JP5931874B2 - 膵癌バイオマーカーおよびその使用 - Google Patents
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Description
[0001]本願は、2010年8月13日付けで出願された米国仮出願第61/373,687号、2010年12月1日付けで出願された米国仮出願第61/418,689号、2011年5月4日付けで出願された米国仮出願第61/482,347号、および、2011年5月4日付けで出願された米国仮出願第61/482,480号に基づき優先権を主張する(それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれる)。
[0002]本願は、一般的に、バイオマーカーの検出、および、個体における癌の診断に関し、より具体的には、個体における癌、より具体的には膵癌を診断するためのバイオマーカー、方法、装置、試薬、システムおよびキットの1種またはそれより多くに関する。
・喫煙:1日25本未満ではリスクは2倍であり、1日25本を越えるとリスクは3倍である。
・アルコール:1日3回より多くの飲酒はリスクを1.6倍高める。
・家族歴:この病気を有する一等親の血縁者がいる場合は、リスクを5倍高める。
・嚢胞性線維症を有する成人:31倍のリスク。
・BRCA2遺伝子突然変異:10倍のリスク。
・腹痛(特に背中に放射線照射した場合)、
・閉塞性黄疸、
・突然の原因不明の糖尿病、
・体重の減少、
・食欲低下、疲労、
・吐き気、嘔吐、
・急性または慢性膵炎。
[0022]本願は、癌、より具体的には膵癌の検出および診断のためのバイオマーカー、方法、試薬、装置、システムおよびキットを含む。本願のバイオマーカーは、実施例1で詳細に説明されている多重化アプタマーベースの分析を用いて同定された。本明細書において説明されるアプタマーベースのバイオマーカー同定方法を用いることによって、本願は、膵癌の検出および診断に有用な驚くほど多数の膵癌バイオマーカー、加えてより一般的に癌の検出および診断に有用な様々な癌バイオマーカーを説明する。これらのバイオマーカーの同定において、何百もの個体サンプルからの800種を超えるタンパク質を測定したが、そのうちいくつかは低フェムトモルレベルの濃度であった。これは、二次元ゲルおよび/または質量分析法を用いてなされたバイオマーカーの発見試験のときよりも4桁も低いレベルである。
[0106]本明細書で用いられるように、用語「〜を含む(comprise)」、「〜を含む(comprising)」、「〜を含む(include)」、「〜を含む(including)」、「〜を含む(contain)」、「〜を含む(containing)」およびそれらのあらゆる変化形は、要素または一連の要素を含む(comprise、includeまたはcontain)事柄のプロセス、方法、プロダクト−バイ−プロセスまたは組成物が、そのような要素だけでなく、明記されていないその他の要素やこのような事柄のプロセス、方法、プロダクト−バイ−プロセスまたは組成物に固有のその他の要素も含み得るように、包括的にあらゆるものが包含されることを意味するものとする。
[0108]一形態において、膵癌を診断するため、膵癌と、急性または慢性膵炎(またはその両方)、膵管閉塞、GERD、胆石または後で良性と判別される異常な画像などの良性のGI状態との鑑別診断を行うため、膵癌の再発をモニターするため、または、その他の臨床的な指標を処理するための、単独または様々に組み合わせて使用される1種またはそれより多くのバイオマーカーが提供される。以下で詳細に説明するように、代表的な実施態様としては、実施例1で概説され、実施例2でより詳細に説明される多重化アプタマーベースの分析を用いて同定された、表1の第2列に示されるバイオマーカーが挙げられる。
[0138]様々な代表的な実施態様において、個体において膵癌を診断する方法が提供され、本方法は、個体の循環系中に存在する、例えば血清または血漿中に存在する1種またはそれより多くのバイオマーカーに対応する1種またはそれより多くのバイオマーカー値を、様々な分析方法(例えば本明細書において説明される分析方法のいずれか)によって検出することによってなされる。このようなバイオマーカーは、例えば、膵癌を有する個体において膵癌を有さない個体と比較して示差的に発現される。個体におけるバイオマーカーの示差的発現の検出は、例えば、膵癌を早期診断するため、良性腫瘤と、悪性腫瘤(例えばコンピューター断層撮影(CT)スキャン、MRIまたは超音波で観察された腫瘤)とを区別するため、膵癌の再発をモニターするため、または、例えば急性または慢性膵炎(またはその両方)、膵管閉塞、GERD、胆石または後で良性と判別される異常な画像などのその他の臨床症状との鑑別診断のために用いることができる。
[0147]本明細書において説明されるバイオマーカーに関するバイオマーカー値は、よく知られた様々な分析方法のいずれかを用いて検出することができる。一実施態様において、バイオマーカー値は、捕捉試薬を用いて検出される。本明細書で用いられる「捕捉物質」または「捕捉試薬」は、バイオマーカーに特異的に結合することができる分子を意味する。様々な実施態様において、捕捉試薬は、溶液中で本バイオマーカーに曝露させてもよいし、または、捕捉試薬が固体支持体に固定されている間に本バイオマーカーに曝露させてもよい。その他の実施態様において、捕捉試薬は、固体支持体上で二次的な特徴との反応性を有する特徴を含む。これらの実施態様において、捕捉試薬を溶液中で本バイオマーカーに曝露させ、続いて、捕捉試薬上の特徴を、本バイオマーカーを固体支持体上に固定するための固体支持体上の二次的な特徴と共に利用することができる。捕捉試薬は、実施する予定の解析のタイプに基づいて選択される。捕捉試薬としては、これらに限定されないが、アプタマー、抗体、アドネクチン、アンキリン、その他の抗体模倣体およびその他のタンパク質の足場、自己抗体、キメラ、低分子物質、F(ab’)2フラグメント、単鎖抗体フラグメント、Fvフラグメント、単鎖Fvフラグメント、核酸、レクチン、リガンド結合受容体、アフィボディ、ナノボディ、インプリントポリマー、アビマー、ペプチドミメティクス、ホルモン受容体、サイトカイン受容体、および、合成受容体、ならびにこれらを改変したものおよびこれらのフラグメントが挙げられる。
