JP4966018B2 - 三元非ラメラ脂質組成物 - Google Patents
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Description
a)少なくとも50%の少なくとも1つの構造形成両親媒性物質と、
b)0〜40%の少なくとも1つの構造膨張両親媒性物質と、
c)2〜20%の少なくとも1つの分散液安定化ポリマー両親媒性物質と、
を含み(全ての部はa+b+cの重量の合計に対する重量比で示される)、
非ラメラ粒子を含むかあるいは水性流体と接触させると非ラメラ粒子を形成し、
前記成分b)が0%であれば、前記成分a)は少なくとも2つの構造形成両親媒性物質を含む粒子組成物を提供する。
i)両親媒性物質/水液晶相(例えば、水中の成分a)を細分化剤(例えば、成分bおよび/またはc)の水溶液に添加し、混合物を自然に細分化させるかまたは例えば機械的攪拌、ボルテックス、回転−固定子混合、高圧均質化、ミクロ流動化および/もしくは超音波を用いてこの過程を促進させること;あるいは、
ii)a+b+cの混合物(必要に応じて少なくとも1つの生物活性剤を含有)を溶媒(例えば、水溶液)に添加し、直接攪拌すること。
1.1 非ラメラ分散液の調製
DOPE(アヴァンティポーラーリピッズ(Avanti Polar Lipids)社、米国、0.75g)、TGMO−15(日光ケミカルズ株式会社、日本、0.2g)およびDOPE−PEG(5000)(アヴァンティポーラーリピッズ社、米国、0.05g)を脱イオン水(49.0g)中で混合することによって、キュービックおよびラメラ粒子の粗分散液を形成した。混合物について、−85℃での凍結と周囲温度で激しく攪拌振盪しながらの解凍とを含む凍結・解凍を3回行った。その後、得られた粗分散液をミクロ流動化装置において周囲温度で10分間(8回)高圧(350バール)で均質化した。
実施例1.1で調製した分散液について、熱処理を必要に応じて1サイクル実施した。
a DOPE
b TGMO−15(グリセリルモノオレエート−PEG(15)、日光ケミカルズ株式会社、日本)
c DOPE−PEG(5000)
実施例1.1および1.2の方法によって第2の組成物を調製することにより、熱処理の際のイオン強度の影響を検討した。同じ成分a、bおよびcを異なる重量比で用い、水の代わりに3mMのNaClを用いて熱処理工程を行った。
実施例1.1および1.2の方法により、脱イオン水(49.0g)中のDOPE(0.80g)、ポリソルベート80(0.134g)およびプルロニック(登録商標)F127(0.10g)の分散液を調製した。熱処理前後に測定した粒度分布を図3に示す。熱処理により、広い多峰型の粒度分布を示すもとの粒子が単峰型の狭い粒度分布の粒子に変わることがわかる。分散液中のキュービック相粒子の割合は、熱処理後、ほぼ100%に増加した。
a DOPE
b ポリソルベート80
c プルロニック(登録商標)F127
実施例1.1および1.2の方法により、脱イオン水(58.8g)中のDOPE(0.90g)、DOPG(0.036g)、TGMO−15(0.207g)およびDOPE−PEG(5000)(0.06g)の分散液を調製した。5mMのNaCl中で熱処理を行った結果、単峰型の狭い粒度分布が得られた。熱処理前後に測定した粒度分布を図4に示す。熱処理により、分散液中のより大きな割合の粒子が非ラメラ特徴を有することを示す試料の濁りの増加も生じた。
a1 DOPE
a2 DOPG
b TGMO−15
c DOPE−PEG(5000)
実施例1.1および1.2の方法により、脱イオン水(58.8g)中のDOPE(0.90g)、DOPG(0.036g)、ポリソルベート80(0.212g)およびDOPE−PEG(5000)(0.06g)の分散液を調製した。5mMのNaCl中で熱処理を行った結果、単峰型の狭い粒度分布が得られた。熱処理前後に測定した粒度分布を図5に示す。熱処理後、分散液中のより大きな割合の粒子が非ラメラ特徴を示した。
a1 DOPE
a2 DOPG
b ポリソルベート80
c DOPE−PEG(5000)
