi então separada em duas camadas. A camada aquosa foi submetida à extração com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução fisiológica saturada e depois secas sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cro- matografia em coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (0.871 g).
[00425] 1H-RMN (CDCI3) δ: 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.35 (9H, s), 1.86 1.96 (2H, m), 2.66-2.74 (2H, m), 2.90-2.96 (2H, m), 4.05 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.16-4.23 (2H, m), 5.19-5.30 (2H, m), 5.94-6.05 (1H, m), 7.44 (2H, s).
[00426] MS (m/z): 529 (M+H)+. Etapa 2 Ácido 5-{1-[(terc-butoxicarbonil)(prop-2-en-1-il)amino] cicIobu- tiI}-3-(2,4,6-tricIorofeniI)-1,2-oxazoI-4-carboxíIico
[00427] O composto do títuIo foi obtido peIo mesmo método como na etapa 4 do Exemplo de Referência X-1 usando o composto (0.871 g) obtida na etapa precedente 1. O composto obtido foi diretamente usado na próxima reação.
[00428] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.40 (9H, s), 1.80-1.88 (1H, m), 1.90 2.00 (1H, m), 2.66-2.76 (2H, m), 2.89-2.99 (2H, m), 4.04-4.08 (2H, m), 5.21-5.27 (2H, m), 5.89-5.98 (1H, m), 7.43 (2H, s). Exemplo de Referência X-66 Ácido 5-[1-(dimetiIamino)cicIopropiI]-3- (2,4,6-tricIorofeniI)-1,2-oxazoI-4-carboxíIico Fórmula 45
Figure img0068
Etapa 1 5-[1-(terc-butoxicarbonilamino) ciclopropil]-3-(2,4,6- triclorofe- nil)-1,2-oxazol-4-carboxilato de etila
[00429] O composto do título (3.32 g) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 1 do Exemplo de Referência X-55 usando (1E)-2,4,6- triclorobenzaldeído oxima (2.42 g) e o composto (2.93 g) obtido no Exemplo de Referência K-7.
[00430] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39 (9H, s), 1.40-1.44 (2H, m), 1.61-1.66 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.03 (1H, brs), 7.43 (2H, s).
[00431] MS (m/z): 475 (M+H)+. Etapa 2 Cloridrato de 5-(1-aminociclopropil) -3-(2,4,6-triclorofenil) -1,2- oxazol-4-carboxilato de etila
[00432] O composto do título (2.40 g) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 1 do Exemplo de Referência X-62 usando o composto (3.32 g) obtido na etapa precedente 1.
[00433] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.68-1.72 (4H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.96 (2H, s), 9.14 (3H, brs). Etapa 3 5-[1-(dimetilamino) ciclopropil]-3-(2,4,6-triclorofenil) -1,2- oxazol-4-carboxilato de etila
[00434] O composto do título (584 mg) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 4 do Exemplo de Referência X-60 usando o composto (1.00 g) obtido na etapa precedente 2.
[00435] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.10 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.20-1.21 (4H, m), 2.38 (6H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.44 (2H, s). Etapa 4 Ácido 5-[1-(dimetiIamino) cicIopropiI]-3-(2,4,6-tricIorofeniI) -1,2- oxazoI-4-carboxíIico
[00436] O composto do títuIo foi obtido peIo mesmo método como na etapa 4 do ExempIo de Referência X-1 usando o composto (584 mg) obtido na etapa precedente 3. O composto obtido foi diretamente usado na próxima reação. Exemplo de Referência X-67 Ácido 3-(2,6-diclorofenil) -5-(3- metoxioxetan-3-il)-1,2-oxazol-4-carboxílico FórmuIa 46
Figure img0069
Etapa 1 3-(3-hidroxioxetan-3-il)prop-2-inoato de metila
[00437] A uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio (solução 1.09 mol em tetra-hidrofurano, 9.2 ml), uma solução de propiolato de metila (0.83 ml) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi adicionada gota a gota a -78°C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura como acima por 30 minutos. Oxetan-3-ona (360 mg) foi adicionada à solução de reação, e a mistura foi agitada por 1,5 hora e depois despejada em acetato de etila e uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e vigorosamente agitada. Depois da separação em duas camadas, a camada orgânica foi lavada com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (152 mg).
[00438] 1H-RMN (CDCI3) δ: 2.76 (1H, s), 3.82 (3H, s), 4.73 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.88 (2H, d, J = 6.7 Hz). Etapa 2 3-(2,6-dicIorofeniI) -5-(3-hidroxioxetan-3-iI)-1,2-oxazoI-4- car- boxilato de metila
[00439] A uma soIução do composto (190 mg) obtido na etapa 1 do Exemplo de Referência X-1 em N,N-dimetilformamida (2 ml), N- clorossuccinimida (134 mg) foi adicionada, e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Uma solução de trieti- lamina (0.34 ml) e o composto (152 mg) obtido na etapa precedente 1 em N,N-dimetilformamida (2 ml) foram adicionados à solução de reação sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 dias. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromato- grafia em coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (281 mg).
[00440] 1H-RMN (CDCl3) δ: 3.66 (3H, s), 4.97 (2H, d, J = 7.7 Hz), 5.15 (2H, d, J = 7.7 Hz), 5.87 (1H, s), 7.36-7.46 (3H, m). Etapa 3 3-(2,6-diclorofenil) -5-(3-metoxioxetan-3-il)-1,2-oxazol-4- car- boxilato de metila
[00441] A uma solução do composto (124 mg) obtido na etapa precedente 2 em N,N-dimetilformamida (2 ml), iodeto de metila (0.050 ml) e hidreto de sódio (55% de óleo, 22 mg) foram adicionados sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 minutos. A solução de reação foi diluída com acetato de etila sob resfriamento com gelo, lavada com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (93.3 mg).
[00442] 1H-RMN (CDCh) δ: 3.23 (3H, s), 3.67 (3H, s), 4.98 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.18 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.34-7.50 (3H, m). Etapa 4 Ácido 3-(2,6-dicIorofeniI) -5-(3-metoxioxetan-3-il)-1,2-oxazol-4- carboxílico
[00443] O composto do títuIo (67 mg) foi obtido peIo mesmo método como na etapa 4 do Exemplo de Referência X-1 usando o composto (73 mg) obtido na etapa precedente 3.
[00444] 1H-RMN (CDCl3) δ: 3.26 (3H, s), 4.97 (2H, d, J = 7.7 Hz), 5.18 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.36-7.46 (3H, m).
[00445] Os compostos que seguem foram obtidos pelo mesmo método como no Exemplo de Referência X-67. TABELA 25
Figure img0070
Exemplo de Referência X-70 Ácido 5-(3-fluorooxetan-3-il)-3-(2,4,6- triclorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxílico Fórmula 47
Figure img0071
Etapa 1 3-(3-hidroxioxetan-3-il) prop-2-inoato de terc-butila
[00446] O composto do título (8.25 g) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 1 do Exemplo de Referência X-67 usando oxetan-3- ona (3.0 g).
[00447] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.51 (9H, s), 3.16 (1H, s), 4.72 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.89 (2H, d, J = 6.7 Hz). Etapa 2 5-(3-hidroxioxetan-3-iI)-3-(2,4,6-tricIorofeniI)-1,2-oxazoI-4- carboxilato de terc-butila
[00448] O composto do título (1.27 g) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 2 do Exemplo de Referência X-67 usando o composto (861 mg) obtido na etapa precedente 1.
[00449] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.25 (9H, s), 4.96 (2H, d, J = 7.3 Hz), 5.13 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.33 (1H, s), 7.47 (2H, s). Etapa 3 5-(3-fIuorooxetan-3-iI)-3-(2,4,6-tricIorofeniI)-1,2-oxazoI-4- car- boxilato de terc-butila
[00450] A uma solução do composto (87 mg) obtido na etapa precedente 2 em diclorometano (1 ml), trifluoreto de (dietilamino) enxofre (0.030 ml) foi adicionado a -78°C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura como acima por 30 minutos e depois agitada a 0°C por 1 hora. A solução de reação foi diluída com diclorometano, lavada com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (66 mg).
[00451] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.31 (9H, s), 5.18 (2H, dd, J = 20.9, 8.8 Hz), 5.26 (2H, dd, J = 22.4, 8.5 Hz), 7.47 (2H, s). Etapa 4 Ácido 5-(3-Fluorooxetan-3-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol- 4-carboxíIico
[00452] O composto do títuIo (57 mg) foi obtido peIo mesmo método como na etapa 2 do ExempIo de Referência X-52 usando o composto (66 mg) obtido na etapa precedente 3.
[00453] 1H-RMN (CDCI3) δ: 5.18 (2H, dd, J = 22.1, 9.4 Hz), 5.28 (2H, dd, J = 22.4, 9.1 Hz), 7.47 (2H, s). Exemplo de Referência X-71 Ácido 3-(2,6-diclorofenil) -5-[1- (metoximetóxi)-1-metiletil]-1,2-oxazol-4-carboxílico FórmuIa 48
Figure img0072
Etapa 1 4-hidróxi-4-metilpent-2-inoato de etila
[00454] O composto do título (1.64 g) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 1 do Exemplo de Referência X-67 usando propiolato de etila (1.02 ml).
[00455] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.57 (6H, s), 2.05 (1H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz). Etapa 2 3-(2,6-diclorofenil) -5-(1-hidróxi-1-metiletil)-1,2-oxazol-4- carboxilato de etila
[00456] O composto do título (627 mg) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 2 do Exemplo de Referência X-67 usando o com- posto (781 mg) obtido na etapa precedente 1.
[00457] 1H-RMN (CDCIβ) δ: 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.73 (6H, s), 4.10 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.96 (1H, s), 7.33-7.43 (3H, m). Etapa 3 3-(2,6-diclorofenil) -5-[1-(metoximetóóxi)-1-metiIetiI]-1,2- oxazoI-4-carboxiIato de etila
[00458] A uma soIução do composto (304 mg) obtido na etapa precedente 2 em N,N-dimetilformamida (3 ml), clorometil metil éter (0.13 ml) e hidreto de sódio (55% de óleo, 77 mg) foram adicionados sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromato- grafia em coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (317 mg).
[00459] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.86 (6H, s), 3.36 (3H, s), 4.07 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.78 (2H, s), 7.31-7.45 (3H, m). Etapa 4 Ácido 3-(2,6-dicIorofeniI) -5-[1-(metoximetóxi)-1-metiIetiI]-1,2- oxazoI-4-carboxíIico
[00460] O composto do título (296 mg) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 4 do ExempIo de Referência X-1 usando o composto (317 mg) obtido na etapa precedente 3.
[00461] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.89 (6H, s), 3.44 (3H, s), 4.96 (2H, s), 7.33-7.43 (3H, m).). ExempIo de Referência X-72 Ácido 3-(2,6-dicIorofeniI) -5-(2- metiIoxetan-2-iI)-1,2-oxazoI-4-carboxíIico FórmuIa 49
Figure img0073
Etapa 1 4-[terc-Butil(dimetil)silil] oxibutan-2-ona
[00462] A uma solução de 4-hidroxibutan-2-ona (881 mg) em diclo- rometano (26 ml), trietilamina (4.2 ml), 4-dimetilaminopiridina (244 mg) e terc-butildimetilclorossilano (1.81 g) foram adicionados nesta ordem sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A solução de reação foi diluída com diclorometano, lavada com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi des-tilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (1.63 g).
[00463] 1H-RMN (CDCI3) δ: 0.05 (6H, s), 0.88 (9H, s), 2.18 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.89 (2H, t, J = 6.3 Hz). Etapa 2 6-[terc-butil(dimetil)silil]óxi-4-hidróxi-4-metilex-2-inoato de etila
[00464] O composto do títuIo (1.09 g) foi obtido peIo mesmo método como na etapa 1 do Exemplo de Referência X-67 usando o composto (809 mg) obtido na etapa precedente 1.
[00465] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.73 (6H, s), 4.10 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.96 (1H, s), 7.33-7.43 (3H, m). Etapa 3 5-[3-[terc-butiI (dimetiI)siIiI]óxi-1-hidróxi-1-metiIpropiI]-3-(2,6- diclorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxilato de etila
[00466] O composto do título (850 mg) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 2 do Exemplo de Referência X-67 usando o composto (1.09 g) obtido na etapa precedente 2.
[00467] 1H-RMN (CDCI3) δ: 0.04 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.89 (9H, s), 1.74 (3H, s), 2.22 (1H, td, J = 14.5, 7.5 Hz), 2.32-2.40 (1H, m), 3.74 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.90 (1H, s), 7.32-7.46 (3H, m). Etapa 4 3-(2,6-diclorofenil) -5-(1,3-di-hidróxi-1-metilpropil) -1,2-oxazoI- 4-carboxiIato de etila
[00468] A uma solução mista do composto (434 mg) obtido na etapa precedente 3 em metanol (5 ml) e tetra-hidrofurano (5 ml), p- toluenossulfonato de piridínio (223 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n- hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (293 mg).
[00469] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.74 (3H, s), 2.17-2.25 (1H, m), 2.43-2.51 (1H, m), 2.70 (1H, t, J = 5.4 Hz), 3.763.85 (1H, m), 3.88-3.96 (1H, m), 4.10 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.47 (1H, s), 7.34-7.44 (3H, m). Etapa 5 3-(2,6-dicIorofeniI) -5-(2-metiIoxetan-2-iI)-1,2-oxazoI-4- carboxi- lato de etila
[00470] A uma solução do composto (355 mg) obtido na etapa precedente 4 em diclorometano (5 ml), trietilamina (0.18 ml) e cloreto de metanossulfonila (0.090 ml) foram adicionados sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma temperatura como acima por 15 minutos. O tetra-hidrofurano (20 ml) e terc-butóxido de potássio (426 mg) foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 minutos. A solução de reação foi diluída com acetato de etila sob resfriamento com gelo, lavada com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (55.2 mg).
[00471] 1H-RMN (CDCI3) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.96 (3H, s), 2.97 (1H, dt, J = 14.5, 5.9 Hz), 3.22 (1H, dt, J = 14.5, 5.7 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.66-4.73 (2H, m), 7.32-7.43 (3H, m). Etapa 6 Ácido 3-(2,6-dicIorofeniI) -5-(2-metiloxetan-2-il)-1,2-oxazol-4- carboxílico
[00472] O composto do títuIo (68 mg) foi obtido peIo mesmo método como na etapa 4 do Exemplo de Referência X-1 usando o composto (95 mg) obtido na etapa precedente 5.
[00473] 1H-RMN (CDCl3) δ: 2.03 (3H, s), 3.05-3.14 (1H, m), 3.20 (1H, ddd, J = 13.8, 7.1, 4.7 Hz), 4.88 (1H, dt, J = 11.3, 4.5 Hz), 4.925.00 (1H, m), 7.33-7.44 (3H, m). Exemplo de Referência X-73 Ácido 5-[3-metóxi-1-(2-nitrofenil) sulfoni- lazetidin-3-il]-3-(2,4,6-triclorofenil) -1,2-oxazol-4-carboxílico Fórmula 50
Figure img0074
Etapa 1 3-(3-etóxi-3-oxo-1-propinil) -3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila
[00474] O composto do título (758 mg) foi obtido pelo mesmo méto do como na etapa 1 do Exemplo de Referência X-67 usando 3- oxoazetidina-1-carboxilato de terc-butila (856 mg).
[00475] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.44 (9H, s), 2.87 (1H, brs), 4.05 (2H, d, J = 9.1 Hz), 4.23-4.30 (4H, m). Etapa 2 5-[1-(terc-butoxicarbonil) -3-hidroxiazetidin-3-il]-3-(2,4,6- triclo- rofenil) -1,2-oxazoI-4-carboxiIato de etila
[00476] O composto do título (876 mg) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 2 do Exemplo de Referência X-67 usando o composto (758 mg) obtido na etapa precedente 1.
[00477] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48 (9H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.22-4.28 (2H, m), 4.43-4.56 (2H, m), 6.09 (1H, s), 7.47 (2H, s). Etapa 3 5-[1-(terc-butoxicarboniI) -3-metoxiazetidin-3-iI]-3-(2,4,6- triclo- rofenil) -1,2-oxazol-4-carboxilato de etila
[00478] O composto do título (732 mg) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 3 do Exemplo de Referência X-67 usando o composto (876 mg) obtido na etapa precedente 2.
[00479] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.47 (9H, s), 3.20 (3H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.31 (2H, d, J = 10.3 Hz), 4.52 (2H, d, J = 10.3 Hz), 7.46 (2H, s). Etapa 4 Cloridrato de 5-(3-metoxiazetidin-3-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2- oxazoI-4-carboxiIato de etila
[00480] O composto do título foi obtido pelo mesmo método como na etapa 1 do Exemplo de Referência X-62 usando o composto (732 mg) obtido na etapa precedente 3. O composto obtido foi diretamente usado na próxima reação. Etapa 5 5-[3-metóxi-1-(2-nitrofenil) sulfonilazetidin-3-il]-3-(2,4,6- triclo- rofenil) -1,2-oxazol-4-carboxilato de etila
[00481] O composto do título (831 mg) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 2 do Exemplo de Referência X-62 usando o composto obtido na etapa precedente 4.
[00482] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.11 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.17 (3H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.54 (2H, d, J = 9.7 Hz), 4.76 (2H, d, J = 9.7 Hz), 7.46 (2H, s), 7.71-7.76 (3H, m), 8.07-8.12 (1H, m). Etapa 6 Ácido 5-[3-metóxi-1-(2-nitrofenil) sulfonilazetidin-3-il]-3-(2,4,6- triclorofenil) -1,2-oxazol-4-carboxílico
[00483] O composto do título (674 mg) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 4 do Exemplo de Referência X-1 usando o composto (831 mg) obtido na etapa precedente 5.
[00484] 1H-RMN (CDCl3) δ: 3.20 (3H, s), 4.53 (2H, d, J = 9.7 Hz), 4.75 (2H, d, J = 9.7 Hz), 7.47 (2H, s), 7.72-7.78 (3H, m), 8.07-8.12 (1H, m). Exemplo de Referência X-74 Ácido 3-(2,6-dicloro-4-ciclopropilfenil) -5- (2-fluoropropan-2-il)-1,2-oxazol-4-carboxílico Fórmula 51
Figure img0075
Etapa 1 3-(2,6-dicloro-4-ciclopropilfenil)-5-(2-fluoropropan-2-il)-1,2- oxazol-4-carboxilato de etila
[00485] A uma suspensão do composto (1.69 g) obtido no Exemplo de Referência X-49, triciclo-hexilfosfina (200 mg), ácido ciclopropilborô- nico (368 mg) e fosfato tripotássico (2.27 g) em tolueno (17.8 ml) e água (3.6 ml), acetato de paládio (80 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada em 100°C por 3 horas. Depois do resfriamento, acetato de etila e água foram adicionados à solução de reação, a qual foi então separada em duas camadas. A camada orgânica foi lavada com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n- hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (1.09 g).
[00486] 1H-RMN (CDCI3) δ: 0.74-0.78 (2H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.05-1.10 (2H, m), 1.86-1.99 (7H, m), 4.11 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.09 (2H, s).
[00487] MS (m/z): 386 (M+H)+. Etapa 2 Ácido 3-(2,6-dicloro-4-ciclopropilfenil) -5-(2-fluoropropan-2-il)- 1,2-oxazol-4-carboxílico
[00488] O composto do título (655 mg) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 4 do Exemplo de Referência X-1 usando o composto (1.09 g) obtido na etapa precedente 1.
[00489] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0.78 (2H, ddd, J = 5.7, 4.2, 2.1 Hz), 1.05-1.11 (2H, m), 1.87-1.99 (7H, m), 7.09 (2H, s). Exemplo de Referência X-75 Ácido 3-(terc-butil)-5-(2,4,6-triclorofenil)- 1,2-oxazol-4-carboxílico Fórmula 52
Figure img0076
Etapa 1 1,3,5-Tricloro-2-etinilbenzeno
[00490] A uma solução de 2,4,6-triclorobenzaldeído (1.68 g) em metanol (80 ml), carbonato de potássio (2.22 g) e (1-diazo-2-oxopropil) fos- fonato de dimetila (1.44 ml) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 dias. Uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à solução de reação sob resfriamento com gelo, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O acetato de etila foi adicionado ao resíduo obtido, lavado com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n- hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (1.35 g).
[00491] 1H-RMN (CDCI3) δ: 3.71 (1H, s), 7.37 (2H, s). Etapa 2 3-(2,4,6-tricIorofeniI) prop-2-inoato de etila
[00492] A uma solução do composto (1.35 g) obtido na etapa precedente 1 em tetra-hidrofurano (14 ml), n-butil lítio (solução 1.58 mol em n-hexano, 4.6 ml) foi adicionado a -78°C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura como acima por 30 minutos. O clorofórmioato de etila (0.82 ml) foi adicionado à solução de reação, e a mistura foi agitada na mesma temperatura como acima por 1,5 hora e depois despe- jada em acetato de etila e uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e vigorosamente agitada. Depois da separação em duas ca-madas, a camada orgânica foi lavada com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi puri-ficado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n- hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (732 mg).
[00493] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.39 (2H, s). Etapa 3 (1E)-2,2-DimetiIpropanaI oxima
[00494] A uma soIução de 2,2-dimetiIpropanaI (2.0 mI) em etanoI (11 mI), cIoridrato de hidroxiIamina (1.4 g) e uma soIução de hidróxido de sódio aquoso 1N (45 mI) foram adicionados sob resfriamento com geIo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A soIução de reação se tornou acídica através da adição de ácido cIorí- drico concentrado sob resfriamento com geIo, seguida peIa extração com dietiI éter. O extrato foi Iavado com soIução fisioIógica saturada e depois seco sobre suIfato de sódio anidro, e o soIvente foi destiIado sob pressão reduzida para obter o composto do títuIo (790 mg).