[0149]その他の実施態様において、このようなバイオマーカー/捕捉試薬複合体から誘導されたバイオマーカー値は、間接的に検出され、例えばバイオマーカー/捕捉試薬の相互作用の後に起こるが、バイオマーカー/捕捉試薬複合体の形成に依存する反応の結果として間接的に検出される。
[0151]一実施態様において、本バイオマーカーは、生体サンプル中の2種またはそれより多くのバイオマーカーを同時に検出することができる多重化フォーマットを用いて検出される。多重化フォーマットの一実施態様において、捕捉試薬は、固体支持体上の別々の位置で、直接的または間接的に、共有結合または非共有結合によって固定される。その他の実施態様において、別々の固体支持体を使用する多重化フォーマットも挙げられ、このような場合、それぞれの固体支持体は、例えば量子ドットのようなその固体支持体に関連する固有の捕捉試薬を有する。その他の実施態様において、生体サンプル中で検出され得る複数のバイオマーカーそれぞれの検出のために個々の装置が用いられる。このような個々の装置は、生体サンプル中の各バイオマーカーが同時に処理されるように設計することができる。例えば、マイクロタイタープレートは、プレート中の各ウェルがぞれぞれ、生体サンプル中で検出され得る複数のバイオマーカーのうちいずれか1種を独自に解析するために用いられるように利用することができる。
[0159]生体サンプルおよびその他のサンプル中の生理学的に重要な分子の検出および定量化を目的とした分析は、科学的な調査や健康管理の分野において重要なツールである。このような分析の種類の一つは、固体支持体に固定された1種またはそれより多くのアプタマーを含むマイクロアレイの使用を含むものである。それぞれのアプタマーは、高度に特異的な方式で、極めて高い親和性で標的分子に結合することができる。例えば発明の名称が「核酸リガンド(Nucleic Acid Ligands)」という米国特許第5,475,096号を参照;さらに、例えば米国特許第6,242,246号、米国特許第6,458,543号、および、それぞれ発明の名称が「核酸リガンド診断バイオチップ(Nucleic Acid Ligand Diagnostic Biochip)」という米国特許第6,503,715号も参照されたい。マイクロアレイがサンプルと接触すると、アプタマーはサンプル中に存在するそれぞれの標的分子に結合し、それによりバイオマーカーに対応するバイオマーカーの値の決定が可能になる。
[0178]イムノアッセイ法は、それに対応する標的または分析物への抗体の反応に基づいており、特定の分析フォーマットに応じてサンプル中の分析物を検出することができる。分析方法の特異度と感度を免疫反応性に基づいて改善するために、その特異的なエピトープ認識のためにモノクローナル抗体が用いられることが多い。また、ポリクローナル抗体はモノクローナル抗体と比較して標的に対し高い親和性を有するために、ポリクローナル抗体の使用も様々なイムノアッセイで成功を収めてきた。イムノアッセイは、多様な生体サンプルマトリックスと併用するために設計されている。イムノアッセイのフォーマットは、定性的、半定量的および定量的な結果が得られるように設計されている。
[0184]生体サンプル中のmRNAの測定は、それに対応する生体サンプル中のタンパク質レベルを検出する代わりに用いることができる。従って、本明細書において説明されるバイオマーカーまたはバイオマーカーのパネルはいずれも、適切なRNAを検出することによって検出が可能である。
[0187]ここで説明されるバイオマーカー(表1の第2列を参照)はいずれも、分子イメージング試験で使用することが可能である。例えば、その他の使用のなかでも特に、膵癌診断に役立てるため、病気の進行/寛解または転移をモニターするため、病気の再発に関してモニターするため、または、治療に対する応答をモニターするために用いることができる造影剤を、ここで説明されるいずれかのバイオマーカーと組み合わせることができる。
組織学的/細胞学的方法を用いたバイオマーカー値の決定
[0200]膵癌を評価するために、組織学的または細胞学的方法において様々な組織サンプルを使用することができる。サンプルの選択は、原発腫瘍の位置および転移の部位に応じて決定される。組織学的方法には、例えば内視鏡的逆行性胆道膵管造影(ERCP)または超音波内視鏡(EUS)ガイド下FNAの時点で回収された組織サンプル(鉗子生検、穿刺吸引細胞診(FNA)、および/または、ブラシ細胞診)を用いてもよい。細胞学的方法には、腹水または腹腔洗浄液または膵液を用いてもよい。本明細書において、膵臓を有する個体においてアップレギュレートされていることが示された確認されたバイオマーカーのいずれか(表1の第6列を参照)を用いて、病気の指標として組織標本を染色することができる。
[0211]このようなプロセスが細胞学的でも組織学的でも、サンプル分解を防ぐために追加の処理が行われる前に、サンプルを固定してもよい。このプロセスは「固定」と呼ばれており、同じ意味で用いることができる様々な材料および手法を説明する。サンプルの固定手順および試薬は、検出しようとうする標的と解析しようとする特異的な細胞/組織タイプに基づいて経験的に最適なものが選択される。サンプルの固定は、例えばエタノール、ポリエチレングリコール、メタノール、ホルマリン、または、イソプロパノールのような試薬によってなされる。サンプルは、回収してスライドに付着させた後できるだけすぐに固定すべきである。しかしながら、選択された固定剤によって様々な分子標的に構造変化が導入されて、その後の検出をより難しくする可能性がある。固定および不動化プロセスおよびそれらの順序によって細胞の外観が変化する可能性があるため、細胞検査技師はこれらの変化を予想し確認しなければならない。ある種の細胞型において、固定剤により収縮が起こり、細胞質が顆粒状または網状に見えるようになる可能性がある。多くの固定剤は、細胞成分と架橋を形成することによって機能する。それにより、特異的なエピトープに損傷を与えたりまたはそれらを変性させたり、新しいエピトープが生成したり、分子会合を引き起こしたり、および、膜の透過性を低下させたりする可能性がある。ホルマリン固定は、最も一般的な細胞学的/組織学的なアプローチの一つである。ホルマリンは、隣接するタンパク質間で、または、タンパク質内でメチル架橋を形成する。さらに沈殿または凝固も固定に用いられ、この種の固定にはエタノールがよく用いられる。架橋形成と沈殿とを固定に併用してもよい。形態学的な情報を保存するには強い固定プロセスが最良であり、一方で分子標的の保存にはそれより弱い固定プロセスが最良である。
