JP6005641B2

JP6005641B2 - 薬剤検出装置及び薬剤検出方法

Info

Publication number: JP6005641B2
Application number: JP2013522916A
Authority: JP
Inventors: 志帆堺; 智裕福間
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-06-28
Filing date: 2012-06-27
Publication date: 2016-10-12
Anticipated expiration: 2032-06-27
Also published as: EP2728340A1; CN103718022A; US8963089B2; US20140117239A1; JPWO2013002290A1; WO2013002290A1; EP2728340A4; CN103718022B; CA2840565A1; KR20140045986A

Description

本発明は、対象となる領域に残留する薬剤を検出する薬剤検出装置及び薬剤検出方法に関する。

従来より、薬剤の製造においては、一つの製造ラインで複数の薬剤を製造することがある。この場合、一つの薬剤の製造が終了すると、製造ラインの清掃を行った後に、異なる薬剤の製造を行うことになる。製造ラインの清掃に関しては、例えば、特許文献１に記載がある。しかしながら、製造ラインの清掃を行った後も、先に製造した薬剤が残留していないことを確認するため、ライン内の所定箇所を被験材で拭き取り、これを分析することで、薬剤の残留量を算出するといったことが行われている。

特開２００３−１０４３３３号公報

しかしながら、上述した方法は、薬剤の残留量の分析に時間を要するという問題があり、残留量が算出されるまでの間、製造ラインを停止しなければならない。そのため、生産効率が低下するという問題があった。

本発明は、上記問題を解決するためになされたものであり、非接触かつ迅速に薬剤の残留量を算出することができる薬剤検出装置及び薬剤検出方法を提供することを目的とする。

本発明は、対象となる領域に残留する薬剤を検出する薬剤検出装置であって、前記対象領域に近赤外線を含む光線を照射する照射手段と、前記対象領域からの反射光が入射される分光器と、前記分光器によって分光されたスペクトルを撮像し、撮像データを生成する近赤外線撮像手段と、前記撮像データを処理する制御手段と、所定の薬剤の量と、スペクトルに基づくスペクトルデータとの関係を示す演算式を記憶する記憶手段と、を備え、前記近赤外線撮像手段は、前記対象領域内に割り付けられた所定数の画素における各スペクトルを撮像し、前記制御手段は、前記各画素におけるスペクトルを平均化することで、当該領域における平均スペクトルデータを算出し、さらに、前記記憶手段に記憶された前記演算式に基づき、前記平均スペクトルデータに対応する薬剤の量を算出する。

この構成によれば、対象領域からの反射光を分光して得られるスペクトルを分析することで、薬剤の残留量を算出することができる。したがって、短時間で薬剤の残留量を確認できるため、例えば、製造ラインにおける薬剤の残留量を確認する場合には、短時間での検出作業が可能となり、製造ラインの停止時間を最小限にすることができ、生産効率を向上することができる。また、上記装置では、対象領域全体に割り付けられた各画素のスペクトルを取得するものの、処理は各画素のスペクトルを平均化した平均スペクトルデータを用いて薬剤の量を算出している。そのため、データの容量を小さくすることができ、薬剤の量の算出を迅速に行うことができる。また、無線などでのデータ送信にも適しており、装置の汎用性を向上することもできる。

上記薬剤検出装置においては、反射光を受光する受光部を内蔵したプローブをさらに設け、反射光を、受光部を介して分光器に入射するように構成することができる。このようなプローブを用いると、取り扱いが容易になる。このとき、照射部は、プローブの外部に設けることもできるし、内蔵することもできる。

照射部を内蔵する場合には、例えば、少なくとも照射部において光線を発する照射面をプローブに内蔵することができる。このとき、光源をプローブから離れた所に配置し、光源からの光量をファイバー等の公知のケーブルを通して供給すれば、測定ポイント周りが整然とし、また、高温高熱になるのを防止できるため、測定作業を行いやすくなる。

照射面は、種々の構成が可能であるが、対象領域に均一に光線を照射できるよう、例えば、受光部において反射光を受光する受光面の周囲を囲むように構成することができる。

そのほか、上記薬剤検出装置において、近赤外線撮像手段をラインセンサカメラとし、対象領域を走査するミラースキャナをさらに設けることができる。そして、対象領域をミラースキャナで一方向に走査することで、対象領域から反射された光をミラースキャナを介して分光器に入射させることができる。