大豆PC(Soy PC)(リポイド・ゲーエムベーハー(Lipoid GmbH)、ドイツ、0.44g)およびGDO(ダニスコ(Danisco)、デンマーク、0.44g)をエタノール中で混合し、その後溶媒を蒸発除去することによって、これらの混合物を調製する。この混合物に、ポリソルベート80(0.05g)を添加し、得られた両親媒性混合物をボルテックス混合により混合して均質な液体を得る。得られたSPC/GDO/P80混合物(0.93g)を、DOPE−PEG(5000)(0.07g)を溶解させた脱イオン水49gに添加する。混合物を12時間振盪(350rpm)した後、実施例1.1および1.2の方法に従って均質化および熱処理を行う。
a1 大豆PC
a2 GDO
b ポリソルベート80
c DOPE−PEG(5000)
水および食塩溶液中の様々な成分の非ラメラ分散液は、実施例1.1の方法によって調製し得、必要に応じて実施例1.2の熱処理法で処理し得る。
8.1 溶血
実施例1.1および1.2の方法により、以下の成分をa:b:cの重量比76:20:4で用いて、全両親媒性物質濃度が5重量%になるまで水中に分散させ、キュービック相分散液を調製した。
a)DOPE
b)TGMO−15
c)DOPE−PEG5000
この溶液を、様々な最終濃度となるように水で希釈した。分散液のCryo−TEM画像を図6に示す。
実施例8.1と同様にDOPEを基剤とする製剤を調製し、ウサギモデルにおいて発熱性試験を行った。組成物は、少なくとも5ml/kg(全両親媒性物質5重量%)の用量までは非発熱性であることがわかった。
実施例8.1と同様にDOPEおよびGMOを基剤とする組成物を調製し、ラットモデルにおいて急性毒性試験を行った。
Claims (13)
- a)少なくとも50%のリン脂質、糖脂質およびジグリセリドから選択される少なくとも1つの構造形成両親媒性物質と、
b)2〜40%のポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体またはポリオキシエチレン脂質誘導体から選択される少なくとも1つの構造膨張両親媒性物質と、
c)2〜20%のポロキサマー、PEG−グリセロールジオレエート、PEG脂肪酸エステルまたはPEG−リン脂質から選択される少なくとも1つの分散液安定化ポリマー両親媒性物質と、
を含み(全ての部はa+b+cの重量の合計に対する重量比で示される)、
非ラメラ粒子を含むかあるいは水性流体と接触させると非ラメラ粒子を形成する粒子組成物。 - 前記両親媒性成分が、成分a+b+cの総重量に対して少なくとも50重量%の25℃で10-9M未満の水溶解度を有する両親媒性物質を含む請求項1に記載の組成物。
- 前記両親媒性成分が、成分a+b+cの総重量に対して少なくとも70重量%の25℃で10-9M未満の水溶解度を有する両親媒性物質を含む請求項1に記載の組成物。
- 前記非ラメラ粒子が、L3相および/または逆ヘキサゴナル相を含む請求項1から3のいずれかに記載の組成物。
- 少なくとも1つの活性剤をさらに含む請求項1から4のいずれかに記載の組成物。
- 成分a)が陽イオン性脂質を1〜10重量%のレベルで含む、少なくとも1つの核酸活性剤をさらに含む請求項1から5のいずれかに記載の組成物。
- 前記非ラメラ粒子の粒度が10〜200μmである請求項1から6のいずれかに記載の組成物。
- 前記非ラメラ粒子がコロイド状である請求項1から7のいずれかに記載の組成物。
- 前記非ラメラ粒子が、相挙動および粒度の両方の点で、室温で少なくとも10日の保存に対して安定である請求項8に記載の組成物。
- 0.2%の全両親媒性物質濃度までは非溶血性である請求項1から9のいずれかに記載の組成物。
- 1%の全両親媒性物質濃度までは非溶血性である請求項1から10のいずれかに記載の組成物。
- 少なくとも1つの請求項1から11のいずれかに記載の組成物と、少なくとも1つの生物学的に許容可能な担体または賦形剤とを含む医薬製剤。
- 活性剤の生物学的に許容可能な製剤を創製するのに適したキットであって、少なくとも1つの請求項1から4のいずれかに記載の組成物を含むキット。
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