JP6077493B2 - チューブリシン類および調製プロセス - Google Patents
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- IJELYLSDPWQSQR-GSVOUGTGSA-N CCO[C@@H](O)[Cl]=[I+] Chemical compound CCO[C@@H](O)[Cl]=[I+] IJELYLSDPWQSQR-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
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Description
nは1〜3であり;
Vは、H、OR2またはハロであり、かつ、Wは、H、OR2またはアルキルであり、式中、R2は独立して、それぞれの場合に、H、アルキルおよびC(O)R3から選択され、式中、R3は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)であり;ただし、R2は、VおよびWがともにOR2であるとき、Hではなく;あるいは、VおよびWは、結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成し;
X=H、C1〜4アルキル、アルケニル(これらのそれぞれが任意に置換される)、または、CH2QR9であり;式中、Qは、−N−、−O−または−S−であり;R9=H、C1〜4アルキル、アルケニル、アリールまたはC(O)R10であり;R10=C1〜6アルキル、アルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり;
Zはアルキルであり、かつ、YはOである;あるいは、ZはアルキルまたはC(O)R4であり、かつ、Yは存在せず、式中、R4は、アルキル、CF3またはアリールであり;
R1はHであるか、あるいは、R1は、ハロ、ニトロ、カルボキシラートまたはその誘導体、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェノール保護基、プロドラッグ成分およびOR6から選択される1〜3個の置換基を表し、式中、R6は、任意に置換されたアリール、C(O)R7、P(O)(OR8)2またはSO3R8であり、式中、R7およびR8は独立して、それぞれの場合に、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)から選択されるか、または、R8は金属カチオンであり;かつ、
RはOHまたは脱離基であるか、あるいは、Rはカルボン酸誘導体を形成する。
例示的なカルボン酸誘導体には、エステル、アミド、イミド、アシルヒドラジド、ニトリル、および、それらの任意に置換された態様が含まれるが、これらに限定されない。
nは1〜3であり;
Vは、H、OR2またはハロであり、かつ、Wは、H、OR2またはアルキルであり、式中、R2は独立して、それぞれの場合に、H、アルキルおよびC(O)R3から選択され、式中、R3は、アルキル、アルケニルまたはアリールであり、ただし、R2は、VおよびWがともにOR2であるとき、Hではなく;あるいは、VおよびWは、結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成し;
X=H、C1〜4アルキル、アルケニル(これらのそれぞれが任意に置換される)、または、CH2QR9であり;式中、Qは、−N−、−O−または−S−であり;R9=H、C1〜4アルキル、アルケニル、アリールまたはC(O)R10であり;かつ、R10=C1〜6アルキル、アルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり;
ZはアルキルまたはC(O)R4であり、式中、R4は、アルキル、CF3またはアリールであり;
TはHまたはOR6であり、式中、R6は、H、アルキル、アリール、COR7、P(O)(OR8)2またはSO3R8であり、式中、R7およびR8は独立して、それぞれの場合に、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)から選択されるか、または、R8は金属カチオンであり、あるいは、R6はフェノール保護基またはプロドラッグ成分であり;
SおよびUはそれぞれが独立して、H、ハロ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシからなる群から選択され;かつ、
RはOHまたは脱離基であるか、あるいは、Rはカルボン酸誘導体を形成する。
式(1a)中、
nは1〜3であり;
Vは、H、OR2またはハロであり、かつ、Wは、H、OR2またはアルキルであり、式中、R2は独立して、それぞれの場合に、H、アルキルおよびC(O)R3から選択され、式中、R3は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)であり;ただし、R2は、VおよびWがともにOR2であるとき、Hではなく;あるいは、VおよびWは、結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成し;
