JP5828901B2 - 新規egfr結合分子およびその免疫抱合体 - Google Patents
新規egfr結合分子およびその免疫抱合体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5828901B2 JP5828901B2 JP2013536880A JP2013536880A JP5828901B2 JP 5828901 B2 JP5828901 B2 JP 5828901B2 JP 2013536880 A JP2013536880 A JP 2013536880A JP 2013536880 A JP2013536880 A JP 2013536880A JP 5828901 B2 JP5828901 B2 JP 5828901B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- antibody
- sequence
- antigen
- polypeptide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
したがって、正常組織には無害でありながらも、依然としてEGFRを過剰発現する悪性腫瘍、特に、現在のEGFR療法に耐性である腫瘍の治療に非常に効果的である、改善された抗EGFR療法に対する必要性が存在する。この具体的な必要性に取り組むために、本発明は、EGFRを発現する腫瘍細胞の殺傷に非常に効力があるが、正常な上皮細胞の成長には影響を与えないか、またはほとんど与えない、固有の新規なクラスのEGFR抗体に焦点をあてる。さらに、本発明のEGFR抗体と細胞毒性剤との抱合は、これらの抗体の抗腫瘍活性を強化するが、正常な上皮細胞にさらなる毒性をもたらさない。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
ヒトEGFRに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体が、60nM以下で、20%を上回ってケラチノサイトおよびMCF−10A上皮細胞の増殖を阻害しない、抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目2)
前記抗体は、(a)10nM以上の濃度で、A431細胞に結合する少なくとも80%のEGFおよびTGFαを阻害するか、または(b)30nM以上で、H292およびHCC827腫瘍細胞増殖の少なくとも50%の阻害をもたらす、項目1に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目3)
前記抗体が、(a)10nM以上の濃度で、A431細胞に結合する少なくとも80%のEGFおよびTGFαを阻害し、かつ(b)30nM以上で、H292およびHCC827腫瘍細胞増殖の少なくとも50%の阻害をもたらす、項目1に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目4)
前記抗体は、(a)配列番号19〜23、69、および71〜73からなる群から選択される参照VH配列と少なくとも90%同一のVH配列と、(b)配列番号24〜30および70からなる群から選択される参照VL配列と少なくとも90%同一のVL配列と、を含む、項目1〜3のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目5)
前記VHおよびVL配列は、前記参照VHおよびVL配列と少なくとも95%同一である、項目4に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目6)
前記VHおよびVL配列は、前記参照VHおよびVL配列と少なくとも99%同一である、項目5に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目7)
(a)配列番号19〜23、69、および71〜73からなる群から選択されるVH配列と、(b)配列番号24〜30および70からなる群から選択されるVL配列と、を含む、項目6に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目8)
配列番号19および配列番号24を含む、項目7に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目9)
配列番号20および配列番号25を含む、項目7に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目10)
配列番号21および配列番号26を含む、項目7に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目11)
配列番号21および配列番号27を含む、項目7に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目12)
配列番号22および配列番号28を含む、項目7に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目13)
