BRPI0709965A2 - métodos e sistemas transdérmicos para a distribuição de compostos antienxaqueca - Google Patents

Abstract

MéTODOS E SISTEMAS TRANSDéRMICOS PARA A DISTRIBUIçãO DE COMPOSTOS ANTIENXAQUECA Descrevem-se emplastros jontoforéticos para a distribuição de compostos antienxaqueca e métodos de utilizar os emplastros.

Description

"MÉTODOS E SISTEMAS TRANSDÉRMICOS PARA A DISTRIBUIÇÃO DECOMPOSTOS ANTIENXAQUECA"

PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido reivindica prioridade com base no Pedido de Patente Provisório U.S. N2de Série 60/791.819, depositado em 13 de abril de 2006, e no Pedido de Patente ProvisórioU.S. 60/814.131, depositado em 16 de junho de 2006, ambos os quais são, pelo presente,incorporados neste documento por referência em sua totalidade.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

I.Campo da Invenção

A presente invenção está relacionada, de um modo geral, à distribuição trahsdérmi-ca de compostos ativos antienxaqueca pelo uso de força eletromotriz (emf) aplicada, comu-mente conhecida como iontoforese. Especificamente, esta invenção refere-se a um disposi-tivo aperfeiçoado para a distribuição de drogas antienxaqueca, particularmente os agonistasde serotonina de triptano, incluindo o Sumatriptano e o Naratriptano. Ademais, esta inven-ção proporciona um sistema de iontoforese desgastável, que pode ser usado para propor-cionar tanto o alívio rápido quanto a ação continuada para a prevenção da recorrência dador.

II.Técnica Relacionada

O processo de iontoforese foi descrito por LeDuc em 1908 e, desde então, têm en-contrado uso comercial na distribuição de moléculas de agentes terapêuticos ionicamentecarregadas, tais como a pilocarpina, a lidocaína e a dexametasona. Neste método de distri-buição, os íons que contêm uma carga positiva são conduzidos através da pele, no local deum anodo do sistema elétrico eletrolítico, enquanto que os íons que contêm uma carga ne-gativa são conduzidos através da pele, no local de um catodo do sistema eletrolítico.

Os dispositivos mais antigos, e alguns atuais, têm sido tipicamente construídos dedois eletrodos unidos por materiais adesivos a um paciente, cada um conectado por um fio aum fornecimento de energia distante, geralmente um instrumento elétrico controlado pormicroprocessador.

Mais recentemente, foram desenvolvidos sistemas iontoforéticos desgastáveis auto-suficientes. Estes sistemas são vantajosos pelo fato de que eles não têm fios externos esão de tamanho muito menor. Os exemplos de tais sistemas podem ser encontrados emuma variedade de patentes U.S., incluindo as Patentes U.S. 4.927.408; 5.358.483;5.458.569; 5.466.217; 5.533.971; 5.605.536; 5.651.768; 5.685.837; 6.421.561; 6.425.892;6.653.014; e 6.745.071. Estes sistemas são também compreendidos de dois eletrodos fixa-dos aos pacientes por meio de materiais adesivos.

A enxaqueca é uma condição que afeta aproximadamente 10% da população adul-ta mundialmente, produzindo aproximadamente 600 milhões de pessoas, com aproximada-mente 28 milhões nos EUA sozinho (L. Morillo. Migraine headache. Am Fam Physician.65:1871-1873 (2002); L.E. Morillo. Migraine headache. Clin Evid: 1547-1565 (2003); e L.E.Morillo. Migraine headache. Clin Evid: 1696-1719 (2004)). As mulheres sofrem de cefaléiahemicrânia três vezes mais freqüentemente do que os homens (E. Lawrence. Diagnosis andManagement of Migraine Headaches. Southern Medicai Journal. 97:1069-1077 (2004)). Acefaléia hemicrânia está associada com os vasos sangüíneos inflamados e dilatados, resul-tando em dor unilateral grave, que piora com a atividade física (The International Classifica-tion of Headache Disorders. Cephalagia. 24, Suplemento 1: (2004)). Além da dor da cefa-léia, a enxaqueca pode estar associada com uma variedade de outros sintomas, incluindo adiarréia, as extremidades geladas, a palidez facial, a náusea, o vômito e a sensibilidade aosestímulos externos, tais como a luz, os sons e os odores. Aproximadamente um quinto dospacientes com enxaqueca experimentam uma aura ou sintomas visuais, tais como pontosde luz, linhas em zig-zag, ou um acinzamento da visão (Cephalagia (2004) e J. Scholpp, R.Shellenberg, B. Moeckesch, e N. Banik. Early treatment of a migraine attack while pain is stillmild increases the efficacy of Sumatriptan. Cephalagia. 24:925-933 (2004)).

As enxaquecas tipicamente duram por até 24 horas, porém podem variar de 4 a 72horas, e os pacientes freqüentemente experimentam ataques de enxaqueca uma a duasvezes por mês. As enxaquecas podem ser desencadeadas por muitos fatores diferentes,incluindo as pressões da vida, certos alimentos ou hábitos alimentares, mudanças nos rit-mos circadianos, programas ou padrões do sono e alterações no tempo, tais como a pres-são barométrica ou a altitude, bem como variação cíclica nos níveis hormonais durante ociclo menstrual (Cephalagia (2004) e F.D. Sheftell, R.E. Weeks, A.M. Rapoport, S. Siegel, S.Baskin, e F. Arrowsmith. Subcutaneous Sumatriptan in a clinicai setting: the first 100 con-secutive patients with acute migraine in a tertiary care center. Headache. 34:67-72 (1994)).

As intervenções farmacológicas constituem a base do tratamento para enxaquecase estão disponíveis tanto para o tratamento agudo (abortivo) quanto para a prevenção (profi-lático). A enxaqueca branda pode freqüentemente ser tratada de modo efetivo com medica-ções sem receitas, incluindo a aspirina, o acetaminofeno, as NSAIDs, e os produtos decombinação que incluem a cafeína.

Os triptanos são a base do tratamento para a enxaqueca aguda de intensidade mo-derada a grave (E. Lawrence (2004)). Quando estes agentes são usados logo, no curso deum ataque, os triptanos interrompem mais do que 80% das enxaquecas dentro de duas ho-ras (J. Scholpp e col. (2004)). Entretanto, diversos produtos de triptano diferentes estãodisponíveis com variação na eficácia e na tolerabilidade das diferentes medicações nestaclasse. Os triptanos estão também disponíveis em uma variedade de formulações (orais,comprimido dissolvível, spray nasal e injetáveis). As formulações não orais são tipicamenteusadas para pacientes com sintomas gastrointestinais de náusea ou vômito e/ou quando fordesejado um início mais rápido de ação.

Acredita-se que os triptanos funcionem por ativação dos receptores da serotonina(5-HT) nas extremidades dos nervos trigeminovasculares, inibindo a liberação de neuro-transmissores que causam a vasodilatação craniana dolorosa (C.M. Sumatriptano). Alémdisso, os triptanos produzem vasoconstrição ativa e podem aliviar os sintomas da enxaque-ca por estímulo dos receptores 5-HT sobre os vasos cranianos. O Sumatriptano é o triptanomais amplamente prescrito, compreendendo aproximadamente metade de todas as prescri-ções de triptanos entre 2002 e 2004.

As formulações de Sumatriptano atualmente vendidas têm, cada uma, vantagens edesvantagens. A injeção e as formulações intranasais oferecem um início rápido de áção èpodem reduzir adicionalmente o desconforto gastrointestinal. A injeção também proporcionauma boa resposta na maioria dos pacientes, porém produz uma concentração máxima maiorque pode contribuir para uma carga maior de efeitos colaterais. Entretanto, muito pacientesnão gostam do desconforto e da inconveniência da injeção e o sabor amargo da formulaçãointranasal. A formulação oral oferece conveniência e facilidade de uso, porém produz níveisno sangue não confiáveis e resposta inconsistente. A recorrência (retorno) ocorre com to-das as três formulações de Sumatriptano (P. Tfelt-Hansen. Efficacy and adverse events ofsubcutaneous, oral, and intranasal Sumatriptan used for migraine treatment: a systemic re-view based on number needed to treat. Cephalagia. 18:532-538 (1998).). Este problemacomum com a recorrência é provavelmente devido à persistência do evento original, com umcurso de tempo excedendo a duração de ação a partir das formulações atualmente disponí-veis. Isto é particularmente assim porque o Sumatriptano tem uma meia-vida de eliminaçãono soro de somente 2 h e a maior parte das drogas ativas é eliminada dentro de 4-6 h namaioria dos pacientes.

Uma publicação recente indicou que o Sumatriptano pode ser transportado de mo-do transdérmico efetivamente usando a iontoforese (Femenia-font e col., J. Pharm Sci 94,2183-2186, 2005). Neste estudo, o transporte iontoforético do Sumatriptano foi verificadoser em uma taxa 385 vezes maior do que o transporte passivo. A Patente 5.807.571 con-templa a distribuição transdérmica tanto iontoforética quanto passiva do Sumatriptano e ou-tros agonistas da serotonina.

Um outro estudo recente concluiu que a iontoforese pode ser útil na distribuição decompostos antienxaqueca (divulgação de informações Vyteris de referência, 20 set. de2005). Neste estudo, um sistema de dois componentes compreendido de um controladoreletrônico conectado por fio a um emplastro transdérmico foi usado para distribuir o Zolma-triptano. A empresa que apresentou os resultados a partir deste estudo concluiu que a ca-pacidade programável de suas unidades de iontoforese pode permitir a distribuição inicialrápida para a ação rápida, ao mesmo tempo em que uma dose de manutenção de baixonível, continuada, pode ser utilizada para uma prevenção da recorrência de cefaléia. Umalimitação significativa deste dispositivo situa-se na estrutura de dois componentes do siste-ma de distribuição; as conexões de fio entre o controlador e os emplastros são uma pertur-bação para o usuário. Adicionalmente, os controladores programáveis podem ser caros seutilizados em uma base de uso individual, ou ser perdidos, contaminados, quebrados, etc.se utilizados em uma base reutilizável.

Outros têm investigado que os perfis de distribuição de duas etapas podem ser Ci-teis no dispositivo iontoforético com início rápido, e ação continuada. Por exemplo, a paten-te 5.207.752 descreve um processo de distribuição iontoforético de dois estágios que podeser utilizado para criar um perfil de distribuição de droga, com um primeiro estágio para rapi-damente atingir o nível terapêutico, e um segundo estágio apropriadamente sincronizado emuma taxa de distribuição menor para manter os níveis de sangue no nível terapêutico. Em-bora teoricamente correta, esta técnica será difícil de usar na prática, porque a obtenção e amanutenção do nível terapêutico terão exigências de sincronização únicas para cada paci-ente individual. Os tamanhos dos corpos, o metabolismo da droga, o nível sangüíneo tera-pêutico, etc. são fatores individuais críticos que influenciarão a sincronização exata, neces-sária para trocar das altas taxas de distribuição para as menores.

A patente '752 também descreve um meio para aumentar a taxa de resposta tera-pêutica, usando um processo de três etapas. Nesta modalidade, um primeiro nível alto decorrente é aplicado, de modo que os níveis sangüíneos excederão o nível sangüíneo tera-pêutico requerido medido, a corrente é cessada por um período de tempo para os níveissangüíneos atingirem um nível sangüíneo necessário mínimo, então uma corrente de baixonível é aplicada em um terceiro ponto de tempo, para manter um nível sangüíneo terapêuti-co menor. Embora este processo possa proporcionar uma vantagem no início de ação, oprocesso de três etapas requererá mecanismos complexos de controle da corrente. Dadasas exigências de baixo custo para os dispositivos desgastáveis descartáveis, simples, umprocesso de três etapas complexo pode tornar o custo do dispositivo proibitivo em uma baseprática para venda comercial.

Outros têm divulgado dispositivos de baixos custos, simples, estruturados para pa-drões de distribuição na forma de ondas com a iontoforese. A Patente 6.421.561, cedidapara o mesmo cessionário que a presente invenção, descreve circuitos elétricos muito sim-ples, que podem ser usados para criar emplastros descartáveis, de baixo custo, proporcio-nando múltiplos níveis de corrente em um modo automatado. Esta referência descreve cir-cuitos adequados para uso com a presente invenção.

Assim, dado o acima descrito, existe a necessidade por um produto ótimo que pro-curaria proporcionar as vantagens de administração sistêmica, rápida do Sumatriptano, veri-ficadas em uma injeção, sem a necessidade por uma injeção e com uma duração de açãoconsistente que excede o tempo efetivo de um curso de injeção da enxaqueca do paciente.