X=H、C1〜4アルキル、アルケニル(これらのそれぞれが任意に置換される)、または、CH2QR9であり;式中、Qは、−N−、−O−または−S−であり;R9=H、C1〜4アルキル、アルケニル、アリールまたはC(O)R10であり;R10=C1〜6アルキル、アルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり;
Zはアルキルであり、かつ、YはOであり;あるいは、ZはアルキルまたはC(O)R4であり、かつ、Yは存在せず、式中、R4は、アルキル、CF3またはアリールであり;
R1はHであるか、あるいは、R1は、ハロ、ニトロ、カルボキシラートまたはその誘導体、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェノール保護基、プロドラッグ成分およびOR6から選択される1〜3個の置換基を表し、式中、R6は、任意に置換されたアリール、C(O)R7、P(O)(OR8)2またはSO3R8であり、式中、R7およびR8は独立して、それぞれの場合に、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)から選択されるか、または、R8は金属カチオンであり;かつ、
RはOHまたは脱離基であるか、あるいは、Rはカルボン酸誘導体を形成する。
この中間体およびその薬学的に許容可能な塩、は、式(2b)のチューブリシンまたは式(2b)のチューブリシンの混合物を、実質的に無水の条件のもとで酸と混合することによって調製される:
nは1〜3であり;
Vは、H、OR2またはハロであり、かつ、Wは、H、OR2またはアルキルであり、式中、R2は独立して、それぞれの場合に、H、アルキルおよびC(O)R3から選択され、式中、R3は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)であり;ただし、R2は、VおよびWがともにOR2であるとき、Hではなく;あるいは、VおよびWは、結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成し;
X=H、C1〜4アルキル、アルケニル(これらのそれぞれが任意に置換される)、または、CH2QR9であり;式中、Qは、−N−、−O−または−S−であり;R9=H、C1〜4アルキル、アルケニル、アリールまたはC(O)R10であり;R10=C1〜6アルキル、アルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり;
Zはアルキルであり、かつ、YはOであり;あるいは、ZはアルキルまたはC(O)R4であり、かつ、Yは存在せず、式中、R4は、アルキル、CF3またはアリールであり;
R1はHであるか、あるいは、R1は、ハロ、ニトロ、カルボキシラートまたはその誘導体、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェノール保護基、プロドラッグ成分およびOR6から選択される1〜3個の置換基を表し、式中、R6は、任意に置換されたアリール、C(O)R7、P(O)(OR8)2またはSO3R8であり、式中、R7およびR8は独立して、それぞれの場合に、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)から選択されるか、または、R8は金属カチオンであり;かつ、
RはOHまたは脱離基であるか、あるいは、Rはカルボン酸誘導体を形成する。
式(1b)中、
Vは、H、OR2またはハロであり、かつ、Wは、H、OR2またはアルキルであり、式中、R2は独立して、それぞれの場合に、H、アルキルまたはCOR3から選択され、式中、R3は、アルキル、アルケニルまたはアリールであり、ただし、R2は、VおよびWがともにOR2であるとき、Hではなく;あるいは、VおよびWは、結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成し;ZはCH3またはCOR4であり、かつ、Yは存在せず;あるいは、ZはCH3であり、かつ、YはOであり、式中、R4は、アルキル、CF3またはアリールであり;TはHまたはOR6であり、式中、R6は、H、アルキル、アリール、COR7、P(O)(OR8)2またはSO3R8であり、式中、R7およびR8は独立して、それぞれの場合に、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)から選択されるか、または、R8は金属カチオンであり;かつ、SおよびUは、それぞれが独立して、H、ハロ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシからなる群から選択される。
この中間体、または、その対応するカルボン酸誘導体(式中、RはOH以外である)は、下記の式(2b)のチューブリシンまたは式(2b)のチューブリシンの混合物を、実質的に無水の条件のもとで酸と混合することによって調製される:
その後、式(1b)の中間体化合物は、式R10CO2Hの化合物(により処理される。ただし、式中、R10は、式(2b)の第2の化合物を調製するための第1のチューブリシンにおけるR10と同じではない。
nは1〜3であり;
Vは、H、OR2またはハロであり、かつ、Wは、H、OR2またはアルキルであり、式中、R2は独立して、それぞれの場合に、H、アルキルまたはCOR3から選択され、式中、R3は、アルキル、アルケニルまたはアリールであり、ただし、R2は、VおよびWがともにOR2であるとき、Hではなく;あるいは、VおよびWは、結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成し;
X=H、C1〜4アルキル、アルケニル(これらのそれぞれが任意に置換される)、または、CH2QR9であり;式中、Qは、−N−、−O−または−S−であり;R9=H、C1〜4アルキル、アルケニル、アリールまたはC(O)R10であり;かつ、R10=C1〜6アルキル、アルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり;
ZはCH3またはCOR4あり、かつ、Yは存在せず;あるいは、ZはCH3であり、かつ、YはOであり;式中、R4は、アルキル、CF3またはアリールであり;
TはHまたはOR6であり、式中、R6は、H、アルキル、アリール、COR7、P(O)(OR8)2またはSO3R8であり、式中、R7およびR8は独立して、それぞれの場合に、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)から選択されるか、または、R8は金属カチオンであり;
SおよびUは、それぞれが独立して、H、ハロ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシからなる群から選択され;かつ、
Rは、OHまたは脱離基であるか、あるいは、Rはカルボン酸誘導体を形成する。
さらなるチューブリシンが、米国特許出願公開第2006/0128754号および同第2005/0239713号に記載される(それらの開示は参照によって本明細書中に組み込まれる)。
チューブリシン混合物(20mg、これは、チューブリシンA、チューブリシンB、チューブリシンC、チューブリシンG、チューブリシンIおよびヒドロキシチューブリシンを含有する)を無水ジクロロメタン(DCM、0.80mL)に溶解した明るい褐色溶液に、トリフルオロ酢酸(TFA、0.20mL)をシリンジにより加えた。室温およびアルゴン下で40分間撹拌した後、溶液に、対応する求核剤(例えば、H2O、MeOH、1−プロパノール、エチレングリコール、3−メチルブタノール、1−プロパンチオール、2−スルファニルエタノール、1,2−エタンジチオール、酢酸、酪酸、trans−4−クロロ−2−ブテン酸、ただしこれらに限定されない)を加え、0.20mLをすべてのチオールについては使用し、0.50mLをそれ以外のすべてについては使用した。溶液を減圧下、Buchi Rotavaporで濃縮し、オイルポンプによってさらに濃縮した。粗生成物をジメチルスルホキシド(DMSO、1.0mL)に溶解し、調製用HPLCによって精製して、生成物を白色の固体として得た。
チューブリシンの混合物(105mg、チューブリシンA、チューブリシンB、チューブリシンC、チューブリシンG、チューブリシンIおよびヒドロキシチューブリシンA)を乾燥DCM(5.0mL)に溶解した明るい褐色溶液に、TFA(1.0mL)を加え、得られた明るい緑褐色溶液を室温においてアルゴン下で50分間撹拌した。LC−MSは、このチューブリシン混合物がヒドロキシ−チューブリシンに変換されたことを示した。この溶液に酪酸(10mL)を加え、溶液を最初にエバポレーションによって少量にまで濃縮して、TFAおよびDCMを除き、その後、さらに真空下で約1時間にわたって濃縮して、粘稠性のオイルにした。HPLC分析では、ヒドロキシチューブリシン中間体がチューブリシンBに完全に変換されたことが示された。粗生成物をDMSO(1.2mL)に溶解し、25mL/分での20分かけた25%Bから50%Bへのグラジエント(A:2.0mMリン酸塩緩衝液、pH7.0;B:ACN)を使用しながら、Waters XTerra Prep MS C18(10μm)の19x250mmカラムを用いる調製用HPLCによって精製した。11.5分から13.5分までの分画物を集め、凍結乾燥して、77mgのチューブリシンBおよび9.0mgのリン酸ナトリウム塩を含有する、86mgの白色固体にした。相互変換をHPLCによって実験の始めから終わりまで追跡したところ、基準となる標準サンプルと比較することにより、チューブリシンBのみへの変換が示された。チューブリンの他の混合物が同様に、1つだけのチューブリシンに変換され得ることを理解されたい。チューブリシンのこの混合物および他の混合物が、同様に、チューブリシンB以外の一つのチューブリシンに変換され得ることをさらに理解されたい。
