JP5925844B2 - 抗片頭痛化合物の送達のための経皮的方法およびシステム - Google Patents
抗片頭痛化合物の送達のための経皮的方法およびシステム Download PDFInfo
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Description
本出願は、2006年4月13日に出願された米国特許仮出願第60/791,819号および2006年6月16日に出願された米国特許仮出願第60/814,131号に基づいて優先権を主張し、双方の出願は参照により全体が本明細書に組み入れられる。
I.発明の分野
本発明は、一般に、イオン導入として広く公知である外部起動力(emf)の使用による活性な抗片頭痛化合物の経皮的送達に関する。具体的には、本発明は抗片頭痛薬、特にスマトリプタンおよびナラトリプタンを含むトリプタンセロトニンアゴニストの送達のための改良された装置に関する。さらに、本発明は、迅速な疼痛緩和および疼痛の再発を予防するための持続的作用を提供するために用いることができる装着可能なイオン導入のシステムを提供する。
イオン導入の過程は1908年にLeDucによって説明されて、以来、ピロカルピン、リドカインおよびデキサメタゾンなどのイオン的に荷電した治療用物質分子の送達において商業的な使用が見出されている。この送達方法において、正電荷を帯びたイオンは電解電気的システムの陽極の位置で皮膚を介して誘導されて、負電荷を帯びたイオンは電解的システムの陰極の位置で皮膚を介して誘導される。
本発明は、装着可能なイオン導入装置および該装置を操作するための方法を提供する。装置および方法はいずれも、片頭痛などのトリプタン化合物反応性の状態の治療に有用であると認識されている、例えばスマトリプタン、ナラトリプタンおよび表Iに示されるもののようなその他を含むトリプタン化合物、またはコハク酸塩、塩酸塩などのようなその塩の形の、活性なセロトニンアゴニストの送達のために特別にデザインされる。
[請求項1001]
イオン導入経皮パッチを用いた治療用抗片頭痛物質を送達するための方法であって、以下の工程を含む方法:
(a)投与されるべき活性な抗片頭痛物質の量をトリプタン化合物またはその塩の形で含むイオン導入経皮パッチを提供する工程;
(b)治療的に有効な用量レベルが概して1時間未満で対象中に到達しかつ維持レベルが1時間以上継続する波形送達パターンを提供するように、比較的高い速度の最初の第一段階の送達と、続いてより遅い速度の第二段階の送達とを含む、中断されない二段階のパターン化された送達シーケンスを用いる工程。
[請求項1002]
活性な抗片頭痛物質がスマトリプタンおよびナラトリプタンまたはその塩から選択される、請求項1001記載の方法。
[請求項1003]
抗片頭痛物質がスマトリプタンまたはその塩であり、二段階パターンの送達が約3mAの送達電流を30〜60分間、続いて約1.5mAを1時間から5時間使用する工程を含む、請求項1001記載の方法。
[請求項1004]
用いられる電流密度が概して25〜200μA/cm2である、請求項1003記載の方法。
[請求項1005]
パッチに含まれるスマトリプタンの量が、送達されるべき量を3倍以上上回る、請求項1004記載の方法。
[請求項1006]
スマトリプタンが流動可能なヒドロゲルに製剤化される、請求項1004記載の方法。
[請求項1007]
活性な物質がスマトリプタンであり、二段階パターンの送達が1mAの送達電流を45分間使用する第一段階、続いて約0.5mAを1時間以上の第二段階を実施する工程を含む、請求項1002記載の方法。
[請求項1008]
用いられる電流密度が約25〜約200μA/cm2である、請求項1007記載の方法。
[請求項1009]
パッチに含まれるスマトリプタンの含有量が、送達されるべき必要量を3倍以上上回る、請求項1007記載の方法。
[請求項1010]
スマトリプタンが流動可能なヒドロゲル材料に含まれる、請求項1009記載の方法。
[請求項1011]
活性な物質がナラトリプタンであり、二段階パターンの送達が約1mAの電流での60分までの第一段階の送達と、続いて約0.25mAの電流を少なくとも1時間用いた第二段階とを含む、請求項1002記載の方法。
[請求項1012]
用いられる電流密度が25〜200μA/cm2である、請求項1011記載の方法。
[請求項1013]
パッチに含まれるナラトリプタンの含有量が、送達されるべき量を3倍以上上回る、請求項1012記載の方法。
[請求項1014]
ナラトリプタンが流動可能なヒドロゲルで提供される、請求項1011記載の方法。
[請求項1015]
波形が患者の血液中の活性な物質の濃度において最初の早期ピーク、続いてより長い持続レベルを含む、請求項1001記載の方法。
[請求項1016]
治療用の抗片頭痛物質がトリプタンまたはその塩である、請求項1001記載の方法。
[請求項1017]
塩がコハク酸塩および塩酸塩の塩から選択される、請求項1016記載の方法。
[請求項1018]
波形送達パターンを生じるために最初または第一段階の送達速度が第二段階の送達速度を上回る二段階投与シーケンスに供される抗片頭痛物質の送達のためのイオン導入経皮パッチであって、平均電流密度が250μA/cm2未満となるような電力/面積比によりさらに特徴づけられる、パッチ。