RESUMO DA INVENÇÃO

A presente invenção proporciona um dispositivo iontoforético que é desgastável eum método para operar o dispositivo. Tanto o dispositivo quanto o método são especifica-mente projetados para a distribuição de agonistas ativos da serotonina na forma de compos-tos de triptano, incluindo, por exemplo, o Sumatriptano, o Naratriptano e outros, tais comoaqueles mostrados na Tabeia I, ou os seus sais, tais como os succinatos, os cloridratos, etc.,reconhecidos como úteis no tratamento de estados sensíveis aos compostos de triptano,tais como as cefaléias hemicrânias.

A invenção também proporciona dispositivos de taxas de dosagens múltiplas quepodem proporcionar padrões de distribuição de dosagens otimizados na forma de ondas,que podem ser usados para proporcionar um tempo mínimo para o início da ação, ao mes-mo tempo proporcionando um tempo máximo para o benefício terapêutico após isso. A pre-sente invenção proporciona este resultado usando, por exemplo, um padrão de distribuiçãode dois estágios simplificado, para criar um nível de dosagem de pico inicial, fornecendouma quantidade efetiva de agente antienxaqueca em menos do que uma hora, antes de cairpara um nível terapêutico continuado menor no sangue de um paciente.

Um outro aspecto importante da presente invenção refere-se à irritação da pele.Sabe-se bem que as densidades de corrente devem ser mantidas baixas para minimizar airritação da pele a partir do fluxo da corrente. Por meio da presente invenção, obtêm-se ospadrões de dosagens otimizados desejados, ao mesmo tempo mantendo os níveis segurosde densidades de corrente, desse modo minimizando os efeitos de irritação da pele. Comrelação a isto, descobriu-se que os níveis seguros de densidade de corrente variam e são,de fato, menores do que aqueles sugeridos na literatura. Os níveis seguros provavelmentedependem dos efeitos que são específicos para a droga utilizada, das condições de desgas-te, e do padrão de dosagem específico. Desse modo, verificou-se que as densidades decorrente preferidas, determinadas para os agentes transportados na presente invenção, sãogeralmente entre 25 e 200 microamps por centímetro quadrado, porém podem ser tão altasquanto cerca de 250 microamps por centímetro quadrado em certos casos. Embora umnível seguro seja considerado ser um no qual a pontuação média de eritema da pele seja2,5 ou menos, imediatamente após a remoção do emplastro, um valor de 2,0 ou menos épreferido e um valor de 1,0 ou menos é mais preferido.

A presente invenção também proporciona o teor formulado de triptanos nas câma-ras de distribuição iontoforéticas, requerido para manter a distribuição eficiente para o perío-do de distribuição. Verificou-se, por exemplo, que a quantidade de Sumatriptano contido noemplastro deve ser pelo menos três vezes maior do que a dosagem de distribuição desejada,para proporcionar uma taxa de distribuição uniforme. Uma formulação preferida de acordocom a invenção pode também incorporar um material de hidrogel. O hidrogel serve parareter a formulação da droga no reservatório, diferentemente dos líquidos de escoamentolivre que são mais propensos à perda durante o movimento do corpo. Ademais, o hidrogel émais bem proporcionado como um fluido muito viscoso, o que capacita um contato com apele ótimo e minimiza a irritação da pele. Um exemplo de um fluido viscoso preferido é umahidroxipropilmetilcelulose (HPMC) a 2% ou a polivinilpirrolidinona (PVP).

Os níveis efetivos ao agente ativo no sangue de um paciente variarão com o agenteusado, a gravidade da condição, etc. Por esta razão, uma variedade de dosagens de em-plastro pode ser tornada disponível tanto com referência à quantidade quanto à duração daaplicação continuada.

Desenvolveram-se diversas modalidades. Em uma primeira modalidade desta in-venção, um padrão de dispositivo e distribuição é proporcionado, o qual foi verificado seruma taxa de distribuição ótima para o Sumatriptano, para proporcionar um dispositivo trans-dérmico iontoforético de dois estágios para eficácia similar ou superior às formas de dosa-gens de distribuição orais de 50 mg. Em uma segunda modalidade, um padrão de dispositi-vo e distribuição de dois estágios é descrito, para proporcionar uma dosagem similar ou su-perior á eficácia das formas de distribuição nasais de 20 mg para o Sumatriptano. Em umaterceira modalidade, padrões de dois estágios são descritos para a distribuição de Naratrip-tano para uma eficácia similar ou superior às formas de dosagens orais de 2,5 mg.

Embora algumas modalidades utilizem um padrão de distribuição de dois estágiospara criar um nível de dosagem de pico inicial, seguido por um período de nível terapêuticocontinuado menor no sangue de um paciente, os agentes antienxaqueca podem também seradministrados a um paciente utilizando um único estágio. Se esta abordagem for usada,entretanto, o nível de dosagem de pico inicial rápido de administração pode ser substituídopor um nível terapêutico continuado algo retardado, o qual pode ser conveniente em algunscasos.

Um aspecto da invenção diz respeito aos métodos para a distribuição dos agentesantienxaqueca terapêuticos usando um emplastro transdérmico iontoforético. Um métodoinclui (a) proporcionar um emplastro transdérmico iontoforético contendo uma quantidade deum agente antienxaqueca ativo na forma de um composto de triptano, a ser administrado;(b) usar uma seqüência de distribuição padronizada de dois estágios, preferivelmente nãointerrompida e que pode incluir uma distribuição inicial em primeiro estágio em uma taxarelativamente alta, seguida por uma distribuição em segundo estágio em uma taxa menor,para proporcionar um padrão de distribuição na forma de ondas, no qual é atingido um nívelde dosagem terapeuticamente efetivo em um paciente geralmente em menos do que umahora e um nível de manutenção é continuado por uma ou mais horas.

A invenção diz respeito, pelo menos em parte, a um emplastro transdérmico ionto-forético para a distribuição de agentes antienxaqueca dedicados a uma seqüência de admi-nistração em dois estágios, em que uma taxa de distribuição inicial ou em primeiro estágioexcede uma taxa de distribuição em segundo estágio para produzir um padrão de distribui-ção na forma de ondas. Em uma modalidade adicional, o emplastro pode ser caracterizadopor uma razão de energia/área tal que a densidade de corrente média seja menor do que250 μΑ/cm2.

A invenção também inclui um emplastro transdérmico iontoforético integrado para adistribuição de um composto de triptano ou um sal dele. O emplastro permite a distribuiçãode uma quantidade efetiva de um composto de triptano a um paciente em menos do queuma hora. O emplastro é capaz de manter uma concentração em estado estacionário docomposto de triptano no paciente, em uma concentração desejada, por pelo menos umahora. O emplastro também usa uma densidade de corrente, selecionada de modo tal que acorrente não irrite substancialmente a pele de um paciente sem pele danificada ou exposta.

Uma modalidade envolve um emplastro transdérmico iontoforético para a distribui-ção de um Sumatriptano ou um sal dele, emplastro este que permite a distribuição sistêmicade uma quantidade efetiva de Sumatriptano ou um sal dele a um paciente.

O emplastro pode usar uma distribuição padronizada de múltiplos estágios. A dis-tribuição padronizada de dois estágios inclui um primeiro estágio, o qual é, em média, 3 mApor cerca de 30 minutos, seguido por um segundo estágio, o qual é, em média, aproxima-damente 1,5 mA por pelo menos 1 ou mais horas. Uma outra distribuição padronizada dedois estágios inclui um primeiro estágio, o qual é, em média, aproximadamente 1 mA porcerca de 45 minutos, seguido por um segundo estágio que é, em média, aproximadamente0,5 mA por cerca de 1 ou mais horas.

Uma outra modalidade envolve um emplastro transdérmico iontoforético para a dis-tribuição de naratriptano ou um sal dele, usando uma distribuição padronizada de dois está-gios, onde a distribuição padronizada de dois estágios compreende um primeiro estágio, oqual é, em média, aproximadamente 1 mA por pelo menos uma parte significativa de 45 mi-nutos, seguido por um segundo estágio, o qual é, em média, aproximadamente 0,25 mA porpelo menos uma hora.

A invenção também diz respeito a um método para tratar um paciente, administran-do-se de modo transdérmico a um paciente uma quantidade efetiva de um composto de trip-tano em menos do que uma hora, usando um emplastro iontoforético integrado, onde o em-plastro usa uma densidade de corrente selecionada de modo tal que a corrente não irritesubstancialmente a pele do paciente.

A invenção também envolve um método para tratar um paciente para um estadosensível ao composto de triptano, administrando-se de modo transdérmico a um pacienteuma concentração em estado estacionário de um composto de triptano por pelo menos umahora. O método para tratar um estado sensível ao composto de triptano em um pacientepode capacitar a administração a um paciente de uma concentração efetiva em estado esta-cionário de um composto de triptano, de modo transdérmico, usando um emplastro inteira-mente integrado.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Nas Figuras:

A Figura 1 é uma representação gráfica dos níveis de concentração no sangue,medidos com base na dosagem de Sumatriptano por três métodos, a saber, comprimido oralde 50 miligramas, dosagem iontoforética após aplicação de 0,5 mA de corrente total por trêshoras, e uma simulação de um padrão de distribuição de acordo com a invenção;

A Figura 2A ilustra os Perfis de Concentrações Médias no Plasma de Sumatriptano.Na Figura 2A, os Dados são mostrados em uma escala linear. A Figura 2B mostra os Da-dos mostrados usando uma Escala semi-log. As marcas de riscado sobre o eixo χ represen-tam os décimos de cada intervalo de 8 horas ou aproximadamente 48 minutos cada. Sim-bolos: Triângulos - Tratamento 1 (comprimido oral de 50 mg de Sumatriptano); Quadrados -Tratamento 2 (injeção subcutânea de 6 mg de Sumatriptano); Círculos abertos - Tratamento3 (emplastro a 1,0 mA, 1,5 h); Círculos fechados - Tratamento 4 (emplastro a 0,5 mA, 3,0 h);Estrelas - Tratamento 5 (dois emplastros a 1,0 mA, 3,0 h); Losangos - Tratamento 6 (doisemplastros a 1,0 mA; 6,0 h);A Figura 3A é uma vista explodida de um emplastro transdérmico iontoforético inte-

grado de acordo com uma modalidade possível da invenção;

A Figura 3B é uma planta baixa do emplastro da Figura 3A mostrando as partes in-ternas; e

A Figura 4 é uma representação esquemática de um circuito de iontoforese elétricopossível, para uso em um emplastro, tal como aquele mostrado nas Figuras 3A e 3B.

DESCRIÇÃO DETALHADA

A descrição que se segue inclui informação detalhada com relação a certas modali-dades da presente invenção. Estas são apresentadas como exemplos dos conceitos inventi-vos, em vez de limitação sobre eles. Outras modalidades, variações e combinações, con-forme ocorrerão para aqueles versados na técnica, são também contempladas estarem den-tro do escopo da invenção.

1. DEFINIÇÕES

Além de quaisquer termos definidos alhures, usados no presente pedido, as defini-ções a seguir se aplicam.

O termo "emplastro transdérmico iontoforético" inclui os dispositivos integrados quepermitem a administração de compostos terapêuticos através da pele por utilização de cor-rente elétrica, para promover a absorção do composto a partir do emplastro através da peledo paciente. Em particular, nos compostos terapêuticos da presente invenção estão oscompostos de triptano em qualquer forma adequada para a administração transdérmica u-sando a iontoforese.

O termo "integrado" significa completamente auto-suficiente e significa os emplas-tros que contêm a droga, a fonte de energia, e todos os outros componentes necessáriospara distribuir a droga de modo iontoforético em um único emplastro desgastável. O termo"integrado", assim, significa os empiastros que não requerem uma fonte de energia ou con-trolador separado.

O termo "vida de prateleira" inclui o período de tempo que o emplastro completopode ficar parado, não utilizado, nos níveis de temperatura e umidade ambientes, e aindaser usado para efetuar a sua função pretendida, p.ex., administrar os compostos desejadospara tratar um paciente.