[00495] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.11 (9H, s), 7.35 (1H, s), 7.77 (1H, brs). Etapa 4 Cloreto de (1Z)-N-hidróxi-2,2-dimetilpropanimidoíla
[00496] A uma soIução do composto (303 mg) obtido na etapa precedente 3 em N,N-dimetilformamida (6 ml), N-clorossuccinimida (401 mg) foi adicionada e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A solução de reação foi diluída com dietil éter, lavada com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto do título (473 mg).
[00497] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.26 (9H, s), 7.52 (1H, s). Etapa 5 3-(terc-butil)-5-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxilato de etila
[00498] A uma solução do composto (278 mg) obtido na etapa precedente 2 e o composto (407 mg) obtido na etapa precedente 4 em N,N-dimetilformamida (5 ml), trietilamina (0.83 ml) foi lentamente adicionada e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente e depois agitada a 50°C por 6 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n- hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (406 mg).
[00499] 1H-RMN (CDCh) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.52 (9H, s), 4.12 (3H, q, J = 7.1 Hz), 7.45 (2H, s). Etapa 6 Ácido 3-(terc-Butil) -5-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4- carboxílico
[00500] O composto do título (211 mg) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 4 do Exemplo de Referência X-1 usando o composto (406 mg) obtido na etapa precedente 5.
[00501] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.52 (9H, s), 7.45 (2H, s).
[00502] O composto que segue foi obtido pelo mesmo método como no Exemplo de Referência X-75. TABELA 26
Figure img0077
Exemplo de Referência E-1 (E)-3-(1H-indol-4-il)prop-2-enoato de terc- butila Fórmula 53
Figure img0078
Etapa 1
[00503] A uma solução de 1H-indol-4-carbaldeído (30 g) em N,N- dimetilformamida (300 ml), dietilfosfonoacetato de terc-butila (53.4 ml) e carbonato de potássio (60 g) foram adicionados, e a mistura foi agitada em 80°C por 9.5 horas. Depois do resfriamento, a água foi adicionada à solução de reação, seguida pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de etila). A fração eluída foi concentrada sob pressão reduzida. n-Hexano foi adicionado ao resíduo obtido, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Depois, a suspensão foi coletada através de filtração para obter o composto do título (41.3 g).
[00504] 1H-RMN (CDCfe) δ: 1.56 (9H, s), 6.55 (1H, d, J = 16.3 Hz), 6.84 (1H, brs), 7.20 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.32 (1H, t, J = 3.0 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.01 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.32 (1H, brs).
[00505] O composto que segue foi obtido pelo mesmo método como no Exemplo de Referência E-1. TABELA 27
Figure img0079
Exemplo de Referência E-3 (E)-3-(3-fluoro-1H-indol-4-il)prop-2-enoato de terc-butila Fórmula 54
Figure img0080
Etapa 1
[00506] A uma solução mista do composto (1.60 g) obtido na etapa 1 do Exemplo de Referência E-1 em acetona (13 ml) e acetonitrila (20 ml), 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano bis (tetrafluo- roborato) (2.70 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi diluído com acetato de etila, lavado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, água (50 ml), e solução fisiológica saturada (50 ml) nesta ordem e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão re-duzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (74 mg).
[00507] 1H-RMN (CDClβ) δ: 1.56 (9H, s), 6.51 (1H, dd, J = 15.7, 1.8 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 2.7, 1.4 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 7.9, 3.9 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.70 (1H, brs), 8.26 (1H, d, J = 15.7 Hz).
[00508] MS (m/z): 260 (M-H)-. Exemplo de Referência E-4 (E)-3-(3-cloro-1H-indol-4-il)prop-2-enoato de terc-butila Fórmula 55
Figure img0081
Etapa 1
[00509] A uma solução do composto (1.20 g) obtido na etapa 1 do Exemplo de Referência E-1 em N,N-dimetilformamida (20 ml), N- clorossuccinimida (659 mg) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de eti- la) para obter o composto do título (1.25 g).
[00510] 1H-RMN (CDCh) δ: 1.56 (9H, s), 6.41 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.20-7.25 (3H, m), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.21 (1H, brs), 8.90 (1H, d, J = 15.7 Hz).
[00511] O composto que segue foi obtido peIo mesmo método como no ExempIo de Referência E-4. TABELA 28
Figure img0082
Exemplo de Referência E-6 (E)-3-(3-formil-1H-indol-4-il)prop-2-enoato de terc-butila FórmuIa 56
Figure img0083
Etapa 1
[00512] A uma solução de N,N-dimetilformamida (0.883 g) em 1,2- dicloroetano (65 ml), uma solução de cloreto de oxalila (1.3 ml) em 1,2- dicloroetano (7 ml) foi adicionada sob resfriamento com gelo sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada na mesma temperatura como acima por 20 minutos. O composto (2.45 g) obtido na etapa 1 do Exemplo de Referência E-1 foi adicionado à solução de reação, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3.5 horas. Uma solução de carbonato de sódio aquoso 10% (50 ml) foi adicionada à solução de reação sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma temperatura como acima por 2 horas. Depois da separação em duas camadas, a camada aquosa foi submetida à extração com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução fisiológica saturada e depois secas sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n- hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (1.99 g).
[00513] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.59 (9H, s), 6.41 (1H, d, J = 15.1 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 7.9, 3.9 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.01 (1H, d, J = 3.0 Hz), 9.21 (2H, d, J = 16.3 Hz), 10.03 (1H, s).
[00514] MS (m/z): 270 (M-H)-. Exemplo de Referência E-7 2-(1H-indoI-4-iI)cicIopropanocarboxiIato de terc-butila FórmuIa 57
Figure img0084
Etapa 1
[00515] O iodeto de trimetilsulfoxônio foi dissolvido em dimetilsulfó- xido (2 ml). À solução, terc-butóxido de potássio (138 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. O composto (150 mg) obtido na etapa 1 do Exemplo de Referência E-1 foi adicionado à solução de reação, e a mistura foi agitada em tempe-ratura ambiente por 17 horas. A solução fisiológica saturada foi adicio-nada à solução de reação, seguida pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com solução fisiológica saturada e depois seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (66.9 mg).
[00516] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.37-1.43 (1H, m), 1.50 (9H, s), 1.56 1.62 (1H, m), 1.93-1.99 (1H, m), 2.75-2.81 (1H, m), 6.67-6.70 (1H, m), 6.73-6.77 (1H, m), 7.09-7.14 (1H, m), 7.22-7.25 (1H, m), 7.25-7.29 (1H, m), 8.23 (1H, br).
[00517] MS (ESI): 258 (M+H)+. Exemplo de Referência E-8 (E)-3-(3-metiI-1H-indoI-4-iI)prop-2-enoato de terc-butila FórmuIa 58
Figure img0085
Etapa 1
[00518] A uma solução de 4-bromo-3-metil-1H-indol (15 g) em N,N- dimetilformamida (500 ml), N,N-di(propan-2-il)etilamina (18.7 ml), tris(2-metilfenil)fosfina (2.2 g), acetato de paládio (0.8 g), e acrilato de terc-butila (15.7 ml) foram adicionados, e a mistura foi agitada em 140°C por 8 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Depois do resfriamento, a água foi adicionada à solução de reação, seguida pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n- hexano/acetato de etila). A fração eluída foi concentrada sob pressão reduzida. n-Hexano foi adicionado ao resíduo obtido, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Depois, a suspensão foi coletada através de filtração para obter o composto do título (15.6 g).
[00519] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.56 (9H, s), 2.56 (3H, s), 6.39 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.03 (1H, s), 7.15 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.99 (1H, brs), 8.49 (1H, d, J = 15.7 Hz).
[00520] Os compostos que seguem foram obtidos peIo mesmo método como no ExempIo de Referência E-8. TABELA 29
Figure img0086
Exemplo de Referência E-13 3-(3-metil-1H-indol-4-il)propanoato de terc-butila Fórmula 59
Figure img0087
Etapa 1
[00521] A uma solução do composto (364 mg) obtido na etapa 1 do Exemplo de Referência E-8 em acetato de etila (10 ml), um catalisador de paládio em carbono 10% (úmido, 152 mg) foi adicionado sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2.5 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A solução de reação foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (306 mg).
[00522] 1H-RMN (CDClβ) δ: 1.45 (9H, s), 2.51 (3H, d, J = 1.2 Hz), 2.58-2.64 (2H, m), 3.31-3.37 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.94 (1H, q, J = 1.2 Hz), 7.07 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.88 (1H, brs). Exemplo de Referência E-14 (E)-3-(7-fluoro-3-metil-1H-indol-4-il)prop- 2-enoato de terc-butila Fórmula 60
Figure img0088
Etapa 1 4-Bromo-7-fluoro-1H-indol-3-carbaldeído
[00523] O composto do título (502 mg) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 1 do Exemplo de Referência E-6 usando 4-bromo-7- fluoro-1H-indol (1.10 g).
[00524] 1H-RMN (CDCI3) δ: 6.91 (1H, dd, J = 10.0, 8.2 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.5, 4.2 Hz), 8.11 (1H, d, J = 3.0 Hz), 9.10 (1H, brs), 10.92 (1H, s).
[00525] MS (m/z): 242 (M+H)+. Etapa 2 4-Bromo-7-fluoro-3-metil-1H-indol
[00526] A uma soIução mista do composto (500 mg) obtido na etapa precedente 1 em toIueno (10 mI) e tetra-hidrofurano (2 mI), bis(2- metoxietóxi)aIumino hidreto de sódio (soIução 65% em toIueno, 1.89 mI) foi adicionado sob resfriamento com geIo sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi aquecida até o refIuxo por 1 hora. Uma soIu- ção aquosa saturada de cIoreto de amônio foi adicionada à soIução de reação sob resfriamento com geIo, seguida peIa extração com acetato de etiIa. O extrato foi Iavado com soIução fisioIógica saturada e depois seco sobre suIfato de sódio anidro. O soIvente foi destiIado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coIuna de síIica-geI (n-hexano/acetato de etiIa) para obter o composto do títuIo (357 mg).
[00527] 1H-RMN (CDCI3) δ: 2.54 (3H, s), 6.73 (1H, dd, J = 10.3, 8.5 Hz), 7.00-7.03 (1H, brm), 7.12 (1H, dd, J = 8.5, 4.2 Hz), 8.12 (1H, brs).
[00528] MS (m/z): 228 (M+H)+. Etapa 3 (E)-3-(7-fIuoro-3-metiI-1H-indoI-4-iI)prop-2-enoato de terc- butila
[00529] O composto do títuIo (366 mg) foi obtido peIo mesmo método como na etapa 1 do Exemplo de Referência E-8 usando o composto (354 mg) obtido na etapa precedente 2.
[00530] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.55 (9H, s), 2.54 (3H, s), 6.33 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 10.6, 8.2 Hz), 7.05-7.05 (1H, brm), 7.33 (1H, dd, J = 8.5, 4.8 Hz), 8.14 (1H, brs), 8.40 (1H, d, J = 15.7 Hz). Exemplo de Referência E-15 (E)-3-(3-acetil-1H-indol-4-il)prop-2-enoato de terc-butila Fórmula 61
Figure img0089
Etapa 1 1-(4-Bromo-1H-indol-3-il)etanona
[00531] A uma solução de 4-bromo-1H-indol (1.96 g) em diclorome- tano (20 ml), cloreto de acetila (1.18 g) e tetracloreto de estanho (solução 1.0 mol em diclorometano, 15 ml) foram adicionados sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e celite foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos e depois filtrada. Depois da separação em duas camadas, a camada orgânica foi lavada com solução fisiológica saturada e depois seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o sólido obtido foi lavado com diclorometano/n-hexano para obter o composto do título (2.02 g).
[00532] 1H-RMN (CDClβ) δ: 2.62 (3H, s), 7.11-7.14 (1H, m), 7.36 7.38 (1H, m), 7.48-7.51 (1H, m), 7.79-7.81 (1H, m), 8.63 (1H, brs). Etapa 2 (E)-3-(3-acetil-1H-indol-4-il)prop-2-enoato de terc-butila
[00533] O composto do título (2.02 g) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 1 do Exemplo de Referência E-8 usando o composto (2.02 g) obtido na etapa precedente 1.
[00534] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.57 (9H, s), 2.58 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.98-7.99 (1H, m), 8.83 (1H, s), 9.24 (1H, d, J = 15.7 Hz). Exemplo de Referência E-16 (E)-3-(3-etil-1H-indol-4-il)prop-2-enoato de terc-butila Fórmula 62
Figure img0090
Etapa 1 4-Bromo-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-indol
[00535] A uma solução de 4-bromo-1H-indol (6.18 g) em tolueno (50 ml), uma solução de hidróxido de sódio aquoso 50% (24.6 g) e cloreto de p-toluenossulfonila (6.4 g) foram adicionados sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A água foi adicionada à solução de reação, a qual foi então separada em duas camadas. A camada orgânica foi lavada com solução fisiológica saturada e depois seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o sólido obtido foi lavado com diclorometano/n-hexano para obter o composto do título (9.33 g).
[00536] 1H-RMN (CDCI3) δ: 2.35 (3H, s), 6.72 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.16-7.18 (1H, m), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.62 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.76 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.5 Hz). Etapa 2 1-[4-Bromo-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-indol-3-il]etanona
[00537] Ao diclorometano (60 ml), cloreto de alumínio (10.7 g) e anidrido acético (5.44 g) foram adicionados sob resfriamento com gelo. Depois da confirmação de que o cloreto de alumínio foi dissolvido, o composto (9.33 g) obtido na etapa precedente 1 foi adicionado a este, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A solução de reação foi diluída com diclorometano, lavada com água, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o sólido obtido foi lavado com diclorometano/n-hexano para obter o composto do título (9.15 g).
[00538] 1H-RMN (CDCI3) δ: 2.38 (3H, s), 2.64 (3H, s), 7.20-7.22 (1H, m), 7.28 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.04 (1H, s). Etapa 3 4-Bromo-3-etiI-1-[(4-metiIfeniI)suIfoniI]-1H-indoI
[00539] A uma soIução mista de ácido trifIuoroacético (20 mI) e di- cIorometano (15 mI), o composto (8.01 g) obtido na etapa precedente 2 e boroidreto de sódio (7.72 g) foram adicionados sob resfriamento com geIo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A soIução de reação foi diIuída com dicIorometano, Iavada com água e soIução fisioIógica saturada nesta ordem e depois seca sobre suIfato de magnésio anidro. O soIvente foi destiIado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em co- Iuna de síIica-geI (n-hexano/acetato de etiIa/dicIorometano) para obter o composto do títuIo (6.61 g).
[00540] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.35 (3H, s), 2.98 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.09-7.11 (1H, m), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.36-7.37 (2H, m), 7.73 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.94 (1H, d, J = 9.1 Hz). Etapa 4 4-Bromo-3-etil-1H-indol
[00541] Uma mistura do composto (1.10 g) obtido na etapa precedente 3, magnésio (0.29 g), cIoreto de amônio (83.8 mg) e metanoI (20 mI) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Uma soIução aquosa saturada de cIoreto de amônio foi adicionada à soIução de reação, seguida peIa extração com acetato de etiIa. O extrato foi Iavado com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (0.51 g).
[00542] 1H-RMN (CDCh) δ: 1.33 (3H, t, J = 7.5 Hz), 3.07 (2H, q, J = 7.5 Hz), 6.97-7.02 (2H, m), 7.26-7.29 (2H, m), 8.01 (1H, brs). Etapa 5 (E)-3-(3-etiI-1H-indoI-4-iI)prop-2-enoato de terc-butila
[00543] O composto do títuIo (1.21 g) foi obtido peIo mesmo método como na etapa 1 do Exemplo de Referência E-8 usando o composto (1.23 g) obtido na etapa precedente 4.
[00544] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.56 (9H, s), 3.00 (2H, q, J = 7.5 Hz), 6.38 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.05-7.06 (1H, m), 7.15-7.17 (1H, m), 7.35-7.40 (2H, m), 8.02 (1H, brs), 8.44 (1H, d, J = 15.7 Hz). Exemplo de Referência E-17 (2E)-(3,4-di-hidrobenzo[cd]indol-5(1H)- ilidenoetanoato de terc-butila Fórmula 63
Figure img0091
Etapa 1 (2E)-[1 -(2,2-dimetilpropanoil)-3,4-di-hidrobenzo[cd]indol-5(1H)- ilidenoetanoato de terc-butila A uma solução de dietilfosfonoacetato de terc-butila (1.12 ml) em tetra- hidrofurano (5 ml), hidreto de sódio (55% de óleo, 190 mg) foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada por 30 minutos. Uma solução de 1-(2,2-dimetilpropanoil)-3,4-di- hidrobenzo[cd]indol-5(1H)-ona [Tetrahedron Lett., 39, 8729-8732 (1998)] (1.01 g) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi adicionada à solução de reação, e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (490 mg).
[00545] 1H-RMN (CDCk) δ: 1.52 (9H, s), 1.55 (9H, s), 2.95 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.43 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.44 (1H, s), 7.33 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.43-7.48 (2H, m), 8.33 (1H, d, J = 7.9 Hz). Etapa 2 (2E)-(3,4-di-hidro-1H-benzo[cd]indoI-5(1H)-iIidenoetanoato de terc-butila
[00546] A uma soIução mista do composto (490 mg) obtido na etapa precedente 1 em tetra-hidrofurano (1 ml) e metanol (3 ml), uma solução de hidróxido de sódio aquoso 1N (3 ml) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com ácido clorídrico 1N, água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (298 mg).
[00547] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.55 (9H, s), 2.98-3.03 (2H, m), 3.43 3.49 (2H, m), 6.45 (1H, t, J = 1.5 Hz), 6.94-6.95 (1H, m), 7.18 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.28-7.33 (2H, m), 7.93 (1H, brs). Exemplo de Referência E-18 1,3,4,5-tetra-hidrobenzo[cd]indol-5- ilacetato de terc-butila Fórmula 64
Figure img0092
Etapa 1
[00548] O composto do título (90 mg) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 1 do Exemplo de Referência E-13 usando o composto (149 mg) obtido na etapa 2 do Exemplo de Referência E-17.
[00549] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.49 (9H, s), 1.86-1.96 (1H, m), 2.08 2.21 (1H, m), 2.44 (1H, dd, J = 14.8, 8.8 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 14.5, 6.0 Hz), 2.82-2.97 (2H, m), 3.47-3.58 (1H, m), 6.85-6.91 (2H, m), 7.12 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.86 (1H, brs). Exemplo de Referência E-19 (2E)-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H-benzo[cd] indoI-5(1H)-iIidenoetanoato de terc-butila FórmuIa 65
Figure img0093
Etapa 1 Ácido 3-(5-fIuoro-1H-indoI-3-iI) propanoico
[00550] Uma mistura de 5-fluoro-1H-indol (2.03 g), ácido acético (15 ml) e ácido acrílico (2.27 ml) foi agitada a 90°C por 3 dias. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução de hidróxido de sódio aquoso 3 N foi adicionada ao resíduo obtido, e a mistura foi agitada. Depois, a matéria insolúvel foi filtrada. O filtrado foi lavado com dietil éter, e a camada aquosa obtida se tornou acídica através da adição de ácido clorídrico concentrado sob resfriamento com gelo, seguida pela extração com diclorometano. O extrato foi seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto do título (2.37 g).
[00551] 1H-RMN (CDCI3) δ: 2.76 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.07 (2H, t, J = 7.6 Hz), 6.90-6.99 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.22-7.28 (2H, m), 7.98 (1H, brs). Etapa 2 Ácido 3-[1-(2,2-dimetiIpropanoiI) -5-fIuoro-1H-indoI-3-iI] propa- noico
[00552] A uma soIução do composto (2.37 g) obtido na etapa precedente 1 em tetra-hidrofurano (57 mI), n-butiI Iítio (soIução 1.6 moI em n-hexano, 14.6 ml) foi adicionado a -78°C sob uma corrente de nitrogênio e a mistura foi agitada na mesma temperatura como acima por 5 minutos. O cloreto de pivaloíla (1.51 ml) foi adicionado à solução de reação, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à solução de reação sob resfriamento com gelo, seguida pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com solução fisiológica saturada e depois seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter uma forma bruta do composto do título (3.21 g), o qual foi usado na próxima reação sem ser purificado. [Etapa 3] 1-(2,2-Dimetilpropanoil) -6-fluoro-3,4-di-hidrobenzo[cd]indol- 5(1H)-ona
[00553] A uma solução do composto (2.85 g) obtido na etapa precedente 2 em diclorometano (24.5 ml), o cloreto de tionila (2.86 ml) foi adicionado sob resfriamento com gelo sob uma corrente de nitrogênio, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 minutos. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi dissolvido em diclorometano (24.5 ml) para preparar uma solu- ção de cloreto ácido.
[00554] A uma solução de cloreto de alumínio (2.87 g) em dicloro- metano (24.5 ml), cloreto de cloroacetila (2.57 ml) foi adicionado gota a gota sob resfriamento com gelo sob uma corrente de nitrogênio. Sub-sequentemente, a solução de cloreto de ácido preparada foi adicionada a esta e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 minutos e depois aquecida até o refluxo por 2.5 horas. A solução de reação foi adicionada ao gelo, seguida pela extração com diclorometano. O extrato foi seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de eti- la) para obter o composto do título (662 mg).
[00555] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.53 (9H, s), 2.89 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.20 (2H, q, J = 4.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 10.9, 9.1 Hz), 7.63 (1H, s), 8.50 (1H, dd, J = 8.8, 3.9 Hz). Etapa 4 (2E)-[1-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fluoro-3,4-di-hidro-1H-benzo [cd]indoI-5(1H)-iIidenoetanoato de terc-butila
[00556] O composto do títuIo (192 mg) foi obtido peIo mesmo método como na etapa 1 of Exemplo de Referência E-17 usando o composto (662 mg) obtida na etapa precedente 3.