この構成によれば、一般に対象を稼動させなければならないラインセンサカメラを用いても、ミラースキャナを用いることで、静止した対象を撮像することができる。また、例えば、光ファイバー等のケーブルを用いて、カメラと分光器を対象領域から離れた位置に配置することができ、測定ポイントの周囲をコンパクトにすることができる。したがって、製造ラインにおいて使用する際においても、機械の取り回しが容易なものとなる。

上記薬剤検出装置において、ミラースキャナを支持し、対象領域と対向する支持部材をさらに設けることができる。このとき、この支持部材において、対象領域と対向する対向面は、黒に着色することが好ましい。これは、次の理由からである。すなわち、照射手段から照射された近赤外線を含む光線は、対象領域で反射された後、一部が支持部材の対向面で反射されて対象領域に対向面の像が映り込み、これをミラースキャナで走査してしまうおそれがある。そこで、上記のように、対向面を黒色に着色すると、光線の反射を防止でき、その結果、対象領域への映り込みを軽減することができる。これにより、薬剤検出における精度の低下を防止することができる。

本発明に係る薬剤検出方法は、対象となる領域に残留する薬剤を検出する薬剤検出方法であって、前記対象領域に近赤外線を含む光線を照射するステップと、前記対象領域からの反射光を分光器に入射させるステップと、前記分光器によって分光されたスペクトルを近赤外線撮像機器によって撮像し、撮像データを生成するステップと、前記撮像データを処理するステップと、所定の薬剤の量と、スペクトルに基づくスペクトルデータとの関係を示す演算式を記憶するステップと、を備え、前記近赤外線撮像機器は、前記対象領域内に割り付けられた所定数の画素における各スペクトルを撮像し、前記撮像データを処理するステップでは、前記撮像データに含まれる前記各画素におけるスペクトルを平均化することで、当該対象領域における平均スペクトルデータを算出し、さらに、前記演算式に基づき、前記平均スペクトルデータに対応する薬剤の量を算出する。

以上のように、本発明によれば、薬剤の残留量を短時間で算出できるため、例えば、製造ラインにおいて薬剤の残留量を確認する場合には、短時間での作業が可能となり、結果として、製造ラインの停止時間を最小限にすることができ、生産効率の向上に繋げることができる。

本発明に係る薬剤検出装置の第１実施形態を示す概略構成図である。サンプル板の例を示す平面図である。ミラースキャナによるサンプル板の走査を説明する図である。検量線の一例を示す図である。本発明に係る薬剤検出装置の第２実施形態の一部を示す概略構成図である。本発明に係る薬剤検出装置の第３実施形態を示す概略構成図である。図６で示されたプローブの斜視図（ａ）及び正面図（ｂ）である。対象領域の分割の例を示す図である。

１１支持部材
１２ミラースキャナ
１３光源（照射部）
１１４対向面
３分光器
４ラインセンサカメラ（近赤外線撮像部、近赤外線撮像機器）
５コンピュータ（制御部、記憶部）
７プローブ
７１１受光面
７１２照射面
７１４トリガーボタン

（第１実施形態）
以下、本発明に係る薬剤検出装置の第１実施形態について図面を参照しつつ説明する。図１は、本実施形態に係る薬剤検出装置の概略構成図である。

本実施形態に係る薬剤検出装置は、対象領域に残留した薬剤の量を検出するためのものである。例えば、薬剤の製造ラインの清掃後に、薬剤の残留を確認するために用いることができる。図１に示すように、この装置は、対象領域Ｘを上方から覆う支持部材１１、この支持部材１１に対して光ファイバー２を介して接続される分光器３、及び近赤外線を撮像可能なラインセンサカメラ４を備えている。このほか、装置の駆動、データの処理などを行うコンピュータ５が取り付けられている。上記支持部材１１は、対象領域Ｘの周囲に配置される複数の脚部１１１によって支持され、対象領域Ｘを上方から覆う箱形の天井部１１２を備えている。そして、天井部１１２には、揺動自在に支持されたミラースキャナ１２が取り付けられており、対象領域Ｘを一方向に走査するようになっている。ミラースキャナ１２は、上記コンピュータ５で駆動することができる。天井部１１２において、対象領域Ｘと対向する対向面１１４は、黒色に着色されており、光の反射を防止している。また、対象領域Ｘに対して近赤外線を含む光線（白色光など）を照射する一対の光源（例えば、ハロゲンランプなど）１３が、対象領域Ｘを満遍なく照らせるように天井部１１２に取り付けられている。さらに、天井部１１２の端部には、ミラースキャナ１２で反射された光を集光して光ファイバー２に送るためのレンズ１４が取り付けられている。ここでは、光ファイバー２の端部が受光面としてレンズ１４と対向配置されている。このように、支持部材１１は、分光器やカメラを有さないコンパクトな構造であるため、支持部材１１のみを持ち運びすることができ、所望の位置の薬剤の残留を測定することができる。