O termo "composto de triptano" significa os compostos de triptano, os derivados eos sais dos compostos de triptano. O termo também inclui os compostos que contêm umaporção de 2-(1H-indol-3-il)-N,N-dimetiletanamina. Os exemplos de compostos de triptano,alguns dos quais estão listados na Tabela I, incluem, porém não estão limitados ao, almo-triptano, frovatriptano, eletriptano, zolmitriptano, rizatriptano, Sumatriptano, naratriptano, eos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

O termo "paciente" inclui os organismos vivos capazes de terem estados sensíveisao composto de triptano (p.ex., os mamíferos). Os exemplos de pacientes incluem os sereshumanos, os cães, os gatos, os cavalos, as vacas, as ovelhas, as cabras, os ratos e os ca-mundongos. O termo é pretendido incluir os pacientes que sofrem de um estado sensívelao composto de triptano.

O termo "quantidade efetiva" significa a quantidade do composto de triptano que éefetiva para tratar um estado sensível ao composto de triptano particular.

O termo "tratar" significa a redução ou a melhora de um ou mais sintomas de umestado sensível ao composto de triptano. Ele também pode significar a prevenção da ocor-rência ou da ocorrência novamente de um estado sensível ao composto de triptano.

O termo "estados sensíveis ao composto de triptano" significa os estados sensíveisao almotriptano, os estados sensíveis ao zolmitriptano, os estados sensíveis ao rizatriptano,os estados sensíveis ao Sumatriptano, e os estados sensíveis ao naratriptano. O termotambém inclui as enxaquecas, as enxaquecas hemiplégicas familiares (com e sem aura), ascefaléias paroxísticas crônicas, as cefaléias em salvas, as cefaléias hemicrânias, as enxa-quecas basilares, e as cefaléias atípicas acompanhadas por sintomas autonômicos. Tipi-camente, o estado sensível ao composto de triptano é uma enxaqueca.

O termo "distribuição" significa o transporte do composto de triptano do emplastropara o sangue, o plasma, ou o fluido cerebroespinhal de um paciente.O termo "distribuição sistêmica" significa a distribuição para um paciente através deadministração não oral. Os métodos de administração sistêmica preferidos incluem a admi-nistração transdérmica.

O termo "tempo de distribuição" é definido como o período de tempo que o emplas- tro está funcionando, distribuindo ativamente o composto de triptano para o paciente de mo-do iontoforético.

O termo "manter uma concentração em estado estacionário" refere-se à manuten-ção de uma concentração particular (p.ex., uma concentração desejada, p.ex., uma quanti-dade efetiva) por uma duração de tempo particular. O termo "parte significativa" pode variar com o contexto. Ele pode significar pelomenos 30% do tempo de distribuição ou mais, pelo menos 40% do tempo de distribuição oumais, pelo menos 50% do tempo de distribuição ou mais, pelo menos 60% do tempo de dis-tribuição ou mais, pelo menos 70% do tempo de distribuição ou mais, pelo menos 75% dotempo de distribuição ou mais, pelo menos 80% do tempo de distribuição ou mais, pelo me- nos 85% do tempo de distribuição ou mais, pelo menos 90% do tempo de distribuição oumais, ou pelo menos 95% do tempo de distribuição ou mais.

O termo "não irrite substancialmente a pele de um paciente" pretende os emplas-tros que resultam em uma pontuação de eritema da pele de 2,50 ou menos, 2,00 ou menos,ou 1,00 ou menos, cerca de duas horas após a remoção do emplastro. Em algumas moda-lidades, a linguagem "não irrite substancialmente a pele de um paciente" inclui os emplas-tros que resultam em uma pontuação de eritema da pele de 2,50 ou menos, 2,00 ou menos,ou 1,00 ou menos, imediatamente após a remoção do emplastro.

O termo "transdérmico" inclui os métodos de distribuição que ocorrem através dapele de um paciente, sem perfurar a pele do paciente. 2.EMPLASTROS IONTOFORÉTICOS DA INVENÇÃO

Um aspecto da invenção diz respeito a um emplastro transdérmico iontoforético in-tegrado, para a distribuição de um composto de triptano ou um sal dele. Em uma modalida-de, um emplastro integrado compreende componentes elétricos, o composto de triptano, euma camada de reforço adesiva. As concentrações do composto de triptano no sangue para manter uma quantidadeefetiva variarão com o composto usado. Conforme mostrado na Figura 1, no caso do Suma-triptano, uma dose inicial de 10-20 ng/mL pode geralmente ser efetiva. Entretanto, umaconcentração inicial entre 15 e 20, possivelmente 22,5 ng/mL, pode ser desejada.

A Tabela I mostra a farmacocinética do triptano adicional, onde Cmáx é a concentra- ção máxima esperada no sangue do paciente e AUC é a dosagem total.

TABELA I

Farmacocinética do Triptano<table>table see original document page 12</column></row><table>

Os exemplos dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de triptano,que podem ser usados nos métodos e nos emplastros da invenção, incluem, porém nãoestão limitados ao, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, lactato, citrato, tartarato, salicila-to, succinato, maleato, gliconato, mesilato, laurato, dodecilato, miristato, palmitato, estearato,coconoato, behinato, oleato, linoleato, linolenato, eicosapentaenoato, eicosaexaenoato, do-cosapentaenoato, docosaexaenoato, eicosanóides e similares. Um composto de triptanousado com êxito é o succinato de Sumatriptano. Em certas modalidades, o sal do compostode triptano pode ser selecionado de modo tal que ele não reaja com os outros componentesdo emplastro, tais como o eletrodo de metal. Em certas modalidades, o sal pode ser vanta-josamente selecionado de modo tal que ele não forme uma quantidade significativa de umresíduo insolúvel quando em contato com os componentes de metais do emplastro da in-venção.

Uma vantagem do emplastro iontoforético da presente invenção é que ele está in-tegrado e é desgastável e de peso leve. Um exemplo de um emplastro iontoforético inte-grado é mostrado na vista explodida da Figura 3A e na vista reunida com as partes expostasda Figura 3B. O dispositivo, geralmente em 10, inclui uma cobertura de fundo de um reves-timento de liberação 12. Os reservatórios de solução salina e droga são indicados em 24 e22, respectivamente. Uma cobertura de anel de retenção duplo 18 é proporcionada, a qualpode ser de um material de espuma. A fonte de energia com todos os componentes elétri-cos é mostrada na camada 20, e é mostrada em maior detalhe no diagrama de circuito re-presentado na Figura 4. Finalmente, uma camada protetora externa ou de cobertura é mos-trada em 26.

A Figura 4 representa um diagrama de circuito esquemático, adequado para uso namodalidade de emplastro das Figuras 3A e 3B ou outros emplastros de acordo com a pre-sente invenção. O diagrama é mostrado de um modo geral em 40 e inclui uma fonte de vol-tagem 42, a qual inclui uma pluralidade de células de fundo de lítio de 3 volts conectadas emsérie (3 a 5 possíveis), as quais podem ser as células CR2016 da Panasonic ou similares.Um par de anodos isolados, espaçados, preferivelmente contendo zinco, é mostrado em 44e 46. Os anodos podem ser de capacidade diferente. Por exemplo, o anodo 44 pode teruma capacidade de 90 mA min e o anodo 46 pode ter uma capacidade de 540 mA min. Ocircuito também inclui um catodo 48, ou eletrodo neutro, o qual pode ser o cloreto de prata,um par de transistores de controle é mostrado em 50 e 52 em conjunção com os resistoresparalelos 54 e 56, respectivamente. Os transistores podem ser o semicondutor de FairchildMMBF 5457 ou equivalente, por exemplo. Os resistores 54 e 56 são dimensionados paraigualar a corrente até um valor desejado, tal como 1,5 mA. Cada um dos anodos pode serconectado ao circuito por uma "barra de desgaste" de prata exposta, conforme indicada em58 e 60; cada uma das quais consiste em uma camada fina de uma tira condutora consumí-vel, normalmente a prata, a qual, quando rompida pelo consumo, corta e isola um anodoconectado associado. Tais dispositivos e técnicas são ilustrados e descritos na USPN7.013.769, cedida para o mesmo cessionário que a presente invenção e incorporada nestedocumento em sua totalidade para qualquer propósito. Estes proporcionam interruptorespositivos de acordo com as capacidades pré-projetadas.

Na modalidade ilustrada das Figuras 3A, 3B e 4, a ativação do emplastro é efetua-da por aplicação à pele de um paciente após a remoção da cobertura de fundo ou revesti-mento de liberação 12. Isto completa o circuito e ativa o processo de iontoforese. No casodo circuito da Figura 4, inicialmente o material terapêutico é fornecido a partir de ambos osanodos conectados paralelos 44 e 46, para proporcionar um incremento ou bolo inicial dedroga terapêutica. O anodo de menor capacidade 44 se esgota e é desconectado por con-sumo da barra de desgaste de conexão associada 58 após um tempo predeterminado. A-pós isso, a dose terapêutica a partir do anodo 46, o qual pode ter muitas vezes a capacida-de do anodo 44, continua a ser fornecida. Neste modo, o usuário pode ser administradocom uma primeira dosagem de começo inicial de preferência alta, seguida por uma dosa-gem de manutenção continuada durante um período mais longo. Os tempos e as quantida-des, obviamente, podem ser variados sobre uma ampla faixa de valores e será apreciadoque o circuito da Figura 4 é pretendido para ilustrar apenas um circuito possível. Muitasoutras configurações podem ocorrer para aqueles versados na técnica.

Uma variedade de composições de eletrodos pode ser usada nos emplastros da in-venção. Por exemplo, um emplastro deve incluir um eletrodo, ou eletrodos, ativo que nãoreaja significativamente com o composto de triptano ou o composto antienxaqueca paraformar um sal insolúvel. O zinco, ou um metal com uma reatividade similar ao zinco, é pre-ferido. Conforme ilustrado, os eletrodos, sem limitação, podem ser o zinco, revestidos comzinco ou conter zinco.

Em um aspecto, a invenção também diz respeito a um emplastro transdérmico ion-toforético para a distribuição de um Sumatriptano ou um sal dele. O emplastro pode usaruma distribuição padronizada de dois estágios, como na modalidade de circuito ilustrada daFigura 4. Tal modalidade pode compreender um primeiro estágio, o qual é, em média, apro-ximadamente 3 mA por cerca de 30 minutos, seguido por um segundo estágio, o qual é, emmédia, aproximadamente 1,5 mA por pelo menos 1 ou mais horas. Em uma modalidade, oprimeiro estágio é cerca de 30 minutos e o segundo estágio é cerca de 5,5 horas.

De acordo com as outras modalidades, os emplastros podem ser configurados paraempregar outros perfis de tempos variáveis envolvendo distribuições padronizadas de múlti-plos estágios de diversas taxas e tempos e podem incluir mais do que dois estágios. Umadistribuição de múltiplos estágios que evidencia um pico ou cume nos níveis de concentra-ção no sangue pode também ser referida como um "padrão na forma de onda" e tal padrãode dois estágios é representado na Figura 1.

Os emplastros da invenção são de peso relativamente leve. Um emplastro iontofo-rético de acordo com a invenção pode pesar menos do que cerca de 0,23 kg (0,5 Ib), menosdo que cerca de 0,18 kg (0,4 Ib), menos do que cerca de 0,14 kg (0,3 Ib), menos do que cer-ca de 0,09 kg (0,2 Ib), menos do que cerca de 0,05 kg (0,1 Ib), ou menos do que cerca de0,02 kg (0,05 Ib). Alternativamente, o emplastro pode pesar menos do que cerca de 500gramas, menos do que cerca de 400 gramas, menos do que cerca de 300 gramas, menosdo que cerca de 200 gramas, menos do que cerca de 100 gramas, menos do que cerca de50 gramas, menos do que cerca de 25 gramas, ou até menos do que cerca de 10 gramas.

O composto terapêutico antienxaqueca ou de triptano pode ser vantajosamente ar-mazenado separado dos componentes eletrônicos do emplastro. O termo "separado" refe-re-se aos emplastros onde as partes eletrônicas do emplastro não entram em contato com adroga antes do emplastro ser ativado.

Uma vantagem dos emplastros iontoforéticos da invenção usando a armazenagemseparada dos compostos terapêuticos é que os emplastros têm uma "vida de prateleira"mais longa e podem ser armazenados até que o paciente esteja sofrendo de, ou esteja cor-rendo risco de sofrer, um estado sensível ao composto de triptano. Em certas modalidades,a vida de prateleira do emplastro da invenção é pelo menos 1 mês ou mais, pelo menos 2meses ou mais, pelo menos 3 meses ou mais, pelo menos 4 meses ou mais, pelo menos 5meses ou mais, pelo menos 6 meses ou mais, pelo menos 7 meses ou mais, pelo menos 8meses ou mais, pelo menos 9 meses ou mais, pelo menos 10 meses ou mais, pelo menos11 meses ou mais, pelo menos um ano ou mais, pelo menos 18 meses ou mais, ou pelomenos 2 anos ou mais.