[00557] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.51 (9H, s), 1.54 (9H, s), 2.91 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.39 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.69 (1H, s), 7.06 (1H, dd, J = 11.8, 8.8 Hz), 7.48 (1H, s), 8.25 (1H, dd, J = 9.1, 3.6 Hz). Etapa 5 (2E)-(6-fIuoro-3,4-di-hidro-1H-benzo[cd]indoI-5(1H)- ilidenoe- tanoato de ter-butila
[00558] O composto do título (146 mg) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 2 do Exemplo de Referência E-17 usando o composto (192 mg) obtido na etapa precedente 4.
[00559] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.55 (9H, s), 2.95 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.42 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.70 (1H, s), 6.89-6.99 (2H, m), 7.19 (1H, dd, J = 8.5, 3.0 Hz), 7.91 (1H, brs). Exemplo de Referência E-20 6,7,8,9-tetra-hidro-3H-benzo[e]indol-8- carboxilato de terc-butila Fórmula 66
Figure img0094
Etapa 1 5-[(1E)-4-metóxi-4-oxobut-1-en-1-il]-1H-indol-4-carboxilato de metila
[00560] A uma solução de 5-bromo-1H-indol-4-carboxilato de metila (WO2004/063198) (1.21 g) em N,N-dimetilformamida (9.5 ml), N,N- di(propan-2-il)etilamina (2.49 ml), tris(2-metilfenil)fosfina (580 mg), ace-tato de paládio (214 mg), e but-3-enoato de metila (1.07 ml) foram adi-cionados, e a mistura foi agitada em 140°C por 1 hora sob uma atmosfera de nitrogênio usando um aparelho de micro-ondas. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n- hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (990 mg).
[00561] 1H-RMN (CDClβ) δ: 3.32 (2H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 3.73 (3H, s), 4.00 (3H, s), 6.20 (1H, dt, J = 15.7, 7.3 Hz), 6.83 (1H, t, J = 2.7 Hz), 7.02-7.53 (4H, m), 8.29 (1H, brs). Etapa 2 5-(4-metóxi-4-oxobutil) -1H-indol-4-carboxilato de metila
[00562] O composto do título (850 mg) foi obtido pelo mesmo méto- do como na etapa 1 do Exemplo de Referência E-13 usando o composto (990 mg) obtido na etapa precedente 1.
[00563] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.99 (2H, tt, J = 7.9, 7.9 Hz), 2.38 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.66 (3H, s), 3.99 (3H, s), 6.816.84 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.28 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.23 (1H, brs). Etapa 3 5-(4-metóxi-4-oxobutil) indol-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butil 4- metila
[00564] A uma soIução do composto (850 mg) obtido na etapa precedente 2 em diclorometano (15 ml), trietilamina (0.86 ml), 4- dimetilaminopiridina (38 mg), e dicarbonato de di-terc-butila (809 mg) foram adicionados sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 dias. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (1.00 g).
[00565] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.67 (9H, s), 1.93-2.02 (2H, m), 2.37 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.67 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.84 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.19 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.62 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.5 Hz). Etapa 4 9-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-3H-benzo[e]indoI-3,8-dicarboxiIato de 3-terc-butiI 8-metiIa
[00566] A uma solução de di(propan-2-il)amida de lítio (solução 1.09 moI em tetra-hidrofurano, 7.33 mI), uma soIução do composto (1.00 g) obtido na etapa precedente 3 em tetra-hidrofurano (5 mI) foi adicionada gota a gota a -78°C, e a mistura foi agitada por 2 horas. A soIução de reação foi despejada em uma soIução mista de acetato de etiIa e ácido cIorídrico 1N e vigorosamente agitada e separada em duas camadas. A camada orgânica foi Iavada com soIução fisioIógica saturada e depois seca sobre suIfato de sódio anidro. O soIvente foi des- tilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (809 mg). Etapa 5 9-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-3H-benzo[e]indol-8-carboxilato de metila
[00567] A uma solução do composto (809 mg) obtido na etapa precedente 4 em diclorometano (7.9 ml), o ácido trifluoroacético (7.9 ml) foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (695 mg).
[00568] 1H-RMN (CDCI3) δ: 2.38-2.48 (1H, m), 2.52-2.64 (1H, m), 3.06-3.24 (2H, m), 3.74 (1H, dd, J = 10.3, 4.8 Hz), 3.82 (3H, s), 7.237.28 (1H, m), 7.65 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.75 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.5 Hz). Etapa 6 6,7,8,9-tetra-hidro-3H-benzo[e]indol-8-carboxilato de metila
[00569] O composto (547 mg) obtido na etapa precedente 5 foi dissolvido através da adição de acetato de etila (5 ml), metanol (10 ml), diclorometano (3 ml), e ácido acético (0.13 ml), e depois, um catalisador de paládio em carbono 5% (úmido, 547 mg) foi adicionado à solução sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 50°C por 7 horas sob uma atmosfera de hidrogênio, depois purgada com nitrogênio e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (111 mg).
[00570] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.86-1.98 (1H, m), 2.24-2.33 (1H, m), 2.85 (1H, tdd, J = 11.2, 5.5, 2.9 Hz), 2.92-2.99 (2H, m), 3.15 (1H, dd, J = 16.6, 11.2 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 16.9, 5.4 Hz), 3.76 (3H, s), 6.53 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.17-7.22 (2H, m), 8.13 (1H, brs). Etapa 7 Ácido 6,7,8,9-tetra-hidro-3H-benzo[e]indol-8-carboxílico
[00571] A uma solução mista do composto (111 mg) obtido na etapa precedente 6 em tetra-hidrofurano (1 ml) e metanol (1 ml), uma solução de hidróxido de sódio aquoso 1N (1 ml) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em 50°C por 1 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e acetato de etila e ácido clorídrico 1N foram adicionados ao resíduo obtido, o qual foi então separado em duas camadas. A camada orgânica foi lavada com solução fisiológica saturada e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto do título (104 mg).
[00572] 1H-RMN (CDCls) δ: 1.90-2.02 (1H, m), 2.29-2.38 (1H, m), 2.91 (1H, tdd, J = 10.9, 5.5, 2.9 Hz), 2.95-3.02 (2H, m), 3.18 (1H, dd, J = 16.9, 10.3 Hz), 3.34 (1H, dd, J = 16.9, 5.4 Hz), 6.53 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.18-7.23 (2H, m), 8.14 (1H, brs). Etapa 8 6,7,8,9-tetra-hidro-3H-benzo[e]indol-8-carboxilato de terc- butila
[00573] A uma suspensão do composto (104 mg) obtido na etapa precedente 7 em tolueno (5 ml), N,N-dimetilformamida di-terc- butilacetal (1.2 ml) foi adicionado a 70°C, e a mistura foi agitada em 90°C por 45 minutos. Depois do resfriamento, a solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n- hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (82 mg).
[00574] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 1.80-1.93 (1H, m), 2.20 2.28 (1H, m), 2.72 (1H, tdd, J = 11.2, 5.4, 2.8 Hz), 2.90-2.97 (2H, m), 3.10 (1H, dd, J = 16.6, 10.6 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 16.9, 5.4 Hz), 6.53 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.16-7.21 (2H, m), 8.12 (1H, brs). Exemplo 1 Ácido (2E)-3-(1-{[5-(3-metiloxetan-3-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)- 1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2-enoico Fórmula 67
Figure img0095
Etapa 1 5-(3-metiloxetan-3-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4- car- boxilato de pentafluorofenila
[00575] A uma solução do composto (10.2 g) obtido no Exemplo de Referência X-11 em diclorometano (100 ml), N,N-di(propan-2-il)amina (7.6 ml) e trifluoroacetato de pentafluorofenila (7.3 ml) foram adicionados gota a gota nesta ordem sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n- hexano/diclorometano) para obter o composto do título (11.4 g).
[00576] 1H-RMN (CDCh) δ: 1.92 (3H, s), 4.70 (2H, d, J = 6.7 Hz), 5.21 (2H, d, J = 6.7 Hz), 7.46 (2H, s). Etapa 2 (2E)-3-(1-{[5-(3-metiloxetan-3-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2- oxa- zol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2-enoato de terc-butila
[00577] A uma solução do composto (4.98 g) obtido no Exemplo de Referência E-1 em N,N-dimetilformamida (60 ml), hidreto de sódio (55% de óleo, 936 mg) foi lentamente adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 45 minutos. Uma solução do composto (10.3 g) obtido na etapa precedente 1 em N,N-dimetilformamida (50 ml) foi adicionada à solução de reação sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A água foi adicionada à solução de reação sob resfriamento com gelo, seguida pela extração com acetato de eti- la. O extrato foi lavado com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (11.9 g).
[00578] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.55 (9H, s), 1.92 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 6.7 Hz), 5.12 (2H, d, J = 6.7 Hz), 6.45 (1H, d, J = 16.3 Hz), 6.71 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.13 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.31 (2H, s), 7.36 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.85 (1H, d, J = 16.3 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.5 Hz). Etapa 3 Ácido (2E)-3-(1-{[5-(3-metiIoxetan-3-iI)-3-(2,4,6-tricIorofeniI)- 1,2-oxazoI-4-iI]carboniI}-1H-indoI-4-iI)prop-2-enoico
[00579] A uma soIução do composto (11.9 g) obtido na etapa precedente 2 em tetra-hidrofurano (20 ml), o ácido fórmico (120 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi diluída com diclorometano, lavada com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (diclorometano/metanol). A fração eluída foi concentrada sob pressão reduzida, e uma solução mista de n-hexano/diclorometano foi adicionada ao resíduo obtido. O sólido resultante foi coletado através de filtração e seco para obter o composto do título (7.61 g).
[00580] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.93 (3H, s), 4.62 (2H, d, J = 6.7 Hz), 5.13 (2H, d, J = 6.7 Hz), 6.55 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.74 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.17 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.32 (2H, s), 7.40 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.05 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.34 (1H, d, J = 7.9 Hz).
[00581] MS (m/z): 531 (M+H)+.
[00582] Os compostos que seguem foram obtidos pelo mesmo método como no Exemplo 1 usando os compostos obtidos nos Exemplos de Referência. TABELA 30
Figure img0096
Figure img0097
Exemplo 10 Ácido (2E)-3-(3-metil-1-{r5-(1-metilciclobutil)-3-(2,4,6- triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2-enoico Fórmula 68
Figure img0098
Etapa 1 5-(1-metilciclobutil) -3-(2,4,6-triclorofenil) -1,2-oxazol-4- carbo- xilato de pentafluorofenila
[00583] O composto do título (0.123 g) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 1 do Exemplo 1 usando o composto (0.109 g) obtido no Exemplo de Referência X-14.
[00584] 1H-RMN (CDCfe) δ: 1.72 (3H, s), 1.92-2.01 (1H, m), 2.14 2.30 (3H, m), 2.72-2.82 (2H, m), 7.44 (2H, s).
[00585] MS (m/z): 526 (M+H)+. Etapa 2 (2E)-3-(3-metil-1-{[5-(1-metilciclobutil)-3-(2,4,6-triclorofenil)- 1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2-enoato de terc-butila
[00586] O composto do título (0.103 g) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 2 do Exemplo 1 usando o composto (0.123 g) obtido na etapa precedente 1 e o composto (0.054 g) obtido no Exemplo de Referência E-8.
[00587] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 1.67 (3H, s), 1.88-2.22 (4H, m), 2.38 (3H, s), 2.56-2.63 (2H, m), 6.36 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.95 (1H, s), 7.29-7.33 (3H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.28 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.5 Hz).
[00588] MS (m/z): 599 (M+H)+. Etapa 3 Ácido (2E)-3-(3-metil-1-{[5-(1-metilciclobutil)-3-(2,4,6- tricloro- fenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
[00589] A uma solução do composto (0.100 g) obtido na etapa precedente 2 em diclorometano (5 ml), ácido trifluoroacético (1 ml) foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e acetato de etila e água foram adicionados ao resíduo obtido, o qual foi então separado em duas camadas. A camada orgânica foi lavada com água e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto do título (0.072 g).
[00590] 1H-RMN (CDCh) δ: 1.68 (3H, s), 1.88-2.17 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.56-2.64 (2H, m), 6.46 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.98 (1H, s), 7.32 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.48 (1H, d, J = 15.7 Hz).
[00591] MS (m/z): 543 (M+H)+.
[00592] Os compostos que seguem foram obtidos peIo mesmo método como no ExempIo 1 usando os compostos obtidos nos ExempIos de Referência. TABELA 33
Figure img0099
Figure img0100
Figure img0101
Figure img0102
Exemplo 21 Ácido (2E)-3-(1-{[5-(2-fluoropropan-2-il)-3-(2,4,6- triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoico Fórmula 69
Figure img0103
Etapa 1 (2E)-3-(1-{[5-(2-fluoropropan-2-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2- oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoato de terc-butila
[00593] A uma solução do composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência X-20 e N,N-dimetilformamida (10 μl) em diclorometano (6 ml), o cloreto de oxalila (216 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o cloreto de ácido.
[00594] A uma solução do composto (218 mg) obtido no Exemplo de Referência E-8, N,N-di(propan-2-il)etilamina (0.19 ml), e 4- dimetilaminopiridina (7.0 mg) em diclorometano (3 ml), uma solução do cloreto de ácido em diclorometano (3 ml) foi adicionada gota a gota sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A solução de reação foi despejada em uma solução mista de n-hexano, acetato de etila e água e separada em duas camadas. A camada orgânica foi lavada com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n- hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (171 mg).
[00595] 1H-RMN (CDCh) δ: 1.54 (9H, s), 1.88 (6H, d, J = 21.8 Hz), 2.41 (3H, s), 6.36 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.98 (1H, s), 7.31 (1H, dd, J = 8.2, 4.1 Hz), 7.35 (2H, s), 7.53 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.30 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.41 (1H, d, J = 7.9 Hz).
[00596] MS (m/z): 591 (M+H)+. Etapa 2 Ácido (2E)-3-(1-{[5-(2-fIuoropropan-2-iI)-3-(2,4,6-tricIorofeniI)- 1,2-oxazoI-4-iI]carboniI}-3-metiI-1H-indoI-4-iI)prop-2-enoico
[00597] O composto do títuIo (110 mg) foi obtido peIo mesmo método como na etapa 3 do ExempIo 10 usando o composto (170 mg) obtido na etapa precedente 1.
[00598] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.88 (6H, d, J = 21.8 Hz), 2.42 (3H, d, J = 1.2 Hz), 6.45 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.02 (1H, s), 7.35 (3H, t, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.48 (2H, dd, J = 13.0, 6.5 Hz).
[00599] MS (m/z): 535 (M+H)+.
[00600] Os compostos que seguem foram obtidos peIo mesmo método como no ExempIo 21 usando os compostos obtidos nos Exem- pIos de Referência. TABELA 37
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Exemplo 71 Ácido (2E)-3-(3-ciclopropil-1-{[5-(2-fluoropropan-2-il)-3- (2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2- enoico Fórmula 70
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Etapa 1 (2E)-3-(3-bromo-1-{[5-(2-fluoropropan-2-il)-3-(2,4,6- triclorofe- nil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2-enoato de terc-butila
[00602] O composto do título (3.27 g) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 1 do Exemplo 21 usando o composto (2.08 g) obtido no Exemplo de Referência X-20 e o composto (1.90 g) obtido no Exemplo de Referência E-5.
[00603] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.55 (9H, s), 1.89 (6H, d, J = 21.8 Hz), 6.36 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.29-7.41 (4H, m), 7.57 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.88 (1H, d, J = 15.7 Hz). Etapa 2 (2E)-3-(3-ciclopropil-1-{[5-(2-fluoropropan-2-il)-3-(2,4,6- triclo- ro-feniI)-1,2-oxazoI-4-iI]carboniI}-1H-indoI-4-iI)prop-2-enoato de terc- butila
[00604] O composto (1.50 g) obtido na etapa precedente 1, ácido ciclopropilborônico (0.216 g), fosfato tripotássico (1.45 g), triciclo- hexilfosfina (0.128 g) e acetato de paládio (51.3 mg) foram suspensos em tolueno (30 ml) e água (0.1 ml), e a mistura foi agitada em 90°C por 2 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Depois de ser deixada resfriar, a solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (863.9 mg),
[00605] 1H-RMN (CDCiβ) δ: 0.54-0.59 (2H, m), 1.01 (2H, dd, J = 8.2, 1.5 Hz), 1.54 (9H, s), 1.87 (6H, d, J = 21.2 Hz), 1.88-1.99 (0H, m), 6.38 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.87 (1H, s), 7.29-7.36 (3H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.74 (1H, d, J = 15.7 Hz). Etapa 3 Ácido (2E)-3-(3-cicIopropiI-1-{[5-(2-fIuoropropan-2-iI)-3-(2,4,6- tricIorofeniI)-1,2-oxazoI-4-iI]carboniI}-3-metiI-1H-indoI-4-iI)prop-2-enoico
[00606] O composto do títuIo (547.0 mg) foi obtido peIo mesmo método como na etapa 3 do ExempIo 10 usando o composto (863.9 mg) obtido na etapa precedente 2.
[00607] 1H-RMN (CDCI3) δ: 0.55-0.60 (2H, m), 1.01-1.05 (2H, m), 1.87 (6H, d, J = 21.8 Hz), 1.88-1.97 (7H, m), 6.46 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.91 (1H, s), 7.33-7.38 (3H, m), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.97 (1H, d, J = 15.7 Hz).
[00608] MS (m/z): 559 (M-H)-. Exemplo 72 Ácido (2E)-3-(1-{[5-(terc-ButiI)-3-(2,4,6-tricIorofeniI)-1,2- oxazoI-4-iI]carboniI}-3-(difIuorometiI)-1H-indoI-4-iI)prop-2-enoico FórmuIa 71
Figure img0117
Etapa 1 (2E)-3-(1-{[5-(terc-butiI)-3-(2,4,6-tricIorofeniI)-1,2-oxazoI-4~ iI]carboniI}-3-formiI-1H-indoI-4-iI)prop-2-enoato de terc-butila
[00609] O composto do título (1.95 g) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 1 do ExempIo 21 usando o composto (1.20 g) obtido no ExempIo de Referência X-5 e o composto (0.93 g) obtido no ExempIo de Referência E-6.
[00610] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.50 (9H, s), 1.58 (9H, s), 6.37 (1H, d, J = 16.3 Hz), 7.27-7.28 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J = 8.2, 4.1 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.90 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.88 (1H, d, J = 16.3 Hz), 9.96 (1H, s).
[00611] MS (m/z): 545 (M+H)+. Etapa 2 (2E)-3-(1-{[5-(terc-butil)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4- il]carbonil}-3-(difluorometil)-1H-indol-4-il]prop-2-enoato de terc-butila
[00612] A uma solução do composto (300 mg) obtido na etapa precedente 1 em diclorometano (5 ml), dietilamino trifluoreto de enxofre (0.36 ml) foi adicionado sob resfriamento com gelo sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada na mesma temperatura como acima por 4 horas e depois agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A solução de reação foi despejada em uma solução mista de acetato de etila e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e separada em duas camadas. A camada orgânica foi lavada com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (282 mg).
[00613] 1H-RMN (CDCh) δ: 1.47 (9H, s), 1.55 (9H, s), 6.37 (1H, d, J = 15.1 Hz), 6.89 (1H, t, J = 55.0 Hz), 7.28-7.31 (2H, m), 7.43 (1H, dd, J = 7.9, 3.9 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 1.8, 0.9 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.43 (1H, d, J = 7.3 Hz).
[00614] MS (m/z): 623 (M+H)+. Etapa 3 Ácido (2E)-3-(1-{[5-(terc-Butil)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol- 4-il]carbonil}-3-(difluorometil)-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
[00615] O composto do título (93 mg) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 3 do Exemplo 10 usando o composto (280 mg) obtido na etapa precedente 2.
[00616] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 6.47 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.89 (1H, t, J = 55.0 Hz), 7.30 (2H, s), 7.47 (1H, dd, J = 7.9, 3.9 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 2.1, 1.1 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.27 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.48 (1H, d, J = 7.9 Hz).
[00617] MS (m/z): 567 (M+H)+. Exemplo 73 Ácido (2E)-3-(1-{[5-(6-etenilpiridin-3-il)-3-(2,4,6- triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2-enoico Fórmula 72
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Etapa 1 (2E)-3-(1-{[5-(6-cloropiridin-3-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2- oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2-enoato de terc-butila
[00618] O composto do título (518 mg) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 1 do Exemplo 21 usando o composto (464 mg) obtido no Exemplo de Referência X-54 e o composto (0.31 g) obtido no Exemplo de Referência E-1.
[00619] 1H-RMN (CDCh) δ: 1.54 (9H, s), 6.46 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.71-6.76 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.38-7.40 (4H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.85 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 8.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.77 (1H, d, J = 2.4 Hz).
[00620] MS (m/z): 628 (M+H)+. Etapa 2 (2E)-3-(1-{[5-(6-etenilpiridin-3-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2- oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2-enoato de terc-butila
[00621] A uma suspensão do composto (250 mg) obtido na etapa precedente 1, vinil trifluoroborato de potássio (84 mg) e N,N-di(propan- 2-il)etilamina (0.14 ml) em (propan-2-il) álcool (3 ml) e água (0.6 ml), o aduto de dicloreto-diclorometano de [1,1'-bis(difenifosfino)ferroceno] paládio(II) foi adicionado, e a mistura foi agitada em 120°C por 1 hora usando um aparelho de micro-ondas. Depois do resfriamento, a solução de reação foi despejada em uma solução mista de acetato de etila e água e separada em duas camadas. A camada orgânica foi lavada com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (50 mg).
