JP6061508B2 - Trpa1活性抑制剤 - Google Patents
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Description
TRPA1は、一過性受容器電位(TRP)イオンチャネルのスーパーファミリーに属する非選択性陽イオンチャネルであり、侵害受容ニューロンにおいて低温受容器(17℃)として見出された(非特許文献1)。その後、TRPA1は、マスタードオイルやそれに含まれるアリルイソチオシアネート(AITC)、シナモン、ガーリック、メチルサリチレート、オイゲノール等に反応する化学受容体であること、更には低温と機械刺激、化学刺激に応答する痛み受容体であることが報告されている(非特許文献2及び3)。
更に、下記式で示されるイソボルネオール(エキソ−1,7,7−トリメチルビシクロ(2,2,1)ヘプタン−2−オール)、フェンチルアルコール(1,3,3−トリメチルビシクロ(2,2,1)ヘプタン−2−オール)、ボルネオール(エンド−1,7,7−トリメチルビシクロ(2,2,1)ヘプタン−2−オール)、メチルフェンコール(エンド−1,2,3,3−テトラメチルビシクロ(2,2,1)ヘプタン−2−オール)が好ましい。
これらは、其々を単独で用いてもよく、2種以上を混合して用いてもよい。
したがって、本発明化合物はTRPA1活性抑制剤となり得る。
ここで、TRPA1刺激物質としては、皮膚や粘膜に対して刺激感を与える可能性がある化学物質(「刺激感原因物質」という)が挙げられ、例えば、アリルイソチオシアネート(AITC)、アンモニア、ブラジキニン、シンナムアルデヒド、4−ヒドロキシノネナール、アリシン、アクロレイン、メントール、メチルサリチレート、オイゲノール、パラベン類、フェノキシエタノール、ブチルカルバミン酸ヨウ化プロピニル(IPBC)、トリクロサン、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
<1> 下記式(1):
で表される化合物を有効成分とするTRPA1活性抑制剤。
<3>TRPA1活性抑制に使用するための上記式(1)で表される化合物。
<4>上記式(1)で表される化合物を、刺激感原因物質を含有する組成物と共に用いる、当該刺激感原因物質により引き起こされる感覚刺激の緩和方法。
(1)ヒトTRPA1安定発現株の作製
ヒトTRPA1遺伝子は、その全長をOpen biosystems社よりpENTR223.1に挿入された状態で購入した。購入したエントリーベクターよりTRPA1遺伝子を発現用ベクターpcDNA3.2−V5/DEST(インビトロジェン社)へサブクローニングし、リポフェクトアミン2000(インビトロジェン社)によりHEK293細胞へ形質導入した。形質導入された細胞をG−418(450μg/ml;プロメガ社)を含有するDMEM培地中で増殖させることにより選抜した。なおHEK293細胞は内在性TRPA1を発現しないため、TRPA1形質導入株に対する対照(コントロール)として使用できる。
蛍光カルシウムイメージング法を用いてHEK293細胞へ形質導入したTRPA1活性の測定を行った。まず培養したTRPA1発現細胞をポリ−D−リジンコートされた96ウェルプレート(BDファルコン社)に播種(30000細胞/ウェル)し、37℃で一晩、インキュベートした後、培養液を除去し、リンガー液に溶解させたFluo4−AM(2μg/ml;同仁化学社)を添加し、37℃で60分間インキュベートした。その後、Fluo4−AM液を除去し、ウェルにリンガー液を添加して蛍光プレートリーダー(FDSS3000;浜松ホトニクス社)にセットした。装置庫内温度24℃にした状態で励起波長480nmで励起させたときの蛍光イメージを検出波長520nmにてCCDカメラで検出した。測定は1秒毎に4分間行い、測定開始15秒後にFDSS3000内蔵の分注器によりTRPA1刺激物質であるアリルイソチオシアネートおよび本発明化合物をそれぞれ終濃度5.0μMおよび0.01%で添加し、その後の蛍光強度の変化によりTRPA1活性を評価した。TRPA1活性は刺激物質添加後の蛍光強度のピーク(Fpeak)を刺激物質添加前の蛍光強度(F0)で除算した蛍光強度比(Ratio;Fpeak/F0)で表した。対照としてTRPA1を形質導入していないHEK293細胞に同様の物質を添加し、その際の蛍光強度比(Ratio293)を算出し、刺激物質による活性のピークがTRPA1活性化に由来することを確認した。
本発明化合物として、「(+)/(−)−isoborneol」(東京化成工業)、「(−)−borneol」(東京化成工業)、「fenchyl alcohol」(SIGMA-AlDRICH)、「methyl fenchol」(高砂香料工業)を使用した。
アリルイソチオシアネートによるTRPA1活性化に対する各化合物の効果を検証するため、アリルイソチオシアネート(5.0μM)およびエタノール(0.01%;溶媒コントロール)を添加した際のTRPA1活性に対する各化合物の抑制作用(活性抑制率;%)を評価した。アリルイソチオシアネート(刺激物質)(5.0μM)と化合物(0.01%)を混合し添加することによるTRPA1活性抑制作用は下記の式により算出した。
〔数1〕
TRPA1活性抑制率(%)=(1−((刺激物質+化合物添加によるRatio)−(刺激物質+化合物添加によるRatio293))/((刺激物質+エタノール添加によるRatio)−(刺激物質+エタノール添加によるRatio293)))×100
アリルイソチオシアネート5.0μMによるTRPA1活性化に対する本発明化合物の効果(活性抑制率)を表1に示す。本発明化合物は、公知のTRPA1活性抑制素材であるd−カンファーと比して効果の強いTRPA1活性抑制素材であることが示された。
Claims (6)
- アリルイソチオシアネート(AITC)、アンモニア、ブラジキニン、シンナムアルデヒド、4−ヒドロキシノネナール、アリシン、アクロレイン、メントール、メチルサリチレート、オイゲノール、パラベン類、フェノキシエタノール、ブチルカルバミン酸ヨウ化プロピニル(IPBC)、トリクロサン、及びベンジルアルコールから選ばれる化学物質の刺激により発現するTRPA1活性を抑制するTRPA1活性抑制剤であって、下記式(1):
で表される化合物を有効成分とするTRPA1活性抑制剤。 - 式(1)で表される化合物が、イソボルネオール、フェンチルアルコール、ボルネオール又はメチルフェンコールである、請求項1記載のTRPA1活性抑制剤。
- アリルイソチオシアネート(AITC)、アンモニア、ブラジキニン、シンナムアルデヒド、4−ヒドロキシノネナール、アリシン、アクロレイン、メントール、メチルサリチレート、オイゲノール、パラベン類、フェノキシエタノール、ブチルカルバミン酸ヨウ化プロピニル(IPBC)、トリクロサン、及びベンジルアルコールから選ばれる化学物質の刺激により発現する皮膚の刺激感を緩和する皮膚の刺激感緩和剤であって、下記式(1):
で表される化合物を有効成分とする皮膚の刺激感緩和剤。 - 式(1)で表される化合物が、イソボルネオール、フェンチルアルコール、ボルネオール又はメチルフェンコールである、請求項3記載の皮膚の刺激感緩和剤。
- 化粧品に配合して使用される請求項3又は4記載の皮膚の刺激感緩和剤。
- 皮膚の刺激感緩和がTRPA1活性の抑制に基づく、請求項3〜5記載のいずれか1項記載の皮膚の刺激感緩和剤。」
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