上述した光ファイバー２には、分光器３を介してラインセンサカメラ４が取り付けられている。分光器３、ラインセンサカメラ４は、公知ものを用いることができる。例えば、ラインセンサカメラ４は、概ね波長９００〜２５００ｎｍの近赤外線に対して十分な感度を有するものを用いることができる。また、ラインセンサカメラ４は、コンピュータ５に接続されており、撮像データの処理が行われる。

上記装置は、対象領域Ｘに残留する薬剤の量を算出するためのものであるが、算出に先だって、所定の薬剤の量と、対象領域からの反射光のスペクトルに基づくスペクトルデータとの関係を示す演算式を作成しておく必要がある。以下、演算式の作成について説明する。

はじめに、演算式作成のためのサンプル作成方法の一例を示す。まず、製造ラインの材質と同じＳＵＳ板を準備し、その一方面に、薬剤を溶かした、或いは分散させた、水系または有機系の調製溶媒を滴下し，その後溶媒を留去させる。サンプル板は、例えば、一辺が１０ｃｍの正方形のＳＵＳ板を用いることができる。次に、薬剤の量を適宜変更した複数のサンプル板を作成する。例えば、０〜２００μｇ／１００ｃｍ²の薬剤を１０種類程度作成する。また、この薬剤に賦形剤を混合したものを準備しておくことが好ましい。なお、薬剤は、サンプル板の一箇所に滴下しても良いし、図２に示すように、サンプル板の複数箇所にランダムに滴下しても良い。また、サンプル板の材質は、薬剤の製造装置において薬剤が付着する領域の材質と同じにしている。したがって、サンプル板は、付着領域の材質ごとに作成する必要がある。

続いて、上記のように作成されたサンプル板を用いて近赤外線スペクトルの測定を行う。まず、上記装置の支持部材１１の下方にサンプル板を配置する。そして、光源１３から近赤外線を含む光線をサンプル板に対して照射し、ミラースキャナ１２によるサンプル板の走査を行う。上述したように、この装置では、ラインセンサカメラ４を用いているが、対象領域Ｘに所定数の画素を割り付けて、撮像を行う。例えば、一辺が１０ｃｍの測定視野においては、走査を行う一列に３００画素を割り付け、さらに走査方向に対して３００画素の割り付けを行って測定している。但し、走査方向の画素数は、ミラースキャナ１２の駆動速度とカメラ４のシャッタースピードとの関係で決定される。こうして、一つのサンプル板において、この例では、９００００画素におけるスペクトルを得ることができる。なお、対象領域Ｘに割り付けられる画素数は、例えば、５１２００〜４０９６００とすることができる。そして、具体的には、図３に示すように、ミラースキャナ１２を揺動させながら、サンプル板の一端部から他端部に向けて一画素列ずつ撮像し、全体として３００列の撮像を行う。ミラースキャナ１２は、サンプル板からの反射光を反射し、これが支持部材１１の天井部１１２のレンズ１４に集光された後、光ファイバー２を通して分光器３に送られる。なお、サンプル板をミラースキャナ１２で走査するに当たっては、一方向からのデータを複数回測定するだけでなく（例えば１０回）、誤差を勘案して、四辺すべての方向からミラースキャナを走査してデータを収集することが好ましい（例えば１０回×４方向）。