[00622] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.56 (9H, s), 5.61 (1H, d, J = 10.9 Hz), 6.30 (1H, d, J = 17.5 Hz), 6.46 (1H, d, J = 16.3 Hz), 6.72 (1H, d, J = 4.2 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 17.2, 10.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.37 (2H, dd, J = 15.1, 7.9 Hz), 7.41 (2H, s), 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.85 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.92 (1H, d, J = 2.4 Hz).
[00623] MS (m/z): 620 (M+H)+. Etapa 3 Ácido (2E)-3-(1-{[5-(6-eteniIpiridin-3-iI)-3-(2,4,6-tricIorofeniI)- 1,2-oxazoI-4-iI]carboniI}-1H-indoI-4-iI)prop-2-enoico
[00624] O composto do títuIo (5.5 mg) foi obtido peIo mesmo método como na etapa 3 do ExempIo 10 usando o composto (49 mg) obtido na etapa precedente 2.
[00625] 1H-RMN (CDCI3) δ: 5.62 (1H, d, J = 10.9 Hz), 6.30 (1H, d, J = 17.5 Hz), 6.51 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.75-6.82 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.39-7.42 (4H, m), 7.60 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.99-8.02 (2H, m), 8.47 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.90 (1H, s).
[00626] MS (m/z): 564 (M+H)+. Exemplo 74 Ácido (2E)-3-(1-{[5-(1-metoxicicIobutiI)-3-(2,4,6- triclorofe- niI)-1,2-oxazoI-4-iI]carboniI}-1H-indoI-4-iI)prop-2-enoico FórmuIa 73
Figure img0119
Etapa 1 (2E)-3-(1-{[5-(1-metoxicicIobutiI)-3-(2,4,6-tricIorofeniI)-1,2- oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2-enoato de terc-butila
[00627] O composto do título (316 mg) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 1 do Exemplo 21 usando o composto (0.316 g) obtido no Exemplo de Referência X-15 e o composto (0.204 g) obtido no Exemplo de Referência E-1. O composto obtido foi diretamente usado na próxima reação. Etapa 2 Ácido (2E)-3-(1-{[5-(1-metoxicicIobutiI)-3-(2,4,6-tricIorofeniI)- 1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
[00628] O composto do título (0.147 g) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 3 do Exemplo 1 usando o composto (316 mg) obtido na etapa precedente 1.
[00629] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.97-2.10 (2H, m), 2.42-2.50 (2H, m), 2.65-2.72 (2H, m), 3.13 (3H, s), 6.57 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.86 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.28 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.35-7.39 (3H, m), 7.58 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.5 Hz).
[00630] Os compostos que seguem foram obtidos pelo mesmo método como no Exemplo 74 usando os compostos obtidos nos Exemplos de Referência. TABELA 54
Figure img0120
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Exemplo 81 Ácido (2E)-3-(1-{[5-[1-(dimetilamino)ciclobutil]-3-(2,4,6- triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoico Fórmula 74
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Etapa 1 5-[1-(dimetilamino) ciclobutil]-3-(2,4,6-triclorofenil) -1,2-oxazol- 4-carboxilato de pentafluorofenila
[00631] O composto do título (0.061 g) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 1 do Exemplo 1 usando o composto (0.050 g) obtido no Exemplo de Referência X-60.
[00632] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.85-1.94 (1H, m), 2.04-2.18 (1H, m), 2.21 (6H, s), 2.45-2.53 (2H, m), 2.74-2.82 (2H, m), 7.45 (2H, s). Etapa 2 (2E)-3-(1 -{[5-[1 -(dimetilamino)ciclobutil]-3-(2,4,6-triclorofenil)- 1,2-oxazoI-4-iI]carboniI}-3-metiI-1H-indoI-4-iI)prop-2-enoato de terc- butila
[00633] O composto do títuIo (0.283 g) foi obtido peIo mesmo método como na etapa 2 do Exemplo 1 usando o composto (416 mg) obtido na etapa precedente 1 e o composto (0.174 g) obtido no Exemplo de Referência E-8.
[00634] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 1.83-1.95 (2H, m), 2.20 (6H, s), 2.38 (3H, s), 2.40-2.47 (2H, m), 2.51-2.61 (2H, m), 6.36 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.00 (1H, s), 7.27-7.33 (3H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.28 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.39 (1H, d, J = 7.9 Hz). Etapa 3 Ácido (2E)-3-(1-{[5-[1-(dimetilamino)ciclobutil]-3-(2,4,6- triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
[00635] A uma solução do composto (0.283 g) obtido na etapa precedente 2 em diclorometano (3 ml), uma solução de ácido clorídrico 4N em 1,4-dioxano (1 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 hora. Uma solução de ácido clorídrico 4N em 1,4-dioxano (3 ml) também foi adicionada à solução de reação, e a mistura foi agitada por mais 1 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e água e diclorometano foram adicionados ao resíduo obtido. Depois da separação em duas camadas, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de eti- la). A fração eluída foi concentrada sob pressão reduzida, e uma solução mista de n-hexano/dietil éter foi adicionada ao resíduo obtido. O sólido resultante foi coletado através de filtração e seco para obter o composto do título (0.161 g).
[00636] 1H-RMN (CDCb) δ: 1.84-1.97 (2H, m), 2.21 (6H, s), 2.38 (3H, s), 2.40-2.48 (2H, m), 2.52-2.61 (2H, m), 6.45 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.02 (1H, s), 7.31-7.36 (3H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.42-8.47 (2H, m).
[00637] MS (m/z): 572 (M+H)+.
[00638] O composto que segue foi obtido peIo mesmo método como no ExempIo 81 usando o composto obtido no ExempIo de Referência. TABELA 57
Figure img0123
Exemplo 83 Ácido (2E)-3-(3-metil-1-{[5-[1-(metilamino)ciclobutil]-3- (2,4,6-tricIorofeniI)-1,2-oxazoI-4-iI]carboniI}-1H-indoI-4-iI)prop-2-enoico FórmuIa 75
Figure img0124
Etapa 1 5-(1-{metil[(2-nitrofenil) sulfonil] amino} ciclobutil)-3-(2,4,6- triclorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxilato de pentafluorofenila
[00639] O composto do título (0.454 g) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 1 do Exemplo 1 usando o composto obtido no Exemplo de Referência X-62.
[00640] 1H-RMN (CDCh) δ: 1.79-1.91 (1H, m), 1.94-2.03 (1H, m), 2.86-3.01 (4H, m), 3.09 (3H, s), 7.46 (2H, s), 7.59-7.72 (3H, m), 7.90 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz). Etapa 2 (2E)-3-(3-metil-1-{[5-(1-{metil[(2-nitrofenil)sulfonil]amino} ciclo- butil)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2- enoato de terc-butila
[00641] O composto do título (0.386 g) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 2 do Exemplo 1 usando o composto (0.447 g) obtido na etapa precedente 1 e o composto (0.158 g) obtido no Exemplo de Referência E-8.
[00642] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 1.83-2.01 (2H, m), 2.34 (3H, d, J = 1.2 Hz), 2.63-2.72 (2H, m), 2.80-2.87 (2H, m), 3.05 (3H, s), 6.35 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.04 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.26-7.32 (3H, m), 7.51 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.60-7.71 (3H, m), 7.96-7.99 (1H, m), 8.26 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.5 Hz).
[00643] MS (m/z): 799 (M+H)+. Etapa 3 (2E)-3-[3-metil-1-({5-[1-(metilamino)ciclobutil]-3-(2,4,6- tricloro- fenil)-1,2-oxazol-4-il}carbonil)-1H-indol-4-il]prop-2-enoato de terc-butila
[00644] A uma solução do composto (0.376 g) obtido na etapa precedente 2 em acetonitrila (10 ml), 4-bromobenzenotiol (0.192 g) e carbonato de potássio (0.281 g) foram adicionados sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma temperatura como acima por 1 hora e em temperatura ambiente por 3 horas. Acetato de etila e água foram adicionados sob resfriamento com gelo à solução de reação, a qual foi então separada em duas camadas. A camada orgânica foi lavada com solução fisiológica saturada e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n- hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (0.244 g).
[00645] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.54 (9H, s), 1.97-2.28 (4H, m), 2.25 (3H, s), 2.34 (3H, d, J = 1.2 Hz), 2.60-2.67 (2H, m), 6.36 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.29-7.33 (3H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.26 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.5 Hz).
[00646] MS (m/z): 614 (M+H)+. Etapa 4 Ácido (2E)-3-[3-metiI-1-({5-[1-(metiIamino)cicIobutiI]-3-(2,4,6- tricIorofeniI)-1,2-oxazoI-4-iI}carboniI)-1H-indoI-4-iI]prop-2-enoico
[00647] O composto do títuIo (0.085 g) foi obtido peIo mesmo método como na etapa 3 do Exemplo 10 usando o composto (0.100 g) obtido na etapa precedente 3.
[00648] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.99-2.39 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.62-2.70 (2H, m), 6.43 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.94 (1H, s), 7.31 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.37-8.43 (2H, m).
[00649] MS (ESI): 558 (M+H)+.
[00650] Os compostos que seguem foram obtidos pelo mesmo método como no Exemplo 83 usando os compostos obtidos nos Exemplos de Referência. TABELA 58
Figure img0125
Figure img0126
Exemplo 87 Ácido (2E)-3-(1-{[5-{1-[acriloil(metil)amino]ciclobutil}-3- (2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2- enoico Fórmula 76
Figure img0127
Etapa 1 (2E)-3-(1-{[5-{1-[acriloil(metil)amino]ciclobutil}-3-(2,4,6- tricloro- fenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoato de terc-butila
[00651] A uma solução do composto (0.133 g) obtido na etapa 3 do Exemplo 83 em diclorometano (3 ml), trietilamina (0.090 ml) e cloreto de acriloíla (0.035 ml) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Diclorometano e água foram adicio-nados à solução de reação, a qual foi então separada em duas camadas. Depois, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto título, o qual foi diretamente usado na próxima reação.
[00652] MS(m/z):668(M+H)+. Etapa 2 Ácido (2E)-3-(1-{[5-{1-[acriloil(metil)amino]ciclobutil}-3-(2,4,6- triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
[00653] O composto do título (0.112 g) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 3 do Exemplo 10 usando o composto obtido na etapa precedente 1.
[00654] 1H-RMN (CDCh) δ: 1.94-2.02 (1H, m), 2.32-2.42 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.53-3.09 (4H, m), 3.04 (3H, s), 5.32 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.83 (1H, d, J = 16.9 Hz), 6.16 (1H, dd, J = 16.9, 10.3 Hz), 6.41 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.95 (1H, s), 7.26-7.32 (3H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.44 (1H, d, J = 15.7 Hz).
[00655] MS (m/z): 612 (M+H)+. Exemplo 88 Ácido (2E)-3-(1-{[5-{1-[(dimetilamino)metil]ciclobutil}-3-(2,4,6- triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoico Fórmula 77
Figure img0128
Etapa 1 5-{1-[(metoximetóxi)metillciclobutil}-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2- oxazol-4-carboxilato de pentafluorofenila
[00656] O composto do título (2.34 g) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 1 do Exemplo 1 usando o composto (2.04 g) obtido no Exemplo de Referência X-33.
[00657] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.98-2.11 (1H, m), 2.14-2.22 (1H, m), 2.41-2.48 (2H, m), 2.73-2.83 (2H, m), 3.24 (3H, s), 4.03 (2H, s), 4.59 (2H, s), 7.44 (2H, s).
[00658] MS (m/z): 586 (M+H)+. Etapa 2 (2E)-3-(1-{[5-{1-[(metoximetóxi)metil]ciclobutil}-3-(2,4,6- triclo- rofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoato de terc-butila
[00659] O composto do título (2.00 g) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 2 do Exemplo 1 usando o composto (2.34 g) obtido na etapa precedente 1 e o composto (1.03 g) obtido no Exemplo de Refe-rência E-8.
[00660] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 1.95-2.24 (4H, m), 2.36 (3H, s), 2.59-2.66 (2H, m), 3.23 (3H, s), 4.01 (2H, s), 4.50 (2H, s), 6.36 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.09 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.28-7.32 (1H, m), 7.31 (2H, s), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.28 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.5 Hz).
[00661] MS (m/z): 659 (M+H)+. Etapa 3 Ácido (2E)-3-[1-({5-[1-(hidroximetil)ciclobutill-3-(2,4,6- tricloro- fenil)-1,2-oxazol-4-il}carbonil)-3-metil-1H-indol-4-il]prop-2-enoico
[00662] A uma solução do composto (1.47 g) obtido na etapa precedente 2 em diclorometano (10 ml), ácido trifluoroacético (2 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 hora. Ácido trifluoroacético (1 ml) também foi adicionado à solução de reação, e a mistura foi agitada por 30 minutos. Depois, ácido trifluoroacético (2 ml) também foi adicionado a esta, e a mistura foi agitada por 30 minutos. Diclorometano e água foram adicionados à solução de reação, a qual foi então separada em duas camadas. A camada orgânica foi lavada com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e n-hexano foi adicionado ao resíduo obtido. O sólido resultante foi coletado através de filtração para obter o composto do título (1.32 g).
[00663] MS(m/z):559(M+H)+. Etapa 4 Ácido (2E)-3-(1-{[5-(1-formilciclobutil)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2- oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
[00664] A uma solução do composto (0.60 g) obtido na etapa precedente 3 em diclorometano (5 ml), o ácido periódico de Dess-Martin (0.909 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Água e diclorometano foram adicionados à solução de reação, a qual foi então separada em duas camadas. A camada orgânica foi lavada com água, uma solução de tiossulfato de sódio aquoso e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e dietil éter e n-hexano foram adicionados ao resíduo obtido. O sólido resultante foi coletado através de filtração para obter o composto do título (0.460 g).
[00665] MS(m/z):557(M+H)+. Etapa 5 Ácido (2E)-3-(1-{[5-{1-[(dimetilamino)metil]ciclobutil}-3-(2,4,6- triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
[00666] A uma suspensão do composto (0.160 g) obtido na etapa precedente 4 em 1,2-dicloroetano (3 ml), dimetilamina (solução 2.0 mol em tetra-hidrofurano, 0.57 ml) e triacetoxiboroidreto de sódio (0.304 g) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Diclorometano e água foram adicionados à solução de reação, a qual foi então separada em duas camadas. A camada aquosa foi submetida à extração com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água e depois secas sobre sulfa- to de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de etila) e depois purificado através de cromatografia preparativa em camada fina (acetato de etila). n-Hexano foi adicionado ao resíduo obtido, e o sólido resultante foi coletado através de filtração para obter o composto do título (0.028 g).
[00667] 1H-RMN (CDCIβ) δ: 2.01 (6H, s), 2.05-2.30 (4H, m), 2.35 (3H, d, J = 1.2 Hz), 2.69-2.76 (2H, m), 2.89 (2H, s), 6.40 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.04 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.27 (2H, s), 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.39-8.45 (2H, m).
[00668] MS (m/z): 586 (M+H)+. Exemplo 89 Ácido (2E)-3-(1-{[5-[1-(dimetiIcarbamoiI)cicIobutiI]-3-(2,4,6- tricIorofeniI)-1,2-oxazoI-4-iI]carboniI}-3-metiI-1H-indoI-4-iI)prop-2-enoico FórmuIa 78
Figure img0129
Etapa 1 (2E)-3-[1 -({5-[1 -(hidroximetiI)cicIobutiI]-3-(2,4,6-tricIorofeniI)- 1,2-oxazoI-4-iI}carboniI)-3-metiI-1H-indoI-4-iI)prop-2-enoato de 2,2,2- tricloroetila
[00669] A uma solução do composto (0.398 g) obtido na etapa 3 do Exemplo 88 em 2,2,2-tricloroetanol (3.5 ml), cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil) -carbodiimida (0.204 g) e monoidrato de 1- hidroxibenzotriazol (0.035 g) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e depois agitada a 70°C por 1,5 hora. Acetato de etila e água foram adicionados à solução de reação, a qual foi então separada em duas camadas. A camada orgânica foi lavada com solução fisiológica saturada e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n- hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (0.262 g).
[00670] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.97-2.06 (1H, m), 2.11-2.23 (1H, m), 2.27-2.34 (2H, m), 2.32 (3H, d, J = 1.2 Hz), 2.51-2.59 (2H, m), 4.11 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.88 (2H, s), 6.52 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.01 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.29 (2H, s), 7.36 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.51 (1H, d, J = 15.7 Hz).
[00671] MS (m/z): 689 (M+H)+. Etapa 2 (2E)-3-(1-{[5-(1-formilciclobutil)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2- oxazol- 4-iI]carboniI}-3-metiI-1H-indoI-4-iI)prop-2-enoato de 2,2,2- tricloroetila
[00672] O composto do títuIo (0.261 g) foi obtido peIo mesmo método como na etapa 4 do Exemplo 88 usando o composto (0.262 g) obtido na etapa precedente 1.
[00673] MS(m/z):687(M+H)+. Etapa 3 Ácido 1-[4-({3-metiI-4-[(1E)-3-oxo-3-(2,2,2-tricIoroetóxi)prop-1- en-1-iI]indoI-1-carboniI}-3-(2,4,6-tricIorofeniI)-1,2-oxazoI-5-iI) ciclobuta- nocarboxílico
[00674] Ao composto (0.261 g) obtido na etapa precedente 2, terc- butanoI (3 mI), acetonitriIa (5 mI), água (1 mI), di-hidrogenofosfato de sódio (0.065 g), 2-metiI-2-buteno (0.18 mI) e cIoreto de sódio (0.077 g) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 hora. A soIução de reação se tornou fracamente acídica através da adição de ácido cIorídrico 1N, seguida peIa extração com dicIo- rometano. O extrato foi Iavado com soIução fisioIógica saturada e depois seco sobre suIfato de sódio anidro. O soIvente foi destiIado sob pressão reduzida para obter o composto do título (0.198 g).
[00675] 1H-RMN (CDCh) δ: 1.99-2.38 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.73 2.79 (4H, m), 4.87 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.00 (1H, s), 7.29-7.33 (3H, m), 7.57 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.52 (1H, d, J = 15.7 Hz).
[00676] MS (m/z): 703 (M+H)+. Etapa 4 (1-{[5-[1-(dimetiIcarbamoiI)cicIobutiI]-3-(2,4,6-tricIorofeniI)-1,2- oxazoI-4-iI]carboniI}-3-metiI-1H-indoI-4-iI)prop-2-enoato de 2,2,2- tricIo- roetila
[00677] A uma soIução do composto (0.064 g) obtido na etapa precedente 3 e hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio (0.045 g) em N,N-dimetilformamida (1 ml), dimetilami- na (solução 2.0 mol em tetra-hidrofurano, 0.091 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Acetato de etila e a solução fisiológica saturada foram adicionados à solução de reação, a qual foi então separada em duas camadas. A camada aquosa foi submetida à extração com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução fisiológica saturada e depois secas sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromato- grafia em coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (0.068 g).
[00678] 1H-RMN (CDCl3) δ: 2.03-2.24 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.82-2.92 (4H, m), 4.88 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.79 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.37 (2H, s), 7.58 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.58 (1H, d, J = 15.7 Hz).
[00679] MS (m/z): 730 (M+H)+. Etapa 5 Ácido (2E)-3-(1-{[5-[1-(dimetilcarbamoil)ciclobutil]-3-(2,4,6- tricIorofeniI)-1,2-oxazoI-4-iI]carboniI}-3-metiI-1H-indoI-4-iI)prop-2-enoico
[00680] A uma solução do composto (0.054 g) obtido na etapa pre- cedente 4 em tetra-hidrofurano (2 ml), água (0.2 ml), índio (0.127 g), e ácido fórmico (0.08 ml) foram adicionados, e a mistura foi agitada em 100°C por 1 hora usando um aparelho de micro-ondas. O índio (0.085 g) também foi adicionado à solução de reação, e a mistura foi agitada em 100°C por 30 minutos usando um aparelho de micro-ondas. A matéria inorgânica foi filtrada, e água e acetato de etila foram adicionados ao filtrado, o qual foi então separado em duas camadas. A camada orgânica foi lavada com solução fisiológica saturada e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (diclorometano/metanol) e depois purificado através de cromatografia preparativa em camada fina (diclorometano/metanol) para obter o composto do título (0.009 g).
[00681] 1H-RMN (CDCfe) δ: 2.03-2.14 (1H, m), 2.17-2.28 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.83-2.96 (4H, m), 6.36 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.78 (1H, s), 7.29 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.38 (2H, s), 7.54 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.44 (1H, d, J = 15.7 Hz).
[00682] MS (m/z): 600 (M+H)+. Exemplo 90 Ácido (2E)-3-(1-{[5-(1-aminociclobutil)-3-(2,4,6- triclorofe- nil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoico Fórmula 79
Figure img0130
Etapa 1 5-{1-[(terc-butoxicarbonil)(prop-2-en-1-il)aminolciclobutil}-3- (2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxilato de pentafluorofenila
[00683] O composto do título (1.01 g) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 1 do Exemplo 1 usando o composto obtido no Exemplo de Referência X-65.
[00684] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.36 (9H, s), 1.91-2.06 (2H, m), 2.69 2.78 (2H, m), 2.88-2.96 (2H, m), 4.07-4.13 (2H, m), 5.19-5.28 (2H, m), 5.92-6.02 (1H, m), 7.45 (2H, s). Etapa 2 (2E)-3-(1-{[5-{1-[(terc-butoxicarbonil)(prop-2-en-1-il)amino] ci- clobutil}-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-illcarbonil}-3-metil-1H-indol- 4-il)prop-2-enoato de terc-butila
[00685] O composto do título (0.899 g) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 2 do Exemplo 1 usando o composto (1.01 g) obtido na etapa precedente 1 e o composto (0.389 g) obtido no Exemplo de Referência E-8.