[請求項1019]
抗片頭痛物質がトリプタン化合物、トリプタン誘導体またはその塩であり、パッチが、該トリプタン化合物の有効量を1時間未満で対象へ送達することを可能にする、請求項1018記載のイオン導入経皮パッチ。
[請求項1020]
トリプタン化合物がスマトリプタンである、請求項1019記載のパッチ。
[請求項1021]
有効量が対象の血液において約10ng/mL以上の濃度である、請求項1020記載のパッチ。
[請求項1022]
有効量が対象の血液において約20ng/mL以上の濃度である、請求項1020記載のパッチ。
[請求項1023]
有効量が対象の血液において約22.5ng/mL以上の濃度である、請求項1020記載のパッチ。
[請求項1024]
対象の血液において安定状態の濃度のトリプタン化合物を少なくとも1時間維持することができる、請求項1019記載のパッチ。
[請求項1025]
電流密度が、送達時間の有意な部分の間、平均約0.20mA/cm2以下である、請求項1018記載のパッチ。
[請求項1026]
パッチが対象において安定状態の濃度のトリプタン化合物を少なくとも1時間、所望の濃度に維持する、請求項1001記載の方法。
[請求項1027]
それを必要とする対象が、トリプタン化合物反応性状態を患うヒトである、請求項1001記載の方法。
[請求項1028]
所望の濃度がトリプタン化合物反応性状態の治療のための治療的濃度である、請求項1026記載の方法。
[請求項1029]
トリプタン化合物反応性状態が片頭痛である、請求項1028記載の方法。
[請求項1030]
安定状態の濃度のトリプタン化合物を送達するためのパッチの使用により、パッチ除去直後に2.50以下の平均皮膚紅斑スコアが生じる、請求項1026記載の方法。
[請求項1031]
安定状態の濃度のトリプタン化合物を送達するためのパッチの使用により、パッチ除去直後に2.00以下の平均皮膚紅斑スコアが生じる、請求項1030記載の方法。
[請求項1032]
安定状態の濃度のトリプタン化合物を送達するためのパッチの使用により、パッチ除去直後に1.00以下の平均皮膚紅斑スコアが生じる、請求項1031記載の方法。
[請求項1033]
トリプタン化合物がコハク酸スマトリプタンである、請求項1026記載の方法。
[請求項1034]
所望の濃度が約10ng/mL以上である、請求項1033記載の方法。
[請求項1035]
所望の濃度が約15ng/mL以上である、請求項1034記載の方法。
[請求項1036]
所望の濃度が約20ng/mL以上である、請求項1035記載の方法。
[請求項1037]
所望の濃度が少なくとも5時間維持される、請求項1026記載の方法。
[請求項1038]
パッチが、トリプタン化合物の送達時間の有意な部分の間、0.2mA/cm2以下の平均電流密度を使用する、請求項1037記載の方法。
[請求項1039]
第二段階が、少なくとも2時間の有意な部分の間、平均約1.5mAを含む、請求項1003記載の方法。
[請求項1040]
平均電流密度が、第一段階の有意な部分の間、約0.05から約0.2mA/cm2である、請求項1039記載の方法。
[請求項1041]
平均電流密度が、第一段階の有意な部分の間、約0.1mA/cm2である、請求項1040記載の方法。
[請求項1042]
平均電流密度が、第二段階の有意な部分の間、約0.01から約0.2mA/cm2である、請求項1039記載の方法。
[請求項1043]
平均電流密度が、第二段階の有意な部分の間、約0.05mA/cm2である、請求項1042記載の方法。
[請求項1044]
パッチが対象の血液においてスマトリプタンまたはその塩の安定状態の濃度を少なくとも2時間、治療的濃度に維持する、請求項1003記載の方法。
[請求項1045]
スマトリプタンが流動可能なヒドロゲルに製剤化される、請求項1003記載の方法。
[請求項1046]
スマトリプタンの塩がコハク酸スマトリプタンまたは塩酸スマトリプタンである、請求項1003記載の方法。
[請求項1047]
平均電流密度が、第一の段階の有意な部分の間、約0.05から約0.2mA/cm2である、請求項1007記載の方法。
[請求項1048]
平均電流密度が、第二段階の有意な部分の間、約0.01から約0.2mA/cm2である、請求項1007記載の方法。
[請求項1049]
第二段階が、2時間の少なくとも有意な部分の間、平均約0.5mAである、請求項1048記載の方法。
[請求項1050]
第二段階が、5時間の少なくとも有意な部分の間、平均約0.5mAである、請求項1048記載の方法。
[請求項1051]
スマトリプタンが流動可能なヒドロゲルに製剤化される、請求項1007記載の方法。
[請求項1052]
スマトリプタンの塩がコハク酸スマトリプタンまたは塩酸スマトリプタンである、請求項1007記載の方法。
[請求項1053]
二段階のパターン化された送達が、45分の少なくとも有意な部分の間、平均約1mAである第一段階と、続いて少なくとも1時間、平均約0.25mAである第二段階とを含む、請求項1011記載の方法。
[請求項1054]
ナラトリプタンが流動可能なヒドロゲルに製剤化される、請求項1011記載の方法。
[請求項1055]