[0223]細胞学の場合と同様に、微視的な特徴の可視化を強化するために、組織切片または切片は、様々な染色剤を用いて染色することができる。様々な市販の染色剤を用いて、特異的な特徴を強化したりまたは同定することができる。
[0230]様々な質量分析計の配置を用いて、バイオマーカー値を検出することができる。数種の質量分析計を利用してもよいし、または、様々な配置で作製してもよい。一般的に、質量分析計は以下の主要な構成要素:サンプル注入口、イオン源、質量分析計、検出器、真空システム、および、機器制御システム、および、データシステムを含む。一般的に、サンプル注入口、イオン源および質量分析計の違いが、機器のタイプおよびその性能を決定する。例えば注入口は、キャピラリーカラム液体クロマトグラフィー源であってもよいし、または、例えばマトリックス支援レーザー脱離で用いられるような直接プローブまたはステージであってもよい。一般的なイオン源としては、例えば、エレクトロスプレー、例えばナノスプレーおよびマイクロスプレー、または、マトリックス支援レーザー脱離が挙げられる。一般的な質量分析計としては、四重極質量フィルター、イオントラップ質量分析計、および、飛行時間型質量分析計が挙げられる。さらなる質量分析法は当業界でよく知られている(Burlingame et al. Anal. Chem.70:647 R-716R (1998); KinterおよびSherman, ニューヨーク(2000)を参照)。
[0233]近接ライゲーションアッセイを用いてバイオマーカー値を決定することができる。簡単に言えば、試験サンプルを一対の親和性プローブと接触させることであるり、この親和性プローブは、一対の抗体または一対のアプタマーであってもよく、これらの対のそれぞれはオリゴヌクレオチドで延長されている。このような一対の親和性プローブの標的は、一方のタンパク質における2種の別個の決定因子(determinate)であってもよいし、または、2種の異なるタンパク質それぞれにおける一方の決定因子であってもよく、これらは、同種または異種多量体の複合体として存在していてもよい。プローブが標的の決定因子に結合すると、オリゴヌクレオチド伸長部分の遊離末端が、ハイブリダイズして一体化できるほど十分に近接する。オリゴヌクレオチド伸長部分のハイブリダイゼーションは、一般的なコネクターオリゴヌクレオチドによって促進され、このようなコネクターオリゴヌクレオチドは、それらが十分に近接して存在する場合、オリゴヌクレオチド伸長部分を架橋して一体化するのに役立つ。プローブのオリゴヌクレオチド伸長部分がハイブリダイズすると、伸長部分の末端が酵素的DNAライゲーションによって結合して一体化する。
[0237]所定の診断テストに関するバイオマーカーの「サイン(signature)」は、マーカーのセットを含み、それぞれのマーカーは、対象の個体群において異なるレベルを示す。このような状況において、異なるレベルは、2またはそれより多くのグループにおける個体についてのマーカーレベルの異なる平均値、または、2またはそれより多くのグループにおける異なる分散、または、これら両方の組み合わせを意味する場合がある。診断テストの最も簡単な形態において、これらのマーカーを用いて、個体からの未知のサンプルを、罹患グループまたは非罹患グループの2つのグループのうちどちらか一方に割り当てることができる。2またはそれより多くのグループのうち1つにサンプルを割り当てることは、分類として知られており、この割り当てを達成するのに用いられる手法は、クラス分類器(classifier)または分類法(classification method)として知られている。また分類法は、スコアリング法と称されることもある。バイオマーカー値のセットからの診断分類器を構築するのに使用することができる多くの分類法がある。一般的に、教師なし(supervised)学習方法によって行う分類法が最も簡単であり、このような場合、データセットは、区別しようとする2つの(または、複数の分類条件が用いられる場合はそれより多くの)別個のグループ内の個体から得られたサンプルを用いて回収される。このような分類法は、各サンプルが属するクラス(グループまたは個体群)が各サンプルごとに予めわかっているため、望ましい分類応答が得られるように訓練することができる。また、教師なし学習方法を使用して診断分類器を作製することも可能性である。
[0244]
[0246]単純ベイズ分類器の性能は、分類器を構築して訓練するのに用いられるバイオマーカーの数および質に依存する。単一のバイオマーカーは、以下の実施例3で定義されるようにそのKS距離(コルモゴロフ−スミルノフ)に従った挙動を示すと予想される。分類器の性能計量を受信者操作特性曲線(AUC)下面積と定義すると、完全な分類器は1のスコアを有すると予想され、ランダム分類器は、平均して0.5のスコアを有すると予想される。サイズnおよびmの2つのセットAとBとのKS距離の定義は、
[0260]表1の第2列に示されるバイオマーカー(加えて、追加の生物医学的情報)のあらゆる組み合わせは、適切なキットを用いて、例えば本明細書において開示された方法を行う際に使用するための適切なキットを用いて検出することができる。さらに、いずれのキットも、例えば蛍光性の部分などの、本明細書において説明されているような1種またはそれより多くの検出可能な標識を含んでいてもよい。
[0266]バイオマーカーまたはバイオマーカーのパネルが選択されたら、個体を診断する方法は、以下:1)生体サンプルを回収するかまたは別の方法で入手すること;2)分析方法を行い、生体サンプル中で、パネル中のバイオマーカーまたは複数のバイオマーカーを検出して測定すること;3)バイオマーカー値を回収するのに用いられる方法に必要なあらゆるデータ正規化または標準化を行うこと;4)マーカーのスコアを計算すること;5)マーカーのスコアを統合して総診断スコアを得ること;および、6)個体の診断スコアを報告すること、を含んでいてもよい。このアプローチにおいて、診断スコアは、全てのマーカー計算値の合計から決定された一つの数であってもよく、これを、病気の存在または非存在の指標である既定の閾値と比較する。または、診断スコアは、それぞれバイオマーカー値を示す一連のバーであってもよく、病気の存在または非存在を決定するために応答パターンを既定のパターンと比較することもできる。