3.MÉTODOS DE TRATAR OS PACIENTES USANDO OS EMPLASTROS DAINVENÇÃO

A.Métodos Gerais de Distribuição do Composto de TriptanoUm outro aspecto da invenção diz respeito a um método para tratar um paciente

para um estado sensível ao composto de triptano, por administração a um paciente de umcomposto de triptano de acordo com um regime de tempo variável ou em estado estacioná-rio, por pelo menos uma hora, onde o composto é administrado via um emplastro iontoforéti-co.

Os emplastros da invenção permitem a distribuição de uma quantidade efetiva deum composto de triptano a um paciente em menos do que cerca de duas horas, menos doque cerca de 90 minutos, menos do que cerca de uma hora, menos do que cerca de 45 mi-nutos, menos do que cerca de 30 minutos ou menos do que cerca de 20 minutos.

Em uma modalidade, o composto de ínptano particular é o Sumatriptano e a quan-tidade efetiva é efetiva para tratar uma enxaqueca. Neste caso, a quantidade efetiva deSumatriptano pode ser uma concentração de cerca de 10 ng/mL ou maior, cerca de 11ng/mL ou maior, cerca de 12 ng/mL ou maior, cerca de 13 ng/mL ou maior, cerca de 14ng/mL ou maior, cerca de 15 ng/mL ou maior, cerca de 16 ng/mL ou maior, cerca de 17ng/mL ou maior, cerca de 18 ng/mL ou maior, cerca de 19 ng/mL ou maior, cerca de 20ng/mL ou maior, cerca de 21 ng/mL ou maior, cerca de 22 ng/mL ou maior, ou cerca de 22,5ng/mL ou maior no dito sangue ou plasma do paciente. Em outras modalidades, a quanti-dade efetiva de Sumatriptano é maior do que cerca de 5 mg, maior do que cerca de 10 mg,ou maior do que cerca de 15 mg.

Em uma modalidade, a invenção diz respeito a um emplastro transdérmico iontofo-rético para a distribuição de um composto de triptano, p.ex., o Sumatriptano ou um sal dele,onde o emplastro permite a distribuição sistêmica de uma quantidade efetiva de Sumatripta-no ou um sal dele a um paciente.

Em outras modalidades, o emplastro é capaz de manter uma concentração em es-tado estacionário do composto de triptano no sangue do paciente por pelo menos uma hora,por pelo menos duas horas, por pelo menos três horas, por pelo menos quatro horas, ou porpelo menos cinco horas ou mais. Em mais uma modalidade adicional, o emplastro permite adistribuição de uma quantidade efetiva de Sumatriptano em menos do que cerca de umahora.

Em outras modalidades, a concentração do composto de triptano no sangue do pa-ciente flutua da concentração média em torno de 10 ng/ml ou menos, cerca de 9 ng/ml oumenos, cerca de 8 ng/ml ou menos, cerca de 7 ng/ml ou menos, cerca de 6 ng/ml ou menos,cerca de 5 ng/ml ou menos, cerca de 4 ng./ml ou menos, cerca de 3 ng/ml ou menos, cercade 2 ng/ml ou menos, cerca de 1 ng/ml ou menos, ou em torno de 0,5 ng/ml ou menos.

B.Administração

A invenção também diz respeito a um método para tratar um paciente, por adminis-tração transdérmica ao paciente de uma quantidade efetiva de um composto de triptano emmenos do que uma hora, usando um emplastro iontoforético integrado. O emplastro usauma densidade de corrente, selecionada de modo tal que a corrente não irrite substancial-mente a pele de um paciente normal. O emplastro pode usar uma densidade de correntemédia de 0,25 mA/cnn2 ou menos por uma parte significativa do tempo de distribuição docomposto de triptano.

A invenção também diz respeito a um método para tratar um estado sensível aocomposto de triptano em um paciente. Este inclui administrar de modo transdérmico ao pa-ciente uma concentração efetiva em estado estacionário de um composto de triptano, usan-do um emplastro integrado. Em uma modalidade, a concentração efetiva é pelo menos 20ng/mL.

A invenção também diz respeito a um método para tratar um paciente para um es-tado sensível ao Sumatriptano. O método inclui administrar de modo transdérmico ao paci-ente uma quantidade efetiva (p.ex., cerca de 5 mg ou mais, ou cerca de 10 mg ou mais) deSumatriptano ou um sal dele, de modo tal que o paciente seja tratado. A administraçãotransdérmica pode incluir o uso de um emplastro iontoforético.

Nas modalidades adicionais, o composto de triptano é o almotriptano e a quantida-de efetiva resulta em uma Cmáx de cerca de 30-80 ng/mL, cerca de 35-75 ng/ml, cerca de 40-70 ng/mL, cerca de 45-65 ng/mL, cerca de 50-60 ng/mL ou cerca de 50-55 ng/mL. Em umaoutra modalidade, a quantidade efetiva resulta em uma AUC de cerca de 200-400 ng.h/mL,cerca de 225-375 ng.h/mL, cerca de 250-350 ng.h/mL, cerca de 275-325 ng.h/mL, or cercade 300-350 ng.h/mL.

Nas modalidades adicionais, o composto de triptano é o frovatriptano e a quantida-de efetiva resulta em uma CmáX de cerca de 1-10 ng/mL, cerca de 2-9 ng/mL, cerca de 3-8ng/mL, cerca de 4-6 ng/mL ou cerca de 5 ng/mL. Em uma outra modalidade, a quantidadeefetiva resulta em uma AUC de cerca de 10-80 ng.h/mL, cerca de 15-75 ng.h/mL; cerca de20-70 ng.h/mL; cerca de 25-65 ng.h/mL; cerca de 30-60 ng.h/mL; cerca de 35-55 ng.h/mL;cerca de 40-50 ng.h/mL ou cerca de 45 ng.h/mL.

Em mais outras modalidades, o composto de triptano é o eletriptano e a quantidadeefetiva resulta em uma CmáX de cerca de 50-400 ng/mL, cerca de 75-375 ng/mL; cerca de100-325 ng/mL; cerca de 125-300 ng/mL, cerca de 150-250 ng/mL, cerca de 175-225 ng/mL,ou cerca de 200 ng/mL. Em uma outra modalidade, a quantidade efetiva resulta em umaAUC de cerca de 700-1.900 ng.h/mL; cerca de 800-1.800 ng.h/mL; cerca de 900-1.700ng.h/mL; cerca de 1000-1.600 ng.h/mL; cerca de 1100-1.500 ng.h/mL; cerca de 1.200-1.400ng.h/mL; ou cerca de 700-1.900 ng.h/ml.

C.Métodos de Distribuição do Composto de Triptano usando um Padrão de Múlti-plos Estágios ou em Forma de Ondas

A invenção também diz respeito a um método para distribuir os agentes terapêuti-cos antienxaqueca usando um emplastro transdérmico iontoforético. Em um aspecto, o mé-todo da invenção inclui (a) proporcionar um emplastro transdérmico iontoforético contendouma quantidade de um agente antienxaqueca ativo na forma de um composto de triptano, aser administrado; (b) usar uma seqüência de distribuição padronizada de dois estágios, aqual pode ser não interrompida e que pode incluir uma distribuição inicial em primeiro está-gio em uma taxa relativamente alta, seguida por uma distribuição em segundo estágio emuma taxa menor, para proporcionar um padrão de distribuição na forma de ondas, no qual éatingido um nível de dosagem terapeuticamente efetivo em um paciente geralmente em me-nos do que uma hora e um nível de manutenção é continuado por uma ou mais horas.

A Figura 1 é urna ilustração comparativa dos níveis de concentração no sangue,medidos após a dosagem de Sumatriptano por um comprimido oral de 50 mg, da dosagemiontoforética após aplicação de 0,5 mA de corrente total por três horas, e de uma simulaçãode um padrão de taxa de distribuição preferido, criado a partir da avaliação farmacocinéticado ensaio de 0,5 mA. O padrão em forma de onda ilustra como pode ser criado um início deação rápido usando uma corrente mais elevada, e também como uma ação continuada podeser obtida para aperfeiçoar a duração de ação em comparação com a dosagem oral. O ní-vel de pico rápido, seguido por um nível de manutenção mais baixo, continuado, é efetuadopor um padrão simples de corrente em duas etapas, e não requer um ciclo intermediário deinterrupção.

Em uma modalidade adicional, o segundo estágio compreende uma média de apro-ximadamente 1,5 mA por uma parte significativa de pelo menos 2 horas. Em uma outra mo-dalidade, a densidade de corrente média é entre cerca de 0,05 e cerca de 0,2 mA/cm2 (p.ex.,cerca de 0,1 mA/cm2) durante uma parte significada do dito primeiro estágio. Em uma outramodalidade adicional, a densidade de corrente média é entre cerca de 0,01 e cerca de 0,2mA/cm2 (p.ex., cerca de 0,05 mA/cm2) durante uma parte significativa do dito segundo está-gio.

Em uma simulação adicional de uma distribuição de Sumatriptano, um nível de cor-rente de 3 mA é usado por 45 minutos (primeiro estágio), seguido por uma corrente uniformede 1,5 mA por 5 horas (segundo estágio). Este padrão de distribuição pode ser usado paraum emplastro transdérmico que seja superior em comparação com a dosagem oral.

Uma simulação adicional de um padrão de distribuição vantajoso para o Sumatrip-tano mostra o fornecimento de uma dosagem superior à administração nasal. Nesta confi-guração, um nível de corrente de 1 mA é usado por 45 minutos (primeiro estágio), seguidopor uma corrente uniforme de 0,5 mA por 1 ou mais horas, 2 ou mais horas, 3 ou mais horas,4 ou mais horas, ou 5 horas ou mais (segundo estágio). Com um segundo estágio de cercade 5 horas, este padrão de distribuição deve proporcionar uma dosagem total de aproxima-damente 3 mg. Em uma modalidade adicional, a densidade de corrente média usada nestamodalidade é entre cerca de 0,05 e cerca de 0,2 mA/cm2 durante uma parte significativa doprimeiro estágio. Em uma modalidade adicional, a densidade de corrente média é entrecerca de 0,01 e cerca de 0,2 mA/cm2 durante uma parte significativa do segundo estágio.Em uma outra modalidade adicional, o segundo estágio é, em média, aproximadamente 0,5mA por pelo menos uma parte significativa de 2 horas, 3 horas, 4 horas, ou 5 horas.

Um exemplo de um padrão de distribuição para o Naratriptano1 que pode propor-cionar um emplastro transdérmico que pode ser superior em comparação com a dosagemoral, utiliza uma corrente de 1 mA por um período de uma hora (primeiro estágio), seguidapor uma corrente de 0,25 mA por um período de pelo menos uma hora, pelo menos duashoras, pelo menos três horas, ou pelo menos quatro horas (segundo estágio), para propor-cionar uma dosagem total de aproximadamente 2 mg (quando o segundo estágio durar a-proximadamente 4 horas).

EXEMPLO I

Este Exemplo envolve um estudo que avalia a farmacocinética e o perfil de segu-rança de um sistema de distribuição ou emplastro de sumatriptano iontoforético de acordocom a invenção, para unir as necessidades não atendidas no tratamento de enxaqueca.Usando a tecnologia de iontoforese, o Sumatriptano foi distribuído através de um dispositivode uso individual, descartável, fino, com uma fonte de bateria de energia galvânica auto-suficiente e bateria de lítio de lâmina fina, pequena. Cada emplastro de Sumatriptano foiunido à pele com adesivo e foi projetado para a distribuição sistêmica de uma quantidadefixa de Sumatriptano, controlada pelo projeto dos eletrodos. Este sistema era pretendidoproporcionar níveis sangüíneos terapêuticos rápidos e consistentes, sem uma injeção duran-te as cefaléias recorrentes de diversas horas.

SISTEMA DE DISTRIBUIÇÃO (EMPLASTRO)

O sistema de distribuição empregou a tecnologia de distribuição de Droga Descar-tável Eletrônica Desgastável (WEDD®) conhecida, que utiliza um sistema de circuitos deenergia e controle. Um exemplo de tal dispositivo é mostrado nas Figuras 3A, 3B e 4 descri-tas acima. Com o WEDD, a taxa que as medicações são distribuídas é regulada por volta-gem aplicada entre as bases de eletrodos de distribuição e retorno e o controle da correnteé regulado por resistência e/ou transistores integrados, incorporados em cada emplastro. Oprojeto WEDD é simples, e receptivo para criar emplastros iontoforéticos descartáveis, des-gastáveis.