[00686] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.28 (9H, brs), 1.54 (9H, s), 1.89-1.99 (1H, m), 2.12-2.27 (1H, m), 2.31 (3H, d, J = 1.2 Hz), 2.60-2.79 (2H, m), 2.81-2.99 (2H, m), 3.60-3.74 (2H, m), 5.11-5.18 (2H, m), 5.79-5.89 (1H, m), 6.35 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.91 (1H, brs), 7.26-7.32 (3H, m), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.25 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.39 (1H, d, J = 7.9 Hz).
[00687] MS (m/z): 740 (M+H)+. Etapa 3 Ácido (2E)-3-[3-metil-1-({5-[1-(prop-2-en-1-il)ciclobutill-3- (2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il}carbonil)-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
[00688] A uma solução do composto (0.40 g) obtido na etapa precedente 2 em diclorometano (2 ml), ácido clorídrico-1,4-dioxano 4N (4 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2.5 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ácido trifluoroacético (3 ml) foi adicionado ao resíduo obtido, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e diclorometano e água foram adicionados ao resíduo obtido, o qual foi então separado em duas camadas. A camada orgânica foi lavada com água e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e dietil éter e n-hexano foram adicionados ao resíduo obtido. O sólido resultante foi coletado através de filtração para obter o composto do título (0.281 g).
[00689] 1H-RMN (CDCh) δ: 1.99-2.10 (1H, m), 2.12-2.22 (1H, m), 2.27-2.36 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.63-2.70 (2H, m), 3.11 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.93-4.97 (1H, m), 5.00-5.06 (1H, m), 5.69-5.79 (1H, m), 6.45 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.95 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.32-7.37 (3H, m), 7.57 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.46 (1H, d, J = 15.7 Hz).
[00690] MS (m/z): 584 (M+H)+. Etapa 4 Ácido (2E)-3-(1-{[5-(1-aminociclobutil)-3-(2,4,6-triclorofenil)- 1,2-oxazoI-4-iI]carboniI}-3-metiI-1H-indoI-4-iI)prop-2-enoico
[00691] Ao composto (0.237 g) obtido na etapa precedente 3, 3- difeniIfosfaniIpropiI (difeniI)fosfano (0.084 g), e bis[(2,2,2- trifIuoroacetiI)óxi]paIádio (0.067 g), acetonitriIa (2 mI) e água (0.2 mI) foram adicionados, e a mistura foi agitada em 110°C por 1 hora sob uma atmosfera de nitrogênio usando um apareIho de micro-ondas. A matéria insoIúveI foi fiItrada, e depois, o fiItrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromato- grafia em coIuna de síIica-geI (dicIorometano/metanoI) e depois purificado através de cromatografia preparativa em camada fina (dicIorome- tano/metanoI). DicIorometano foi adicionado ao resíduo obtido. O sóIi- do resuItante foi coIetado através de fiItração para obter o composto do títuIo (0.020 g).
[00692] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1.84-1.92 (1H, m), 2.01-2.10 (3H, m), 2.35 (3H, s), 2.65-2.70 (2H, m), 6.50 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.29 (1H, s), 7.33 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.83 (2H, s), 8.23-8.28 (2H, m).
[00693] MS (m/z): 544 (M+H)+. Exemplo 91 Ácido (2E)-3-[1-({5-[2-(dimetilamino)propan-2-il]-3-(2,4,6- triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il}carbonil)-3-metil-1H-indol-4-il]prop-2-enoico Fórmula 80
Figure img0131
Etapa 1 (2E)-3-[1-({5-[2-(dimetilamino)propan-2-il]-3-(2,4,6- triclorofe- nil)-1,2-oxazol-4-il}carbonil)-3-metil-1H-indol-4-il]prop-2-enoato de terc- butila
[00694] A uma solução do composto (0.220 g) obtido na etapa 3 do Exemplo 84 em 1,2-dicloroetano (3 ml), formaldeído (solução aquosa 37%, 0.136 ml) e triacetoxiboroidreto de sódio (0.387 g) foram adicio-nados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Água e diclorometano foram adicionados à solução de reação, a qual foi então separada em duas camadas. Depois, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto do título (0.199 g).
[00695] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.49 (6H, brs), 1.54 (9H, s), 2.14 (6H, s), 2.41 (3H, d, J = 1.2 Hz), 6.36 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.01 (1H, s), 7.30 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.34 (2H, s), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.31 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.43 (1H, d, J = 7.9 Hz).
[00696] MS (m/z): 616 (M+H)+. Etapa 2 Ácido (2E)-3-[1-({5-[2-(dimetilamino)propan-2-il]-3-(2,4,6- triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il}carbonil)-3-metil-1H-indol-4-il]prop-2-enoico
[00697] O composto do título (0.127 g) foi obtido pelo mesmo méto- do como na etapa 3 do Exemplo 10 usando o composto (0.199 g) obtido na etapa precedente 1.
[00698] 1H-RMN (CDCIβ) δ: 1.51 (6H, brs), 2.15 (6H, s), 2.41 (3H, s), 6.42 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.03 (1H, s), 7.31-7.35 (3H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.46-8.50 (2H, m).
[00699] MS (m/z): 516 (M+H)+.
[00700] O composto que segue foi obtido peIo mesmo método como no ExempIo 91 usando o composto obtido na etapa 3 do ExempIo 86. TABELA 60
Figure img0132
Exemplo 93 Ácido (2E)-3-(1-{[5-(1-cianocicIobutiI)-3-(2,4,6-tricIorofeniI)- 1,2-oxazoI-4-iI]carboniI}-3-metiI-1H-indoI-4-iI)prop-2-enoico FórmuIa 81
Figure img0133
Etapa 1 (2E)-3-(1-{[5-(1-carbamoiIcicIobutiI)-3-(2,4,6-tricIorofeniI)-1,2- oxazoI-4-iI]carboniI}-3-metiI-1H-indoI-4-iI)prop-2-enoato de 2,2,2- tricloroetila
[00701] A uma solução do composto (0.067 g) obtido na etapa 3 do Exemplo 89 e hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N',N'-tetrametilurônio (0.047 g) em N,N-dimetilformamida (1 ml), N,N-di(propan-2-il)etilamina (0.049 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. Depois, cloreto de amônio (0.008 g) foi adicionado a esta, e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A água e acetato de etila foram adicionados à solução de reação, a qual foi então separada em duas camadas. A camada aquosa foi submetida à extração com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução fisiológica saturada e depois secas sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n- hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (0.034 g).
[00702] 1H-RMN (CDCh) δ: 1.90-2.00 (1H, m), 2.17-2.25 (1H, m), 2.33 (3H, d, J = 1.2 Hz), 2.55-2.63 (2H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 4.88 (2H, s), 5.73 (1H, brs), 6.53 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.98 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.30 (2H, s), 7.38 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.59-7.64 (2H, m), 8.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.50 (1H, d, J = 15.7 Hz). Etapa 2 (2E)-3-(1-{[5-(1-cianocicIobutiI)-3-(2,4,6-tricIorofeniI)-1,2- oxa- zoI-4-iI]carboniI}-3-metiI-1H-indoI-4-iI)prop-2-enoato de 2,2,2- tricloro- etila
[00703] A uma soIução do composto (0.290 g) obtido na etapa precedente 1 em piridina (1 ml), anidrido trifluoroacético (0.172 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e depois, o resíduo obtido foi diluído com acetato de etila, lavado com solução de ácido clorídrico aquoso 1 N - solução fisiológica saturada (1:1) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio -solução fisiológica saturada (1:1) nesta ordem e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto do título (0.308 g).
[00704] 1H-RMN (CDCI3) δ: 2.15-2.25 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.44 2.53 (1H, m), 2.75-2.82 (2H, m), 2.92-2.99 (2H, m), 4.88 (2H, s), 6.53 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.95 (1H, s), 7.35-7.39 (3H, m), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.55 (1H, d, J = 15.7 Hz).
[00705] MS (m/z): 684 (M+H)+. Etapa 3 Ácido (2E)-3-(1-{[5-(1-cianocicIobutiI)-3-(2,4,6-tricIorofeniI)-1,2- oxazoI-4-iI]carboniI}-3-metiI-1H-indoI-4-iI)prop-2-enoico
[00706] O composto do títuIo (0.131 g) foi obtido peIo mesmo método como na etapa 5 do ExempIo 89 usando o composto (0.289 g) obtido na etapa precedente 2.
[00707] 1H-RMN (CDCI3) δ: 2.15-2.25 (1H, m), 2.41 (3H, d, J = 1.2 Hz), 2.43-2.53 (1H, m), 2.76-2.83 (2H, m), 2.92-2.99 (2H, m), 6.46 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.95 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.35-7.39 (3H, m), 7.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.48 (1H, d, J = 15.7 Hz). Exemplo 94 Ácido (2E)-[1-{[5-(1-acriIoiIpiperidin-4-iI)-3-(2,4,6- tricloro- feniI)-1,2-oxazoI-4-iI]carboniI}-3,4-di-hidrobenzo[cd]indoI-5(1 H)- iIideno]etanoico FórmuIa 82
Figure img0134
Etapa 1 5-{1-[(2-nitrofenil)sulfonil]piperidin-4-il}-3-(2,4,6-triclorofenil)- 1,2-oxazol-4-carboxilato de pentafluorofenila
[00708] A uma solução do composto (20.0 g) obtido no Exemplo de Referência X-38 em diclorometano (200 ml), N,N-di(propan-2- il)etilamina (9.1 ml) e trifluoroacetato de pentafluorofenila (8.0 ml) foram adicionados sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (24.7 g).
[00709] 1H-RMN (CDCI3) δ: 2.07-2.24 (4H, m), 2.93-3.08 (2H, m), 3.61-3.73 (1H, m), 4.00-4.08 (2H, m), 7.44 (2H, s), 7.68-7.63 (1H, m), 7.69-7.76 (2H, m), 8.02-8.06 (1H, m). Etapa 2 (2E)-[1-{[5-{1-[(2-nitrofenil)sulfonil]piperidin-4-il}-3-(2,4,6- triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3,4-di-hidrobenzo[cd]indol-5(1H)- ilideno]etanoato de terc-butila
[00710] A uma solução do composto (5.22 g) obtido no Exemplo de Referência E-17 em N,N-dimetilformamida (97 ml), hidreto de sódio (55% de óleo, 846 mg) foi lentamente adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. O composto (14.1 g) obtido na etapa precedente 1 foi adicionado à solução de reação sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. A solução de reação foi diluída com acetato de etila sob resfriamento com gelo, e água gelada foi adicionada a esta. Depois da separação em duas camadas, a camada orgânica foi lavada com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de eti- la) para obter o composto do título (11.5 g).
[00711] 1H-RMN (CDCh) δ: 1.53 (9H, s), 2.75 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.86-2.97 (4H, m), 2.88-2.95 (2H, m), 3.20-3.35 (3H, m), 3.94-4.02 (2H, m), 6.41 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.30-7.36 (3H, m), 7.46 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.60-7.65 (1H, m), 7.66-7.76 (2H, m), 8.00 (1H, dd, J = 7.6, 2.1 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.5 Hz). Etapa 3 (2E)-[1-{[5-(piperidin-4-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4- iI]carboniI}-3,4-di-hidrobenzo[cd]indoI-5(1H)-iIideno]etanoato de terc- butila
[00712] A uma soIução do composto (14.2 g) obtido na etapa precedente 2 em acetonitrila (175 ml), 4-bromobenzenotiol (6.61 g) e carbonato de potássio (9.67 g) foram adicionados sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 7 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila sob resfriamento com gelo, e água gelada foi adicionada a esta. Depois da separação em duas camadas, a camada orgânica foi lavada com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (di- clorometano/metanol) para obter o composto do título (8.66 g).
[00713] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 1.91-2.17 (4H, m), 2.71 (2H, td, J = 11.8, 3.2 Hz), 2.78 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.18-3.31 (3H, m), 3.34 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.42 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.31-7.37 (3H, m), 7.47 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.9 Hz). Etapa 4 (2E)-[1-{[5-(1-acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2- oxazol-4-il]carbonil}-3,4-di-hidrobenzo[cd]indol-5(1H)-ilideno]etanoato de terc-butila
[00714] A uma solução do composto (6.13 g) obtido na etapa precedente 3 em diclorometano (98 ml), trietilamina (2.7 ml) e cloreto de acriloíla (0.95 ml) foram adicionados sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em 0°C por 20 minutos. Água gelada foi adicionada à solução de reação, seguida pela extração com clorofórmio. O extrato foi lavado com solução fisiológica saturada e depois seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o re-síduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (5.93 g).
[00715] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.54 (9H, s), 2.00 (2H, ddd, J = 24.6, 11.9, 3.8 Hz), 2.08-2.16 (2H, m), 2.72-2.84 (3H, m), 3.12-3.25 (1H, m), 3.34 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.42 (1H, tt, J = 11.5, 4.2 Hz), 4.07-4.18 (1H, m), 4.70-4.81 (1H, m), 5.71 (1H, dd, J = 10.9, 1.8 Hz), 6.30 (1H, dd, J = 16.3, 1.8 Hz), 6.42 (1H, s), 6.59 (1H, dd, J = 16.9, 10.3 Hz), 6.81 (1H, s), 7.32 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.9 Hz). Etapa 5 Ácido (2E)-[1-{[5-(1-acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)- 1,2-oxazoI-4-iI]carboniI}-3,4-di-hidrobenzo[cd]indoI-5(1 H)-iIideno] eta- noico
[00716] O composto do títuIo (5.28 g) foi obtido peIo mesmo método como na etapa 3 do ExempIo 10 usando o composto (6.36 g) obtido na etapa precedente 4.
[00717] 1H-RMN (CDCI3) δ: 2.02 (2H, ddd, J = 25.1, 11.8, 3.9 Hz), 2.09-2.20 (2H, m), 2.75-2.89 (3H, m), 3.16-3.28 (1H, brm), 3.38 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.44 (1H, tt, J = 12.1, 3.6 Hz), 4.07-4.19 (1H, m), 4.71-4.81 (1H, m), 5.75 (1H, dd, J = 10.9, 1.8 Hz), 6.30 (1H, dd, J = 16.9, 1.8 Hz), 6.54 (1H, s), 6.59 (1H, dd, J = 16.6, 10.6 Hz), 6.84 (1H, s), 7.32 (2H, s), 7.39 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.14 (1H, d, J = 7.9 Hz).
[00718] MS (m/z): 624 (M+H)+.
[00719] Os compostos que seguem foram obtidos peIo mesmo método como no ExempIo 94 usando os compostos obtidos nos Exem- pIos de Referência.
Figure img0135
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Figure img0142
Figure img0143
Figure img0144
Exemplo 132 Ácido (2E)-3-(1-{[3-(1-acriloilpiperidin-4-il)-5-(2,4,6- triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2-enoico Fórmula 83
Figure img0145
Etapa 1 4-[4-({4-[(1E)-3-terc-butóxi-3-oxoprop-1-en-1-il]-1H-indol-1- il}carbonil)-5-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-3-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00720] A uma solução do composto (160 mg) obtido no Exemplo de Referência X-76 em diclorometano (2 ml), 1-cloro-N,N,2-trimetil-1- propenilamina (0.054 ml) foi adicionada gota a gota sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. 1-Cloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamina (0.054 ml) também foi adicionada à solução de reação sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 45 minutos. A solução de reação foi adicionada a uma solução do composto (0.082 mg) obtido no Exemplo de Referência E-1, N,N-di(propan-2-il)etilamina (0.16 ml) e 4- dimetilaminopiridina (4 mg) em diclorometano (1 ml), e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n- hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (93 mg).
[00721] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.46 (9H, s), 1.55 (9H, s), 1.80-1.93 (2H, m), 2.01-2.10 (2H, m), 2.77-2.91 (2H, m), 3.15-3.25 (1H, m), 4.07-4.24 (2H, m), 6.46 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.71 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.31-7.45 (3H, m), 7.54 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.85 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.5 Hz). Etapa 2 Ácido (2E)-3-(1-{[3-(1-acriloilpiperidin-4-il)-5-(2,4,6- triclorofe- nil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
[00722] A uma solução do composto (93 mg) obtido na etapa precedente 1 em diclorometano (1 ml), ácido trifluoroacético (2 ml) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Diclorometano (2 ml) e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 ml) foram adicionados ao resíduo obtido sob resfriamento com gelo, e cloreto de acriloíla (0.01 ml) foi adicionado a esta com agitação vigorosa. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos, depois cloreto de acriloíla (0.01 ml) também foi adicionado a esta, e a mistura resultante foi agitada por 10 minutos. A solução de reação foi resfriada em gelo e se tornou acídica com ácido clorídrico 1N, seguida pela extração com diclorometano. O extrato foi lavado com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromato- grafia em coluna de sílica-gel (diclorometano/metanol) e cromatografia preparativa em camada fina (diclorometano/metanol) para obter o composto do título (26 mg).
[00723] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.82-2.06 (2H, m), 2.09-2.26 (2H, m), 2.80-2.93 (1H, m), 3.16-3.30 (1H, m), 3.29-3.40 (1H, m), 4.03-4.17 (1H, m), 4.62-4.74 (1H, m), 5.70 (1H, dd, J = 10.3, 1.8 Hz), 6.28 (1H, dd, J = 16.9, 1.8 Hz), 6.55 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 16.9, 10.3 Hz), 6.73 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.34 (2H, s), 7.42 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.04 (1H, d, J = 16.3 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.5 Hz).
[00724] MS (m/z): 598 (M+H)+. Exemplo 133 Ácido (2E)-3-(1-{[3-(2,6-diclorofenil)-5-(dimetilamino)-1,2- oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2-enoico Fórmula 84
Figure img0146
Etapa 1 Cloreto de (1Z)-2,6-dicloro-N-hidroxibenzenocarboximidoíla
[00725] 2,6-Diclorobenzaldoxima (5.0 g) foi dissolvida em N,N- dimetilformamida (75 ml). À solução, N-clorossuccinimida (3.69 g) foi adicionada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada por 5 horas, e depois, água foi adicionada a esta, seguida pela extração com dietil éter. O extrato foi lavado com solução fisiológica saturada e depois seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto do título (6.13 g).
[00726] 1H-RMN (CDCh) δ: 7.30-7.41 (3H, m), 9.03 (1H, brs). Etapa 2 5-amino-3-(2,6-dicIorofeniI)-1,2-oxazoI-4-carboxiIato de metila
[00727] A uma solução de cianoacetato de etila (0.25 ml) em tetra- hidrofurano (3 ml), uma solução de metóxido de sódio (solução 28% em metanol, 0.46 ml) em metanol (6 ml) foi adicionada gota a gota sob resfriamento com gelo sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Uma solução do composto (0.50 g) obtido na etapa precedente 1 em tetra-hidrofurano (1 ml) foi adicionada gota a gota à solução de reação sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatu- ra ambiente. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi diluído com dietil éter, lavado com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (0.40 g).
[00728] 1H-RMN (CDClβ) δ: 3.62 (3H, s), 6.08 (2H, brs), 7.30-7.41 (3H, m). Etapa 3 3-(2,6-dicIorofeniI) -5-(dimetiIamino)-1,2-oxazoI-4-carboxiIato de metila
[00729] A uma soIução do composto (0.10 g) obtido na etapa precedente 2 em N,N-dimetilformamida (2 ml), carbonato de potássio (0.24 g) e iodeto de metila (0.49 g) foram adicionados sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em 50°C por 3.5 horas. A solução de reação foi deixada resfriar, e depois, a água foi adicionada à solução de reação, seguida pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com solução fisiológica saturada e depois seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica- gel (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (0.085 g).
[00730] 1H-RMN (CDCl3) δ: 3.30 (6H, s), 3.47 (3H, s), 7.27-7.39 (3H, m). Etapa 4 Ácido 3-(2,6-diclorofenil) -5-(dimetilamino)-1,2-oxazol-4- carboxílico
[00731] A uma solução do composto (0.51 g) obtido na etapa precedente 3 em metanol (10 ml), uma solução de hidróxido de sódio aquoso 1N (10 ml) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em 50°C por 8 horas. Depois de ser deixada resfriar, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e acetato de etila foi adicionado ao resíduo obtido, o qual foi então separado em duas camadas. A camada aquosa foi neutralizada através da adição de ácido clorídrico 1N sob resfriamento com gelo, seguida pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com solução fisiológica saturada e depois seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto do título (0.36 g).
[00732] 1H-RMN (CDCI3) δ: 3.29 (6H, s), 7.26-7.37 (3H, m). Etapa 5 (2E)-3-(1-{[3-(2,6-diclorofenil)-5-(dimetilamino)-1,2-oxazol-4- iI]carboniI}-1H-indoI-4-iI)prop-2-enoato de terc-butila
[00733] A uma solução do composto (0.10 g) obtido na etapa precedente 4 em benzeno (3 ml), cloreto de tionila (0.12 ml) e N,N- dimetilformamida (0.01 ml) foram adicionados sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi aquecida até refluxo por 3 horas. Depois de ser deixada resfriar, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (3 ml).
[00734] A uma solução do composto (0.08 g) obtido no Exemplo de Referência E-1 em N,N-dimetilformamida (3 ml), hidreto de sódio (55% de óleo, 0.014 g) foi adicionado sob resfriamento com gelo sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A solução de cloreto de ácido foi adicionada à solução de reação sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A água foi adicionada à solução de reação, seguida pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com solução fisiológica saturada e depois seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica- gel (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (0.165 g).