前記実施例の条件を、(a)チューブリシンAをチューブリシンBに変換するために、(b)チューブリシンAをチューブリシンIに変換するために、(c)チューブリシンAおよびチューブリシンBの混合物をチューブリシンBに変換するために、および、(d)チューブリシンA、チューブリシンBおよびチューブリシンIの混合物をチューブリシンBに変換するために、繰り返した。それぞれの場合において、チューブリシンBの収率は90%以上であった。実施例(a)〜実施例(d)のそれぞれにおいて、対応するチューブリシンが、チューブリシンB以外の一つのチューブリシンに変換され得ることを理解されたい。チューブリシンBが同様に、異なる一つのチューブリシンに変換され得ることをさらに理解されたい。いくつかの場合において、N−ヒドロキシメチル置換されたチューブリシンもまた単離された。驚くべきことに、このヘミアミナールは中性pHで安定であり、遊離アミンおよびホルムアルデヒドに分解しないことが見出された。
本明細書中に記載される化合物は、葉酸受容体陽性KB細胞の成長を阻害する薬物の能力を予測するインビトロ細胞毒性アッセイを使用して評価される。KB細胞は、37℃で7時間までの期間、少なくとも100倍過剰の葉酸の非存在下または存在下、葉酸−薬用共役化合物の一連の濃度にわたってさらされる。その後、細胞は新鮮な培養培地により1回洗浄され、新鮮な培養培地において37℃で72時間インキュベーションされる。細胞生存性が、3H−チミジン取り込みアッセイを使用して評価される。
細胞を24ウエルのFalconプレートに高密度に播種し、ほぼコンフルエントな単層を一晩で形成させた。試験品を加える30分前に、使用済み培地をすべてのウエルから吸引し、新鮮な葉酸非含有RPMI(FFRPMI)で置き換えた。ただし、指定されたウエルは、100μMの葉酸を含有する培地を与えられたこと;および、(FR結合についての競合を可能にする)過剰な葉酸の存在下で生じる、細胞毒性活性は、FR特異的な送達に関連しなかった総活性の一部を意味するので、後者のウエルにおける細胞は、標的化特異性を求めるために使用されたことに留意すること。10%の熱不活化されたウシ胎児血清を含有する1mLの新鮮なFFRPMIを用いて1回洗浄した後、それぞれのウエルには、100μMの遊離葉酸(結合部位競合剤)の存在下または非存在下で、増大する濃度の試験品を含有する1mLの培地が与えられた(サンプルあたり4つのウエル)。処理された細胞を37℃で2時間パルス処理し、0.5mLの培地を用いて4回洗浄し、その後、70時間までの期間、1mLの新鮮な培地において追跡した。使用済み培地をすべてのウエルから吸引し、5μCi/mLの3H−チミジンを含有する新鮮な培地で置き換えた。さらに2時間の37℃でのインキュベーションの後、細胞を0.5mLのPBSを用いて3回洗浄し、その後、ウエルあたり0.5mLの氷冷された5%トリフルオロ酢酸で処理した。15分後、トリフルオロ酢酸を吸引し、細胞物を、0.5mLの0.25N水酸化ナトリウムを15分間加えることによって可溶化した。それぞれの可溶化サンプル450μLを、3mLのEcolumeシンチレーションカクテルを含有するシンチレーションバイアルに移し、その後、液体シンチレーションカウンターで計数した。最終的な結果が、処理されていないコントロールに対する、3H−チミジン取り込みの百分率として表される。
4週齢〜7週齢のマウス(Balb/c系統またはnu/nu系統)を、Harlan Sprague Dawley,Inc.(Indianapolis、IN)から購入する。通常の齧歯類用の餌は高濃度の葉酸(6mg/kg餌)を含有するので、これらの研究において使用されるマウスは、正常なヒト血清の範囲に近い血清葉酸濃度を達成するために、腫瘍移植前の1週間は葉酸非含有の規定食(Harlan規定食#TD00434)で飼育される。腫瘍細胞接種のために、100μLにおける1x106個のM109細胞または1x106個のKB細胞が、背内側領域の皮下に注入される。腫瘍が、キャリパーを使用して、2日〜3日毎に直交する2方向で測定される。腫瘍の体積が、0.5xLxW2として計算された(式中、L=最長軸の測定値(mm)、および、W=Lに直交する軸の測定値(mm))。その後、殺細胞数の常用対数値(log cell kill、LCK)およびコントロールに対する治療された値(treated over control、T/C)が、発表された手法に従って計算される(例えば、Leeら、「BMS−247550:a novel epothilone analog with a mode of action similar to paclitaxel but possessing superior antitumor efficacy(BMS−247550:作用様式がパクリタキセルに類似し、しかし、優れた抗腫瘍効力を有する新規なエポチロンアナログ)」、Clin Cancer Res、7:1429〜1437(2001);Rose、「Taxol−based combination chemotherapy and other in vivo preclinical antitumor studies(タキソールに基づく混合治療および他のインビボ前臨床での抗腫瘍研究)」、J Natl Cancer Inst Monogr、47〜53(1993)を参照のこと)。投薬溶液が、PBSにおいて毎日新たに調製され、マウスの側方尾静脈から投与される。重要なことであるが、s.c.腫瘍が体積において50mm3〜100mm3の間になったときに、投薬が開始される。