抗片頭痛物質がパッチの電気的構成要素から分離される、請求項1018記載のパッチ。
[請求項1056]
少なくとも3カ月の有効期間を持つ、請求項1018記載のパッチ。
[請求項1057]
少なくとも6カ月の有効期間を持つ、請求項1035記載のパッチ。
[請求項1058]
少なくとも1年の有効期間を持つ、請求項1057記載のパッチ。
[請求項1059]
トリプタン化合物の不溶性の塩を形成するために、反応しない電極を含む、請求項1018記載のパッチ。
[請求項1060]
電極が亜鉛または亜鉛コーティングを含む、請求項1059記載のパッチ。
[請求項1061]
完全に一体化された、請求項1018記載のパッチ。
[請求項1062]
約0.1lb未満の重量である、請求項1018記載のパッチ。
[請求項1063]
電流密度が260μA/cm2を超えない、請求項1018記載のパッチ。
[請求項1064]
トリプタン化合物またはその塩の送達のための一体型イオン導入経皮パッチであって、該トリプタン化合物の有効量を1時間未満で対象へ送達することを可能とし、かつ電流が該対象の皮膚を実質的に刺激しないように選択された電流密度を使用する、パッチ。
[請求項1065]
対象がヒトである、請求項1064記載のパッチ。
[請求項1066]
トリプタン化合物がスマトリプタンである、請求項1064または1065記載のパッチ。
[請求項1067]
有効量が対象の血液において約10ng/mL以上の濃度である、請求項1066記載のパッチ。
[請求項1068]
有効量が対象の血液において約20ng/mL以上の濃度である、請求項1067記載のパッチ。
[請求項1069]
有効量が対象の血液において約22.5ng/mL以上の濃度である、請求項1068記載のパッチ。
[請求項1070]
対象の血液において安定状態の濃度のトリプタン化合物を少なくとも1時間維持することができる、請求項1064〜1069のいずれか一項記載のパッチ。
[請求項1071]
電流密度が、送達時間の有意な部分の間、平均約0.25mA/cm2以下である、請求項1064〜1070のいずれか一項記載のパッチ。
[請求項1072]
電流密度が、送達時間の有意な部分の間、平均約0.20mA/cm2以下である、請求項1071記載のパッチ。
[請求項1073]
トリプタン化合物の有効量を送達するためのパッチの使用により、パッチ除去直後に2.50を上回る皮膚紅斑スコアが生じないように電流密度が選択される、請求項1064〜1071のいずれか一項記載のパッチ。
[請求項1074]
それを必要とする対象へトリプタン化合物またはその塩を送達するためのイオン導入経皮パッチであって、該対象において安定状態の濃度の該トリプタン化合物を少なくとも1時間、所望の濃度に維持するパッチ。
[請求項1075]
それを必要とする対象がヒトである、請求項1074記載のパッチ。
[請求項1076]
ヒトがトリプタン化合物反応性状態を患うヒトである、請求項1075記載のパッチ。
[請求項1077]
所望の濃度がトリプタン化合物反応性状態の治療のための治療的濃度である、請求項1074〜1076のいずれか一項記載のパッチ。
[請求項1078]
トリプタン化合物反応性状態が片頭痛である、請求項1077記載のパッチ。
[請求項1079]
安定状態の濃度のトリプタン化合物を送達するためのパッチの使用により、パッチ除去直後に2.50以下の平均皮膚紅斑スコアが生じる、請求項1074〜1078のいずれか一項記載のパッチ。
[請求項1080]
安定状態の濃度のトリプタン化合物を送達するためのパッチの使用により、パッチ除去直後に2.00以下の平均皮膚紅斑スコアが生じる、請求項1079記載のパッチ。
[請求項1081]
安定状態の濃度のトリプタン化合物を送達するためのパッチの使用により、パッチ除去直後に1.00以下の平均皮膚紅斑スコアが生じる、請求項1080記載のパッチ。
[請求項1082]
トリプタン化合物がコハク酸スマトリプタンである、請求項1074〜1081のいずれか一項記載のパッチ。
[請求項1083]
所望の濃度が約10ng/mL以上である、請求項1082記載のパッチ。
[請求項1084]
所望の濃度が約15ng/mL以上である、請求項1083記載のパッチ。
[請求項1085]
所望の濃度が約20ng/mL以上である、請求項1084記載のパッチ。
[請求項1086]
所望の濃度が少なくとも5時間維持される、請求項1074〜1085のいずれか一項記載のパッチ。
[請求項1086]
a 所望の濃度が少なくとも7時間維持される、請求項1086記載のパッチ。
[請求項1087]
トリプタン化合物の送達時間の有意な部分の間、0.2mA/cm2以下の平均電流密度を使用する、請求項1074〜1086のいずれか一項記載のパッチ。
[請求項1088]
スマトリプタンまたはその塩を送達するためのイオン導入経皮パッチであって、スマトリプタンまたはその塩の有効量を対象へ全身送達することを可能にするパッチ。
[請求項1089]
対象の皮膚を刺激しないように電流密度が選択される、請求項1088記載のパッチ。
[請求項1090]
有効量が5mgを上回る、請求項1088または1089記載のパッチ。
[請求項1091]
有効量が10mgを上回る、請求項1090記載のパッチ。
[請求項1092]