Diversos estudos científicos foram completados para diversos emplastros construí-dos com a tecnologia WEDD. A distribuição do fosfato sódico de dexametasona com oWEDD foi descrita com pacientes voluntários humanos, com relação à dosagem total distri-buída e à profundidade da penetração (C.R. Anderson, R.L. Morris, S.D. Boeh, P.C. Panus,e W.L. Sembrowich. Effects of iontophoresis current magnitude and duration on dexa-methasone deposition and Iocalized drug retention. Phys Ther. 83:161-170 (2003) e A.Chaturvedula, D.P. Joshi, C. Anderson, R. Morris, W.L. Sembrowich, e A.K. Banga. Dermal,subdermal, and systemic concentrations of granisetron by iontophoretic delivery. Pharm Res.22:1313-1319 (2005)). A tecnologia WEDD também tem sido usada para a distribuição defentanil em voluntários humanos, onde se demonstrou que foram verificadas concentraçõesmínimas efetivas de fentanil após uma aplicação de 30 minutos. Mais recentemente, tam-bém foram descritos estudos farmacocinéticos (PK) para a distribuição de granisetrom ecalcitonina usando ratos sem pêlos com a tecnologia WEDD (A. Chaturvedula e col. (2005)e A. Chaturvedula, D.P. Joshi, C. Anderson, R.L. Morris, W.L. Sembrowich, e A.K. Banga. Invivo iontophoretic delivery and pharmacokinetics of salmon calcitonin. Int J Pharm. 297:190-196 (2005)). Com base nos resultados dos estudos in vitro, a quantidade de droga distribuí-da pelo emplastro iontoforético é geralmente esperada ser proporcional à corrente aplicadae manter uma taxa de distribuição de ordem zero com o tempo (i.e., 1 mAmp deve distribuircerca de 1 mg/hora de Sumatriptano).

MÉTODOS

Projeto do Emplastro

Os sistemas de distribuição usados neste estudo eram sistemas protótipos projeta-dos para a distribuição iontoforética transdérmica do Sumatriptano. Para este estudo clínico,a formulação de droga era aproximadamente 1 cm3 de uma solução aquosa de succinato deSumatriptano (4% em peso). A solução foi preparada no local clínico, dentro de 24 horas dotempo de uso. A droga ionizada foi distribuída de modo iontoforético, através do estratocórneo, peio segundo componente do sistema, um dispositivo de distribuição de droga ionto-forético projetado para distribuir corrente a 0,5 ou 1,0 mA por 1,5, 3,0 ou 6,0 h, conformedetalhado abaixo. O dispositivo usou um transistor regulador de corrente e até quatro bate-rias de células de botão de 3 volts ligadas a um anodo de Zn e um catodo de AgCI. A solu-ção de droga é distribuída sobre uma base absorvente em contato com o anodo. A soluçãosalina normal foi colocada sobre a base absorvente em contato com o catodo. O fluxo decorrente e a distribuição da droga foram iniciados quando o emplastro carregado, preso comum adesivo no perímetro, foi aplicado contra a pele. A distribuição pára quando o emplastroé removido no tempo identificado no protocolo. Todos os emplastros para o estudo da cor-rente foram projetados para distribuir uma dose teórica de 1 mg de droga por mA/h, combase nos modelos in vitro anteriores.

Projeto do Estudo

O estudo foi um estudo piloto, por 4 períodos, com dose única, de único centro, a-leatorizado, da farmacocinética de dois emplastros iontoforéticos protótipos de Sumatriptano,comparada à farmacocinética de injeção subcutânea de 6 mg e um comprimido oral de 50mg de Sumatriptano (base) como o sal de succinato. Dois períodos adicionais avaliarammais os emplastros. Os pacientes receberam todos os tratamentos em 1000 horas ±1 horaapós um jejum durante a noite. Os pacientes comeram o desjejum 3 horas antes da dosa-gem, o almoço 2,5 horas após a dosagem, o jantar 7,5 horas após a dosagem e tiveramlanches em 6,5 e 12 horas após a dosagem. Os emplastros foram colocados sobre umaregião relativamente sem pêlo, limpa, das costas superiores do paciente. Para as condiçõesnas quais dois emplastros foram colocados simultaneamente, um foi colocado sobre cadalado das costas do paciente.

Pacientes

Oito pacientes adultos saudáveis (4 homens e 4 mulheres) entre 18 e 50 anos deidade foram selecionados para participar neste estudo. Os pacientes não receberam ne-nhuma outra medicação (prescrição ou sem receitas) por duas semanas antes da entradano estudo. O estudo foi conduzido em seis períodos de confinamento, cada um durandoaproximadamente 2 dias. Todos os pacientes começaram o confinamento na manhã do dia-1 e permaneceram confinados até aproximadamente 24 horas após a dosagem, para cadaperíodo de dosagem. Houve um mínimo de 3 dias entre cada um dos períodos de dosagem.Condições

Havia seis formulações testadas para permitir a comparação de todas as formula-ções nos mesmos pacientes. As condições de tratamento incluíam:

Tratamento 1: comprimido oral de desintegração rápida de 50 mg de Sumatriptano(como o sal de succinato) (Imigran Ftab® 50)

Tratamento 2: injeção subcutânea de 6 mg de Sumatriptano (como o sal de succi-nato)

Tratamento 3: - emplastro a 1,0 mA, área de 10 cm2, 1,5 h - dose teórica de 1,5mg de Sumatriptano

Tratamento 4: - emplastro a 0,5 mA, área de 10 cm2, 3,0 h - dose teórica de 1,5 mgde Sumatriptano

Tratamento 5: - dois emplastros a 1,0 mA, 10 cm2 cada, 3,0 h - dose teórica de 6,0mg de Sumatriptano

Tratamento 6: - dois emplastros a 1,0 mA, 10 cm2 cada, 6,0 h - dose teórica de12,0 mg de Sumatriptano

Medidas de Segurança

As variáveis a seguir foram incluídas como pontos finais de segurança: eventos ad-versos mapeados para o sistema do corpo e termo preferido usando o dicionário MedDRA,eritema da pele, sinais vitais, ECG e testes clínicos de laboratório, incluindo hematologia equímica clínica. Os testes clínicos de laboratório foram estabelecidos na triagem (não maisdo que 28 dias antes da primeira dosagem) e no dia -1 de cada período de dosagem, inclu-indo HBsAg1 HCV-Ab, HIV-Ab 1+2, Teste de Gravidez (mulheres somente), teste respiratórioem etanol e triagem da droga (exceto HBsAg, HCV-Ab, HIV-Ab 1+2, que foram feitos natriagem somente). Os sinais vitais, incluindo a pressão sangüínea, a freqüência cardíaca, ea temperatura, foram também avaliados antes da dosagem, 30 minutos, 1, 2, 6 e 12 horas e24 horas após a dosagem. Por causa da possibilidade de reação local na pele ao emplastroa partir do adesivo, da corrente ou da droga, uma escala de eritema da pele também foi ava-liada na remoção do emplastro e em 24 h após a remoção (Tabela I). A avaliação da irrita-ção da pele usou um sistema de pontuação de 5 pontos para quantificar o grau de eritemapresente no local de aplicação do emplastro. Esta pontuação está consistente com relaçãoàs categorias nominais usadas para a escala ordinal de 5 pontos recomendada pela Agên-cia de Proteção Ambiental (EPA) em suas Diretrizes de Teste do Efeito sobre a Saúde sobreirritação dérmíca aguda. Um exame físico completo foi efetuado na triagem. Os sinais vitaisforam avaliados na triagem, na admissão no dia -1 e antes da dosagem, 30 minutos, 1, 2, 6,12 e 24 horas após a dosagem para cada um dos seis períodos de dosagem. Adicional-mente, um eletrocardiograma foi efetuado na triagem e no dia 2 para cada um dos períodos4 e 6. Os sinais vitais foram avaliados na triagem, na admissão no dia -1 e antes da dosa-gem, 30 minutos, 1, 2, 6, 12 e 24 horas após a dosagem para cada um dos quatro períodosde dosagem.

Medições da Farmacocinética

As amostras de sangue foram coletadas após a administração da droga, para de-terminar as concentrações de Sumatriptano no plasma. As amostras de plasma foram ana-lisadas usando um método de HPLC-MS/MS validado (PPD, Middleton, VA). O perfil farma-cocinético de cada formulação foi avaliado, incluindo o cálculo de área sob a curva de con-centração de droga-tempo a partir do tempo zero até 24 horas, (AUC 0-24), área sob a cur-va de concentração de droga-tempo até a última concentração medível extrapolada para oinfinito (AUC∞), tempo de concentração máxima de droga (Tmáx), concentração máxima dedroga observada (Cmáx), depuração total do corpo (Cl) e meia-vida de eliminação terminal(T½), usando métodos de modelos independentes com análise de regressão dos mínimosquadrados não linear. A depuração obtida a partir da injeção de 6 mg sc foi usada para cal-cular a dose distribuída durante a distribuição iontoforética, com base na suposição que adistribuição iontoforética proporciona uma taxa de distribuição de ordem zero. A dose distri-buída durante a aplicação iontoforética foi calculada usando a equação: F*Dose distribuída =AUC 0-∞ iontoforética * Depuração sc, com F igual à fração de dose absorvida na circulaçãosistêmica. Adicionalmente, os perfis de química clínica e hematologia foram obtidos na tria-gem e antes de cada período de dosagem. Dezesseis amostras de sangue foram coletadasem 0, 15, 30 minutos e 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 16 e 24 horas após a dosagem, paracada um dos quatro períodos de dosagem. Quatro formulações de emplastro de Sumatrip-tano foram testadas. As terapias de referência incluíram 6 mg de injeção subcutânea deSumatriptano e 50 mg de Sumatriptano oral distribuídos como um comprimido de 50 mgúnico. As doses são expressas como base sem Sumatriptano para as formulações subcu-tâneas e orais.RESULTADOS

Pacientes

Um total de 8 pacientes recebeu a medicação de estudo e 8 pacientes completaramo estudo conforme o protocolo. Todos os pacientes do estudo eram de raça caucasiana,com a idade média sendo 32,3 anos.

Farmacocinética

Quatro preparações do emplastro de sumatriptano foram comparadas com as pre-parações injetáveis e orais. Todos os parâmetros farmacocinéticos, incluindo AUC(O-inf)(ng.h/mL), AUC(0-24) (ng.h/mL), CL (L/h), Cmáx (ng/mL), Tmáx (h), Ty* (h), para cada prepa-ração, são listados na Tabela III. Primeiro, as formulações orais de 50 mg (Tratamento 1) ea injeção de 6 mg de Sumatriptano (Tratamento 2) foram comparadas com o emplastro dis-tribuindo 0,5 mA por 3 horas (Tratamento 3) ou 1 mA por 1,5 hora (Tratamento 4). A quanti-dade de droga distribuída para o emplastro a 1 mA por 1,5 hora e o emplastro a 0,5 mA por3 horas era 1,45 mg, comparada a uma dose teórica de 1,5 mg. Estes dados mostraramque a AUCO-24 e a Cmáx médias para ambas as condições do emplastro eram significati-vamente menores do que a oral ou a injeção. A AUC para ambos os emplastros nesta partedo exemplo foram aproximadamente 20% da oral e 27% da injeção. A Cmáx foi 30% da orale 14% da injeção para o Tratamento 3 e 20% da oral e 5% da injeção para o Tratamento 4(Tabeia ii). Após o perfil de segurança favorável e a irritação mínima da pele dos Tratamen-tos com emplastro 3 e 4, dois tratamentos adicionais foram iniciados. O Tratamento 5 distri-buiu um total de 2 mA por 3 horas a partir de um par de emplastros a 1 mA e o Tratamento 6distribuiu 2 mA por 6 horas a partir de um par de emplastros a 1 mA. O Tratamento 5 (em-plastros a 2 mA por 3 horas) produziu um valor de AUC que era aproximadamente 86 % dapreparação oral de 50 mg e 122% da injeção de 6 mg. O Tratamento 6 (6 horas, emplastrosa 2 mA) produziu uma AUC que era aproximadamente 182% da preparação oral de 50 mg e257% da injeção de 6 mg. A Cmáx era 108% da oral e 48% da injeção para o Tratamento 5e 131% da oral e 59% da injeção para o Tratamento 6.