配列番号23および配列番号29を含む、項目7に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目14)
配列番号23および配列番号30を含む、項目7に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目15)
配列番号69および配列番号70を含む、項目7に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目16)
配列番号71および配列番号26を含む、項目7に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目17)
配列番号71および配列番号27を含む、項目7に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目18)
配列番号72および配列番号26を含む、項目7に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目19)
配列番号72および配列番号27を含む、項目7に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目20)
配列番号73および配列番号26を含む、項目7に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目21)
配列番号73および配列番号27を含む、項目7に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目22)
ヒトEGFRへの第2の抗体の結合を競合的に阻害する、抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記第2の抗体が、配列番号21の重鎖可変領域と、配列番号26もしくは27の軽鎖可変領域と、を含み、第1の抗体または抗原結合フラグメントが、(a)10nM以上の濃度で、A431細胞に結合する少なくとも80%の上皮成長因子(EGF)および形質転換成長因子(TGFα)を阻害する、(b)30nM以上で、H292およびHCC827腫瘍細胞増殖の少なくとも50%の阻害をもたらす、または(c)60nM以下で、20%を上回ってケラチノサイトおよびMCF−10A上皮細胞の増殖を阻害しない、抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目23)
2010年10月6日にATCCに寄託されたATCC寄託指定番号PTA−11331、2010年10月6日にATCCに寄託されたATCC寄託指定番号PTA−11332、および2010年10月6日にATCCに寄託されたATCC寄託指定番号PTA−11333からなる群から選択される、ハイブリドーマによって生成される、抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目24)
2010年10月6日にATCCに寄託された寄託指定番号PTA−11331、2010年10月6日にATCCに寄託された寄託指定番号PTA−11332、および2010年10月6日にATCCに寄託された寄託指定番号PTA−11333からなる群から選択される抗体と、同じEGFRエピトープに特異的に結合する、抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目25)
ヒトEGFRへの参照抗体の結合を競合的に阻害する抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記参照抗体が、2010年10月6日にATCCに寄託された寄託指定番号PTA−11331、2010年10月6日にATCCに寄託された寄託指定番号PTA−11332、および2010年10月6日にATCCに寄託された寄託指定番号PTA−11333からなる群から選択され、前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、(a)10nM以上の濃度で、A431細胞に結合する少なくとも80%の上皮成長因子(EGF)および形質転換成長因子(TGFα)を阻害する、(b)30nM以上で、H292およびHCC827腫瘍細胞増殖の少なくとも50%の阻害をもたらす、または(c)60nM以下で、20%を上回ってケラチノサイトおよびMCF−10A上皮細胞の増殖を阻害しない、抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目26)
a)配列番号19のVHポリペプチドおよび配列番号24のVLポリペプチドを含む抗体、
b)配列番号20のVHポリペプチドおよび配列番号25のVLポリペプチドを含む抗体、
c)配列番号21のVHポリペプチドおよび配列番号26のVLポリペプチドを含む抗体、
d)配列番号21のVHポリペプチドおよび配列番号27のVLポリペプチドを含む抗体、
e)配列番号22のVHポリペプチドおよび配列番号28のVLポリペプチドを含む抗体、
f)配列番号23のVHポリペプチドおよび配列番号29のVLポリペプチドを含む抗体、
g)配列番号23のVHポリペプチドおよび配列番号30のVLポリペプチドを含む抗体、