有効量が15 mgを上回る、請求項1091記載のパッチ。
[請求項1093]
有効量が対象の血液においてスマトリプタンの10ng/mL以上の濃度である、請求項1088記載のパッチ。
[請求項1094]
1時間未満でのスマトリプタンの有効量の送達を可能にする、請求項1088〜1093のいずれか一項記載のパッチ。
[請求項1095]
波形にパターン化された送達を用いたスマトリプタンまたはその塩の送達のためのイオン導入経皮パッチであって、二段階のパターン化された送達が、約30分間平均約3mAである第一段階と、続いて少なくとも1時間以上平均約1.5mAである第二段階とを含むパッチ。
[請求項1096]
第二段階が、少なくとも2時間の有意な部分の間、平均約1.5mAを含む、請求項1095記載のパッチ。
[請求項1097]
平均電流密度が、第一段階の有意な部分の間、約0.05から約0.2mA/cm2である、請求項1095または1096記載のパッチ。
[請求項1098]
平均電流密度が、第一段階の有意な部分の間、約0.1mA/cm2である、請求項1097記載のパッチ。
[請求項1099]
平均電流密度が、第二段階の有意な部分の間、約0.01から約0.2mA/cm2である、請求項1095〜1098のいずれか一項記載のパッチ。
[請求項1100]
平均電流密度が、第二段階の有意な部分の間、約0.05mA/cm2である、請求項1099記載のパッチ。
[請求項1101]
第一段階が約30分であり、第二段階が約5.5時間である、請求項1095〜1100のいずれか一項記載のパッチ。
[請求項1102]
対象の血液においてスマトリプタンまたはその塩の安定状態の濃度を少なくとも2時間、治療的濃度に維持する、請求項1095〜1101のいずれか一項記載のパッチ。
[請求項1103]
スマトリプタンが流動可能なヒドロゲルに製剤化される、請求項1095〜1102のいずれか一項記載のパッチ。
[請求項1104]
スマトリプタンの塩がコハク酸スマトリプタンまたは塩酸スマトリプタンである、請求項1095〜1103のいずれか一項記載のパッチ。
[請求項1105]
二段階のパターン化された送達を用いたスマトリプタンまたはその塩の送達のためのイオン導入経皮パッチであって、二段階のパターン化された該送達が、約45分間平均約1mAである第一段階と、続いて約1時間以上平均約0.5mAである第二段階とを含む、パッチ。
[請求項1106]
対象の皮膚を刺激しないように電流密度が選択される、請求項1105記載のパッチ。
[請求項1107]
平均電流密度が、第一段階の有意な部分の間、約0.05から約0.2mA/cm2である、請求項1105または1106記載のパッチ。
[請求項1108]
平均電流密度が、第二段階の有意な部分の間、約0.01から約0.2mA/cm2である、請求項1105〜1107のいずれか一項記載のパッチ。
[請求項1109]
第二段階が、2時間の少なくとも有意な部分の間、平均約0.5mAである、請求項1108記載のパッチ。
[請求項1110]
第二段階が、5時間の少なくとも有意な部分の間、平均約0.5mAである、請求項1109記載のパッチ。
[請求項1111]
スマトリプタンが流動可能なヒドロゲルに製剤化される、請求項1105〜1110のいずれか一項記載のパッチ。
[請求項1112]
スマトリプタンの塩がコハク酸スマトリプタンまたは塩酸スマトリプタンである、請求項1105〜1111のいずれか一項記載のパッチ。
[請求項1113]
二段階のパターン化された送達を用いたナラトリプタンまたはその塩の送達のためのイオン導入経皮パッチであって、二段階のパターン化された該送達が、45分間の少なくとも有意な部分の間平均約1mAである第一の段階と、続いて少なくとも1時間平均約0.25mAである第二の段階とを含む、パッチ。
[請求項1114]
ナラトリプタンが流動可能なヒドロゲルに製剤化される、請求項1113記載のパッチ。
[請求項1115]
化合物がパッチの電気的構成要素から分離される、請求項1064〜1114のいずれか一項記載のパッチ。
[請求項1116]
少なくとも3カ月の有効期間を持つ、請求項1064〜1115のいずれか一項記載のパッチ。
[請求項1117]
少なくとも6カ月の有効期間を持つ、請求項1116記載のパッチ。
[請求項1118]
少なくとも1年の有効期間を持つ、請求項1117記載のパッチ。
[請求項1119]
トリプタン化合物の不溶性の塩を形成するために反応しない電極を含む、請求項1064〜1118のいずれか一項記載のパッチ。
[請求項1120]
非反応性電極が亜鉛である、または亜鉛コーティングを含む、請求項1119記載のパッチ。
[請求項1121]
完全に一体型である、請求項1064〜1120のいずれか一項記載のパッチ。
[請求項1122]
約0.5lb未満の重量である、請求項1064〜1121のいずれか一項記載のパッチ。
[請求項1123]
約0.1lb未満の重量である、請求項1122記載のパッチ。
[請求項1123]
a ガルバーニ電力源を含む、請求項1064〜1123のいずれか一項記載のパッチ。
[請求項1123]
b リチウム電池を含む、請求項1064〜1123aのいずれか一項記載のパッチ。
[請求項1124]