Tendências

A AUC para os emplastros aumentou proporcionalmente como uma função dos in-tervalos de corrente-tempo e as Cmáx foram proporcionais à corrente. O Tmáx aparentepara os emplastros variou de 1,5 a 4,1 horas em proporção com a duração de tempo que oemplastro foi administrado. Por causa da estabilização uniforme para o nível de Sumatrip-tano com os emplastros, o Tmáx não era um pico conforme observado para ambas as pre-parações oral e injetável. Mais exatamente, a concentração máxima no soro foi atingida emaproximadamente 1,5 hora para todas as formulações de emplastro e é mantida neste nívelaté a remoção do emplastro. Os emplastros a 2 mA por 3 horas e 6 horas mantiveram osníveis de Sumatriptano acima de 10 mn/mL por 4 e 7 horas, respectivamente, em compara-ção com aproximadamente 3 horas para a oral e 1,5 hora para a injetável (Figura 1). Assim,o emplastro da invenção foi capaz de manter os níveis terapêuticos propostos de Sumatrip-tano por quatro vezes mais do que a injeção de 6,0 mg e duas vezes tanto quanto a prepa-ração oral de 50 mg, oferecendo uma duração de tratamento substancialmente mais longa do que qualquer das duas preparações. A meia-vida de eliminação para a formulação sub-cutânea foi aproximadamente 2 horas. A meia-vida de eliminação após a remoção do em-plastro foi também 2 horas e era similar através de todos os tratamentos diferentes.

Segurança

Os emplastros da invenção foram, em geral, bem tolerados, com menos eventos adversos do que a injeção subcutânea de 6 mg. Os eventos adversos que foram mais pre-dominantes para os emplastros do que as outras formulações foram observados somentecomo sensações localizadas sem importância e reações no local do emplastro. Obviamente,a área de contato da pele de base pode ser variada para ajustar a densidade de corrente ereduzir a possibilidade de irritação da pele, conforme necessário. EritemadaPeIe

As pontuações de eritema da pele são observadas na Tabela IV. Para o Tratamen-to 6, um paciente requereu que os dois emplastros a 1 mA por 6,0 horas fossem removidos34 minutos antes do tempo programado, devido ao desconforto no local do emplastro. Parao Tratamento 6, as soiuções de droga e salina pareceram vazar em três pacientes. O va- zamento das soluções a partir dos emplastros pode ter resultado na densidade de correntenão uniforme no emplastro com as áreas de densidade de corrente aumentada, o que resul-tou em alguma irritação. O investigador concluiu que o vazamento do fluido era provável deter afetado a pontuação do eritema para o paciente três.

Sinais Vitais, Laboratórios Clínicos e ECG Neste Exemplo, nenhuma verificação anormal foi descrita como um evento adversoa partir do exame físico, do eletrocardiograma, dos laboratórios clínicos ou das mediçõesdos sinais vitais.

DISCUSSÃO

O Exemplo demonstra os dados farmacocinéticos e o perfil de segurança para um sistema de distribuição de emplastro iontoforético para a medicação antienxaqueca Suma-triptano de acordo com a invenção. Este sistema tem o potencial de preencher uma neces-sidade não atendida no cuidado da enxaqueca, proporcionando uma distribuição sistêmicamenos invasiva do triptano mais amplamente prescrito e preferido. Porque esta é uma for-mulação transdérmica, ela evita os cuidados sobre tomar uma medicação oral durante um ataque que pode ter náusea e vômito, freqüentemente associados com a gastroparesia, en-tre os sintomas conhecidos ou que se apresentam.

Adicionalmente, o sistema de emplastro iontoforético pode distribuir níveis de dro-gas terapêuticas, em estado estacionário, por períodos de tempo significativamente maislongos do que são obteníveis a partir de injeções subcutâneas ou preparações nasais. Istoé particularmente importante em auxiliar os pacientes a evitar a recorrência que é prováveldevida ao metabolismo rápido das injeções de bolos que resultam da meia-vida curta doSumatriptano.

Os sistemas de distribuição de drogas aperfeiçoados representam uma alternativade custo efetivo e adequada, lógica, de tentar desenvolver uma medicação igualmente efi-caz com meia-vida mais longa ( M. Hans, L. Dan, K. Winey, A. Lowman, e S.J. Siegel. Dailyto Annual Biodegradable Drug Delivery Strategies for Psychoactive Compounds:. Em S.K.Mallapragada (ed.), Handbook of Biodegradable Polymeric Materials & Applications, Ameri-can Scientific Publishers, Stevenson Ranch, CA1 2004) e S. Siegel. Extended Release DrugDelivery Strategies in Psychiatry: Theory to Practice. Psychiatry 2005. 2:22-31 (2005)).Também evita a necessidade por injeções dolorosas com a preparação subcutânea ou osabor severamente desagradável que é comumente descrito a partir das preparações nasais.As vantagens adicionais para os emplastros incluem uma Cmáx menor com AUC compará-vel, produzindo um perfil de distribuição mais seguro, com efeitos colaterais menos graves epoucos. Este último foi evidente no estudo da corrente com eventos menos adversos entreas condições dos emplastros do que a formulação injetável.

Os emplastros demonstraram uma relação linear entre a corrente e a distribuiçãode Sumatriptano, conforme predito, validando os modelos in vitro anteriores durante o de-senvolvimento (C.R. Anderson e col. (2003); G.A. Lattin, R.V. Padmanabhan, e J.B. Phipps.Electronic eontrol of iontophoretic drug delivery. Ann N Y Aead Sei. 618:450-464 (1991); e C.Anderson, S. Boeh, R. Morris, W. Sembrowich, e P. Panus. Quantification of Total Dexa-methasone Phosphate Delivery by lontophoresis. International Journal of PharmaceuticalCompounding. 7: (2003)). Os ensaios iniciais com emplastros a 1,5 mA-h (1 mA por 1,5 hou 0,5 mA por 3 h) produziram uma tolerabilidade muito boa. Com base na alta tolerabilida-de com o projeto inicial do emplastro, os emplastros subseqüentes foram testados em inter-valos de corrente-tempo maiores. Os emplastros que distribuíram 6 e 12 mA h produziramperfis sistêmicos de Sumatriptano mais favoráveis, com o projeto de 2 mA - 6 h distribuindoa droga em uma taxa que manteve o nível-alvo de 10 ng/mL por mais do que 7 h, suportan-do a hipótese que o emplastro de Sumatriptano iontoforético pode ser capaz de manter ní-veis de drogas em estado estacionário terapeuticamente apropriados por intervalos maislongos do que atualmente possível com as formulações orais de 50 mg ou injetáveis de 6 mg.

Deve ser observado que a formulação oral no estudo da corrente produziu umameia-vida de eliminação terminal mais longa do que antecipado. O T1/2 aparente para aformulação oral foi 5,9 h, possivelmente porque os pacientes foram deixados comer antesda, e após a, administração. Adicionalmente, a meia-vida terminal pode ter parecido maiordo que anteriormente descrito por causa da alta sensibilidade do método de LCMS usado(limite de quantificação = 0,20 ng/mL), resultando na quantificação de níveis clinicamenteinsignificantes e possivelmente refletindo a presença de um compartimento profundo (C.

Duquesnoy1 J. Mamet, D. Sumner1 e E. Fuseau. Comparative clinicai pharmacokinetics ofsingle doses of Sumatriptan following subcutaneous, oral, rectal and intranasal administra-tion. Eur J Pharm Sei. 6:99-104 (1998) e S. Jhee, T. Shiovitz, A. Crawford1 e N. Cutler.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the triptan antimigraine agents: a comparativereview. Clin Pharmacokinet. 40:189-205 (2001).

Tabela II: Escala de eritema utilizada para classificar o grau de irritação da pele apartir dos emplastros.

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Tabela III: Apresentam-se os resultados farmacocinéticos para os emplastros emcomparação com as formulações orais e injetáveis. Média Aritmética dos Dados Farmaco-

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*- A paciente 8 foi excluída das análises de pK no Tratamento 6 devido à remoção inicial de seu emplastro.Tabela IV: Pontuações do eritema para todos os períodos, η = 8 para todas as con-dições. Os Tratamentos 3 e 4 tiveram uma única aplicação de emplastro. Os Tratamentos 5e 6 utilizaram 2 emplastros cada para criar uma área de superfície maior, com densidade decorrente reduzida, conforme planejado para as modificações futuras do projeto com basenos resultados destes estudos.

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EQUIVALENTES

Aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de verificar usandonão mais do que experimentação de rotina, diversos equivalentes aos procedimentos espe-cíficos descritos neste documento. Tais equivalentes são considerados estarem dentro doescopo da presente invenção e são cobertos pelas reivindicações a seguir. Os conteúdosde todas as referências, patentes, e pedidos de patentes citados por todo este pedido são,pelo presente, incorporados por referência. Os componentes apropriados, os processos, eos métodos destas patentes, pedidos e de outros documentos podem ser selecionados paraa presente invenção e as suas modalidades.

Claims (148)

1. Método para a distribuição de agentes terapêuticos antienxaqueca usando umemplastro transdérmico iontoforético, CARACTERIZADO por compreender:(a)proporcionar um emplastro transdérmico iontoforético contendo uma quantidadede um agente ativo antienxaqueca na forma de um composto de triptano ou um sal dele, aser administrado;(b)usar uma seqüência de distribuição padronizada de dois estágios, não interrom-pida, a qual inclui uma distribuição inicial em primeiro estágio em uma taxa relativamentealta, seguida por uma distribuição em segundo estágio em uma taxa menor, para proporcio-nar um padrão de distribuição na forma de ondas, no qual é atingido um nível de dosagemterapeuticamente efetivo em um paciente geralmente em menos do que uma hora e um ní-vel de manutenção é continuado por uma ou mais horas.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que odito agente ativo antienxaqueca é selecionado a partir de Sumatriptano e Naratriptano ouseus sais.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que odito agente antienxaqueca é o Sumatriptano ou um sal dele e onde a dita distribuição empadrão de dois estágios inclui utilizar uma corrente de distribuição de aproximadamente 3mA por 30-60 minutos, seguida por aproximadamente 1,5 mA por de uma a cinco horas.

4. Método, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de queas ditas densidades de corrente empregadas são geralmente entre 25 e 200 μΑ/cm2.

5. Método, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que aquantidade de Sumatriptano contido no emplastro excede a quantidade a ser distribuída porum fator de três ou mais.

6. Método, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que oSumatriptano é formulado em um hidrogel escoável.

7. Método, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que odito agente ativo é o Sumatriptano e onde a dita distribuição em padrão de dois estágioscompreende administrar um primeiro estágio usando uma corrente de distribuição de 1 mApor 45 minutos, seguido por um segundo estágio aproximadamente 0,5 mA por uma ou maishoras.

8. Método, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de queas densidades de corrente empregadas são entre cerca de 25 e cerca de 200 μΑ/cm2.

9. Método, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que oteor de Sumatriptano contido no emplastro excede a quantidade necessária a ser distribuídapor um fator de três ou mais.

10. Método, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de queo Sumatriptano está contido em um material de hidrogel escoável.

11. Método, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de queo agente ativo é o Naratriptano e onde a distribuição em padrão de dois estágios inclui umadistribuição em primeiro estágio em uma corrente de aproximadamente 1 mA por até 60 mi-nutos, seguida por um segundo estágio usando uma corrente de aproximadamente 0,25 mApor pelo menos uma hora.

12. Método, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de quea densidade de corrente utilizada é entre 25 e 200 μΑ/cm2.

13. Método, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de queo teor de Naratriptano contido no emplastro excede a quantidade a ser distribuída por umfator de três ou mais.

14. Método, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de queo Naratriptano é proporcionado em um hidrogel escoável.

15. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de quea dita forma de ondas inclui um primeiro pico inicial seguido por um nível de manutençãomais longo na concentração do agente ativo no sangue de um paciente.

16. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queo agente terapêutico antienxaqueca é um triptano ou um sal dele.

17. Método, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de queo dito sal é selecionado a partir de sais de succinato e cloridrato.

18. Emplastro transdérmico iontoforético para a distribuição de agentes antienxa-queca dedicados a uma seqüência de administração em dois estágios, CARACTERIZADOpelo fato de que uma taxa de distribuição inicial ou em primeiro estágio excede uma taxa dedistribuição em segundo estágio para produzir um padrão de distribuição na forma de ondas,o dito emplastro sendo adicionalmente caracterizado por uma razão de energia/área tal quea densidade de corrente média é menor do que 250 μΑ /cm2.