[00735] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.55 (9H, s), 3.16 (6H, s), 6.42 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.56 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.08-7.21 (3H, m), 7.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.45 (1H, d = 7.3 Hz), 7.84 (1H, d, J = 16.3 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.5 Hz). Etapa 6 Ácido (2E)-3-(1-{[3-(2,6-diclorofenil)-5-(dimetilamino)-1,2- oxazoI-4-iI]carboniI}-1H-indoI-4-iI)prop-2-enoico
[00736] A uma soIução do composto (0.16 g) obtido na etapa precedente 5 em dicIorometano (7 mI), ácido trifIuoroacético (1 mI) foi adicionado sob resfriamento com geIo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A soIução de reação foi diIuída com di- cIorometano, Iavada com água e depois seca sobre suIfato de sódio anidro. O soIvente foi destiIado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coIuna de síIica-geI (di- cIorometano/metanoI) para obter o composto do títuIo (0.083 g).
[00737] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 3.04 (6H, s), 6.58 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.81 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.30-7.44 (4H, m), 7.54 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.83 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 12.46 (1H, brs).
[00738] Os compostos que seguem foram obtidos peIo mesmo método como no ExempIo 133 usando o composto obtido na etapa 2 do ExempIo 133 como um materiaI de partida. TABELA 76
Figure img0147
Figure img0148
Exemplo 137 Ácido (2E)-3-(1-{[3-(2,6-diclorofenil)-5-(cis-2,6- dimetilpiperidin-1-il)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2- enoico Fórmula 85
Figure img0149
Etapa 1 3-bromoprop-2-inoato de terc-butila
[00739] A uma solução de 2-propinoato de terc-butila (50.0 g) em acetona (500 ml), nitrato de prata (6.73 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Enquanto a solução de reação foi resfriada em um banho, N-bromossuccinimida (79.2 g) foi adicionada a esta, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A solução de reação foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Um solvengte misto de dietil éter/n-pentano (1:4) foi adicionado ao resíduo obtido, e a matéria insolúvel depositada foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (81.3 g), o qual foi usado na próxima reação sem ser purificado. Etapa 2 5-bromo-3-(2,6-diclorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxilato de terc- butila
[00740] O composto (81.3 g) obtido na etapa precedente 1 e o composto (44.5 g) obtido na etapa 1 do Exemplo 4 foram dissolvidos em acetato de etila (480 ml). À solução, água (60 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada. Bicarbonato de sódio (50.0 g) foi adicionado a esta sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 17 horas. A solução de reação foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em acetato de etila, e a solução foi lavada com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e acetato de etila/n-hexano foram adicionados ao resíduo obtido. O sólido resultante foi coletado através de filtração para obter o composto do título (34.7 g). Além disso, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e depois, n-hexano foi adicionado ao resíduo obtido. O sólido resultante foi coletado através de filtração para ainda obter o composto do título (15.7 g).
[00741] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.27 (9H, s), 7.34-7.44 (3H, m). Etapa 3 Ácido 5-bromo-3-(2,6-diclorofenil) -1,2-oxazol-4-carboxílico
[00742] A uma solução do composto (15.7 g) obtido na etapa precedente 2 em diclorometano (50 ml), ácido trifluoroacético (10 ml) foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em tem- peratura ambiente por 24 horas. A solução de reação foi diluída com diclorometano, lavada com água e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e n-hexano foi adicionado ao resíduo obtido. O sólido resultante foi coletado através de filtração para obter o composto do título (9.95 g).
[00743] 1H-RMN (CDCI3) δ: 7.36-7.45 (3H, m). Etapa 4 (2E)-3-[1-[5-bromo-3-(2,6-dicIorofeniI)-1,2-oxazoI-4-iI]carboniI}- 1H-indoI-4-iI)prop-2-enoato de terc-butila
[00744] A uma suspensão do composto (9.0 g) obtido na etapa pre-cedente 3 em diclorometano (180 ml), N,N-dimetilformamida (0.1 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada. Cloreto de oxalila (2.5 ml) foi adicionado a esta sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em 30°C por 3 horas.
[00745] A uma suspensão do composto (6.5 g) obtido no Exemplo de Referência E-1 em N,N-dimetilformamida (180 ml), hidreto de sódio (55% de óleo, 1.3 g) foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi resfriada em gelo e adicionada gota a gota ao cloreto de ácido durante 30 minutos sob resfriamento com gelo usando uma cânula. Enquanto aquecida até a temperatura ambiente, a mistura foi agitada por 17 horas, e depois, a água foi adicionada a esta, seguida pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com solução fisiológica saturada e depois seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (6.14 g).
[00746] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.57 (9H, s), 6.48 (1H, d, J = 16.3 Hz), 6.87-6.88 (1H, m), 7.33-7.39 (5H, m), 7.55 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 16.3 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.5 Hz). Etapa 5 (2E)-3-(1-{[3-(2,6-diclorofenil)-5-(cis-2,6-dimetilpiperidin-1-il)- 1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2-enoato de terc-butila
[00747] A uma solução do composto (50 mg) obtido na etapa precedente 4 em N,N-dimetilformamida (1 ml), cis-2,6-dimetilpiperidina (0.024 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada em 80°C por 7 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica- gel (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (16.1 mg).
[00748] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.36 (6H, d, J = 7.3 Hz), 1.56-1.60 (12H, m), 1.75-1.90 (3H, m), 4.27-4.31 (2H, m), 6.42 (1H, d, J = 16.3 Hz), 6.57 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.04-7.14 (3H, m), 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.37 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.84 (1H, d, J = 16.3 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.5 Hz).
[00749] MS (m/z): 594 (M+H)+. Etapa 6 Ácido (2E)-3-(1-{[3-(2,6-Diclorofenil)-5-(cis-2,6-dimetilpiperidin- 1-il)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
[00750] A uma solução do composto (16.1 mg) obtido na etapa pre-cedente 5 em diclorometano (2 ml), ácido trifluoroacético (0.3 ml) foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A solução de reação foi diluída com diclorometano, lavada com água e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia preparativa em camada fina (clorofórmio/metanol) para obter o composto do título (12.2 mg).
[00751] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1.27 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.42-1.86 (6H, m), 4.05-4.13 (2H, m), 6.58 (1H, d, J = 16.3 Hz), 6.88 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.30-7.44 (4H, m), 7.57 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.83 (1H, d, J = 16.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.5 Hz).
[00752] MS (m/z): 538 (M+H)+.
[00753] O composto que segue foi obtido pelo mesmo método como no Exemplo 137. TABELA 77
Figure img0150
Exemplo 139 Ácido (2E)-3-[1-({5-[(3R)-3-(Aminometil)pirrolidin-1-il]-3- (2,6-diclorofenil)-1,2-oxazol-4-il}carbonil)-1H-indol-4-il]prop-2-enoico
[00754] Fórmula 86
Figure img0151
Etapa 1 (2E)-3-[1-({5-[(3R)-3-{[(terc-butoxicarbonil) amino] metil} pirro- lidin-1-il]-3-(2,6-diclorofenil)-1,2-oxazol-4-il}carbonil)-1H-indol-4-il]prop- 2-enoato de terc-butila
[00755] A uma solução do composto (50 mg) obtido na etapa 4 do Exemplo 137 e cloridrato de (S)-3-N- butoxicarbonilaminometilpirrolidi- na (35.6 mg) em N,N-dimetilformamida (1 ml), trietilamina (0.037 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (clorofórmio/metanol) para obter o composto do título (60.5 mg).
[00756] 1H-RMN (CDCk) δ: 1.42 (9H, s), 1.55 (9H, s), 1.74-1.87 (1H, m), 2.10-2.21 (1H, m), 2.51-2.64 (1H, m), 3.12-3.32 (2H, m), 3.34-3.81 (3H, m), 4.62-4.72 (1H, m), 6.42 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.51 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.06-7.21 (3H, m), 7.28-7.33 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.83 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.5 Hz).
[00757] MS (m/z): 681 (M+H)+. Etapa 2 Ácido (2E)-3-[1-({5-[(3R)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il]-3-(2,6- dicIorofeniI)-1,2-oxazoI-4-iI}carboniI)-1H-indoI-4-iI]prop-2-enoico
[00758] A uma soIução do composto (60.5 mg) obtido na etapa precedente 1 in dicIorometano (3 mI), ácido trifIuoroacético (0.5 mI) foi adicionado sob resfriamento com geIo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 8 horas. A soIução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, depois diIuída com dicIorometano e tornada fracamente básica através da adição de trietiIamina sob resfriamento com geIo. A soIução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia preparativa em camada fina (cIorofórmio/metanoI/água) para obter o composto do títu- Io (15.5 mg).
[00759] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1.20-1.31 (2H, m), 1.73-1.85 (1H, m), 2.04-2.16 (1H, m), 2.63-2.72 (3H, m), 2.83-2.91 (2H, m), 3.39-3.76 (3H, m), 6.56 (1H, d, J = 15.7z), 6.73 (1H, d, J = 3.6z), 7.30-7.35 (3H, m), 7.45 (2H, d, J = 3.6z), 7.62 (1H, d, J = 7.3z), 7.79 (1H, d, J = 16.3z), 8.09 (1H, d, J = 8.5z).
[00760] MS (m/z525 (M+H)+.
[00761] O composto que segue foi obtido peIo mesmo método como no ExempIo 139. TABELA 78
Figure img0152
Exemplo 141 Ácido (2E)-3-[1-({5-[(2R)-4-acriloil-2-metilpiperazin-1-il]-3- (2,6-diclorofenil)-1,2-oxazol-4-il}carbonil)-1H-indol-4-il]prop-2-enoico Fórmula 87
Figure img0153
Etapa 1 (3R)-4-[4-({4-[(1E)-3-terc-butóxi-3-oxoprop-1-en-1-il]-1H-indol- 1-il} carbonil]-3-(2,6-diclorofenil)-1,2-oxazol-5-il]-3-metilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila
[00762] A uma solução do composto (150 mg) obtido na etapa 4 do Exemplo 137 em N,N-dimetilformamida (3 ml), (3R)-1-terc- butoxicarbonil-3-metilpiperazina (107 mg) foi adicionada, e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n- hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (137 mg).
[00763] 1H-RMN (CDCb) δ: 1.32-1.37 (3H, m), 1.45-1.48 (9H, m), 1.54-1.57 (9H, m), 2.95-3.31 (2H, m), 3.37-3.66 (2H, m), 3.85-4.35 (3H, m), 6.42-6.46 (1H, m), 6.59 (1H, s), 7.10-7.22 (3H, m), 7.28-7.35 (2H, m), 7.45-7.49 (1H, m), 7.84 (1H, d, J = 18.7 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.5 Hz).
[00764] MS (m/z): 681 (M+H)+. Etapa 2 Ácido (2E)-3-[1-({3-(2,6-diclorofenil)-5-[(2R)-2-metilpiperazin-1- il]-1,2-oxazol-4-il}carbonil)-1H-indol-4-il]prop-2-enoico
[00765] A uma solução do composto (137 mg) obtido na etapa precedente 1 em diclorometano (5 ml), ácido trifluoroacético (1 ml) foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, depois diluída com diclorometano e tornada fracamente básica através da adição de trietilamina sob resfriamento com gelo. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto título, o qual foi usado na próxima reação sem ser purificado. Etapa 3 Ácido (2E)-3-[1-({5-[(2R)-4-acriloil-2-metilpiperazin-1-il]-3-(2,6- diclorofenil)-1,2-oxazol-4-il}carbonil)-1H-indol-4-il]prop-2-enoico
[00766] O composto obtido na etapa precedente 2 foi suspenso em diclorometano (16 ml). À suspensão, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (8 ml) e cloreto de acriloíla (0.034 ml) foram adicionados sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. O cloreto de acriloíla (0.034 ml) também foi adicionado à solução de reação sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A solução de reação se tornou acídica através da adição de ácido clorídrico 1N sob resfriamento com gelo, seguida pela extração com diclo- rometano. O extrato foi seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (diclorometa- no/metanol) para obter o composto do título (86.4 mg).
[00767] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1.19 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.87-3.11 (1H, m), 3.46-3.61 (2H, m), 3.94-4.30 (4H, m), 5.70 (1H, d, J = 10.9 Hz), 6.11-6.21 (1H, m), 6.59 (1H, d, J = 16.3 Hz), 6.71-6.83 (1H, m), 6.86 (1H, s), 7.31-7.47 (4H, m), 7.59 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.84 (1H, d, J = 16.3 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 12.48 (1H, s).
[00768] MS (m/z): 579 (M+H)+.
[00769] Os compostos que seguem foram obtidos pelo mesmo método como no Exemplo 141. TABELA 79
Figure img0154
Figure img0155
Figure img0156
Figure img0157
Figure img0158
Figure img0159
Exemplo 164 Ácido (2E)-3-(3-[5-terc-Butil-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2- oxazol-4-il]carbonil}-1-metil-1H-indol-7-il)prop-2-enoico Fórmula 88
Figure img0160
Etapa 1 (7-Bromo-1H-indol-3-il)[5-terc-butil-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2- oxazol-4-il]metanona
[00770] A uma solução do composto (1.00 g) obtido no Exemplo de Referência X-5 e N,N-dimetilformamida (10 μl) em diclorometano (20 ml), cloreto de oxalila (743 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o cloreto de ácido.
[00771] A uma solução do cloreto de ácido em diclorometano (15 ml), cloreto de alumínio (781 mg) foi adicionado sob resfriamento com gelo sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos.
[00772] A uma solução de 7-bromoindol (1.16 g) em diclorometano (15 ml), a solução de reação foi adicionada sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 40 minutos. A solução de reação foi despejada em gelo e separada em duas camadas. A camada aquosa foi submetida à extração com diclorome- tano. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução fisiológica saturada e depois secas sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n- hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (514 mg).
[00773] 1H-RMN (CDClβ) δ: 1.43 (9H, s), 7.18 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.29 (2H, s), 7.45 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.67 (1H, brs). Etapa 2 (2E)-3-(3-{[5-terc-butil-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il] carbonil}-1H-indol-7-il)prop-2-enoato de terc-butila
[00774] A uma solução do composto (510 mg) obtido na etapa precedente 1, acrilato de terc-butila (186 mg), N,N-di(propan-2-il)etilamina (0.33 ml), e tris(2-metilfenil)fosfina (88 mg) em N,N-dimetilformamida (3.5 ml), acetato de paládio (33 mg) foi adicionado, e a mistura foi agi- tada em 140°C por 1 hora usando um aparelho de micro-ondas. Depois do resfriamento até a temperatura ambiente, acetato de etila e solução fisiológica saturada foram adicionados à solução de reação, a qual foi então separada em duas camadas. A camada orgânica foi lavada com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (430 mg).
[00775] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.44 (9H, s), 1.55 (9H, s), 6.42 (1H, d, J = 16.9 Hz), 7.28 (2H, s), 7.31 (1H, dd, J = 8.2, 4.1 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.83 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.93 (1H, brs).
[00776] MS (m/z): 573 (M+H)+. Etapa 3 (2E)-3-(3-[5-terc-butil-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4- il] carboniI}-1-metiI-1H-indoI-7-iI)prop-2-enoato de terc-butila
[00777] A uma solução do composto (426 mg) obtido na etapa precedente 2 em N,N-dimetilformamida (3 ml), hidreto de sódio (55% de óleo, 36 mg) foi adicionado sob resfriamento com gelo sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada por 5 minutos. Iodeto de me- tila (0.14 ml) foi adicionado à solução de reação, e a mistura foi agitada por 1 hora. Gelo, água, e acetato de etila foram adicionados à solução de reação, a qual foi então separada em duas camadas. A camada orgânica foi lavada com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (354 mg).
[00778] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 1.54 (9H, s), 3.99 (3H, s), 6.32 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.25-7.30 (3H, m), 7.44 (2H, d, J = 6.7 Hz), 8.32 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.40 (1H, d, J = 7.9 Hz).
[00779] MS (m/z): 587 (M+H)+. Etapa 4 Ácido (2E)-3-(3-[5-terc-Butil-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4- il]carbonil}-1-metil-1H-indol-7-il)prop-2-enoico
[00780] A uma solução do composto (350 mg) obtido na etapa precedente 3 em diclorometano (5 ml), ácido trifluoroacético (1 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A solução de reação foi despejada em uma solução mista de água e diclorometano e separada em duas camadas. A camada orgânica foi lavada com água e solução fisiológica saturada nesta ordem e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (260 mg).
[00781] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 4.00 (3H, s), 6.42 (1H, d, J = 15.1 Hz), 7.29 (2H, s), 7.32 (1H, t, J = 7.9, 3.9 Hz), 7.45 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.45 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.52 (1H, d, J = 15.1 Hz).
[00782] MS (m/z): 531 (M+H)+.
[00783] O composto que segue foi obtido pelo mesmo método como no Exemplo 164. TABELA 87
Figure img0161
Exemplo 166 Ácido (2E)-3-(3-{[5-(1-acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4,6- triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1-metil-1H-indol-7-il)prop-2-enoico Fórmula 89
Figure img0162
Etapa 1 (7-Bromo-1H-indol-3-il)[5-{1 -[(2-nitrofenil)sulfonil]piperidin-4-il}- 3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metanona
[00784] A uma suspensão do composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência X-38 em diclorometano (5.35 ml), N,N- dimetilformamida (28 μl) e cloreto de oxalila (0.153 ml) foram adicionados sob resfriamento com gelo sob uma corrente de nitrogênio, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi dissolvido em diclorometano (5.35 ml). A esta solução, cloreto de alumínio (238 mg) foi adicionado sob resfriamento com gelo sob uma corrente de nitrogênio, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. 7-Bromoindol (262 mg) foi adicionado à solução de reação sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 40 minutos. A solução de reação foi adicionada ao gelo, seguida pela extração com diclorometano. O extrato foi seco so- bre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (145 mg).
[00785] 1H-RMN (CDCiβ) δ: 2.08-2.18 (3H, m), 2.86-2.93 (2H, m), 3.25-3.33 (1H, m), 3.59 (1H, dd, J = 15.7, 9.1 Hz), 3.97 (2H, d, J = 12.7 Hz), 6.90-7.07 (1H, m), 7.20 (1H, q, J = 7.9 Hz), 7.35 (2H, dd, J = 15.1, 8.5 Hz), 7.45 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.53 (1H, t, J = 3.9 Hz), 7.59-7.77 (2H, m), 7.99-8.03 (1H, m), 8.22 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.64 (1H, s).
[00786] MS (m/z): 739 (M+H)+. Etapa 2 (2E)-3-(3-{[5-{1-[(2-nitrofeniI)suIfoniI]piperidin-4-iI}-3-(2,4,6- tri- cIorofeniI)-1,2-oxazoI-4-iI]carboniI}-1H-indoI-7-iI)prop-2-enoato de terc- butila
[00787] O composto do títuIo (76.7 mg) foi obtido peIo mesmo método como na etapa 2 do ExempIo 164 usando o composto (145 mg) obtido na etapa precedente 1.
[00788] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.59 (9H, s), 2.08-2.16 (4H, m), 2.85 2.92 (2H, m), 3.26-3.35 (1H, m), 3.97 (2H, d, J = 13.4 Hz), 6.41 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.30-7.32 (2H, m), 7.48-7.53 (2H, m), 7.61-7.63 (1H, m), 7.69-7.75 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.98-8.01 (1H, m), 8.31 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.90 (1H, s).
[00789] MS (m/z): 787 (M+H)+. Etapa 3 (2E)-3-(1-metiI-3-{[5-{1-[(2-nitrofeniI)suIfoniI]piperidin-4-iI}-3- (2,4,6-tricIorofeniI)-1,2-oxazoI-4-iI]carboniI}-1H-indoI-7-iI)prop-2-enoato de terc-butila
[00790] O composto do títuIo (44.7 mg) foi obtido peIo mesmo método como na etapa 3 do ExempIo 164 usando o composto (76.7 mg) obtido na etapa precedente 2.
[00791] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.54 (9H, s), 2.05-2.12 (4H, m), 2.87 2.94 (2H, m), 3.29-3.39 (1H, m), 3.88-4.04 (5H, m), 6.32 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.29-7.33 (3H, m), 7.42-7.46 (1H, m), 7.61-7.72 (4H, m), 8.00 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 8.25-8.35 (2H, m).
[00792] MS (m/z): 801 (M+H)+. Etapa 4 (2E)-3-(1-metil-3-{[5-(piperidin-4-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2- oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-7-il)prop-2-enoato de terc-butila
[00793] O composto do título (26.9 mg) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 3 do Exemplo 94 usando o composto (44.7 mg) obtido na etapa precedente 3.
[00794] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 2.20-2.30 (4H, m), 2.88 2.97 (2H, m), 3.11 (1H, q, J = 7.3 Hz), 3.42-3.51 (3H, m), 3.94 (3H, s), 6.32 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.28-7.35 (4H, m), 7.45 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.26-8.36 (2H, m).
[00795] MS (m/z): 614 (M+H)+. Etapa 5 (2E)-3-(3-{[5-(1-acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2- oxazol-4-il]carbonil}-1-metil-1H-indol-7-il)prop-2-enoato de terc-butila
[00796] O composto do título (16.6 mg) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 4 do Exemplo 94 usando o composto (26.9 mg) obtido na etapa precedente 4.
[00797] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 1.93-2.10 (4H, m), 2.70 2.90 (1H, m), 3.11-3.22 (1H, m), 3.47-3.52 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.014.17 (1H, m), 4.74 (1H, d, J = 10.9 Hz), 5.71 (1H, dd, J = 10.6, 1.5 Hz), 6.27-6.35 (2H, m), 6.59 (1H, dd, J = 16.6, 10.6 Hz), 7.27-7.35 (4H, m), 7.42-7.48 (1H, m), 8.26-8.38 (2H, m). MS (m/z): 670 (M+H)+. Etapa 6 Ácido (2E)-3-(3-{[5-(1-acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4,6- triclorofe- nil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1-metil-1H-indol-7-il)prop-2-enoico
[00798] O composto do título (10.1 mg) foi obtido pelo mesmo método como na etapa 3 do Exemplo 10 usando o composto (16.6 mg) obtido na etapa precedente 5.