[0271]このようなシステムはさらに、ランク付けされたデータ要素のデータセットを保存するためのメモリを含む。
[0273]加えてこのようなシステムは、データベース管理システムを含んでもよいユーザーのリクエストまたはクエリーは、クエリーを処理して訓練セットのデータベースから関連情報を抽出するデータベース管理システムが理解する適切な言語でフォーマットすることができる。
[0292]この実施例において、表1の第2列に示されるバイオマーカーを同定するため(図9を参照)、および、表19に記載の癌バイオマーカーを同定するための、サンプルおよびコントロールを解析するのに用いられる多重化アプタマー分析を説明する。膵癌、肺癌および中皮腫の研究のために、多重化解析においてそれぞれ特異的な標的に固有な823種のアプタマーを利用した。
[0294]また特に他の指定がない限り、ほとんどの溶液の移動およびせ洗浄液の追加には、ベックマン・バイオメックFxP(Beckman Biomek FxP)の96ウェルのヘッドを使用した。手動でピペット操作される方法工程には、特に他の指定がない限り12チャンネルのP200ピペットマン(Pipetteman)(レイニン・インスツルメンツ社(Rainin Instruments, LLC),カリフォルニア州オークランド)を使用した。pH7.5で40mMのHEPES、100mMのNaCl、5mMのKCl、5mMのMgCl2、1mMのEDTAを含むSB17と称されるカスタム緩衝液を社内で製造した。pH7.5で40mMのHEPES、100mMのNaCl、5mMのKCl、5mMのMgCl2を含むSB18と称されるカスタム緩衝液を社内で製造した。特に他の指定がない限り全ての工程は室温で行われた。
[0296]光切断型ビオチンリンカーを有さないアプタマーのために、10%、1%および0.03%血漿用のカスタムストックアプタマー溶液を、適切な光切断型ビオチン化プライマーと共に、1×SB17、0.05%トゥイーン−20で8倍濃度で製造したところ、得られたプライマー濃度は関連アプタマー濃度の3倍であった。これらのプライマーは、対応するアプタマーの全部または一部にハイブリダイズした。
[0299]−80℃で保存した100%血漿の凍結アリコートを25℃の水浴に10分間置いた。融解させたサンプルを氷上に置き、穏やかにボルテックス(4に設定)で8秒混合し、続いて氷上に置いた。
[0303]サンプル/アプタマープレートをホイルで密封し、37℃のインキュベーターに3.5時間置き、その後キャッチ(Catch)1工程に進んだ。
[0305]マイワン(MyOne)(インビトロジェン社(Invitrogen Corp.),カリフォルニア州カールスバッド)ストレプトアビジンC1ビーズ(10mg/mL)の5.5mLアリコートを等量の20mMのNaOHで2回洗浄し(それぞれの洗浄につき5分間インキュベートした)、等量の1×SB17、0.05%トゥイーン−20で3回洗浄し、5.5mLの1×SB17、0.05%トゥイーン−20に再懸濁した。12−スパンマルチチャンネルピペッターを用いて、この溶液50μLを手動でピペットを用いて96ウェルのハイバイドプレートの各ウェルに入れた。続いてプレートをホイルで覆い、分析で使用するために4℃で保存した。
[0307]3つの0.45μmのミリポア(Millipore)HVプレート(デュラポア(Durapore)メンブレン,カタログ番号MAHVN4550)を100μLの1×SB17、0.05%トゥイーン−20で少なくとも10分間平衡化した。続いてプレートに平衡緩衝液を通過させてろ過し、各ウェルに133.3μLの7.5%ストレプトアビジン−アガロースビーズスラリー(1×SB17、0.05%トゥイーン−20中)を添加した。ストレプトアビジンアガロースビーズを懸濁した状態で維持しつつそれらをフィルタープレートに移すために、手動でビーズ溶液を200μLの12チャンネルピペッターで15回混合した。3つのフィルタープレート全体にビーズを分散させた後、真空にしてビーズ上清を取り除いた。最後に、フィルタープレート中でビーズを200μLの1×SB17、0.05%トゥイーン−20で洗浄し、続いて200μLの1×SB17、0.05%トゥイーン−20に再懸濁した。フィルタープレートの底を吸い取り、分析で使用するためにプレートを保存した。
[0309]サイトマットの槽中に全てのチップ、プレート、全ての試薬、3つの調製済みキャッチ1フィルタープレート、および、1つの調製済みマイワンプレートを装填した(ただしNHSビオチン試薬は、プレートに添加する直前に新しいものを調製した)。
[0311]3.5時間平衡化した後、インキュベーターからサンプル/アプタマープレートを取り出し、約1分間遠心分離し、ホイルを取り除き、ベックマン・バイオメックFxPのデッキに置いた。ベックマン・バイオメックFxPのプログラムを開始させた。特に他の規定がない限り、その後のキャッチ1の全工程をベックマン・バイオメックFxPロボットによって行った。このプログラム内で、キャッチ1フィルタープレートを真空にして、ビーズ上清を取り除いた。それぞれ100マイクロリットルの10%、1%および0.03%平衡結合反応液をそれらの各キャッチ1ろ過プレートに添加し、デッキ上のオービタルシェーカーを800rpmで10分間用いて各プレートを混合した。
[0315]8.タグ付け
[0316]NHS−PEO4−ビオチンのアリコートを37℃で6分間融解させ、続いてタグ付け緩衝液(SB17、pH7.25、0.05%トゥイーン−20)で1:100に希釈した。NHS−PEO4−ビオチン試薬を100mM濃度で無水DMSOに溶解させ、−20℃で凍結保存した。ロボットを始動させたらすぐに、希釈したNHS−PEO4−ビオチン試薬を手動でデッキ上の槽に添加し、ロボットプログラムを手動で再始動させて100μLのNHS−PEO4−ビオチンを各キャッチ1フィルタープレートの各ウェルに分配した。この溶液をそのまま、オービタルシェーカーで800rpmで5分間振盪させながらキャッチ1ビーズと共にインキュベートした。