h)配列番号69のVHポリペプチドおよび配列番号70のVLポリペプチドを含む抗体、
i)配列番号71のVHポリペプチドおよび配列番号26のVLポリペプチドを含む抗体、
j)配列番号71のVHポリペプチドおよび配列番号27のVLポリペプチドを含む抗体、
k)配列番号72のVHポリペプチドおよび配列番号26のVLポリペプチドを含む抗体、
l)配列番号72のVHポリペプチドおよび配列番号27のVLポリペプチドを含む抗体、
m)配列番号73のVHポリペプチドおよび配列番号26のVLポリペプチドを含む抗体、ならびに
n)配列番号73のVHポリペプチドおよび配列番号27のVLポリペプチドを含む抗体、からなる群から選択される抗体と、同じEGFRエピトープに特異的に結合する、抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目27)
ヒトEGFRへの参照抗体の結合を競合的に阻害する、抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記参照抗体が、
a)配列番号19のVHポリペプチドおよび配列番号24のVLポリペプチドを含む抗体、
b)配列番号20のVHポリペプチドおよび配列番号25のVLポリペプチドを含む抗体、
c)配列番号21のVHポリペプチドおよび配列番号26のVLポリペプチドを含む抗体、
d)配列番号21のVHポリペプチドおよび配列番号27のVLポリペプチドを含む抗体、
e)配列番号22のVHポリペプチドおよび配列番号28のVLポリペプチドを含む抗体、
f)配列番号23のVHポリペプチドおよび配列番号29のVLポリペプチドを含む抗体、
g)配列番号23のVHポリペプチドおよび配列番号30のVLポリペプチドを含む抗体、
h)配列番号69のVHポリペプチドおよび配列番号70のVLポリペプチドを含む抗体、
i)配列番号71のVHポリペプチドおよび配列番号26のVLポリペプチドを含む抗体、
j)配列番号71のVHポリペプチドおよび配列番号27のVLポリペプチドを含む抗体、
k)配列番号72のVHポリペプチドおよび配列番号26のVLポリペプチドを含む抗体、
l)配列番号72のVHポリペプチドおよび配列番号27のVLポリペプチドを含む抗体、
m)配列番号73のVHポリペプチドおよび配列番号26のVLポリペプチドを含む抗体、ならびに
n)配列番号73のVHポリペプチドおよび配列番号27のVLポリペプチドを含む抗体、からなる群から選択される、抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目28)
ヒトEGFRに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、
a)1、2、または3つの保存的アミノ酸置換を除いて、配列番号1の参照重鎖CDR1配列、配列番号2、4、6、63、または64の参照重鎖CDR2配列、および配列番号3または5の参照重鎖CDR3配列とそれぞれ同一である、CDR1、CDR2、およびCDR3を含む、免疫グロブリン重鎖可変領域と、
b)1、2、または3つの保存的アミノ酸置換を除いて、配列番号10、13、または14の参照軽鎖CDR1配列、配列番号11の参照軽鎖配列CDR2、および配列番号12の参照軽鎖CDR3配列とそれぞれ同一である、CDR1、CDR2、およびCDR3を含む、免疫グロブリン軽鎖可変領域と、を含む、抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目29)
a)(a)配列番号1の参照重鎖CDR1配列、配列番号2、4、6、63、または64の参照重鎖CDR2配列、および配列番号3または5の参照重鎖CDR3配列とそれぞれ同一である、CDR1、CDR2、およびCDR3を含む、免疫グロブリン重鎖可変領域と、
b)配列番号10、13、または14の参照軽鎖CDR1配列、配列番号11の参照軽鎖配列CDR2、および配列番号12の参照軽鎖CDR3配列とそれぞれ同一である、CDR1、CDR2、およびCDR3を含む、免疫グロブリン軽鎖可変領域と、を含む、項目27に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目30)
ヒトEGFRに特異的に結合する、抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、
a)1、2、または3つの保存的アミノ酸置換を除いて、配列番号1の参照重鎖CDR1配列、配列番号7、8、または9の参照重鎖CDR2配列、および配列番号3の参照重鎖CDR3配列とそれぞれ同一である、CDR1、CDR2、およびCDR3を含む、免疫グロブリン重鎖可変領域と、
b)1、2、または3つの保存的アミノ酸置換を除いて、配列番号15または配列番号16の参照軽鎖CDR1配列、配列番号17の参照軽鎖CDR2配列、および配列番号18の参照軽鎖CDR3配列とそれぞれ同一である、CDR1、CDR2、およびCDR3を含む、免疫グロブリン軽鎖可変領域と、を含む、抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目31)
a)配列番号1の参照重鎖CDR1配列、配列番号7、8、または9の参照重鎖CDR2配列、および配列番号3の参照重鎖CDR3配列とそれぞれ同一である、CDR1、CDR2、およびCDR3を含む、免疫グロブリン重鎖可変領域と、
