JP5895030B2 - 小さなリポソームの製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、概して、リポソームワクチン製造の分野に関する。
[請求項1001]
以下の工程:
a)実質的に連続的に流動する水流を提供する工程、
b)実質的に連続的に流動する有機溶媒流を提供する工程であって、該有機溶媒が、そこに溶解された少なくとも1つの脂質を含有し、該脂質が、リポソームを形成することができる、工程、
c)混合物が得られるように、前記水流と前記有機溶媒流とを実質的に連続的に混合する工程、および
d)該混合物を冷却する工程、および
e)該混合物内でリポソームを形成させる工程
を含む、制限された粒径のリポソームの調製物を製造するための方法であって、リポソームの少なくとも約90%が約200 nm未満の粒径のものとなるようなリポソームの調製物が得られるように、水流の流速と有機溶媒流の流速との比、および前記混合物の冷却速度を制御する、方法。
[請求項1002]
水流の流速と有機溶媒流の流速との比が、少なくとも約2:1である、請求項1001記載の方法。
[請求項1003]
水流の流速と有機溶媒流の流速との比が、約19:1を超えない、請求項1001記載の方法。
[請求項1004]
水流の流速と有機溶媒流の流速との比が、少なくとも約3:1であり、かつ約19:1を超えない、請求項1001記載の方法。
[請求項1005]
水流の流速と有機溶媒流の流速との比が、少なくとも約3:1であり、かつ約9:1を超えない、請求項1001記載の方法。
[請求項1006]
水流の流速と有機溶媒流の流速との比が、約4:1である、請求項1001記載の方法。
[請求項1007]
冷却速度が、平均して少なくとも約4℃/時である、請求項1001〜1006のいずれか一項記載の方法。
[請求項1008]
混合物を約2時間以内に少なくとも約20℃冷却する、請求項1001〜1007のいずれか一項記載の方法。
[請求項1009]
前記有機溶媒流が、前記混合工程の前に、前記脂質の転移温度よりも少なくとも10℃高い温度にある、請求項1001〜1008のいずれか一項記載の方法。
[請求項1010]
少なくとも1つの脂質がリン脂質である、請求項1001〜1009のいずれか一項記載の方法。
[請求項1011]
少なくとも1つのリン脂質がDPPCである、請求項1010記載の方法。
[請求項1012]
少なくとも1つの脂質がステロールである、請求項1001〜1011のいずれか一項記載の方法。
[請求項1013]
前記ステロールがコレステロールである、請求項1012記載の方法。
[請求項1014]
有機溶媒がtert-ブタノールである、請求項1001〜1013のいずれか一項記載の方法。
[請求項1015]
混合物を約2時間以内に少なくとも約55℃から約35℃以下へ冷却する、請求項1001〜1014のいずれか一項記載の方法。
[請求項1016]
有機溶媒が、そこに溶解された生物活性物質をさらに含有する、請求項1001〜1015のいずれか一項記載の方法。
[請求項1017]
生物活性物質が、MUC-1ペプチド、またはそのようなペプチドのグリコシル化および/または脂質付加誘導体である、請求項1016記載の方法。
[請求項1018]
生物活性物質がSEQ ID NO: 1のアミノ酸配列を有する、請求項1017記載の方法。
[請求項1019]
前記物質が、リジンにおいて脂質付加されている、請求項1018記載の方法。
[請求項1020]
前記物質がパルミトイル化されている、請求項1017〜1019のいずれか一項記載の方法。
[請求項1021]
生物活性物質がSEQ ID NO: 2のアミノ酸配列を有する、請求項1017記載の方法。
[請求項1022]
生物活性物質が、2つの最終セリンにおいて脂質付加されている、請求項1021記載の方法。
[請求項1023]
生物活性物質がグリコシル化されている、請求項1022記載の方法。
[請求項1024]
グリコシル化パターンが、BGLP40について定義されているものと同一である、請求項1023記載の方法。
[請求項1025]
前記水流、前記有機溶媒流、または前記混合工程によって生じる混合物流中において乱流を誘発するための手段を提供する工程をさらに含む、請求項1001〜1024のいずれか一項記載の方法。
本方法は、ナノスケールリポソームの製剤、特に、直径が約200 nmを超えない実質的に均一なリポソーム粒径を含む製剤の、大規模な商業的製造に適合可能である。好ましくは、90%(動的光散乱によって測定される場合に計量される量)を超えるリポソームが、約200 nm未満であり、最も好ましくは、99%を超えるリポソームが、約200 nm未満である。このようなサイズの粒子は、産業承認された臨床製造基準に従って、容易に濾過滅菌され得る。
本発明の溶媒のある特定のタイプは、水混和性有機溶媒であり、例えば、これらに限定されないが、低級アルカノール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソアミルアルコール、イソプロパノール、2-メトキシエタノール、およびアセトンである。本発明の好ましい溶媒は、ブタノールまたはtert-ブタノール(t-ブタノール)である。有機溶媒は、脂質および薬物または生物活性物質を溶解し、次いでこれらを、本発明に従って、流動する水または水性媒体中へ流し、薬物または物質を組み込む本明細書に開示のリポソームを形成させるために、有用である。