[0318]NHSタグを含む間にキャッチ1プレートに1×SB17、0.05%トゥイーン−20中の20mMグリシン(150μL)を添加することによってタグ付け反応を止めた。続いてプレートを、オービタルシェーカーで、800rpmで1分間インキュベートした。NHS−タグ/グリシン溶液を真空ろ過により除去した。続いて各プレートに190μLの20mMグリシン(1×SB17、0.05%トゥイーン−20)を添加し、オービタルシェーカーで、800rpmで1分間インキュベートし、その後真空ろ過により除去した。
[0320]その後キャッチ1プレートのウェルを190μLの1×SB17、0.05%トゥイーン−20の添加によって3回洗浄し、プレートをオービタルシェーカーに800rpmで1分間置き、続いて真空ろ過した。最後の洗浄が終わったら、プレートを1mLの深いウェルのプレートの上面に置き、デッキから取り除いた。キャッチ1プレートを1000rpmで1分間遠心分離し、溶出前にアガロースビーズからできるだけ多くの余剰量を除去した。
[0325]キャッチ1の合わせた溶出物を含む1mLの深いウェルのブロックをキャッチ2用にベックマン・バイオメックFxPのデッキに置いた。
[0329]11.37℃での30%グリセロール洗浄
[0330]キャッチ2プレートをデッキ上のサーマルシェーカーに移し、各ウェルに75μLの1×SB17、0.05%トゥイーン−20を入れた。プレートを1350rpmおよび37℃で1分間混合し、ビーズを再懸濁して温めた。キャッチ2プレートの各ウェルに、75μLの60%グリセロールを37℃で移し、プレートを1350rpmおよび37℃でさらに1分間混合し続けた。ロボットによってプレートを37℃の磁気分離装置に移し、そこでプレートを磁石上で2分間インキュベートし、続いてロボットによって上清を取り除き捨てた。このような洗浄をさらに2回繰り返した。
[0334]各ウェルに1MのNaCl、0.05%トゥイーン−20を含む100mMのCAPSO(105μL)を添加することによってキャッチ2ビーズからアプタマーを溶出させた。ビーズをこの溶液と共に1350rpmで5分間振盪しながらインキュベートした。
[0337]ベックマン・バイオメックFxPにより、新しいハイバイドプレートに20μLの中和したキャッチ2溶出液を移し、各ウェルに、ハイブリダイゼーションコントロールの10倍スパイクを含む10倍アジレント(Agilent)ブロック5μLを添加した。続いて、中和したサンプルおよびブロッキング緩衝液を含むプレートの各ウェルに、25μLの2倍アジレントハイブリダイゼーション緩衝液をピペットを用いて手動で入れ、この溶液25μLを手動で上下に15回、大規模な気泡形成を回避するためにゆっくりピペッティングすることによって混合した。プレートを1000rpmで1分間遠心した。
[0343]およそ400mLのアジレント洗浄緩衝液1を2つの別個のガラス染色皿それぞれに入れた。染色皿のいずれか一方を磁気撹拌プレート上に置き、緩衝液中にスライドラックおよびスターラーバーを入れた。
[0345]第四のガラス染色皿を、最終的なアセトニトリルでの洗浄にとっておいた。
[0348]洗浄1について残り1分の時点で、第二の調製済み染色皿にインキュベーター中で予め37℃に温めた洗浄緩衝液2を添加した。スライドラックを迅速に洗浄緩衝液2に移し、染色皿の上でかき集めることによりラック底にある過量の緩衝液すべてを除去した。スライドラックを穏やかに5回昇降させた。磁気スターラーを低速設定で回転させ、スライドを5分間インキュベートした。
[0350]洗浄2について残り1分で、第四の染色皿にアセトニトリル(ACN)を添加した。アセトニトリル染色皿にスライドラックを移した。スライドラックを穏やかに5回昇降させた。磁気スターラーを低速設定で回転させ、スライドを5分間インキュベートした。
[0352]15.マイクロアレイイメージング
[0353]製造元の説明書に従ってマイクロアレイスライドをアジレントスキャナースライドホルダーに入れ、アジレントマイクロアレイスキャナーに装填した。
[0355]無症状の個体と、急性または慢性膵炎(またはその両方)、膵管閉塞、GERD、胆石または後で良性と判別される異常な画像を示す症状を示す個体(まとめてGIおよび正常なコントロールという)において、膵癌の診断に関して潜在的な膵癌バイオマーカーの同定を行った。この研究の登録基準は、年齢が18歳またはそれ以上であること、インフォームド・コンセント、および、血漿サンプル、ならびに文書化された膵癌または良性結果の診断を提供できること、である。いずれのケースにおいても、血液サンプルを、処置または外科手術の前、および、膵癌と診断された後に回収した。除外基準は、血液採取から過去5年間以内に癌の診断または治療を受けたことがあること(ただし皮膚の扁平上皮癌は除く)である。2種の異なる部位から血漿サンプルを回収し、143個の膵癌サンプル、および、115個のコントロールグループサンプルを得た。実施例1で説明されているような多重化アプタマー親和性分析を用いて、これら258サンプルそれぞれにおける823個の分析物についてRFU値を測定し報告した。2つの独立した試験および場所から類似のプロトコールでの血漿サンプルを得て、バイオマーカー発見のための解析の前に部位間の差についての試験を行った。
[0359]膵癌とコントロールとを識別するのに有用と同定されたバイオマーカーのリストから、10種のバイオマーカーのパネルを選択し、単純ベイズ分類器を構築した(表16を参照)。クラス依存性確率密度関数(pdf)、p(xi|c)、および、p(xi|d)(式中xiは、バイオマーカーiおよびcについて測定されたRFU値の対数であり、dはコントロールおよび病気の個体群を意味する)を平均μと分散σ2を特徴とする対数−正規分布関数としてモデル化した。表16に10種のバイオマーカーのpdfについてのパラメーターを列挙し、図5に生データの例は、正規pdfへのモデルのフィッティングと共に示した。図5で証明されるように、前提はこのデータと非常によく適合しているようである。