分光器３に反射光が入射されると、分光スペクトルが形成される。そして、この分光スペクトルは、ラインセンサカメラ４の撮像面に結像されて撮像データが生成され、コンピュータ５に送られる。コンピュータ５では、次のような処理が行われる。まず、各サンプル板において、一回の測定で、一例として９００００画素におけるスペクトルが得られるが、これを平均化し、一枚のサンプル板に付き、一回の測定で一つの平均スペクトルデータが算出される。これを一方向につき１０回繰り返し、さらに、他３方向についても同様に行う。平均化の方法としては、例えば、加算平均がある。対象領域から得られた全画素のスペクトルを加算し、その画素数で除して算出している。続いて、各サンプル板から得られた複数個の平均スペクトルデータを、例えば、多変量解析など、公知の方法を用いて解析し、サンプル板に滴下した薬剤の量との相関を計算することで、例えば、図４に示すような、検量線を作成する。図４では、横軸が各サンプル板上に滴下した薬剤の量を示し、縦軸が多変量解析の結果から得られた薬剤の予測量を示している（単位は、いずれもμｇ／１００ｃｍ²。薬剤はレバミピドを主薬としたもの）。このとき、相関係数が０．９８以上の検量線を作成することが好ましい。なお、多変量解析としては、例えば、ＰＬＳ回帰分析を用いることができる。このとき用いる主成分数（ＰＣ数）は、例えば、５〜２０にすることができるが、高すぎると、オーバーフィッティングを生じて再現性が悪化するため、最適なＰＣ数を設定することが好ましい。検量線の検証には、公知のクロスバリデーション法を活用する。

こうして、作成された検量線に基づく演算式を求めておけば、サンプル測定から算出された平均スペクトルに基づいて、製造ラインに残留する薬剤の量を算出することができる。演算式のデータは、例えば、コンピュータ５のハードディスク、ＳＳＤなどのコンピュータに内蔵された記憶部に保存しておく。このような演算式のデータを、薬剤ごとに作成してハードディスクに保存しておき、薬剤の残留を測定する際に適宜読み出せるようにしておくことが好ましい。また、ＣＤ−ＲＯＭ，フラッシュメモリーなどの記憶媒体に保存しておき、これを読み出すこともできる。さらに、これらのデータを外部の記憶媒体に保存しておき、ネットワークを介してデータをコンピュータ５上に読み出して利用することもできる。したがって、本発明の記憶部とは、コンピュータ内のハードディスクや不揮発性メモリのほか、外部記憶媒体から読み出されたデータを一時的に保存する揮発性メモリも含む。

続いて、上述した薬剤検出装置を用いた薬剤残留量の測定方法について説明する。まず、対象領域Ｘを覆うように、支持部材１１を配置する。例えば、薬剤の製造ラインの内部など、薬剤の残留量を確認すべき位置に配置する。続いて、光源１３から近赤外線を含む光線を対象領域Ｘに照射するとともに、ミラースキャナ１２を駆動して対象領域Ｘにおける反射光を走査する。このとき、対象領域Ｘと対向する対向面１１４は、黒色に着色されているため、対象領域Ｘへの映り込みを軽減することができる。このようにして得られた反射光は、レンズ１４、光ファイバー２、分光器３を介してラインセンサカメラ４に送られ、コンピュータ５に送られる。こうして、所定の画素数の分光スペクトルが得られる。コンピュータ５では、上述したように、得られた分光スペクトルから平均スペクトルが算出され、演算式を用いることで薬剤の量が算出される。そして、所定箇所において、算出された薬剤の残留量が判定基準値以下であれば、製造ラインを稼働し、判定基準値より高ければ、再度の清掃を行う。

以上のように、本実施形態に係る薬剤検出装置によれば、対象領域Ｘに近赤外線を含む光線を照射し、反射する光を分析することで、非接触に薬剤の残留量を算出することができる。また、短時間に薬剤の残留量を確認できるため、製造ラインの停止時間を最小限にすることができ、生産効率を向上することができる。

また、上記装置では、対象領域全体に割り付けられた各画素のスペクトルを平均化し、平均スペクトルデータを用いて薬剤の量を算出している。そのため、データの容量を小さくすることができ、薬剤の量の算出を迅速に行うことができる。