電流が対象の皮膚を実質的に刺激しないように選択された電流密度を用いる一体化されたイオン導入パッチを用いて、1時間未満でトリプタン化合物の有効量を該対象へ経皮的に投与する工程を含む、対象を治療するための方法。
[請求項1125]
トリプタン化合物がスマトリプタンである、請求項1124記載の方法。
[請求項1126]
トリプタン化合物の送達時間の有意な部分の間0.25mA/cm2以下の平均電流密度を使用する、請求項1124または1125記載の方法。
[請求項1127]
対象に安定状態の濃度のトリプタン化合物を少なくとも1時間投与する工程を含む、トリプタン化合物反応性状態に関して対象を治療するための方法であって、該化合物が静脈内に投与されない、方法。
[請求項1128]
トリプタン化合物反応性状態が片頭痛である、請求項1127記載の方法。
[請求項1129]
トリプタン化合物がイオン導入パッチを用いて投与される、請求項1127または1128記載の方法。
[請求項1130]
スマトリプタン反応性状態に関して対象を治療するための方法であって、該対象が該スマトリプタン反応性状態に関して治療されるようにスマトリプタンまたはその塩の有効量を該対象へ経皮的に投与する工程を含む、方法。
[請求項1131]
経皮的投与がイオン導入パッチの使用を含む、請求項1130記載の方法。
[請求項1132]
イオン導入パッチが対象に対して実質的な皮膚刺激を惹起しない、請求項1131記載の方法。
[請求項1133]
有効量が少なくとも7時間持続する、請求項1130〜1132のいずれか一項記載の方法。
[請求項1134]
イオン導入パッチが約2mAの電流を有する、請求項1131〜1133のいずれか一項記載の方法。
[請求項1134]
a スマトリプタンがイオン導入パッチを介して対象に少なくとも4時間送達される、請求項1134記載の方法。
[請求項1134]
b スマトリプタンが少なくとも6時間送達される、請求項1134a記載の方法。
[請求項1134]
c 有効用量が実質的な副作用を伴うことなく送達されるようにスマトリプタンが送達される、請求項1130〜1134bのいずれか一項記載の方法。
[請求項1135]
対象におけるトリプタン化合物反応性状態を治療するための方法であって、該対象におけるトリプタン化合物反応性状態が治療されるように、完全に一体化されたパッチを用いてトリプタン化合物の有効な安定状態の濃度を該対象へ経皮的に投与する工程を含む、方法。
[請求項1136]
有効な濃度が少なくとも20ng/mLである、請求項1135記載の方法。
[請求項1137]
パッチが請求項1064〜1123のいずれか一項記載のパッチである、請求項1135または1136記載の方法。
[請求項1138]
パッチが、パッチ除去直後に2.00を上回る皮膚紅斑スコアを惹起しないように選択された電流密度を使用する、請求項1135〜1137のいずれか一項記載の方法。
[請求項1139]
皮膚紅斑スコアがパッチ除去直後に1.500未満である、請求項1138記載の方法。
[請求項1140]
平均電流密度が、有意な部分の時間、約0.01から約0.5mA/cm2である、請求項1131記載の方法。
[請求項1141]
対象がヒトである、請求項1124〜1140のいずれか一項記載の方法。
[請求項1142]
トリプタン化合物がスマトリプタンである、請求項1135〜1141のいずれか一項記載の方法。
[請求項1143]
トリプタン化合物反応性状態が片頭痛である、請求項1135〜1142のいずれか一項記載の方法。
[請求項1144]
トリプタン化合物の有効な安定状態の濃度が実質的な副作用を惹起しない、請求項1135〜1143のいずれか一項記載の方法。
[請求項1145]
トリプタン化合物が約6時間以上の期間に渡って投与される、請求項1135〜1144のいずれか一項記載の方法。
[請求項1146]
トリプタン化合物の安定状態の濃度が約10ng/mlであるように該トリプタン化合物が投与される、請求項1135〜1144のいずれか一項記載の方法。
[請求項1147]
安定状態の濃度が少なくとも約4時間維持される、請求項1146記載の方法。
[請求項1148]
安定状態の濃度が少なくとも約6時間維持される、請求項1147記載の方法。
以下の説明は、本発明の一部の態様に関する詳細な情報を含む。これらは、それらの限定というよりはむしろ本発明の概念の例として示される。当業者に生じるようなその他の態様、変化および組み合わせも本発明の範囲内であることが意図される。
本出願において用いられるその他で定義される任意の用語に加えて、次の定義が適用される。
本発明の一つの局面は、トリプタン化合物またはその塩の送達のための一体型イオン導入経皮パッチに関する。一つの態様において、一体型パッチは電気的構成要素、トリプタン化合物、および接着性裏打ち層を含む。
A.トリプタン化合物送達の一般的方法
本発明のもう一つの局面は、少なくとも1時間の時間調節可能または安定状態の投与計画に従って対象にイオン導入パッチによって投与されるトリプタン化合物を投与することによって、トリプタン化合物反応性状態に関して対象を治療するための方法に関する。
本発明は、一体型イオン導入パッチを用いて1時間未満内にトリプタン化合物の有効量を対象に経皮的に投与することによって対象を治療するための方法にも関する。パッチは、電流が正常な対象の皮膚を実質的に刺激しないように選択される電流密度を使用する。パッチは、トリプタン化合物の送達時間の有意な部分の間0.25mA/cm2またはそれよりも低い平均電流密度を使用し得る。