[0361]未知のサンプルの対数(RFU)での測定値が、10種のバイオマーカーそれぞれについて6.3、9.3、8.7、10.8、7.4、11.4、11.7、9.0、8.0、7.3であるとすると、分類の計算は表16で詳述した通りである。病気とコントロールクラスとの対数尤度比を含む個々の構成要素をまとめ、表16に記載のパラメーターとxの値からコンピューターで計算することができる。個々の対数尤度比の合計は−3.044であり、または、病気有りに対する病気無しの尤度は21であった(ここで尤度e3.044=21である)。第一の3つのバイオマーカー値は、病気グループ(対数尤度>0)と比較的一致する尤度を有するが、残りの7つのバイオマーカーはいずれも、一貫してコントロールグループに有利であることがわかった。尤度を掛けて一つにすることによっても、上記で示されたのと同じ結果が得られ、未知のサンプルが病気を有さないことを示す尤度は21であった。実際に、このサンプルは訓練セットにおいてコントロール個体群に由来するものであった。
[0362]この実施例では、本明細書において説明される方法のいずれかにおける分類器として用いることができるパネルを形成するための表1からのバイオマーカーの選択を説明する。表1に示されるバイオマーカーの部分集合を選択して、優れた性能を有する分類器を構築した。この方法はまた、実施例2においてどの潜在的なマーカーがバイオマーカーとして包含されるのかを決定するのにも用いられた。
[0378]癌関連抗原19−9(CA19−9)は、膵癌に関連する既知の血清マーカーである。膵癌に関するCA19−9の報告されている感度および特異度は、それぞれ80〜90パーセントである。しかしながら、CA19−9の外科的に切除可能な小さい癌を有する患者を同定する精度には限界がある。CA19−9の特異度も限界がある;CA19−9は、様々な良性の膵胆道系障害を有する患者において高いことが多い。
[0381]我々は、訓練サンプルの部分集合について臨床的なCA19−9測定を行った。我々は、元の100人の患者と69人のコントロールのなかから、99人の患者および52人のコントロールについてCA19−9測定を行った。それゆえに、我々は、表1に記載のSOMAmerの部分集合を用いて、このサンプルの部分集合に対してランダムフォレストモデルの新しいセットを訓練した。我々はさらに、我々のSOMAmerパネルと共にCA19−9測定を包含する新しい分類器も訓練した(連結パネル)。
[0384]ランダムフォレスト分類器を、臨床診断テストで使用するのに最適であると予想される、選択されたバイオマーカーのパネルから構築した。単純ベイズ貪欲前向きアルゴリズムによって選択されたモデルとは異なり、ランダムフォレスト分類器は、バイオマーカー測定がランダムに分布しないものと推定される。それゆえにこのモデルは、単純ベイズ分類器において有効ではない表1からのバイオマーカーを利用することができる。
[0387]全般的な癌診断のための潜在的なバイオマーカーの同定を行った。3種の異なるタイプの癌(膵癌、肺癌および中皮腫)からの患者サンプルとコントロールサンプルの両方を評価した。回収部位全てにわたり、試験対象患者基準は、18歳以上、署名したインフォームド・コンセントの提出とした。患者とコントロールの両方において試験される癌以外の既知の悪性腫瘍を除外した。
[0389]肺癌:3つの大学癌センターのバイオサンプル保管機関、および、1つの民間のバイオサンプル保管機関から患者サンプルとコントロールサンプルを得て、高リスクの喫煙者および良性肺結節を有する個体のコントロールグループから非小細胞肺癌(NSCLC)の鑑別診断のための潜在的なマーカーを同定した。この研究は、喫煙者および良性結節を有する患者、加えてNSCLCと診断されている320個体から回収された978個のサンプルで構成される。
[0392]表1のバイオマーカーのリストから、10種の潜在的な癌バイオマーカーのパネルを、この実施例の7.2章で概説したようにバイオマーカー選択用の貪欲アルゴリズムを用いて選択した。それら3つそれぞれについて個別の単純ベイズ分類器を構築した。クラス依存性確率密度関数(pdf)、p(xi|c)、および、p(xi|d)(式中xiは、バイオマーカーiについて測定されたRFU値の対数であり、cおよびdはコントロールおよび病気の個体群を意味する)を平均μおよび分散σ2を特徴とする対数−正規分布関数としてモデル化した。表31に10種の潜在的なバイオマーカーで構成される3つのモデルについてのpdfのパラメーターを列挙した。
[0394]未知のサンプルの対数(RFU)での測定値が、10種のバイオマーカーそれぞれについて10.1、8.9、8.8、8.8、9.1、7.3、8.2、9.5、6.7、7.7であるとすると、分類の計算は表32で詳述した通りである。病気とコントロールクラスとの対数尤度比を含む個々の構成要素をまとめ、表31に記載のパラメーターとxの値からコンピューターで計算することができる。個々の対数尤度比の合計は−4.568であり、または、病気を有することに対する病気を有さないことの尤度は96であった(ここで尤度e4.568=96である)。これらのバイオマーカー値のうち1つだけが、病気グループ(対数尤度>0)と比較的一致する尤度を有するが、残りの7つのバイオマーカーはいずれも、一貫してコントロールグループに有利であることがわかった。尤度を掛けて一つにすることによっても、上記で示されたのと同じ結果が得られ、未知のサンプルが病気を有さないことを示す尤度は96であった。実際に、このサンプルはNSCLC訓練セットにおいてコントロール個体群に由来するものであった。
第1部
[0395]表1に示されるバイオマーカーの部分集合を選択して、癌を検出するためにどのマーカーが全般的な癌バイオマーカーとして使用することができるのかを決定するのに使用することができる潜在的な分類器を構築した。
101 プロセッサー
102 入力装置
103 出力装置
104 保存装置
105a コンピューターで読取り可能な記憶媒体リーダー
105b コンピューターで読取り可能な記憶媒体
106 通信システム
107 加速処理
109 メモリ
108 バス
191 作業メモリ
192 オペレーティングシステム
193 コード
3000、3200 フローチャート
3004、3008、3012、3204、3208、3212 ブロック
Claims (24)
- 個体が膵癌を有するかまたは膵癌を有さないかの可能性について試験するための方法であって、該方法は:
個体からの生体サンプルにおいて、