[00799] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1.61-1.77 (2H, m), 2.00 (2H, d, J = 12.1 Hz), 2.60-2.74 (1H, m), 3.01-3.14 (1H, m), 3.33-3.39 (1H, m), 3.98-4.11 (4H, m), 4.33-4.45 (1H, m), 5.63 (1H, dd, J = 10.9, 2.4 Hz), 6.06 (1H, dd, J = 16.6, 2.1 Hz), 6.37 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 16.6, 10.6 Hz), 7.23 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.76-7.80 (2H, m), 8.01 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.33 (1H, t, J = 16.0 Hz), 13.5 (1H, brs).
[00800] MS (m/z): 614 (M+H)+. Exemplo 167 Ácido 3-{[5-terc-Butil-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4- il]carbonil}-1-metil-1H-benzo[g]indol-8-carboxílico Fórmula 90
Figure img0163
Etapa 1 8-nitronaftaleno-2-carboxilato de etila
[00801] Uma solução de ácido naftaleno-2-carboxílico (10 g) em anidrido acético (105 ml) foi resfriada até -10°C, e uma solução de ácido nítrico fumegante (2.71 ml) em anidrido acético (13 ml) foi adicionada gota a gota a esta durante 10 minutos. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas e depois despejada em gelo. A matéria insolúvel foi coletada através de filtração e seca sob pressão reduzida para obter uma mistura de ácidos 5- e 8- nitronaftaleno-2-carboxílico (12.6 g). Etanol (110 ml) e ácido sulfúrico concentrado (1.2 ml) foram adicionados ao sólido obtido e a mistura foi aquecida até refluxo por 18 horas. A solução de reação foi concentra- da sob pressão reduzida, e etanol foi adicionado ao resíduo. O sólido resultante foi coletado através de filtração. O produto bruto obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n- hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (2.96 g).
[00802] 1H-RMN (CDCk) δ: 1.46 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.47 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.02 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 8.27 (1H, t, J = 3.9 Hz), 9.27 (1H, s). Etapa 2 1H-benzo[g]indol-8-carboxilato de etila
[00803] A uma soIução do composto (1.0 g) obtido na etapa precedente 1 em tetra-hidrofurano (20 ml), vinil cloreto de magnésio (solução 14% em tetra-hidrofurano, 13.7 ml) foi adicionado gota a gota a - 45°C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura como acima por 2 horas. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, solução fisiológica saturada, e acetato de etila foram adicionados à solução de reação, a qual foi então separada em duas camadas. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n- hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (342 mg).
[00804] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.44-1.50 (3H, m), 4.48 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.73 (1H, t, J = 2.7 Hz), 7.33 (1H, t, J = 2.7 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 8.86 (1H, s), 9.22 (1H, brs). Etapa 3 3-{[5-terc-butil-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}- 1H-benzo[g]indoI-8-carboxiIato de etila
[00805] A uma solução do composto (382 mg) obtido no Exemplo de Referência X-5 em tolueno (3.84 ml), N,N-dimetilformamida (14 μl) e cloreto de tionila (0.4 ml) foram adicionados, e a mistura foi agitada em 100°C por 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi dissolvido em diclorometano (6.58 ml). À solução, cloreto de alumínio (219 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 minutos.
[00806] A uma solução do composto (262 mg) obtido na etapa precedente 2 em diclorometano (6.56 ml), a solução de reação precedente foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 hora. A solução de reação foi despejada em gelo, seguida pela extração com diclorometano. O extrato foi seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (61.1 mg).
[00807] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.41-1.52 (12H, m), 4.46 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.73 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.50 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.79 (1H, s), 9.48 (1H, brs). Etapa 4 3-{[5-terc-butiI-3-(2,4,6-tricIorofeniI)-1,2-oxazoI-4-iI]carboniI}-1- metiI-1H-benzo[g]indoI-8-carboxiIato de etila
[00808] O composto do títuIo (46 mg) foi obtido peIo mesmo método como na etapa 3 do Exemplo 164 usando o composto (61.1 mg) obtido na etapa precedente 3.
[00809] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.39-1.52 (0H, m), 4.31 (3H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.51 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.09 (1H, t, J = 4.2 Hz), 8.55 (1H, d, J = 9.1 Hz), 9.17 (1H, s). Etapa 5 Ácido 3-{[5-terc-ButiI-3-(2,4,6-tricIorofeniI)-1,2-oxazoI-4- iI]carboniI}-1-metiI-1H-benzo[g]indoI-8-carboxíIico
[00810] A uma solução mista do composto (46 mg) obtido na etapa precedente 4 em tetra-hidrofurano (0.48 mI) e metanoI (0.48 mI), uma soIução aquosa (0.48 mI) de hidróxido de Iítio (13.4 mg) foi adicionada sob resfriamento com geIo, e a mistura foi agitada em 60°C por 3 horas. A soIução de reação se tornou acídica através da adição de ácido clorídrico 1N sob resfriamento com gelo, e depois, a mistura foi con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi submetido à extração com acetato de etila. O extrato foi seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica- gel (diclorometano/metanol) para obter o composto do título (37 mg).
[00811] 1H-RMN (CDCI3) δ: 4.33 (3H, s), 7.27 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.59 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.26 (1H, s). Exemplo 168 sal de terc-butilamina de ácido (2E)-3-(1-{[5-(2- fluoropropan-2-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil- 1H-indol-4-il)prop-2-enoico Fórmula 91
Figure img0164
Etapa 1 sal de terc-butilamina de ácido (2E)-3-(1-{[5-(2-fluoropropan-2- il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il) prop-2-enoico
[00812] A uma suspensão do composto (15 g) obtido na etapa 2 do Exemplo 21 em 2-propanol (150 ml), uma solução de terc-butilamina (2.94 ml) em tetra-hidrofurano (15 ml) foi adicionada sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada, e o sólido obtido foi seco de um dia para o outro a 50°C sob pressão reduzida para obter o composto do título (15.4 g).
[00813] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1.20 (9H, s), 1.83 (6H, d, J = 22.4 Hz), 2.35 (3H, s), 6.39 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.85 (2H, s), 7.93 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.5 Hz).
[00814] Anal. Calculada para C25H17CI3FN2O4 x C4H12N: C, 57.20; H, 4.80; Cl, 17.46; F, 3.12; N, 6.90.
[00815] Encontrada: C, 57.01; H, 4.93; Cl, 17.65; F, 3.09; N, 6.89.
[00816] Os compostos que seguem foram obtidos pelo mesmo método como no Exemplo 168. TABELA 88
Figure img0165
Figure img0166
Exemplo 174 Sal de sódio de ácido (2E)-[1-{[5-(1-acriloilpiperidin-4-il)- 3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3,4-di-hidrobenzo[cd] in- dol-5(1H)-ilideno]etanoico Fórmula 92
Figure img0167
Etapa 1 Sal de sódio de ácido (2E)-[1-{[5-(1-acriloilpiperidin-4-il)-3- (2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3,4-di-hidrobenzo[cd]indol- 5(1H)-ilideno]etanoico
[00817] A uma suspensão do composto (1.28 g) obtido na etapa 5 do Exemplo 94 em tetra-hidrofurano (10 ml), uma solução de hidróxido de sódio etanólico 1 N (1.8 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada. Depois da confirmação da dissolução, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi seco. Depois da adição de etanol (10 ml) a esta, o solvente foi destilado novamente sob pressão reduzida, e o resíduo foi seco. Etanol (10 ml) foi adicionado a esta e a mistura foi agitada de um dia para o outro a 40°C. Acetato de etila (20 ml) foi adicionado a esta, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Depois, o sólido foi coletado através de filtração e lavado com acetato de etila. O sólido obtido foi seco no ar de um dia para o outro para obter o composto do título (1.02 g).
[00818] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1.63-1.80 (2H, m), 2.03-2.11 (2H, m), 2.60-2.64 (2H, m), 2.71-2.80 (1H, m), 3.11-3.19 (3H, m), 3.42-3.52 (1H, m), 4.09-4.16 (1H, m), 4.44-4.51 (1H, m), 5.67 (1H, dd, J = 10.3, 2.4 Hz), 6.10 (1H, dd, J = 16.4, 2.4 Hz), 6.38 (1H, s), 6.82 (1H, dd, J = 16.4, 10.3 Hz), 7.00 (1H, s), 7.28 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 7.9 Hz).
[00819] Anal. Calculada para Cs^sChNsOõ x Na: C, 57.56; H, 3.58; Cl, 16.44 ; N, 6.50; Na, 3.55.
[00820] Encontrada: C, 56.69; H, 3.79; Cl, 16.13; N, 6.28; Na, 3.53. Exemplo 175 Sal de terc-butilamina de ácido (2E)-[1-{[5-(1- acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3,4- di-hidrobenzo[cd]indol-5(1H)-ilideno]etanoico Fórmula 93
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Etapa 1 Sal de terc-butilamina de ácido (2E)-[1-{[5-(1-acriloilpiperidin- 4-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3,4-di-hidrobenzo[cd] indol-5(1H)-ilideno]etanoico
[00821] Ao composto (0.64 g) obtido na etapa 5 do Exemplo 94, uma solução de 1 mol/L de terc-butilamina em tetra-hidrofurano (1.05 ml) foi adicionada e o composto foi dissolvido através de aquecimento. Acetato de etila (10 ml) foi adicionado a esta, e a mistura foi deixada em temperatura ambiente por 3 dias com luz blindada. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi seco. Depois, o sólido foi suspenso através da adição de acetato de etila. O sólido foi coletado através de filtração e lavado com acetato de etila. O sólido obtido foi seco no ar para obter o composto título.
[00822] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1.21 (9H, s), 1.68-1.77 (2H, m), 2.03 2.10 (2H, m), 2.67 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.71-2.79 (1H, m), 3.11-3.22 (3H, m), 3.42-3.51 (1H, m), 4.13 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.47 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.67 (1H, dd, J = 10.6, 2.1 Hz), 6.10 (1H, d, J = 16.4, 2.4 Hz), 6.44 (1H, s), 6.81 (1H, dd, J = 17.0, 10.3 Hz), 7.05 (1H, s), 7.30 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.81 (2H, s), 7.89 (1H, d, J = 7.9 Hz).
[00823] Anal. Calculada para Cs^sChNsOõ x C4H11N: C, 60.22; H, 5.05; Cl, 15.24; N, 8.03.
[00824] Encontrada: C, 59.61; H, 5.05; Cl, 15.29; N, 7.89. Exemplo Teste 1 Avaliação de atividade inibidora contra enzimas IDH1R132H e IDH1R132C.
[00825] A proteína IDH1R132H e a proteína IDH1R132C foram pre paradas como a seguir: o gene IDH1R132H ou IDH1R132C foi integrado em um vetor pET24b(+) (Novagen) para preparar um construto para a fusão C-terminal de 6 x marcador histidina. Depois da transformação de Rosetta 2 (DE3) E. coli, a expressão da proteína foi induzida com IPTG. O E. coli foi coletado e homogeneizado, seguido pela purificação de afinidade da proteína de fusão 6 x histidina usando as colunas HisTrap HP (GE Healthcare Japan Corp.) e purificação através da filtração com gel usando colunas Superdex 200 (GE Healthcare Japan Corp.) para obter a proteína IDH1R132H ou IDH1R132C de interesse.
[00826] IDH1R132H e IDH1R132C cada converte 2-oxoglutarato e NADPH em D-2-hidroxiglutarato (2-HG) e NADP+. Deste modo, a ati-vidade das enzimas IDH1R132H e IDH1R132C pode ser medida através da detecção dos níveis de NADPH.
[00827] A avaliação da atividade inibidora foi realizada como segue: cada 40 μL das soluções de reação contendo diferentes concentrações de cada composto (Tris-HCl 100 mM (pH 7.5), NaCl 150 mM, MgCl2 20 mM, 0.5 mg/mL de albumina de soro bovino, glutationa reduzida 1 mM, NADPH 40 μM, 2-oxoglutarato 0.5 mM, 0.5% de dimetil sulfóxido, com-posto 50000 a 0.128 nM e IDH1R132H 12 nM ou IDH1R132C 10 mM como a enzima) foi adicionado a cada poço das placas de 384 poços (Greiner Bio One International GmbH, #781096) e incubado em tempera-tura ambiente. Enquanto a fluorescência derivada de NADPH era ocasio-nalmente monitorada, a reação foi terminada através da adição de 5 μL de EDTA 0.5 M antes do consumo de NADPH. 5 μL de reagente WST-8 (Dojindo Laboratories, #CK04) também foram adicionados e misturados com este. 15 minutos depois, a absorvância a 450 nm foi medida usando uma leitora de placas (PerkinElmer, Inc., EnVision). O valor de absorvân- cia observado reflete a quantidade de NADPH residual. A partir dos dados de absorvância, a atividade inibidora da enzima de cada composto em cada concentração foi calculada e analisada usando o software de análise estatística médica GraphPad Prism para calcular um valor de IC50.
[00828] Os resultados são mostrados nas Tabelas 90 a 93.
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Exemplo Teste 2 Avaliação da atividade inibidora da produção de 2- HG (2-hidroxiglutarato) usando as células TF-1 que expressam IDH1R132H
[00829] Uma linhagem celular de eritroleucemia humana TF-1 (Coleção de Micro-organismos Norte-americana) foi cultivada em um meio RPMI (Life Technologies Corp., #11875-093) contendo 10% (concentração final) de soro fetal bovino (Hyclone, #SH30070.03) e 2 ng/mL de GM-CSF recombinante humano (fator estimulador de colônia de granulócitos e macrófagos) (R&D Systems, Inc., #215- GM-050) (a seguir, referida como meio de crescimento A). Uma linhagem celular TF-1 que abriga IDH1R132H foi preparada como segue: DNA que codifica um mutante de IDH1R132H de IDH1 humano foi clonado em um vetor retroviral pMSCVpuro (Clontech Laboratories, Inc., #634-401). As células PT67 (Clontech Laboratories, Inc., #634-401) foram transfectadas com o vetor construído pMSCV- puro-IDH1R132H através do uso do método de lipofecção (Invitro- gen Corp., #15338-100) de modo que os vírus fossem produzidos e secretados no sobrenadante. O sobrenadante da cultura que contém o vírus foi centrifugado em 2000 rpm por 20 minutos, e o sobrena- dante da centrifugação obtido foi usado como uma solução viral. 1200000 células TF-1 foram suspensas em 6 mL do meio de crescimento A e colocadas em placas em uma placa de 10-cm (IWAKI, #3020-100). 4 mL da solução viral misturada com Polybrene (Sigma- Aldrich Corp.) a uma concentração final de 4 μg/mL foram adicionados a esta. Depois da infecção viral, as células que expressam IDH1R132H foram selecionadas em meio de crescimento A contendo 2 μg/mL (concentração final) de puromicina (Invitrogen Corp., #ant-pr) e subsequentemente clonadas pelo método de diluição limi- tante para estabelecer uma linha celular TF-1 que expressa IDH1R132H TF-1/IDH1R132H.
[00830] 40000 células/190 μL de células TF-1/IDH1R132H em meio de crescimento A foram inoculadas a 190 μL/poço em uma placa de 96 poços (IWAKI, #3860-096). Depois, 10 μL de uma solução de cada composto diluída até uma concentração predeterminada com meio de crescimento A foram adicionados a cada poço e as células foram incu-badas a 37°C por 2 dias sob CO2 a 5%. Depois da incubação, 100 μL do sobrenadante de cultura foram transferidos de cada poço a uma placa de fundo redondo de 96 poços (Corning Inc., #3799). A placa foi centrifugada a 2000 rpm por 3 minutos, e depois, 50 μL do sobrena- dante em cada poço foram dispensados a cada tubo de 1,5 ml (Sars- tedt K.K., #72.690.001S). 200 μL de etanol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., #057-00456) foram adicionados a cada tubo, e o tubo foi agitado por 30 segundos usando um agitador vortex (Pasolina, #NS-8) e depois incubado a -80°C por 1 hora. Depois, 150 μL de água ultrapu- ra também foram adicionados a cada tubo e o tubo foi agitado por 30 segundos usando um agitador vortex e armazenado a -20°C. As soluções preservadas foram descongeladas em temperatura ambiente, depois diluídas com uma solução padrão interna (3-hidroxiglutarato (3- HG)) e preparadas em amostras para a medição da concentração através da extração de fase sólida (Oasis MAX μElution (Águas Corp.)). Cada 10 μL das amostras foi injetado em UPLC (Águas Corp.). 50% de metanol contend ácido fórmico 0.5% foram usados como uma fase móvel (taxa de vazão: 0.6 mL/min), e o analito foi separado usando uma coluna analítica (Hypercarb (2.0 x 150 mm, tamanho de partícula: 5 μm, Thermo Fisher Scientific Inc.)) mantido a 40°C, e depois introduzido em um aparelho de espectrometria de massa (Xevo TQ MS (Águas Corp.). Os íons do produto com uma razão de massa-para-carga de 129 (tempo de retenção: 1.0 min) gerados a partir de ânions (razão de massa-para-carga: 147) derivados de 2-HG ionizado pelo método de ionização através de eletropulverização foram observados e as concentrações de 2-HG nas soluções foram calculadas a partir da curva de calibração preparada a partir da solução padrão de 2-HG. A concentração na qual cada composto inibiu 50% da produção de 2-HG (valor de IC50) foi calculada por um único gráfico logarítmico de concentrações de composto vs. uma concentração relativa de 2-HG em cada concentração (% com relação à concentração de 2-HG em células sem a adição do composto).
[00831] Os resultados são mostrados acima nas tabelas 90 a 93. Exemplo Teste 3 Avaliação da atividade inibidora da produção de 2- HG usando célula HT1080
[00832] Uma linhagem celular de fibrossarcoma humano HT-1080 (Coleção de Micro-organismos Norte-americana), que expressa um mutante de IDH1R132C de IDH1 foi cultivada em um meio RPMI (Life Technologies Corp., #11875-093) contendo 10% (concentração final) de soro fetal bovino (Hyclone, #SH30070.03 (a seguir, referida como meio de crescimento B). 2000 células/100 μL de células HT-1080 em meio de crescimento A foram inoculadas em 100 μL/poço a uma placa de 96 poços (IWAKI, #3860-096). Depois da cultura por 1 dia, o sobre- nadante da cultura foi removido de cada poço. 100 μL do meio de crescimento B foram adicionados a cada poço, e o meio de crescimento B adicionado foi removido novamente. Depois, 100 μL do meio de crescimento B foram adicionados a cada poço, 25 μL adicionais de uma solução de cada composto diluído em uma concentração predeterminada com meio de crescimento B foi adicionado a cada poço, e as células foram incubadas a 37°C por 2 dias sob CO2 a 5%. Depois da incubação, 90 μL do sobrenadante da cultura foram transferidos de cada poço a uma placa de fundo redondo de 96 poços (Corning Inc., #3363). A placa foi centrifugada a 2000 rpm em temperatura ambiente por 3 minutos, e depois, 50 μL do sobrenadante em cada poço foram dispensados a cada poço de placa de 96 poços fundos (Porvair plc, #219009). A placa foi agitada usando 200 μL de metanol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., #131-01826) em pipetagem e depois incubado a -80°C por 20 a 60 minutos. Depois, 150 μL da água ultrapura também foram adicionados a cada poço e a mistura foi agitada através de pipetagem e armazenados a -20°C.
[00833] As soluções preservadas foram descongeladas em temperatura ambiente. Depois, as concentrações de 2-HG nas soluções foram calculadas da mesma forma como no [Exemplo Teste 2]. A concentração em cada composto inibiu 50% da produção de 2-HG (valor de IC50) foi calculada por um único gráfico logarítmico de concentrações do composto vs. uma concentração relativa de 2-HG em cada concentração (% com relação à concentração de 2-HG em células sem a adição do composto).
[00834] Os resultados são mostrados acima nas tabelas 90 a 93.
Exemplo Teste 4 Avaliação da atividade inibidora do crescimento celular de TF-1/IDH1R132H
[00835] 30 mL de uma suspensão celular das células TF- 1/IDH1R132H cultivados em meio de crescimento A foram dispensados em cada tubo de 50-mL (IWAKI, #2345-050). O tubo foi centrifugado a 1200 rpm em temperatura ambiente por 5 minutos, e o sobre- nadante foi removido. As células foram suspensas em 30 mL do meio de crescimento B e centrifugadas a 1200 rpm em temperatura ambiente por 5 minutos, e o sobrenadante foi removido. Esta operação ainda foi repetida duas vezes. As células TF-1/IDH1R132H obtidas foram ajustadas a uma densidade celular de 2000 células/100 μL com meio de crescimento B.
[00836] Um meio RPMI contendo 10% (concentração final) de soro fetal bovino e 4.44 pg/mL de GM-CSF recombinante humano (a seguir, referido como meio de crescimento C) foi preparado. 90 μL do meio de crescimento C foram dispensados a cada poço de uma placa de 96 poços (COSTAR, #3904). Subsequentemente, 10 μL de uma solução de cada composto diluído até uma concentração predeterminada com meio de crescimento B foram adicionados a cada poço. 100 μL da suspensão celular de TF-1/IDH1R132H preparada também foram adicionados a cada poço e incubados a 37°C por 2 semanas sob CO2 a 5%. Depois da incubação, as células foram reagidas usando Sistema de Ensaio de luminescência da etapa 1 ATPlite (PerkinElmer, Inc., #6016739) de acordo com o manual anexado. Depois, a emissão de luz de cada poço foi medida usando uma leitora de placas (PerkinEl- mer, Inc., EnVision). A partir das emissões de luz de um grupo de adição de composto (T), um grupo de não adição de composto (C), e um grupo de não adição de célula (B), a viabilidade celular foi calculada de acordo com a expressão que segue: Viabilidade celular % = (T - B) / (C - B) x 100
[00837] A concentração em cada composto produziu 50% de inibição do crescimento das células TF-1/IDH1R132H (valor de GI50) foi calculada por um único gráfico logarítmico de concentrações do composto vs. a viabilidade celular em cada concentração.