19. Emplastro transdérmico iontoforético, de acordo com a reivindicação 18,CARACTERIZADO pelo fato de que o agente antienxaqueca é um composto de triptano, umderivado de triptano ou um sal dele, e onde o dito emplastro permite a distribuição de umaquantidade efetiva do dito composto de triptano a um paciente em menos do que uma hora.

20. Emplastro, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato deque o dito composto de triptano é o Sumatriptano.

21. Emplastro, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato deque a quantidade efetiva é uma concentração de cerca de 10 ng/mL ou maior no sangue dodito paciente.

22. Emplastro, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato deque a quantidade efetiva é uma concentração de cerca de 20 ng/mL ou maior no sangue dodito paciente.

23. Emplastro, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato deque a quantidade efetiva é uma concentração de cerca de 22,5 ng/mL ou maior no sanguedo dito paciente.

24. Emplastro, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato deque o dito emplastro é capaz de manter uma concentração em estado estacionário do ditocomposto de triptano no sangue do dito paciente por pelo menos uma hora.

25. Emplastro, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato deque a dita densidade de corrente é, em média, cerca de 0,20 mA/cm2 ou menos por umaparte significativa do tempo de distribuição.

26. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queo dito emplastro mantém uma concentração em estado estacionário do dito composto detriptano no dito paciente em uma concentração desejada por pelo menos uma hora.

27. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queo dito paciente que está necessitado dele é um ser humano sofrendo de um estado sensívelao composto de triptano.

28. Método, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato de quea dita concentração desejada é uma concentração terapêutica para o tratamento de um es-tado sensível ao composto de triptano.

29. Método, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de queo dito estado sensível ao composto de triptano é uma enxaqueca.

30. Método, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato de queo uso do dito emplastro para distribuir uma concentração em estado estacionário do ditocomposto de triptano resulta em uma pontuação média de eritema da pele de 2,50 ou me-nos, imediatamente após a remoção do emplastro.

31. Método, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADO pelo fato de queo dito uso do dito emplastro para distribuir uma concentração em estado estacionário do ditocomposto de triptano resulta em uma pontuação média de eritema da pele de 2,00 ou me-nos, imediatamente após a remoção do emplastro.

32. Método, de acordo com a reivindicação 31, CARACTERIZADO pelo fato de queo dito uso do dito emplastro para distribuir uma concentração em estado estacionário do ditocomposto de triptano resulta em uma pontuação média de eritema da pele de 1,00 ou me-nos, imediatamente após a remoção do emplastro.

33. Método, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato de queo dito composto de triptano é o succinato de Sumatriptano.

34. Método, de acordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADO pelo fato de quea concentração desejada é cerca de 10 ng/mL ou maior.

35. Método, de acordo com a reivindicação 34, CARACTERIZADO pelo fato de quea concentração desejada é cerca de 15 ng/mL ou maior.

36. Método, de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADO pelo fato de quea concentração desejada é cerca de 20 ng/mL ou maior.

37. Método, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato de quea concentração desejada é mantida por pelo menos cinco horas.

38. Método, de acordo com a reivindicação 37, CARACTERIZADO pelo fato de queo dito emplastro usa uma densidade de corrente média de 0,2 mA/cm2 ou menos por umaparte significativa do tempo de distribuição do dito composto de triptano.

39. Método, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de queo dito segundo estágio compreende uma média de aproximadamente 1,5 mA por uma partesignificativa de pelo menos 2 horas.

40. Método, de acordo com a reivindicação 39, CARACTERIZADO pelo fato de quea densidade de corrente média é entre cerca de 0,05 e cerca de 0,2 mA/cm2 durante umaparte significativa do dito primeiro estágio.

41. Método, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de quea dita densidade de corrente média é cerca de 0,1 mA/cm2 durante uma parte significativado dito primeiro estágio.

42. Método, de acordo com a reivindicação 39, CARACTERIZADO pelo fato de quea densidade de corrente média é entre cerca de 0,01 e cerca de 0,2 mA/cm2 durante umaparte significativa do dito segundo estágio.

43. Método, de acordo com a reivindicação 42, CARACTERIZADO pelo fato de quea dita densidade de corrente média é cerca de 0,05 mA/cm2 durante uma parte significativado dito segundo estágio.

44. Método, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de queo dito emplastro mantém uma concentração em estado estacionário de Sumatriptano ou umsal dele no sangue de um paciente em uma concentração terapêutica por pelo menos duashoras.

45. Método, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de queo dito Sumatriptano é formulado em um hidrogel escoável.

46. Método, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de queo dito sal de Sumatriptano é o succinato de Sumatriptano ou o cloridrato de Sumatriptano.

47. Método, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de quea densidade de corrente média é entre cerca de 0,05 e cerca de 0,2 mA/cm2 durante umaparte significativa do dito primeiro estágio.

48. Método, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de quea densidade de corrente média é entre cerca de 0,01 e cerca de 0,2 mA/cm2 durante umaparte significativa do dito segundo estágio.

49. Método, de acordo com a reivindicação 48, CARACTERIZADO pelo fato de queo dito segundo estágio é, em média, aproximadamente 0,5 mA por pelo menos uma partesignificativa de 2 horas.

50. Método, de acordo com a reivindicação 48, CARACTERIZADO pelo fato de queo dito segundo estágio é, em média, aproximadamente 0,5 mA por pelo menos uma partesignificativa de 5 horas.

51. Método, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de queo Sumatriptano é formulado em um hidrogel escoável.

52. Método, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de queo dito sal de Sumatriptano é o succinato de Sumatriptano ou o cloridrato de Sumatriptano.

53. Método, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de quea dita distribuição padronizada em dois estágios compreende um primeiro estágio, o qual é,em média, aproximadamente 1 mA por pelo menos uma parte significativa de 45 minutos,seguido por um segundo estágio, o qual é, em média, aproximadamente 0,25 mA por pelomenos uma hora.

54. Método, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de queo dito Naratriptano é formulado em um hidrogel escoável.

55. Emplastro, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato deque o dito agente antienxaqueca é separado dos componentes eletrônicos do dito emplastro.

56. Emplastro, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato deque o dito emplastro tem uma vida de prateleira de pelo menos 3 meses.

57. Emplastro, de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADO pelo fato deque o dito emplastro tem uma vida de prateleira de pelo menos 6 meses.

58. Emplastro, de acordo com a reivindicação 57, CARACTERIZADO pelo fato deque o dito emplastro tem uma vida de prateleira de pelo menos um ano.

59. Emplastro, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato deque o dito emplastro compreende um eletrodo que não reage para formar um sal insolúveldo dito composto de triptano.

60. Emplastro, de acordo com a reivindicação 59, CARACTERIZADO pelo fato deque o dito eletrodo compreende o zinco ou o revestimento de zinco.

61. Emplastro, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato deque o dito emplastro está completamente integrado.

62. Emplastro, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato deque o dito emplastro pesa menos do que cerca de 0,05 kg (0,1 Ib).

63. Emplastro, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato deque a dita densidade de corrente não excede 260 μΑ /cm2.

64. Emplastro transdérmico iontoforético integrado para a distribuição de um com-posto de triptano ou um sal dele, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito emplastro per-mite a distribuição de uma quantidade efetiva do dito composto de triptano a um pacienteem menos do que uma hora, e onde o dito emplastro usa uma densidade de corrente sele-cionada de modo tal que a corrente não irrite substancialmente a pele do dito paciente.

65. Emplastro, de acordo com a reivindicação 64, CARACTERIZADO pelo fato deque o dito paciente é um ser humano.

66. Emplastro, de acordo com a reivindicação 64 ou 65, CARACTERIZADO pelo fa-to de que o dito composto de triptano é o Sumatriptano.

67. Emplastro, de acordo com a reivindicação 66, CARACTERIZADO pelo fato deque a quantidade efetiva é uma concentração de cerca de 10 ng/mL ou maior no sangue dodito paciente.

68. Emplastro, de acordo com a reivindicação 67, CARACTERIZADO pelo fato deque a quantidade efetiva é uma concentração de cerca de 20 ng/mL ou maior no sangue dodito paciente.

69. Emplastro, de acordo com a reivindicação 68, CARACTERIZADO pelo fato deque a quantidade efetiva é uma concentração de cerca de 22,5 ng/mL ou maior no sanguedo dito paciente.

70. Emplastro, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64-69,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito emplastro é capaz de manter uma concentraçãoem estado estacionário do dito composto de triptano no sangue do dito paciente por pelomenos uma hora.

71. Emplastro, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64-70,CARACTERIZADO pelo fato de que a dita densidade de corrente é, em média, cerca de-0,25 mA/cm2 ou menos por uma parte significativa do tempo de distribuição.

72. Emplastro, de acordo com a reivindicação 71, CARACTERIZADO pelo fato deque a dita densidade de corrente é, em média, cerca de 0,20 mA/cm2 ou menos por umaparte significativa do tempo de distribuição.

73. Emplastro, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64-71,CARACTERIZADO pelo fato de que a dita densidade de corrente é selecionada de modo talque o uso do dito emplastro para a distribuição de uma quantidade efetiva do dito compostode triptano não resulte em uma pontuação de eritema da pele de mais do que 2,50, imedia-tamente após a remoção do emplastro.

74. Emplastro transdérmico iontoforético para a distribuição de um composto detriptano ou um sal dele para um paciente que necessita do mesmo, CARACTERIZADO pelofato de que o dito emplastro mantém uma concentração em estado estacionário do ditocomposto de triptano no dito paciente em uma concentração desejada por pelo menos umahora.

75. Emplastro, de acordo com a reivindicação 74, CARACTERIZADO pelo fato deque o dito paciente que necessita do mesmo é um ser humano.

76. Emplastro, de acordo com a reivindicação 75, CARACTERIZADO pelo fato deque o dito ser humano é um ser humano sofrendo de um estado sensível ao composto detriptano.

77. Emplastro, de acordo com qualquer uma das reivindicações 74-76,CARACTERIZADO pelo fato de que a dita concentração desejada é uma concentração te-rapêutica para o tratamento de um estado sensível ao composto de triptano.

78. Emplastro, de acordo com a reivindicação 77, CARACTERIZADO pelo fato deque o dito estado sensível ao composto de triptano é uma enxaqueca.

79. Emplastro, de acordo com qualquer uma das reivindicações 74-78,CARACTERIZADO pelo fato de que o uso do dito emplastro para distribuir uma concentra-ção em estado estacionário do dito composto de triptano resulta em uma pontuação médiade eritema da pele de 2,50 ou menos, imediatamente após a remoção do emplastro.

80. Emplastro, de acordo com a reivindicação 79, CARACTERIZADO pelo fato deque o dito uso do dito emplastro para distribuir uma concentração em estado estacionário dodito composto de triptano resulta em uma pontuação média de eritema da pele de 2,00 oumenos, imediatamente após a remoção do emplastro.

81. Emplastro, de acordo com a reivindicação 80, CARACTERIZADO pelo fato deque o dito uso do dito emplastro para distribuir uma concentração em estado estacionário dodito composto de triptano resulta em uma pontuação média de eritema da pele de 1,00 oumenos, imediatamente após a remoção do emplastro.

82. Emplastro, de acordo com qualquer uma das reivindicações 74-81,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito composto de triptano é o succinato de Sumatrip-tano.

83. Emplastro, de acordo com a reivindicação 82, CARACTERIZADO pelo fato deque a concentração desejada é cerca de 10 ng/mL ou maior.

84. Emplastro, de acordo com a reivindicação 83, CARACTERIZADO pelo fato deque a concentração desejada é cerca de 15 ng/mL ou maior.

85. Emplastro, de acordo com a reivindicação 84, CARACTERIZADO pelo fato deque a concentração desejada é cerca de 20 ng/mL ou maior.

86. Emplastro, de acordo com qualquer uma das reivindicações 74-85,CARACTERIZADO pelo fato de que a concentração desejada é mantida por pelo menoscinco horas.-86a. Emplastro, de acordo com a reivindicação 86, CARACTERIZADO pelo fato deque a concentração desejada é mantida por pelo menos sete horas.

87. Emplastro, de acordo com qualquer uma das reivindicações 74-86,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito emplastro usa uma densidade de corrente médiade 0,2 mA/cm2 ou menos por uma parte significativa do tempo de distribuição do dito com-posto de triptano.

88. Emplastro transdérmico iontoforético para a distribuição do Sumatriptano ou umsal dele, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito emplastro permite a distribuição sistê-mica de uma quantidade efetiva de Sumatriptano ou um sal dele a um paciente.