C5及びCTSB、C5a及びCTSB、CTSB及びETHE1、CTSB及びHAMP、CTSB及びTHBS4、KIT及びCTSB、C9及びCTSB、CTSB及びKLK7、CTSB及びC2、C5及びAPOA1、CTSB及びCRP、CCL23及びCTSB、C5-C6及びCTSB、CTSB及びIL11RA、CCL18及びCTSB、APOA1及びCTSB、C5及びCSF1R、GDF11及びCTSB、C5及びC2、C2及びTFPI、C5及びCCL18、C2及びIL11RA、並びにTIMP1及びC5からなる群から選択される少なくとも一つの2バイオマーカーのパネルにそれぞれ対応するバイオマーカー値を検出すること、
を含み、
C5のアップレギュレーション及びCTSBのアップレギュレーション;
C5aのアップレギュレーション及びCTSBのアップレギュレーション;
CTSBのアップレギュレーション及びETHE1のアップレギュレーション;
CTSBのアップレギュレーション及びHAMPのアップレギュレーション;
CTSBのアップレギュレーション及びTHBS4のダウンレギュレーション;
KITのダウンレギュレーション及びCTSBのアップレギュレーション;
C9のアップレギュレーション及びCTSBのアップレギュレーション;
CTSBのアップレギュレーション及びKLK7のダウンレギュレーション;
CTSBのアップレギュレーション及びC2のアップレギュレーション;
C5のアップレギュレーション及びAPOA1のダウンレギュレーション;
CTSBのアップレギュレーション及びCRPのアップレギュレーション;
CCL23のアップレギュレーション及びCTSBのアップレギュレーション;
C5-C6のアップレギュレーション及びCTSBのアップレギュレーション;
CTSBのアップレギュレーション及びIL11RAのダウンレギュレーション;
CCL18のアップレギュレーション及びCTSBのアップレギュレーション;
APOA1ダウンレギュレーション及びCTSBのアップレギュレーション;
C5のアップレギュレーション及びCSF1Rのアップレギュレーション;
GDF11ダウンレギュレーション及びCTSBのアップレギュレーション;
C5のアップレギュレーション及びC2のアップレギュレーション;
C2のアップレギュレーション及びTFPIのアップレギュレーション;
C5のアップレギュレーション及びCCL18のアップレギュレーション;
C2のアップレギュレーション及びIL11RAのダウンレギュレーション;
CCL23のアップレギュレーション及びCTSBのアップレギュレーション;及び/又は
TIMP1のアップレギュレーション及びC5のアップレギュレーション
は、個体が膵癌を有する増大した可能性を示す、上記方法。 - 前記試験が、膵癌と、膵炎または胃腸障害などの良性の状態との鑑別のための試験である、請求項1に記載の方法。
- 前記個体が、腹部の腫瘤を有する、請求項1又は請求項2に記載の方法。
- 前記バイオマーカー値を検出することが、インビトロでの分析を行うことを含む、請求項1、2又は3に記載の方法。
- 前記インビトロでの分析が、前記バイオマーカーそれぞれに対応する少なくとも1種の捕捉試薬を含み、さらに前記少なくとも1種の捕捉試薬が、アプタマーおよび抗体からなる群より選択されることも含む、請求項4に記載の方法。
- 前記インビトロでの分析が、イムノアッセイ、アプタマーベースの分析、および、組織学的または細胞学的な分析からなる群より選択される、請求項4に記載の方法。
- 前記生体サンプルが、全血、血漿、血清および膵液からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記生体サンプルが、血漿である、請求項7に記載の方法。
- 前記生体サンプルが膵臓組織であり、ここで前記バイオマーカー値が、前記膵臓組織の組織学的または細胞学的な解析から導き出される、請求項1に記載の方法。
- 前記個体が、ヒトである、請求項1〜9のいずれかに記載の方法。
- 前記個体が、喫煙、アルコール摂取または膵癌の家族歴のために膵癌に関して高リスクを有する、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
- 膵癌の可能性を示すためのコンピューターによって実施される方法であって、該方法は:
コンピューターで、個体に関するバイオマーカー情報を検索すること、ここでバイオマーカー情報は、C5及びCTSB、C5a及びCTSB、CTSB及びETHE1、CTSB及びHAMP、CTSB及びTHBS4、KIT及びCTSB、C9及びCTSB、CTSB及びKLK7、CTSB及びC2、C5及びAPOA1、CTSB及びCRP、CCL23及びCTSB、C5-C6及びCTSB、CTSB及びIL11RA、CCL18及びCTSB、APOA1及びCTSB、C5及びCSF1R、GDF11及びCTSB、C5及びC2、C2及びTFPI、C5及びCCL18、C2及びIL11RA、並びにTIMP1及びC5からなる群から選択される少なくとも一つの2バイオマーカーのパネルにそれぞれ対応するバイオマーカー値を含む;
コンピューターにより、前記バイオマーカー値それぞれの分類が自動的に行われること;ここで、
C5のアップレギュレーション及びCTSBのアップレギュレーション;
C5aのアップレギュレーション及びCTSBのアップレギュレーション;
CTSBのアップレギュレーション及びETHE1のアップレギュレーション;
CTSBのアップレギュレーション及びHAMPのアップレギュレーション;
CTSBのアップレギュレーション及びTHBS4のダウンレギュレーション;
KITのダウンレギュレーション及びCTSBのアップレギュレーション;
C9のアップレギュレーション及びCTSBのアップレギュレーション;
CTSBのアップレギュレーション及びKLK7のダウンレギュレーション;
CTSBのアップレギュレーション及びC2のアップレギュレーション;
C5のアップレギュレーション及びAPOA1のダウンレギュレーション;
CTSBのアップレギュレーション及びCRPのアップレギュレーション;
CCL23のアップレギュレーション及びCTSBのアップレギュレーション;
C5-C6のアップレギュレーション及びCTSBのアップレギュレーション;
CTSBのアップレギュレーション及びIL11RAのダウンレギュレーション;
CCL18のアップレギュレーション及びCTSBのアップレギュレーション;
APOA1ダウンレギュレーション及びCTSBのアップレギュレーション;
C5のアップレギュレーション及びCSF1Rのアップレギュレーション;
GDF11ダウンレギュレーション及びCTSBのアップレギュレーション;