本発明は、イオン導入経皮パッチを用いて治療用の抗片頭痛物質を送達するための方法にも関する。一つの局面において、本発明の方法は、(a)投与されるべき活性な抗片頭痛物質の量をトリプタン化合物の形で含むイオン導入経皮パッチを提供する工程、(b)中断されずに、波形送達パターンを提供するために比較的速い速度での最初の第一段階の送達と、続いて低い速度での第二段階の送達とを含んでいてもよく、治療的に有効な投与量レベルが一般に1時間未満で対象中に到達しいかつ維持レベルが1時間またはそれよりも長い時間継続する二段階のパターン化された送達シーケンスを使用する工程を含む。
この実施例は、片頭痛治療における未だ満たされていない要求を橋渡しするために本発明に従ってイオン導入スマトリプタン送達システムまたはパッチの薬物動態および安全性特性について評価する試験に関する。イオン導入技術を用いて、スマトリプタンは自己完結型のガルバーニ電力源および小型で非常に薄いリチウムバッテリーを持つ薄いディスポの使い捨て装置を介して送達された。各スマトリプタンパッチは接着剤を用いて皮膚に接着させて、スマトリプタンの固定量の全身性送達のためにデザインされ、電極のデザインによって制御した。このシステムは、数時間の再発性頭痛を通して注射を行わずに迅速かつ安定した治療用血中レベルを提供するように意図された。
公知の装着可能電気式ディスポーザブル薬剤送達技術(WEDD(登録商標))を用いた送達システムは電気および制御回路網を利用する。このような装置の一例を上記の図3A、3Bおよび4に示す。WEDDを用いて、医用薬が送達される速度はデリバリーおよびリターン電極パッドの間の適用電圧によって調節されて、電流制御は各パッチに組み込まれた一体型の抵抗および/またはトランジスタによって調節される。WEDDのデザインは単純であり、装着可能な使い捨てイオン導入パッチの作成に適している。
パッチデザイン
この試験で用いられる送達システムはスマトリプタンの経皮的イオン導入送達のためにデザインされた原型のシステムであった。この臨床試験において、薬剤の製剤はコハク酸スマトリプタンの水溶液 約1cc(重量に基づいて4%)であった。溶液は、使用時刻の24時間以内に臨床現場で調製した。イオン化した薬剤は、以下に詳記する通り0.5または1.0mAのいずれかで電流を1.5、3.0または6.0時間流すようにデザインされたイオン導入薬剤送達装置であるシステムの第二の構成要素によって角質層を介してイオン導入性に送達された。装置は、電流調節トランジスタならびにZnの陽極およびAgClの陰極に接続した4個までの3ボルトボタン電池のバッテリーを使用した。薬剤の溶液は陽極に接触した吸着性パッド上に供給される。陰極に接触した吸着性パッドには通常の生理食塩液を適用した。電流の流れおよび薬剤送達は、負荷されたパッチが縁の部分の接着剤で固定された皮膚に適用された時点で開始された。送達は、パッチがプロトコルに明記された時期に除去された時点で停止する。電流試験のためのすべてのパッチは、先行のインビトロにおけるモデルに基づいてmA/時当たり薬剤1mgの理論用量を送達するようにデザインされた。
試験は、スマトリプタン(基剤)のコハク酸塩としての6mg皮下注射および50mg経口タブレットの薬物動態と比較した、スマトリプタンの2つの原型イオン導入パッチの薬物動態に関する、無作為化、単一施設、単回投与、4期間、衛星試験であった。2つのさらなる期間についてもパッチを評価した。対象に一晩絶食後、1000時±1時間にすべての投与を投与した。
8名の健常な成人対象(男性4名および女性4名)、年齢18〜50歳を本試験に参加するために選択した。対象は、試験登録前に2週間、他の医用薬(処方薬または一般大衆薬)の投与を受けなかった。試験は6拘束期間に実施されて、各期間は約2日間持続した。すべての対象は1日目の朝に拘束を開始して、各投与期間の投与後約24時間まで拘束状態とした。各投与期間の間は最低3日間であった。
同一対象においてすべての製剤の比較を可能とするために6つの製剤について試験を行った。投与条件には以下が含まれた:
処理1: スマトリプタン50mg(コハク酸塩として)迅速崩壊経口タブレット(イミグランエフタブ(登録商標50)
処理2: スマトリプタン6mg(コハク酸塩として)皮下注射
処理3: −1.0mAパッチ、10cm2区画、1.5時間−理論投与量 スマトリプタン1.5mg
処理4: −0.5mAパッチ、10cm2区画、3.0時間−理論投与量 スマトリプタン1.5mg
処理5: −1.0mAパッチ2つ、それぞれ10cm2、3.0時間−理論投与量 スマトリプタン6.0mg
処理6: −1.0mAパッチ2つ、それぞれ10cm2、6.0時間−理論投与量 スマトリプタン12.0 mg