b)配列番号15または16の参照軽鎖CDR1配列、配列番号17の参照軽鎖CDR2配列、および配列番号18の参照軽鎖CDR3配列とそれぞれ同一である、CDR1、CDR2、およびCDR3を含む、免疫グロブリン軽鎖可変領域と、を含む、項目30に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目32)
ヒトEGFRに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、
a)1、2、または3つの保存的アミノ酸置換を除いて、配列番号1の参照重鎖CDR1配列、配列番号65、66、または67の参照重鎖CDR2配列、および配列番号3の参照重鎖CDR3配列とそれぞれ同一である、CDR1、CDR2、およびCDR3を含む、免疫グロブリン重鎖可変領域と、
b)1、2、または3つの保存的アミノ酸置換を除いて、配列番号68または13の参照軽鎖CDR1配列、配列番号11の参照軽鎖CDR2配列、および配列番号12の参照軽鎖CDR3配列とそれぞれ同一である、CDR1、CDR2、およびCDR3を含む、免疫グロブリン軽鎖可変領域と、を含む、抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目33)
a)配列番号1の参照重鎖CDR1配列、配列番号65、66、または67の参照重鎖CDR2配列、および配列番号3の参照重鎖CDR3配列とそれぞれ同一である、CDR1、CDR2、およびCDR3を含む、免疫グロブリン重鎖可変領域と、
b)配列番号68または13の参照軽鎖CDR1配列、配列番号11の参照軽鎖配列CDR2、および配列番号12の参照軽鎖CDR3配列とそれぞれ同一である、CDR1、CDR2、およびCDR3を含む、免疫グロブリン軽鎖可変領域と、を含む、項目32に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目34)
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、マウス、非ヒト、ヒト化、キメラ、表面再構成、またはヒトのものである、項目1〜33のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目35)
全長抗体である、項目1〜34のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目36)
抗原結合フラグメントである、項目1〜33のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目37)
前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fd、単鎖FvもしくはscFv、ジスルフィド結合型Fv、V−NARドメイン、IgNar、細胞内抗体、IgGΔCH2、ミニボディ(minibody)、F(ab’)3、テトラボディ(tetrabody)、トリアボディ(triabody)、ダイアボディ(diabody)、単一ドメイン抗体、DVD−Ig、Fcab、mAb2、(scFv)2、またはscFv−Fcを含む、項目1〜36のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目38)
項目1〜37のいずれか一項に記載のVHおよびVL配列を含む、ポリペプチド。
(項目39)
前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、実質的に同様の結合親和性で、ヒトEGFRおよびマカクEGFRの両方に結合する、項目1〜38のいずれか一項に記載の抗体またはポリペプチド。
(項目40)
約1.0〜約10nMのKdで、ヒトEGFRおよびマカクEGFRに結合する、項目39に記載の抗体またはポリペプチド。
(項目41)
約1.0nMまたはそれよりも優れたKdで、ヒトEGFRおよびマカクEGFRに結合する、項目40に記載の抗体またはポリペプチド。
(項目42)
前記結合親和性は、フローサイトメトリー、Biacore、または放射免疫測定によって測定される、項目39〜41のいずれか一項に記載の抗体またはポリペプチド。
(項目43)
項目1〜42のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたはポリペプチドを生成する、単離細胞。
(項目44)
項目1〜42のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたはポリペプチドを製造する方法であって、(a)項目43に記載の細胞を培養することと、(b)前記抗体、その抗原結合フラグメント、またはポリペプチドを、前記培養された細胞から単離することと、を含む、方法。
(項目45)
前記細胞は、真核細胞である、項目44に記載の方法。
(項目46)
式(A)−(L)−(C)を有する免疫抱合体であって、式中、
(A)は、項目1〜42のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたはポリペプチドであり、