C5のアップレギュレーション及びC2のアップレギュレーション;
C2のアップレギュレーション及びTFPIのアップレギュレーション;
C5のアップレギュレーション及びCCL18のアップレギュレーション;
C2のアップレギュレーション及びIL11RAのダウンレギュレーション;
CCL23のアップレギュレーション及びCTSBのアップレギュレーション;及び/又は
TIMP1のアップレギュレーション及びC5のアップレギュレーション
は、個体が膵癌を有する可能性の増大を示す;および、
前記分類に基づいて前記個体が膵癌を有する可能性が自動的に示されること、
を含む、上記方法。 - 前記個体が膵癌を有する可能性が自動的に示されることが、コンピューターディスプレイに尤度が表示されることを含む、請求項12に記載の方法。
- 膵癌に関して無症状の高リスク個体を検出するための方法であって、該方法は:
個体からの生体サンプルにおいて、C5及びCTSB、C5a及びCTSB、CTSB及びETHE1、CTSB及びHAMP、CTSB及びTHBS4、KIT及びCTSB、C9及びCTSB、CTSB及びKLK7、CTSB及びC2、C5及びAPOA1、CTSB及びCRP、CCL23及びCTSB、C5-C6及びCTSB、CTSB及びIL11RA、CCL18及びCTSB、APOA1及びCTSB、C5及びCSF1R、GDF11及びCTSB、C5及びC2、C2及びTFPI、C5及びCCL18、C2及びIL11RA、並びにTIMP1及びC5からなる群から選択される少なくとも一つの2バイオマーカーのパネル中のN種のバイオマーカーにそれぞれ対応するバイオマーカー値を検出すること、
を含み、
C5のアップレギュレーション及びCTSBのアップレギュレーション;
C5aのアップレギュレーション及びCTSBのアップレギュレーション;
CTSBのアップレギュレーション及びETHE1のアップレギュレーション;
CTSBのアップレギュレーション及びHAMPのアップレギュレーション;
CTSBのアップレギュレーション及びTHBS4のダウンレギュレーション;
KITのダウンレギュレーション及びCTSBのアップレギュレーション;
C9のアップレギュレーション及びCTSBのアップレギュレーション;
CTSBのアップレギュレーション及びKLK7のダウンレギュレーション;
CTSBのアップレギュレーション及びC2のアップレギュレーション;
C5のアップレギュレーション及びAPOA1のダウンレギュレーション;
CTSBのアップレギュレーション及びCRPのアップレギュレーション;
CCL23のアップレギュレーション及びCTSBのアップレギュレーション;
C5-C6のアップレギュレーション及びCTSBのアップレギュレーション;
CTSBのアップレギュレーション及びIL11RAのダウンレギュレーション;
CCL18のアップレギュレーション及びCTSBのアップレギュレーション;
APOA1ダウンレギュレーション及びCTSBのアップレギュレーション;
C5のアップレギュレーション及びCSF1Rのアップレギュレーション;
GDF11ダウンレギュレーション及びCTSBのアップレギュレーション;
C5のアップレギュレーション及びC2のアップレギュレーション;
C2のアップレギュレーション及びTFPIのアップレギュレーション;
C5のアップレギュレーション及びCCL18のアップレギュレーション;
C2のアップレギュレーション及びIL11RAのダウンレギュレーション;
CCL23のアップレギュレーション及びCTSBのアップレギュレーション;及び/又は
TIMP1のアップレギュレーション及びC5のアップレギュレーション
は、個体が膵癌を有する増大した可能性を示す、上記方法。 - 前記バイオマーカー値を検出することが、インビトロでの分析を行うことを含む、請求項14に記載の方法。
- 前記インビトロでの分析が、前記バイオマーカーそれぞれに対応する少なくとも1種の捕捉試薬を含み、さらに前記少なくとも1種の捕捉試薬が、アプタマーおよび抗体からなる群より選択されることも含む、請求項15に記載の方法。
- 前記インビトロでの分析が、イムノアッセイ、アプタマーベースの分析、および、組織学的または細胞学的な分析からなる群より選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記生体サンプルが、全血、血漿、血清および膵液からなる群より選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記生体サンプルが膵臓組織であり、ここで前記バイオマーカー値が、前記膵臓組織の組織学的または細胞学的な解析から導き出される、請求項14に記載の方法。
- 前記個体が、ヒトである、請求項14に記載の方法。
- 前記個体が、喫煙、アルコール摂取または膵癌の家族歴のために膵癌に関して高リスクを有する、請求項14に記載の方法。
- 前記生体サンプルが血漿である、請求項18に記載の方法。
- 前記個体が、膵癌を有するまたは膵癌を有さないと分類されるか、または、個体が膵癌を有する可能性が、前記バイオマーカー値および前記個体に対応する追加の生物医学的情報の少なくとも1つの項目に基づいて決定される、請求項1〜22のいずれかに記載の方法。
- 前記追加の生物医学的情報の少なくとも1つの項目が、独立して、
(a)膵臓の腫瘤またはその他の腹部の腫瘤の存在または非存在に相当する情報、
(b)前記個体の身体的なデータに相当する情報、
(c)前記個体の体重変化に相当する情報、
(d)前記個体の民族性に相当する情報、
(e)前記個体の性別に相当する情報、
(f)前記個体の喫煙歴に相当する情報、
(g)前記個体のアルコール摂取歴に相当する情報、
(h)前記個体の職業歴に相当する情報、
(i)前記個体の膵癌またはその他の癌の家族歴に相当する情報、
(j)前記個体または前記個体の家族において膵癌または癌のより高いリスクと相関する少なくとも1つの遺伝子マーカーが前記個体において存在するかまたは存在しないかに相当する情報、
(k)前記個体の臨床症状に相当する情報、
(l)その他の実験室試験に相当する情報、
(m)前記個体の遺伝子発現値に相当する情報、および、
(n)前記個体の既知の発癌性物質への曝露に相当する情報、
からなる群より選択される、請求項23に記載の方法。
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