（第２実施形態）
次に、本発明に係る薬剤検出装置の第２実施形態について、図５を参照しつつ説明する。図５は、第２実施形態に係る薬剤検出装置の一部を示す斜視図である。本実施形態が第１実施形態と相違するのは、光源及びミラースキャナの構成である。以下、第１実施形態との相違点を説明する。なお、以下の実施形態において、第１実施形態と同一構成については、同一の符号を付して説明を省略することがある。

図５に示すように、この実施形態に係る装置では、支持部材１１に光源を設けず、内蔵されたミラースキャナ１８の周縁に光源を設ける。光源としては、発熱量の少ない光源１９などを複数用いることができる。また、ミラースキャナとしては、例えば、近赤外線の反射率が高い金ミラーを使用することができる。

このように、揺動自在に支持されたミラースキャナ１８の周縁に光源１９を設けると、均一な条件で撮影をすることができる。その他の構成については、第１実施形態と同じであるので、説明を省略する。

（第３実施形態）
次に、本発明に係る薬剤検出装置の第３実施形態について、図６を参照しつつ説明する。図６は、第３実施形態に係る薬剤検出装置を示す概略構成図、図７はこの実施形態で用いるプローブの斜視図及び正面図である。本実施形態が第１実施形態と相違するのは、第１実施形態ではミラースキャナを備えた支持部材を用いていたのに対し、本実施形態ではプローブを用いている点である。以下、第１実施形態との相違点を中心に説明する。

図６に示すように、この装置では、分光器３とプローブ７とを、光ファイバーケーブル１０で接続している。また、プローブ７に対して近赤外線を含む光線を供給するための光源９が、プローブ７から離れた所に設けられている。光源９とプローブ７とを連結する光供給用のケーブル２０は、光ファイバーケーブル１０とバンドルされている。図７（ａ）に示すように、プローブ７の内部には、結像用のレンズ７１３と複数の光ファイバーが束ねられた受光部７１１が設けられており、レンズ７１３を通して、対象領域からの反射光を受光する。例えば、図７（ｂ）に示すように、複数（例えば、約５０〜１００本）の光ファイバーを先端面が矩形状になるように束ねて受光面７１１が構成されている。そして、この受光面７１１の周囲を囲むように、環状の照射面７１２が設けられている。照射面７１２は、上述した光源９からの光を対象領域に向けて照射できるように構成されている。なお、受光面７１１の形状は矩形状以外でもよく、円形、多角形状など用途に合わせて種々の形状が可能である。

受光面７１１で受光された反射光は、光ファイバーケーブル１０を介して分光器３に伝達され、ここで分光スペクトルが形成される。そして、この分光スペクトルは、ラインセンサカメラ４の撮像面に結像されて撮像データが生成され、コンピュータ５に送られる。このとき、ラインセンサカメラ４には、対象領域に対する所定数の画素が割り当てられており、この画素数の分光スペクトルが得られる。この後の処理は、後述する。

また、プローブ７の先端には、筒状に形成された焦点調整部材７２が取り付けられている。この焦点調整部材７２は、レンズ７１３と対象領域までの距離を固定するためのものであり、焦点調整部材７２の先端からレンズ７１３までの距離に基づいて、予め焦点が設定されている。したがって、レンズ７１３の焦点をその都度調整する必要がなく、対象領域の測定を迅速に行うことができる。また、プローブ７には、トリガーボタン７１４が据え付けられており、測定ポイントにおいて、このトリガーボタン７１４を押すことで測定が開始され、スペクトルデータの収集を行えるようになっている。

続いて、このように構成されたプローブ７による薬剤の検出について説明する。なお、薬剤の検出に先立っては、第１実施形態と同様に検量線を作成しておく。まず、検査を行うべき対象領域を決定する。続いて、受光面７１１の大きさに基づいて測定できる領域が決まるため（例えば２．５×２．５ｃｍ²）、測定領域が例えば１０×１０ｃｍ²の場合には、これら小領域の測定を複数回繰り返す。例えば、図８の例では対象領域を分割して１６個の小領域Ｚを設定し、１６回の測定を行う。

各小領域Ｚの検査を行う場合には、１回の測定で１回のスペクトル収集を行う。但し、検量線の作成時には、精度を上げるため、第１実施形態と同様に複数回のスペクトル収集を行う。薬剤の残留量を算出するには、種々の方法があるが、例えば、１つの小領域Ｚの測定が完了すると、その小領域における各画素の分光スペクトルから平均スペクトルを算出し、小領域Ｚでの薬剤の残留量が算出される。そして、すべての小領域Ｚからの薬剤の残留量を合算すると、この対象領域に残留する薬剤の総量を算出することができる。