(L)は、リンカーであり、
(C)は、細胞毒性剤であり、
前記リンカー(L)が、(A)を(C)に結合する、免疫抱合体。
(項目47)
前記リンカーは、開裂可能リンカー、非開裂可能リンカー、親水性リンカー、およびジカルボン酸系リンカーからなる群から選択される、項目46に記載の免疫抱合体。
(項目48)
前記リンカーは、非開裂可能リンカーである、項目47に記載の免疫抱合体。
(項目49)
前記リンカーは、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)ペンタノエート(SPP)、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)ブタノエート(SPDB)またはN−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)−2−スルホブタノエート(スルホ−SPDB)、N−スクシンイミジル4−(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(SMCC)、N−スルホスクシンイミジル4−(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(スルホSMCC)、N−スクシンイミジル−4−(ヨードアセチル)−アミノベンゾエート(SIAB)、およびN−スクシンイミジル−[(N−マレイミドプロピオンアミド)−テトラエチレングリコール]エステル(NHS−PEG4−マレイミド)からなる群から選択される、項目48に記載の免疫抱合体。
(項目50)
前記リンカーは、N−スクシンイミジル−[(N−マレイミドプロピオンアミド)−テトラエチレングリコール]エステル(NHS−PEG4−マレイミド)である、項目49に記載の免疫抱合体。
(項目51)
前記細胞毒性剤は、マイタンシノイド、マイタンシノイド類似体、ドキソルビシン、修飾ドキソルビシン、ベンゾジアゼピン、タキソイド、CC−1065、CC−1065類似体、デュオカルマイシン、デュオカルマイシン類似体、カリケアマイシン、ドラスタチン、ドラスタチン類似体、アウリスタチン、トマイマイシン誘導体、およびレプトマイシン誘導体、または前記剤のプロドラッグからなる群から選択される、項目46〜50のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
(項目52)
前記細胞毒性剤は、マイタンシノイドである、項目51に記載の免疫抱合体。
(項目53)
前記細胞毒性剤は、N(2’)−デアセチル−N(2’)−(3−メルカプト−1−オキソプロピル)−マイタンシン(DM1)またはN(2’)−デアセチル−N2−(4−メルカプト−4−メチル−1−オキソペンチル)−マイタンシン(DM4)である、項目52に記載の免疫抱合体。
(項目54)
項目1〜42のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたはポリペプチド、あるいは項目46〜53のいずれか一項に記載の免疫抱合体と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
(項目55)
第2の抗癌剤をさらに含む、項目54に記載の薬学的組成物。
(項目56)
標識化された、項目1〜42のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたはポリペプチド、あるいは項目46〜53のいずれか一項に記載の免疫抱合体を含む、診断試薬。
(項目57)
前記標識は、放射性標識、フルオロフォア、発色団、造影剤、および金属イオンからなる群から選択される、項目56に記載の診断試薬。
(項目58)
項目1〜42のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたはポリペプチド、あるいは項目46〜53のいずれか一項に記載の免疫抱合体、を含む、キット。
(項目59)
EGFRを発現する細胞の成長を阻害する方法であって、対象に、前記細胞を、項目1〜42のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたはポリペプチド、項目46〜53のいずれか一項に記載の免疫抱合体、あるいは項目54または55に記載の薬学的組成物と接触させることを含む、方法。
(項目60)
前記細胞は、腫瘍細胞である、項目59に記載の方法。
(項目61)
癌を有する患者を治療するための方法であって、対象に、項目1〜42のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたはポリペプチド、項目46〜53のいずれか一項に記載の免疫抱合体、あるいは項目54または55に記載の薬学的組成物の治療有効量を、前記患者に投与することを含む、方法。
(項目62)
前記対象に第2の抗癌剤を投与することをさらに含む、項目61に記載の方法。
(項目63)
前記第2の抗癌剤は、化学療法剤である、項目62に記載の方法。
(項目64)
細胞増殖性障害を治療するための方法であって、前記対象に、項目1〜42のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたはポリペプチド、項目46〜53のいずれか一項に記載の免疫抱合体、あるいは項目54または55に記載の薬学的組成物の治療有効量を、前記患者に投与することを含む、方法。