リポソームを形成することができる好ましいリン脂質としては、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ホスファチジルコリン(PC;レシチン)、ホスファチジン酸(PA)、ホスファチジルグリセロール(PG)、ホスファチジルエタノールアミン(PE)、ホスファチジルセリン(PS)が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適なリン脂質としては、さらに、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPG)、ジステアロイルホスファチジルグリセロール(DSPG)、ジミリストイルホスファチジルグリセロール(DMPG)、ジパルミトイルホスファチジン酸(DPPA);ジミリストイルホスファチジン酸(DMPA)、ジステアロイルホスファチジン酸(DSPA)、ジパルミトイルホスファチジルセリン(DPPS)、ジミリストイルホスファチジルセリン(DMPS)、ジステアロイルホスファチジルセリン(DSPS)、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン(DMPE)、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(DSPE)が挙げられる。最も好ましい脂質は、DPPCである。
水および脂質溶液フローの開始および停止が同時である場合、水流速と脂質溶液流速との比により、溶媒濃度が決定され、従って、リポソームサイズが決定される。溶媒濃度が高いほど、形成されるリポソームは大きい。水流速と脂質溶液流速との比は、好ましくは、少なくとも2:1(約33 1/3%以下の有機溶媒濃度をもたらす)、より好ましくは、少なくとも3:1(約25%以下の有機溶媒濃度をもたらす)である。比は、好ましくは19:1を超えない。比は、約19:1(約5%の有機溶媒濃度を達成する)〜3 1/3:1(約30%の有機溶媒濃度を達成する)、より好ましくは9:1(約10%の有機溶媒濃度を達成する)〜5:1(約20%の有機溶媒濃度を達成する)、または9:1〜4:1(約25%の有機溶媒濃度を達成する)であり得る。
好ましい最低温度は、転移温度に関連する。好ましくは成分の転移温度より10℃以上高く、本発明の水および脂質溶液液体の両方を加熱することが望ましい。従って、それは、転移温度より10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20度以上高い温度であり得る。液体は、熱損失を減らすためにジャケットで断熱され得るそれぞれの保持タンク中において加熱され得る。いずれの液体の温度も、約40℃〜45℃、約45℃〜50℃、約50℃〜55℃、または約55℃〜60℃であり得る。
多くの方法では、保存、濾過または他の処理の前に、バルクの冷却が必要である。本発明者らの方法のリポソーム形成工程において必要とされる温度および溶媒濃度で、リポソームの形成後の時間と共にリポソームサイズが増加することは、本発明者らの驚くべき知見である。従って、冷却が収集容器中で行われる場合、より大きなバッチは冷却により長い時間を要することから、バッチサイズはリポソームの最終サイズに影響を与える。リポソームの形成直後に熱交換器を使用することによって実行可能となる瞬間冷却は、リポソームサイズの制御を可能にし、バッチサイズに依存せずこの障害を取り除く。リポソームサイズを維持するためには、冷却時間は、5時間で20℃を超えるべきではない;例えば、5時間未満で約55℃から約35℃への冷却、より好ましくは、2時間未満で約55℃から約30℃への冷却、最も好ましくは、30分未満で約55℃から約30℃への冷却。混合物は、必要に応じて、より低い温度へ冷却され得る。
本発明の液体、即ち、水および脂質溶液は、上述のような望ましい流速に応じて設定または調節される別個のモーター下でポンピングされ得、大量の各液体を保持し得る大きなバット中に保存され得る。従って、50 Lまでまたはそれ以上(好ましくは200L)の注入用水を保持するタンクが、リザーバとして使用され得、ここから、水が、記載のパイプおよびT-ジャンクション配置を通してポンピングされ得、その速度は、水流の経路中にフローメーターを設置することによってモニタリングされ得る。同様に、例えば50 Lまでまたはそれ以上の、大量の脂質/溶媒溶液を保持する別のタンクは、前記装置によってポンピングされ得、同一の方法で流速についてモニタリングもされ得る。
上述したように、脂質溶液を水流中へ導入するための有用な配置は、各パイプが接触する部位、即ちジャンクションにおいて、各パイプの内部が、2つの開口部間に内部障害物(脂質溶液のバルクが、その開口部を通って自由に流動することを妨げる)を伴わずに、互いに対して開放的であるように方向付けられた、2つのパイプを介するものである。2つの流れは、いかなる角度でも合流し得、従って、水および脂質溶液がそれぞれその中を流れるパイプは、約90度で、または90度未満で合流し得る。図1を参照されたい。