[00838] Os resultados são mostrados acima nas tabelas 90 a 93. Exemplo Teste 5 Avaliação da atividade inibidora da produção de 2- HG usando camundongos xenoenxertados HT1080
[00839] Uma linhagem celular de fibrossarcoma HT-1080 (Coleção de Micro-organismos Norte-americana) que expressa um mutante de IDH1R132C de IDH1 foi cultiavada em um meio RPMI (Life Technologies Corp. #11875-093) contendo 10% (concentração final) de soro fetal bovino (Hyclone #SH30070.03) e penicilina-estreptomicina (Life Technologies Corp. #15070-063).
[00840] As células HT1080 foram ajustadas até uma densidade celular de 4 x 107 células/mL com PBS (Life Technologies Corp., #14190- 250) e transplantadas de forma subcutânea a 100 μL/camundongo nas regiões axilares direitas dos camundongos puros Balb/c (Charles River Laboratories Japan, Inc.). Os camundongos xenoenxertados HT1080 que têm tumores enxertados de forma bem-sucedida foram administrados através de gavagem oral cada composto em 75 mg/kg por um total de três vezes duas vezes ao dia. O composto foi suspenso em uma colução veículo em 7.5 mg/mL usando um homogeneizador. Depois, a suspensão foi armazenada a -20°C, descongelada imediatamente antes da administração e dada aos camundongos. Um grupo de controle negative para o teste foi administrado com um veículo através de gavagem oral. Os pesos corporais dos camundongos foram medidos usando um balança automática para os animais pequenos. A solução de dosagem foi administrada em uma dose de 10 mL/kg de peso corporal.
[00841] 6 horas depois da administração final, cada camundongo foi eutanizado com dióxido de carbono. Uma porção do tumor foi coletada e o seu peso foi medido usando uma balança eletrônica. Depois, o tumor foi congelado em gelo seco. Ao tumor congelado, metanol foi adicionado em uma quantidade 14 vezes o peso do tumor. O tumor resultante foi homogeneizado com disruptor celular para esferas (Yasui Kikai Corp.) e depois incubado por 15 minutos em um freezer a -20°C. Depois da centrifugação a 15000 rpm a 4°C por 15 minutos usando uma microcentrífuga refrigerada em alta velocidade, 250 μL de metanol e 400 μL de água ultrapura foram adicionados a 150 μL do sobre- nadante obtido. As amostras preparadas foram submetidas à medição de 2-HG. As concentrações de 2-HG nas soluções foram calculadas da mesma forma como no [Exemplo Teste 2]. Depois, a partir das concentrações de 2-HG de um grupo de administração de composto (T) e um grupo de controle negativo (C), a taxa de inibição da produção de 2-HG foi calculada de acordo com a expressão que segue: Taxa de inibição da % de produção de 2-HG = T / C x 100
[00842] Os resultados são mostrados acima nas tabelas 90 a 93.
Exemplo Teste 6 Estabelecimento de 4 genes que abrigam célula AML incluindo IDH1R132H, e a medição de 2-HG
[00843] Os vírus para a transdução genética foram preparados como segue: primeiro, vetores dados abaixo foram preparados para a preparação retroviral. Todos os genes usados eram genes mutantes cuja mutação é encontrada em alta frequência em leucemia mieloide aguda (AML). pMy-NPMc-ires-EGFP foi preparado através da inserção do gene mutante NPM1 (nucleofosmina citoplasmática 1; a seguir, referida como NPMc) para o sítio de multiclonagem do vetor pMy-ires- EGFP (Cell Biolabs, Inc., San Diego, CA, USA). pGCDN-IDH1/R132H- ires-NGFR foi preparado através da inserção do gene mutado IDH1/R132H ao sítio de multiclonagem do vetor pGCDN-ires-NGFR (gentilmente cedido pelo professor Shimon Sakaguchi, Kyoto University). pMSCV-DNMT3A (DNA metiltransferase 3A)/R882H foi preparado através da inserção do gene mutante DNMT3A/R882H ao vetor pMSCVpuro (Takara Bio Inc.). pMSCV-FLT3/ITD foi preparado através da inserção do gene mutado FLT3/ITD (tirosina quinase do tipo FMS 3/duplicação interna tandem) ao vetor pMSCVneo (Takara Bio Inc.).
[00844] As células PLAT-E (gentilmente provides pelo professor Toshio Kitamura, The Institute of Medical Science, The University of Tokyo) foram transfectadas com cada um desses 4 tipos de vetores retrovirais (pMy-NPMc-ires-EGFP, pGCDN-IDH1/R132H-ires-NGFR, pMSCV-DNMT3A/R882H, e pMSCV-FLT3/ITD) usando GeneJuice (Merck KGaA). 48 horas mais tarde, cada 10 ml dos sobrenadantes de cultura contendo retrovírus foi recuperado. 3.3 ml de um concentrado de PEG (PEG-8000 30%, NaCl 0.4 M e HEPES 40 mM [pH 7.4]) foi adicionado a esta e a mistura foi deixada descansar de um dia para o outro a 4°C. As amostras foram centrifugadas (1500 rpm x 45 minutos, 4°C) para preparar péletes. 50 ng/ml de SCF, 10 ng/ml de IL-3 e 10 ng/ml de OSM foram adicionados à solução Stempro-34 (Invitrogen Corp.) (a seguir, referida como meio Stempro). Os péletes de virus foram suspensos em 200 μl de meio Stempro e cada 100 μl das suspensões foram dispensados, rapidamente congelados em nitrogênio líquido e armazenados em um freezer a -80°C.
[00845] A transdução genética e o transplante de medula óssea primário foram realizadas como segue.
[00846] As células de medula óssea foram recuperadas a partir do membro inferior de um camundongo NPM+/- de 8 semanas (TaconicAr- temis GmbH). Depois do tratamento de hemólise, as células c-Kit+ foram recuperadas usando esferas CD117 MACS (Miltenyi Biotec K.K.). 100 μl dos vírus concentrados de pMy-NPMc-ires-EGFP foram adicionados a cada poço de uma placa de 24 poços revestida com Retro- Nectin (Takara Bio Inc.), e 4 x 105 células c-Kit+ suspensas em 400 μl de meio Stempro foram adicionadas a cada poço e cultivadas em uma incubadora. Depois de meio dia, as células foram recuperadas usando PBS e suspensas em 400 μl de meio Stempro. 100 μl dos vírus concentrados de pGCDN-IDH1/R132H-ires-NGFR foram adicionados a cada poço de uma placa de 24 poços revestida com RetroNectin (Ta- kara Bio Inc.), e 400 μl das células foram adicionados a cada poço e cultivados em uma incubadora. Depois de meio dia, a infecção viral de pMSCV-DNMT3A/R882H foi realizada do mesmo modo como acima. Depois de meio dia, a infecção viral de pMSCV-FLT3/ITD foi realizada do mesmo modo como acima para preparar células transfectadas que abrigam os quatro tipos de genes.
[00847] As células infectadas com vírus foram suspensas em 600 μl de solução Stempro-34. 300 μl da suspensão celular foram injetados de forma intravenosa na cauda de cada um de dois camundongos expostos à radiação (950 Gy). Sangue periférico foi coletado a cada 4 semanas e analisado através de FACS para a expressão de EGFP e NGFR. As células positivas em EGFP são consideradas como células de AML. Depois da confirmação do enxerto das células de AML, as células de medula óssea foram recuperadas e suspensas em 5 x 106 células/ml em Bambanker (NIPPON Genetics Co., Ltd.) para estocar as células dos camundongos primários transplantados.
[00848] O transplante secundário de medula óssea e a administração do composto foram realizados como segue: as células de medula óssea de cada camundongo primário transplantado foram injetadas de forma intravenosa em 1 x 105 células na cauda de cada camundongo exposto à radiação (600 Gy). Quando se passaram 4 semanas depois do transplante secundário, o sangue foi coletado a partir de todos os camundongos, seguido pela análise FACS de células de sangue peri-férico. Os camundongos foram randomizados de modo a não oferecer uma proporção desproporcional de células de AML positivas em EGFP. Quando se passaram 6 semanas depois do transplante, os compostos dos Exemplos 168 e 94 foram cada um suspenso em 7.5, 15 e 30 mg/mL (com base na forma livre) em 0,5% de metilcelulose. Cada suspensão foi administrada em uma dose de 10 mL/kg aos camundongos. O composto foi administrado um total de três vezes em intervalos de duas vezes ao dia. 6, 16 e 24 horas depois da administração final, plasma e células de medula óssea foram recuperados. 80 μL de água foram adicionados a 20 μL do plasma para preparar 100 μL de uma solução. 1 x 106 células de medula óssea foram suspensas em 100 μL de PBS. 400 μL de etanol foram adicionados a 100 μL da solução do plasma ou medula óssea e misturados com este seguido pela incubação a -20°C por 1 hora. Depois, 300 μL de água foram também adicionados a este. Depois da centrifugação a 15000 rpm a 4°C por 20 minutos, os sobrenadantes foram recuperados e preservados a -20°C.
[00849] As soluções preservadas foram tratadas da mesma forma como no Exemplo Teste 2, e 2-HG foi medido.
[00850] Conforme mostrado na Figura 1, a concentração de 2-HG no plasma e o nível de 2-HG nas células de medula óssea foram diminuídos consideravelmente como um resultado da administração de cada um dos compostos dos Exemplos 168 e 94. Exemplo Teste 7 Medição da atividade antitumoral contra o modelo de camundongo AML que abriga 4 genes incluindo IDH1R132H
[00851] A ração suplementada com o composto do Exemplo 94 foi baseada em CRF-1 (Oriental Yeast Co., Ltd.) e preparada (Oriental Yeast Co., Ltd.) através da adição do composto em uma razão de 0.3% (razão em peso da forma livre).
[00852] As células de medula óssea de cada camundongo primário transplantado estabelecido no Exemplo Teste 6 foram injetadas de forma intravenosa em 1 x 105 células na cauda de cada camundongo exposto à radiação (600 Gy). Em 6 semanas depois do transplante, as células de medula óssea de alguns camundongos foram recuperadas para confirmar a proporção de células de AML positivas em EGFP. 80% das células de medula óssea em média eram positivas em EGFP. Sendo assim, as células transplantadas foram confirmadas para aumentar de forma suficiente na medula óssea.
[00853] Em 8 semanas depois do transplante, o sangue foi coletado de todos os camundongos, seguido pela análise FACS de células de sangue periférico. Os camundongos foram randomizados (4 camundongos para a ração de controle e 4 camundongos para a administração de ração suplementada com o composto do Exemplo 94) de modo a não oferecer uma proporção desproporcional de células de AML positivas em EGFP. A administração de ração mista foi iniciada usando a ração suplementada com o composto do Exemplo 94.
[00854] Depois da administração da ração mista por 4 semanas, o sangue periférico e as células de medula óssea foram recuperados de cada camundongo e submetidas à análise FACS. A proporção de células de AML positivas em sinal EGFP foi detectada.
[00855] Conforme mostrado na Figura 2, revelou-se que a proporção das células de AML positivas em EGFP na medula óssea e no sangue periférico foi drasticamente diminuída em 3 dos 4 camundongos como um resultado da administração da ração mista suplementada com o composto do Exemplo 94 por 4 semanas. Exemplo Teste 8 Medição da atividade antitumoral contra modelo de camundongo transplantado com A1074 de glioblastoma IDH1/R132H mutante
[00856] Um espécime subcultivado (A1074) de um enxerto subcutâneo de camundongo de glioblastoma humano mutante IDH1/R132H gentilmente cedido pelo professor Peter Collins (Departamento de Patologia, University of Cambridge) foi rapidamente descongelado em um banho maria de 37°C de acordo com o método descrito na literatura (Goike HM: Cryopreservation of viable human glioblastoma xenografts. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 26: 172-176, 2000) e cortado em pedaços de 5 mm contendo a margem de uma massa tumoral e a porção central usando um bisturi cirúrgico. Depois, esses pedaços foram transplantados subcutaneamente no flanco dos camundongos NOD/SCID. Quando o tamanho da massa tumoral atingiu 1 cm, cada camundongo foi eutanizado por deslocamento cervical e o tumor foi excisado, depois transplantado aos camundongos NOG (Instituto Central para Animais Experimentais), e mantidos para estabelecer modelos de camundongo transplantados com A1074.
[00857] O pedaço de 5 mm dividido a partir do tumor A1074 foi sub- cutaneamente transplantado a um flanco de cada um dos 15 camun-dongos NOG. O tamanho do tumor foi adequadamente medido usando calibradores. O volume tumoral (mm3) foi calculado de acordo com a expressão (comprimento tumoral) x (largura tumoral)2 / 2 e usado para a confirmação do crescimento e eficácia do fármaco.
[00858] Depois do decorrer de 4 semanas a partir do transplante, os camundongos foram divididos em 3 grupos cada um envolvendo 5 camundongos. Depois, a ração mista foi administrada a cada grupo por 4 semanas usando a ração suplementada com o composto do Exemplo 168, ração suplementada com o composto do Exemplo 94, e ração de controle. A ração suplementada com cada composto era baseada em CRF-1 (Oriental Yeast Co., Ltd.) e preparada (Oriental Yeast Co., Ltd.) através da adição do composto em uma razão de 0.3% (razão em peso da forma livre). Depois da administração da ração mista por 4 semanas, cada camundongo foi eutanizado por deslocamento cervical. O tumor foi excisado e o seu peso foi medido.
[00859] O desvio médio e padrão dos volumes tumorais de cada grupo neste teste são mostrados na Figura 3. Os pesos do tumor depois da administração da ração mista por 4 semanas são mostrados na Figura 4. Neste experimento, o composto do Exemplo 168 e o composto do Exemplo 94 foram encontrados para inibir o crescimento do tumor.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
[00860] O composto da presente invenção ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo podem inibir o crescimento de um tumor que expressa a proteína IDH1 mutante e como tal, pode ser usado particularmente como um agente antitumoral no campo médico. Além disso, o composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável podem ser usados para a finalidade de pesquisa como um reagente para inibir a atividade da proteína IDH1 mutante.

Claims (24)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula geral (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula 1
Figure img0181
em que Z-Y representa N-O ou O-N; R1 representa um grupo fenila tendo opcionalmente 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que segue A, ou um grupo piridila tendo opcionalmente 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que segue A; R2 representa -NR21R22, um grupo C1 a C6 alquila tendo op-cionalmente 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que segue B, um grupo C3 a C6 cicloalquila tendo opcionalmente 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que segue C, ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio no anel, em que o grupo heterocíclico de 4 a 6 membros tem opcionalmente 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que segue C, e uma estrutura em ponte é opcionalmente ligada dentro do anel heterocíclico ou um anel C3 a C6 cicloalquila é opcionalmente ligado no anel heterocíclico através de uma ligação espiro; R21 e R22 cada independentemente representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1 a C6 alquila ou -C(=O)R23; R23 representa um grupo C2 a C6 alquenila ou um grupo C2 a C6 alquinila; R3 representa qualquer uma das fórmulas (II) a (IV): Fórmula 2
Figure img0182
em que R31 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halo- gênio, um grupo C1 a C6 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, um grupo C3 a C6 cicloalquila ou um grupo C1 a C6 alquilcarbonila, R32 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila, ou R31 e R32 opcionalmente juntos formam um anel ciclo- hexano, R33 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila, ou R32 e R33 opcionalmente juntos formam um anel ciclopropa- no, R34 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila, R35 representa um grupo C1 a C6 alquila, R36 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila, R37 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila, ou R36 e R37 opcionalmente juntos formam um anel benzeno, R38 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, X representa um átomo de nitrogênio ou CH, W representa um átomo de nitrogênio ou CH, e a linha tracejada representa uma ligação única ou uma liga-ção dupla; grupo A consiste em um átomo de halogênio, um grupo C1 a C6 alquila e um grupo C1 a C6 alcóxi; grupo B consiste em um átomo de halogênio, um grupo hi- dróxi, um grupo C1 a C6 alcóxi, um grupo C1 a C6 alquilamino e um grupo di-C1 a C6 alquilamino, grupo C consiste em um grupo C2 a C6 alquenila, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo C1 a C6 alquila tendo opcionalmente 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que segue D, um grupo C1 a C6 alcóxi, - NR211R212, -C(=O)R213 e -SO2R213; R211 e R212 cada independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila; R213 representa um grupo C2 a C6 alquenila ou um grupo C2 a C6 alquinila; e grupo D consiste em um grupo amino, um grupo C1 a C6 alcóxi, um grupo di-C1 a C6 alquilamino, um grupo oxo e um grupo C3 a C6 cicloalquila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que, na fórmula (I), R1 representa um grupo fenila tendo opcionalmente 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo A.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que, na fórmula (I), R2 representa um grupo C1 a C6 alquila tendo opcionalmente 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo B, ou um grupo alifático heterocíclico de 4 a 6 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio no anel, em que o grupo alifático heterocíclico de 4 a 6 membros opcional-mente tem 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo C.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que, na fórmula (I), R2 representa qualquer uma das formulas que seguem: Fórmula 3
Figure img0183
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracte-rizado pelo fato de que, na fórmula (I), R3 representa a fórmula que segue (IV’) ou (V): Fórmula 4
Figure img0184
em que R3a representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, R3b representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila, R3c representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila, R3d representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila, R3e representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, e a linha tracejada representa uma ligação única ou uma ligação dupla.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracte-rizado pelo fato de que, na fórmula (I), R3 representa qualquer uma das formulas que seguem: Fórmula 5
Figure img0185
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula geral VI ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula 6
Figure img0186
em que R4, R5 e R6 cada independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, R7 representa qualquer uma das formulas que seguem: Fórmula 7
Figure img0187
e R8 e R9 cada independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula geral VII ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula 8
Figure img0188
em que R10, R11 e R12 cada independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, R13 representa qualquer uma das fórmulas que seguem: Fórmula 9
Figure img0189
R14 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila.
9. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que segue: Ácido (2E)-3-(1-{[5-(3-metiloxetan-3-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)- 1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2-enoico Ácido (2E)-3-(1-{[5-(2-fluoropropan-2-il)-3-(2,4,6- triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoico Ácido (2E)-3-(1-{[5-(terc-butil)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2- oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2-enoico Ácido (2E)-3-(1-{[3-(2,4-dicloro-6-fluorofenil)-5-(2- fluoropropan-2-il)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2- enoico Ácido (2E)-3-(1-{[3-(2,4-diclorofenil)-5-(2-fluoropropan-2-il)- 1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoico Ácido (2E)-[1-{[5-(1-acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4,6- triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3,4-di-hidrobenzo[cd]indol-5(1H)- ilideno]etanoico Ácido (2E)-3-(1-{[5-(1-acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4,6- triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoico Ácido (2E)-[1-{[5-(1-acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4-dicloro-6- fluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3,4-di-hidrobenzo[cd]indol-5(1H)- ilideno]etanoico Ácido (2E)-[1-{[5-(1-acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4-dicloro-5- fluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3,4-di-hidrobenzo[cd]indol-5(1H)- ilideno]etanoico Ácido (2E)-[1-{[5-(1-acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4-diclorofenil)- 1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3,4-di-hidrobenzo[cd]indol-5(1H)- ilideno]etanoico.
10. Composto, caracterizado pelo fato de ser ácido (2E)-3- (1-{[5-(2-fluoropropan-2-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4- il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoico ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
11. Composto, caracterizado pelo fato de ser sal de terc- butilamina de ácido (2E)-3-(1-{[5-(2-fluoropropan-2-il)-3-(2,4,6- triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2- enoico.
12. Composto, caracterizado pelo fato de ser ácido (2E)-[1- {[5-(1-acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4- il]carbonil}-3,4-di-hidrobenzo[cd]indol-5(1H)-ilideno]etanoico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto, caracterizado pelo fato de ser sal de terc- butilamina de ácido (2E)-[1-{[5-(1-acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4,6- triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3,4-di-hidrobenzo[cd]indol-5(1H)- ilideno]etanoico.
14. Inibidor de isocitrato desidrogenase 1 mutante, caracte-rizado pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
15. Inibidor da produção de D-2-hidroxiglutarato, caracteri-zado pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
17. Agente antitumoral contra um tumor que tem uma mu-tação do gene no isocitrato desidrogenase 1, caracterizado pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
18. Agente antitumoral de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o tumor é tumor cerebral (incluindo gli-oma), leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplástica, tumor mi- eloproliferativo, linfoma da célula T periférica, condrossarcoma, os- teossarcoma, câncer do duto biliar, tumor neuroectodérmico primitivo, linfoma linfoblástico da célula B, melanoma maligno, câncer de próstata, câncer colorretal ou câncer de tireoide.
19. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a produção de uma composição farmacêutica para o tratamento de um tumor tendo uma mutação do gene no isocitrato desidrogenase 1.
20. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o tumor é tumor cerebral (incluindo glioma), leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplástica, tumor mieloproliferativo, linfoma da célula T periférica, condrossarcoma, osteossarcoma, câncer do duto biliar, tumor neuroectodérmico primitivo, linfoma linfoblásti- co da célula B, melanoma maligno, câncer de próstata, câncer colorre- tal ou câncer de tireoide.
21. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o tumor é glioma.
22. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o tumor é leucemia mielóide aguda.
23. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o tumor é condrossarcoma.
24. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o tumor é câncer do duto biliar.
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