安全性のエンドポイントとして次の変数が含まれた:身体部位にマッピングされた有害事象およびMedDRA用語集を用いた基本語、皮膚の紅斑、バイタルサイン、ECG、ならびに血液学および臨床化学を含む臨床検査。臨床検査は、HBsAg、HCV-Ab、HIV-Ab 1+2、妊娠検査(女性のみ)、エタノール呼吸試験および薬物スクリーニング(スクリーニング時にのみ実施するHBsAg、HCV-Ab、HIV-Ab 1+2は除く)を含めてスクリーニング時(初回投与前の28日以内)および各投与期間の1日目に実施した。投与前、投与後30分、1、2、6および12時間ならびに24時間には血圧、心拍数および体温を含むバイタルサインも評価した。接着剤、電流または薬剤に起因するパッチに対する局所性の皮膚反応の可能性のために、パッチ除去時および除去後24時間に皮膚紅斑スケールをさらに評価した(表I)。皮膚刺激性評価は、パッチ適用部位に存在する紅斑の程度を定量化するために5段階スコア評価体システムを使用した。このスコアは、環境保護局(EPA)によってそれらの健康影響試験ガイドラインにおいて急性皮膚刺激性に関して推奨された5段階順序尺度において用いられる名目カテゴリーに関して一致する。詳細な理学的検査をスクリーニング時に実施した。バイタルサインは、6回の各投与期間のスクリーニング時、1日目の入院時、ならびに投与前、投与後30分、1、2、6、12および24時間に評価した。さらに、4回目および6回目の各投与期間のスクリーニング時および2日目に心電図を実施した。バイタルサインは、4回の各投与期間のスクリーニング時、1日目の入院時、ならびに投与前、投与後30分、1、2、6、12および24時間に評価した。
血漿中スマトリプタン濃度を調べるために、薬剤投与後に血液試料を採取した。血漿試料は有効性を確認したHPLC-MS/MS(PPD, Middleton, VA)を用いて分析した。非線形最小二乗回帰分析を伴うモデル非依存の方法を用いて、時刻0から24時間までの薬剤濃度−時間曲線下面積(AUC0-24)、無限大に外挿された最終の測定可能濃度までの薬剤濃度−時間曲線下面積(AUC∞)、最大薬剤濃度時間(Tmax)、最大観測薬剤濃度(Cmax)、全身クリアランス(Cl)、および終末排出半減期(T1/2)の算出を含む各製剤の薬物動態特性を評価した。イオン導入送達は零次送達速度を提供するという仮定に基づいて、イオン導入送達中に送達される用量の算出には6mg皮下注射から得られたクリアランスを用いた。イオン導入適用中に送達された用量は、式:F*送達された用量=AUC 0-∞イオン導入性 * 皮下投与のクリアランスを用いて算出されて、Fは全身循環中に吸収された用量の画分に等しい。さらに、臨床化学および血液学の特性はスクリーニング時および各投与期間前に得られた。16検体の血液試料を4回の各投与期間について投与後0、15、30分、ならびに1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、10、12、16および24時間に採取した。スマトリプタンパッチの4つの製剤を試験した。参照の治療には、スマトリプタン6mg皮下注射および単一の50mgタブレットとして提供される経口スマトリプタン50mgが含まれた。用量は、皮下および経口製剤についてスマトリプタンフリー塩基として表現する。
対象
プロトコルに従って合計8名の対象に試験医用薬を投与して、8名の対象が試験を完了した。試験対象は全員、白色人種であり、平均年齢は32.3歳であった。
スマトリプタンパッチの4つの調製物を注射可能および経口調製物と比較した。各調製物のAUC(0-inf)(ng.時/mL)、AUC(0-24)(ng.時/mL)、CL(L/時)、Cmax(ng/mL)、Tmax(時)、T1/2(時)を含むすべての薬物動態評価項目を表IIIに示す。先ず、50mg経口調製物(処理1)および6mgスマトリプタン注射剤(処理2)を、0.5mAを3時間(処理3)または1mAを1.5時間(処理4)送達するパッチと比較した。理論投与量の1.5mgに比して、1mAパッチにおける1.5時間および0.5mAパッチにおける3時間において送達される薬剤の量は1.45mgであった。これらのデータは、両パッチ条件における平均AUC0-24およびCmaxが経口または注射よりも有意に低いことを示した。実施例のこの部分における双方のパッチのAUCが、経口の約20%、注射の27%であった。Cmaxは、処理3では経口の30%および注射の14%であり、処理4の経口の20%および注射の5%であった(表II)。処理3および4のパッチの好ましい安全性特性および最小の皮膚刺激性に続いて、2つの追加投与が開始された。処理5は一対の1mAパッチから合計2mAを3時間送達して、処理6は一対の1mAパッチから2mAを6時間送達した。処理5(3時間2mAパッチ)は50mg経口調製物の約86%および6mg注射剤の122%のAUC値を示した。処理6(6時間、2mAパッチ)は50mg経口調製物の約182%および6mg注射剤の257%のAUCを示した。Cmaxは、処理5の経口の108%および注射の48%、ならびに処理6の経口の131%および注射の59%であった。