以上のように、本実施形態によれば、測定を行う部位をプローブ７によって構成したので、取り扱いが容易となる。また、光源９をプローブ７から離れた所に配置し、光源からの光量をファイバーを通して供給できるようにしたため、測定ポイント回りが整然とし、また、高温高熱になるのを防止できるため、測定作業を行いやすくなる。

なお、プローブの形態は、特には限定されず、種々の構成が可能である。例えば、照射面７１２の形状は、上記のような環状のほか、矩形状、多角形状でもよい。また、受光面７１１を囲む形状のほか、受光面７１１に隣接してもよい。さらに、照射面７１２をプローブヘッド７１に内蔵せず、プローブヘッド７１に光源や照射面を有する照明機器を取り付けることもできる。

以上、本発明の実施形態について説明したが、本発明はこれに限定されるものではなく、その趣旨を逸脱しない限りにおいて種々の変更が可能である。例えば、エリアセンサカメラと液晶チューナブルフィルターの組み合わせを用いることもできる。また、ラインセンサカメラのほか、エリアセンサカメラも用いることができる。

Claims

対象領域に残留する薬剤を検出する薬剤検出装置であって、
前記対象領域に、近赤外線を含む光線を照射する照射部と、
前記対象領域からの反射光が入射される分光器と、
前記分光器によって分光されたスペクトルを撮像し、撮像データを生成する近赤外線撮像部と、
前記撮像データを処理する制御部と、
所定の薬剤の量と、スペクトルに基づくスペクトルデータとの関係を示す演算式を記憶する記憶部と、
を備え、
前記近赤外線撮像部は、前記対象領域内に割り付けられた所定数の画素における各スペクトルを撮像し、
前記制御部は、前記各画素におけるスペクトルを平均化することで、当該領域における平均スペクトルデータを算出し、さらに、前記記憶部に記憶された前記演算式に基づき、前記平均スペクトルデータに対応する薬剤の量を算出する、薬剤検出装置。
前記反射光を受光する受光部が内蔵されたプローブをさらに備えており、
前記反射光は、前記受光部を介して前記分光器に入射される、請求項１に記載の薬剤検出装置。
前記照射部において前記光線を発する照射面が、前記プローブに内蔵されている、請求項２に記載の薬剤検出装置。
前記照射面が、前記受光部において前記反射光を受光する受光面の周囲を囲むように構成されている、請求項３に記載の薬剤検出装置。
前記近赤外線撮像部は、ラインセンサカメラである、請求項１から４のいずれかに記載の薬剤検出装置。
前記近赤外線撮像部は、ラインセンサカメラであり、
前記対象領域を走査するミラースキャナをさらに備えており、
前記対象領域を前記ミラースキャナで一方向に走査することで、前記対象領域からの反射光を前記ミラースキャナを介して前記分光器に入射させる、請求項１に記載の薬剤検出装置。
前記ミラースキャナを支持し、前記対象領域と対向する支持部材をさらに備え、
前記支持部材において、前記対象領域と対向する対向面は、黒に着色されている、請求項６に記載の薬剤検出装置。
対象領域に残留する薬剤を検出する薬剤検出方法であって、
前記対象領域に、近赤外線を含む光線を照射するステップと、
前記対象領域からの反射光を分光器に入射させるステップと、
前記分光器によって分光されたスペクトルを近赤外線撮像機器によって撮像し、撮像データを生成するステップと、
前記撮像データを処理するステップと、
所定の薬剤の量と、スペクトルに基づくスペクトルデータとの関係を示す演算式を記憶するステップと、
を備え、
前記近赤外線撮像機器は、前記対象領域内に割り付けられた所定数の画素における各スペクトルを撮像し、前記撮像データを処理するステップでは、前記撮像データに含まれる前記各スペクトルを平均化することで、当該領域における平均スペクトルデータを算出し、さらに、前記演算式に基づき、前記平均スペクトルデータに対応する薬剤の量を算出する、薬剤検出方法。