本出願は、米国仮特許出願第60/982,595号(2007年10月25日出願)および米国仮特許出願第61/036,176号(2008年3月13日出願)(それらの開示は本明細書により参照によって本明細書中に組み込まれる)の米国特許法第119条(e)項による利益を主張する。
Claims (5)
- 下記式Iの第1の化合物:
nは1〜3であり、
Vは、H、OR2またはハロであり、かつ、Wは、H、OR2またはアルキルであるか(式中、R2は独立して、それぞれの場合に、H、アルキルまたはC(O)R5から選択される(式中、R5は独立して、それぞれの場合に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールアルキルおよびアリールからなる群から選択される)。ただし、R2は、VおよびWがともにOR2であるとき、Hではない。)、VおよびWは、結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成し、
ZはアルキルであってYはOであるか、またはZはアルキルまたはC(O)R4(式中、R4は、アルキル、CF3またはアリールである。)であってYは存在せず、
R1はHであるか、あるいは、R1は、ハロ、ニトロ、カルボキシラート、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびOR6(式中、R6は、任意に置換されてもよいアリール、C(O)R7、P(O)(OR8)2またはSO3R8である(式中、R7およびR8は独立して、それぞれの場合に、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換されてもよい。)から選択されるか、または、R8は金属カチオンである。)。)からなる群から独立して、それぞれの場合に、選択される1〜3個の置換基を表し、
RはOHであり、かつ、
R10は、独立して、それぞれの場合に、アルキルおよびアルケニル(これらのそれぞれが任意に置換されてもよい。)からなる群から選択される。)
を、下記式IIの第2の化合物:
nは1〜3であり;
Vは、H、OR2またはハロであり、かつ、Wは、H、OR2(式中、R2は独立して、それぞれの場合に、H、アルキルまたはC(O)R5(式中、R5は独立して、それぞれの場合に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールアルキルおよびアリールからなる群から選択される。)から選択される。ただし、VおよびWがともにOR2であるとき、R2はHではない。)またはアルキルであるか、あるいはVおよびWは、結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成し、
Xは、CH 2 QR 9 (式中、Qは、−O−であって、R 9 は、C(O)R 10a (式中、R 10a は、C 1 〜 6 アルキル、アルケニル、アリールまたはヘテロアリールである)である。)であって、
ZはアルキルであってYはOであるか、あるいは、ZはアルキルまたはC(O)R4(式中、R4は、アルキル、CF3またはアリールである。)であってYは存在せず、
R1はHであるか、あるいは、R1は、ハロ、ニトロ、カルボキシラート、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびOR6(式中、R6は、任意に置換されてもよいアリール、C(O)R7、P(O)(OR8)2またはSO3R8である(式中、R7およびR8は独立して、それぞれの場合に、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換されてもよい。)から選択されるか、または、R8は金属カチオンである。)。)から独立して選択される1〜3個の置換基を表し、
RはOHである)
に変換するためのプロセスであって、
前記式Iの第1の化合物を酸と混合し、式R 10a CO 2 Hの化合物である求核剤を添加する工程を含む、プロセス。 - 前記式中、nは2であり、RはOHである、請求項1に記載のプロセス。
- 前記式中、VはHであり、WはOR2である、請求項1に記載のプロセス。
- 前記式中、Yは存在せず、Zはアルキルである、請求項1に記載のプロセス。
- 前記式Iの第1の化合物は、無水の条件のもとで酸と混合され、前記求核剤が添加される、請求項1〜4のいずれかに記載のプロセス。
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