パッチのAUCは電流−時間間隔の関数として比例して増大し、Cmaxは電流に比例した。パッチの見かけのTmaxは、パッチが適用される時間の長さに比例して1.5〜4.1時間の範囲であった。パッチを用いたスマトリプタンレベルの持続性のプラトーのため、Tmaxは経口および注射可能調製物において見られるようなピークではなかった。むしろ、最大血清中濃度はすべてのパッチ製剤において約1.5時間以内に到達して、パッチ除去までそのレベルに維持される。3時間および6時間2mAパッチは、経口剤の約3時間および注射可能剤の1.5時間に比して、それぞれ、4および7時間にわたって10ng/mLを上回るスマトリプタンレベルを維持した(図1)。このように、本発明のパッチは6.0mg注射可能剤よりも4倍、50mg経口調製物よりも2倍長い期間、意図される治療用スマトリプタンレベルを維持することができて、いずれの調製物よりも実質的に長い治療期間を提供する。皮下製剤の排出半減期は約2時間であった。パッチ除去後の排出半減期も2時間であり、異なるすべての治療を通してほぼ等しかった。
本発明のパッチは一般に十分な耐用性を示して、有害事象は6mg皮下注射よりも少ない。その他の製剤よりもパッチにおいてより広く見られる有害事象は、パッチ部位における軽度の限局性の感覚および反応としてのみ認められた。勿論、パッド皮膚接触部分は必要に応じて電流密度を調節して皮膚刺激性の可能性を抑制するために変えることができる。
皮膚紅斑スコアを表IVに示す。処理6において、1名の対象がパッチ部位の不快のために予定した時期の34分前に2つの1mAパッチを除去することを要求した。処理6では、3名の対象において薬剤および生理食塩液の漏出が見られた。パッチからの溶液の漏出は、電流密度の増加した部分を伴うパッチにおける不均一な電流密度に起因し、その結果、ある程度の刺激が生じた可能性があった。治験担当医は、液体の漏出が対象3名における紅斑のスコアに影響した可能性が高いと結論づけた。
この実施例では、理学的検査、心電図、臨床検査、またはバイタルサインの測定値から有害事象としての異常な所見は報告されなかった。
実施例は、本発明に従って抗片頭痛医用薬であるスマトリプタンのイオン導入パッチ送達システムに関する薬物動態データおよび安全性特性を実証する。このシステムは、最も広く処方されている好ましいトリプタンの侵襲性の低い全身送達を提供することによって片頭痛ケアにおける未だ満たされていない要求を満たす可能性を有している。これは経皮用製剤であるため、顕著なまたは主な症状の中でも、時に軽症胃アトニーを伴う悪心および嘔吐を示し得る発作中の経口用医用薬の服用に関する懸念が回避される。
*−対象8は、パッチを早期に除去したために、処理6のpK解析から除外した。
当業者は、ごく定型の実験を用いて、本明細書に記載される具体的手順に対する多くの同等物を認識し、または確認することができる。このような同等物は本発明の範囲内であると考えられて、添付される特許請求の範囲によって網羅される。本出願を通して記載されるすべての参照、特許および親特許出願の内容は参照により本明細書に組み入れられる。それらの特許、出願およびその他の資料の適切な構成要素、過程および方法は本発明およびその態様のために選択され得る。
Claims (13)
- 治療用抗片頭痛物質を送達するための一体型イオン導入パッチであって、送達が
第一の段階および第二の段階を有する送達シーケンスにて送達される、トリプタン化合物の有効量をヒトに経皮投与する工程
を含み、
ここで、該パッチは、トリプタン化合物の有効血漿濃度が1時間未満で該ヒト中に到達するように、第一の段階の有意な部分の間、0.05から0.20mA/cm 2 の電流密度を使用し、かつ、トリプタン化合物の有効な安定状態の血漿濃度が1時間以上継続するように、第二の段階の有意な部分の間、0.01から0.20mA/cm 2 の電流密度を使用し、
該第一の電流密度および第二の電流密度が実質的に該ヒトの皮膚を刺激しない、および、
該ヒトが該片頭痛について治療されるように、トリプタン化合物の有効量が約10ng/ml以上の血漿濃度を提供する、パッチ。 - トリプタン化合物が、スマトリプタン、ナラトリプタンおよび薬学的に許容されるそれらの塩から選択される、請求項1記載のパッチ。
- 片頭痛が、家族性片麻痺性片頭痛(前兆を伴うおよび伴わない)、慢性発作性頭痛、群発頭痛、片頭痛、脳底動脈型片頭痛、および、自律神経症状を伴う異型頭痛から選択される、請求項1記載のパッチ。
- 有効量が約20 ng/ml以上の血漿濃度を提供する、請求項1記載のパッチ。
- トリプタン化合物の有効量の送達のためのパッチの使用により、パッチ除去直後に2.50よりも大きな皮膚紅斑スコアが生じないように、第一の電流密度および第二の電流密度が選択される、請求項1記載のパッチ。
- トリプタン化合物の有効量の送達のためのパッチの使用により、パッチ除去直後に2.00よりも大きな皮膚紅斑スコアが生じないように、第一の電流密度および第二の電流密度が選択される、請求項5記載のパッチ。
- 完全に一体化されている、請求項1記載のパッチ。
- 該ヒトが実質的な副作用なく治療される、請求項1記載のパッチ。
- トリプタン化合物が流動可能なヒドロゲルに製剤化される、請求項1記載のパッチ。
- イオン導入パッチが、トリプタン化合物の不溶性塩を形成するように反応しない電極を含む、請求項1記載のパッチ。
- 電極が亜鉛または亜鉛コーティングを含む、請求項10記載のパッチ。
- 安定状態の血漿濃度が約4時間以上維持される、請求項1記載のパッチ。
- 安定状態の血漿濃度が約6時間以上維持される、請求項12記載のパッチ。
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