89. Emplastro, de acordo com a reivindicação 88, CARACTERIZADO pelo fato deque a densidade de corrente é selecionada de modo tal que a pele de um paciente não sejairritada.

90. Emplastro, de acordo com a reivindicação 88 ou 89, CARACTERIZADO pelo fa-to de que a dita quantidade efetiva é maior do que 5 mg.

91. Emplastro, de acordo com a reivindicação 90, CARACTERIZADO pelo fato deque a dita quantidade efetiva é maior do que 10 mg.

92. Emplastro, de acordo com a reivindicação 91, CARACTERIZADO pelo fato deque a dita quantidade efetiva é maior do que 15 mg.

93. Emplastro, de acordo com a reivindicação 88, CARACTERIZADO pelo fato deque a dita quantidade efetiva é uma concentração de 10 ng/mL ou maior de Sumatriptano nosangue do dito paciente.

94. Emplastro, de acordo com qualquer uma das reivindicações 88-93,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito emplastro permite a distribuição de uma quanti-dade efetiva de Sumatriptano em menos do que uma hora.

95. Emplastro transdérmico iontoforético para a distribuição de um Sumatriptano ouum sal dele, usando uma distribuição padronizada na forma de ondas, CARACTERIZADOpelo fato de que a dita distribuição padronizada em dois estágios compreende um primeiroestágio, o qual é, em média, aproximadamente 3 mA por cerca de 30 minutos, seguido porum segundo estágio, o qual é, em média, aproximadamente 1,5 mA por pelo menos 1 oumais horas.

96. Emplastro, de acordo com a reivindicação 95, CARACTERIZADO pelo fato deque o dito segundo estágio compreende uma média de aproximadamente 1,5 mA por umaparte significativa de pelo menos 2 horas.

97. Emplastro, de acordo com a reivindicação 95 ou 96, CARACTERIZADO pelo fa-to de que a densidade de corrente média é entre cerca de 0,05 e cerca de 0,2 mA/cm2 du-rante uma parte significativa do dito primeiro estágio.

98. Emplastro, de acordo com a reivindicação 97, CARACTERIZADO pelo fato deque a dita densidade de corrente média é cerca de 0,1 mA/cm2 durante uma parte significa-tiva do dito primeiro estágio.

99. Emplastro1 de acordo com as reivindicações 95-98, CARACTERIZADO pelo fa-to de que a densidade de corrente média é entre cerca de 0,01 e cerca de 0,2 mA/cm2 du-rante uma parte significativa do dito segundo estágio.

100. Emplastro, de acordo com a reivindicação 99, CARACTERIZADO pelo fato deque a dita densidade de corrente média é cerca de 0,05 mA/cm2 durante uma parte significa-tiva do dito segundo estágio.

101. Emplastro, de acordo com qualquer uma das reivindicações 95-100,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito primeiro estágio é cerca de 30 minutos e o ditosegundo estágio é cerca de 5,5 horas.

102. Emplastro, de acordo com qualquer uma das reivindicações 95-101,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito emplastro mantém uma concentração em estadoestacionário de Sumatriptano ou um sal dele no sangue de um paciente em uma concentra-ção terapêutica por pelo menos duas horas.

103. Emplastro, de acordo com qualquer uma das reivindicações 95-102,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito Sumatriptano é formulado em um hidrogel esco-ável.

104. Emplastro, de acordo com qualquer uma das reivindicações 95-103,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito sal de Sumatriptano é o succinato de Sumatrip-tano ou o cioridrato de Sumatriptano.

105. Emplastro transdérmico iontoforético para a distribuição de Sumatriptano ouum sal dele, usando uma distribuição padronizada em dois estágios, CARACTERIZADOpelo fato de que a dita distribuição padronizada em dois estágios compreende um primeiroestágio, o qual é, em média, aproximadamente 1 mA por cerca de 45 minutos, seguido porum segundo estágio, o qual é, em média, aproximadamente 0,5 mA por cerca de 1 ou maishoras.

106. Emplastro, de acordo com a reivindicação 105, CARACTERIZADO pelo fatode que a densidade de corrente é selecionada de modo tal que a pele de um paciente nãoseja irritada.

107. Emplastro, de acordo com a reivindicação 105 ou 106, CARACTERIZADO pe-lo fato de que a densidade de corrente média é entre cerca de 0,05 e cerca de 0,2 mA/cm2durante uma parte significativa do dito primeiro estágio.

108. Emplastro, de acordo com qualquer uma das reivindicações 105-107,CARACTERIZADO pelo fato de que a densidade de corrente média é entre cerca de 0,01 ecerca de 0,2 mA/cm2 durante uma parte significativa do dito segundo estágio.

109. Emplastro, de acordo com a reivindicação 108, CARACTERIZADO pelo fatode que o dito segundo estágio é, em média, aproximadamente 0,5 mA por pelo menos umaparte significativa de 2 horas.

110. Emplastro, de acordo com a reivindicação 109, CARACTERIZADO pelo fatode que o dito segundo estágio é, em média, aproximadamente 0,5 mA por pelo menos umaparte significativa de 5 horas.

111. Emplastro, de acordo com qualquer uma das reivindicações 105-110,CARACTERIZADO pelo fato de que o Sumatriptano é formulado em um hidrogel escoável.

112. Emplastro, de acordo com qualquer uma das reivindicações 105-111,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito sal de Sumatriptano é o succinato de Sumatrip-tano ou o cloridrato de Sumatriptano.

113. Emplastro transdérmico iontoforético para a distribuição de naratriptano ou umsal dele, usando uma distribuição padronizada em dois estágios, CARACTERIZADO pelofato de que a dita distribuição padronizada em dois estágios compreende um primeiro está-gio, o qual é, em média, aproximadamente 1 mA por pelo menos uma porção significativa de-45 minutos, seguido por um segundo estágio, o qual é, em média, aproximadamente 0,25mA por pelo menos uma hora.

114. Emplastro, de acordo com a reivindicação 113, CARACTERIZADO pelo fatode que o dito naratriptano é formulado em um hidrogel escoável.

115. Emplastro, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64-114,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito composto é separado dos componentes eletrôni-cos do dito emplastro.

116. Emplastro, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64-115,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito emplastro tem uma vida de prateleira de pelomenos 3 meses.

117. Emplastro, de acordo com a reivindicação 116, CARACTERIZADO pelo fatode que o dito emplastro tem uma vida de prateleira de pelo menos 6 meses.

118. Emplastro, de acordo com a reivindicação 117, CARACTERIZADO pelo fatode que o dito emplastro tem uma vida de prateleira de pelo menos um ano.

119. Emplastro, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64-118,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito emplastro compreende um eletrodo que não rea-ge para formar um sal insolúvel do dito composto de triptano.

120. Emplastro, de acordo com a reivindicação 119, CARACTERIZADO pelo fatode que o dito eletrodo não-reativo é o zinco ou compreende o revestimento de zinco.

121. Emplastro, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64-120,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito emplastro está completamente integrado.

122. Emplastro, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64-121,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito emplastro pesa menos do que cerca de 0,23 kg(0,5 lb).

123. Emplastro, de acordo com a reivindicação 122, CARACTERIZADO pelo fatode que o dito emplastro pesa menos do que cerca de 0,05 kg (0,1 Ib).-123a. Emplastro, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64-123,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito emplastro compreende uma fonte de bateria deenergia galvânica.-123b. Emplastro, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64-123a,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito emplastro compreende uma bateria de lítio.

124. Método para tratar um paciente, CARACTERIZADO pelo fato de que compre-ende administrar de modo transdérmico ao dito paciente uma quantidade efetiva de umcomposto de triptano em menos do que uma hora usando um emplastro iontoforético inte-grado, onde o dito emplastro utiliza uma densidade de corrente selecionada de modo tal quea dita corrente não irrite substancialmente a pele do dito paciente.

125. Método, de acordo com a reivindicação 124, CARACTERIZADO pelo fato deque o dito composto de triptano é o Sumatriptano.

126. Método, de acordo com a reivindicação 124 ou 125, CARACTERIZADO pelofato de que o dito emplastro utiliza uma densidade de corrente média de 0,25 mA/cm2 oumenos, por uma parte significativa do tempo de distribuição do dito composto de triptano.

127. Método para tratar um paciente para um estado sensível ao composto de trip-tano, CARACTERIZADO por compreender a administração ao dito paciente de uma con-centração em estado estacionário de um composto de triptano por pelo menos uma hora,onde o dito composto não é administrado de modo intravenoso.

128. Método, de acordo com a reivindicação 127, CARACTERIZADO pelo fato deque o dito estado sensível ao composto de triptano é uma enxaqueca.

129. Método, de acordo com a reivindicação 127 ou 128, CARACTERIZADO pelofato de que o dito composto de triptano é administrado usando um emplastro iontoforético.

130. Método para tratar um paciente para um estado sensível ao Sumatriptano,CARACTERIZADO por compreender a administração transdérmica ao dito paciente de umaquantidade efetiva de sumatriptano ou um sal dele, de modo tal que o dito paciente seja tra-tado para o dito estado sensível ao Sumatriptano.

131. Método, de acordo com a reivindicação 130, CARACTERIZADO pelo fato deque a dita administração transdérmica compreende o uso de um emplastro iontoforético.

132. Método, de acordo com a reivindicação 131, CARACTERIZADO pelo fato deque o dito emplastro iontoforético não causa irritação substancial da pele para o dito pacien-te.

133. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 130-132,CARACTERIZADO pelo fato de que a dita quantidade efetiva é constante por pelo menossete horas.

134. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 131-133,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito emplastro iontoforético tem uma corrente de cer-ca de 2 mA.-134a. Método, de acordo com a reivindicação 134, CARACTERIZADO pelo fato deque o dito sumatriptano é distribuído através do dito emplastro iontoforético para o dito paci-ente por pelo menos 4 horas.-134b. Método, de acordo com a reivindicação 134a, CARACTERIZADO pelo fatode que o dito sumatriptano é distribuído por pelo menos 6 horas.-134c. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 130-134b,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito sumatriptano é distribuído de modo tal que a ditadose efetiva seja distribuída sem efeitos colaterais substanciais.

135. Método para tratar um estado sensível ao composto de triptano em um pacien-te, CARACTERIZADO por compreender administrar de modo transdérmico ao dito pacienteuma concentração efetiva em estado estacionário de um composto de triptano usando umemplastro inteiramente integrado, de modo tal que o estado sensível ao composto de tripta-no no dito paciente seja tratado.

136. Método, de acordo com a reivindicação 135, CARACTERIZADO pelo fato deque a dita concentração efetiva é pelo menos 20 ng/mL.

137. Método, de acordo com as reivindicações 135 ou 136, CARACTERIZADO pe-lo fato de que o dito emplastro é um emplastro de qualquer uma das reivindicações 64-123.

138. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 135-137,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito emplastro utiliza uma densidade de corrente se-lecionada de modo tal que não resulte em uma pontuação de eritema da pele de mais doque 2,00, imediatamente após a remoção do emplastro.

139. Método, de acordo com a reivindicação 138, CARACTERIZADO pelo fato deque a dita pontuação de eritema da pele é menos do que 1,500 imediatamente após a re-moção do emplastro.

140. Método, de acordo com a reivindicação 131, CARACTERIZADO pelo fato deque a dita densidade de corrente média é entre cerca de 0,01 e cerca de 0,5 mA/cm2 poruma parte significativa de tempo.

141. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 124-140,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito paciente é um ser humano.

142. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 135-141,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito composto de triptano é o Sumatriptano.

143. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 135-142,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito estado sensível ao composto de triptano é umaenxaqueca.

144. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 135-143,CARACTERIZADO pelo fato de que a dita concentração efetiva em estado estacionário dodito composto de triptano não causa efeitos colaterais substanciais.

145. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 135-144,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito composto de triptano é administrado durante umperíodo de cerca de seis horas ou mais.

146. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 135-144,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito composto de triptano é administrado de modo talque a concentração em estado estacionário do dito composto de triptano seja cerca de 10ng/ml.

147. Método, de acordo com a reivindicação 146, CARACTERIZADO pelo fato deque a dita concentração em estado estacionário é mantida por pelo menos cerca de quatrohoras.

148. Método, de acordo com a reivindicação 147, CARACTERIZADO pelo fato deque a dita concentração em estado estacionário é mantida por pelo menos cerca de seishoras.