(i)リポソーム
サイズが200 nmよりも小さいリポソームを製造することが望ましく、何故ならば、これらは、臨床的に承認されている孔径0.22μmのフィルターを使用して容易に滅菌濾過できるためである。本発明の装置を使用して本方法に従って作製される調製物は、特定の最大サイズのリポソームの集団を含む。
MUC-1は、20アミノ酸配列の30〜100個のリピートからなるポリペプチドコアを含有する大きなムチンである。MUC-1ペプチド、グリコペプチド、リポペプチドおよびグリコリポペプチドが、本発明のリポソームへの組み込みに特に望ましいペプチドであるが、任意の他のペプチド、生物活性物質、薬物、または治療化合物が、本発明のリポソームへ組み込まれ得るので、本発明はこれらの物質のみには限定さない。
脂質成分のさらなる好適な成分は、糖脂質および他の脂質アジュバント、例えば、モノホスホリルリピドA(MPLA)またはリピドA、または、天然のアジュバントのアナログであってもなくてもよい合成アジュバントである。
臨床等級の水
体積は、容器サイズによってのみ限定される。商業的過程は、コンピューター制御され得る。
Claims (22)
- 以下の工程:
a)連続的に流動する水流を提供する工程、
b)連続的に流動する有機溶媒流を提供する工程であって、該有機溶媒が、そこに溶解された少なくとも1つの脂質を含有し、該脂質が、リポソームを形成することができる、工程、
c)混合物が得られるように、前記水流と前記有機溶媒流とを連続的にかつ乱流的に混合する工程、
d)前記水流、前記有機溶媒流、または前記混合工程によって生じる混合物流中において乱流を誘発するための手段を提供する工程、
e)該混合物を冷却する工程であって、該混合物を2時間以内に少なくとも20℃冷却する、工程、および
f)該混合物内でリポソームを形成させる工程
を含む、制限された粒径のリポソームの調製物を製造するための方法であって、リポソームの少なくとも90%が200 nm未満の粒径のものとなるようなリポソームの調製物が得られるように、水流の流速と有機溶媒流の流速との比、および前記混合物の冷却速度を制御する、方法。 - 水流の流速と有機溶媒流の流速との比が、少なくとも2:1である、請求項1記載の方法。
- 水流の流速と有機溶媒流の流速との比が、19:1を超えない、請求項1記載の方法。
- 水流の流速と有機溶媒流の流速との比が、少なくとも3:1であり、かつ19:1を超えない、請求項1記載の方法。
- 水流の流速と有機溶媒流の流速との比が、少なくとも3:1であり、かつ9:1を超えない、請求項1記載の方法。
- 水流の流速と有機溶媒流の流速との比が、4:1である、請求項1記載の方法。
- 前記有機溶媒流が、前記混合工程の前に、前記脂質の転移温度よりも少なくとも10℃高い温度にある、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- 少なくとも1つの脂質がリン脂質である、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- 少なくとも1つのリン脂質がDPPCである、請求項8記載の方法。
- 少なくとも1つの脂質がステロールである、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
- 前記ステロールがコレステロールである、請求項10記載の方法。
- 有機溶媒がtert-ブタノールである、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
- 混合物を約2時間以内に少なくとも約55℃から約35℃以下へ冷却する、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
- 有機溶媒が、そこに溶解された生物活性物質をさらに含有する、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法。
- 生物活性物質が、MUC-1ペプチド、またはそのようなペプチドのグリコシル化および/または脂質付加誘導体である、請求項14記載の方法。
- 生物活性物質がSEQ ID NO: 1のアミノ酸配列を有する、請求項15記載の方法。
- 前記物質が、リジンにおいて脂質付加されている、請求項16記載の方法。
- 前記物質がパルミトイル化されている、請求項15〜17のいずれか一項記載の方法。
- 生物活性物質がSEQ ID NO: 2のアミノ酸配列を有する、請求項15記載の方法。
- 生物活性物質が、2つの最終セリンにおいて脂質付加されている、請求項19記載の方法。
- 生物活性物質がグリコシル化されている、請求項20記載の方法。
- グリコシル化パターンが、BGLP40について定義されているものと同一である、請求項21記載の方法。
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