(項目65)
前記細胞増殖性障害は、副腎皮質過形成(クッシング病)、先天性副腎過形成、子宮内膜増殖症、良性前立腺肥大、乳房過形成、内膜過形成、局所性上皮肥厚(ヘック病)、皮脂腺過形成、代償性肝臓肥大、および新形成以外の任意の他の細胞増殖疾患からなる群から選択される、項目64に記載の方法。
(項目66)
配列番号39〜43、77〜80、および82〜84からなる群から選択される配列と、少なくとも90%同一のポリペプチドをコードする配列を含む、単離ポリヌクレオチド。
(項目67)
前記配列は、配列番号39〜43、77〜80、および82〜84からなる群から選択される配列と、少なくとも95%同一である、項目66に記載の単離ポリヌクレオチド。
(項目68)
前記配列は、配列番号39〜43、77〜80、および82〜84からなる群から選択される配列と、少なくとも99%同一である、項目67に記載の単離ポリヌクレオチド。
(項目69)
配列番号44〜50および81と少なくとも90%同一である配列を含む、前記単離ポリヌクレオチド。
(項目70)
前記ポリヌクレオチドは、配列番号44〜50および81と少なくとも95%同一である配列を含む、項目69に記載の単離ポリヌクレオチド。
(項目71)
前記ポリヌクレオチドは、配列番号44〜50および81と少なくとも99%同一である配列を含む、項目70に記載の単離ポリヌクレオチド。
(項目72)
配列番号39〜58および77〜84からなる群から選択される配列を含む、単離ポリヌクレオチド。
(項目73)
項目66〜72のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
(項目74)
項目73に記載のベクターを含む、宿主細胞。
(項目75)
前記免疫抱合体は、EGFR陽性の腫瘍細胞を排除することができるが、3.3nMの濃度で、ヒト初代ケラチノサイトの成長を40%以下阻害するのみである、項目46に記載の免疫抱合体。
(項目76)
式(A)−(L)−(C)を有する免疫抱合体であって、式中、
(A)は、配列番号21の重鎖可変領域と、配列番号26もしくは27の軽鎖可変領域と、を含む、抗体またはその抗原結合フラグメントであり、
(L)は、N−スクシンイミジル4−(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(SMCC)リンカーであり、
(C)は、細胞毒性剤N(2’)−デアセチル−N(2’)−(3−メルカプト−1−オキソプロピル)−マイタンシン(DM1)である、免疫抱合体。
I. 定義
II. EGFR結合剤
III. 免疫抱合体
CB−[Xl−(−CH2−CH2O−)n−Y−D]m (I)
[D−Y−(−CH2−CH2O−)n−Xl]m−CB (I’)
式中、
CB−[Xl−(−CH2−CH2−O−)n−Yp−D]m (II)
[D−Yp−(−CH2−CH2−O−)n−Xl]m−CB (II’)
式中、CBは、抗EGFR抗体またはフラグメントを表し、
III. ポリヌクレオチド
IV. 使用方法および薬学的組成物
VI. EGFR結合剤を含むキット
実施例1
マウスEGFR抗体の生成
マウスハイブリドーマのスクリーニングおよび選択
抗体の精製
実施例2
ヒトおよびサルのEGFR抗原に対する結合親和性
実施例3
リガンド誘発EGFR活性化の阻害
実施例4
EGFR抗体の作動活性
実施例5
リガンド結合の競合
実施例6
ヒト初代ケラチノサイトおよび正常上皮細胞系の成長阻害アッセイ
実施例7
HCC827およびNCI−H292細胞系の基底増殖の阻害
実施例8
抗EGFR抗体結合競合
実施例9
EGFR抗体のVLおよびVH領域のクローニングおよび配列決定EGFR抗体
配列確認のための質量決定
EGFR−7変異体の複合CDR配列
実施例10
抗体のヒト化
ヒト化EGFR抗体の組み換え発現
実施例11
マウス抗EGFR抗体とヒト化抗EGFR抗体との間の結合競合
ヒト化抗EGFR抗体の結合を試験するために、抗体競合アッセイを、実施例8に記載のように行った。muEGFR−6およびmuEGFR−7抗体は、互いに競合し合うため(図8C)、この実験は、EGFR−6(図15A)またはEGFR−7(図15B)のマウスまたはヒト化抗体が、MDA−MB468細胞へのビオチン化muEGFR−7抗体の結合と競合する能力を試験する。手短に述べれば、1nMのビオチン化muEGFR−7抗体を、種々の濃度の「競合する」抗体と事前混合した。抗体混合物を、次に、標的細胞とともに、氷上で1時間インキュベートし、洗浄し、ストレプトアビジン−APC抱合体とともに、氷上でさらに1時間インキュベートし、洗浄し、固定して、フローサイトメーターを使用して分析した。幾何平均蛍光強度を、片対数プロットで、抗体濃度に対してプロットし、100%が、他の抗体の非存在下におけるビオチン化抗体の最大結合を表し、0%が、ビオチン化抗体の非存在下におけるバックグラウンド染色を表すように、正規化した。図15Aに示されるように、muEGFR−6およびhuEGFR−6両方の抗体は、類似のEC50(muEGFR−6について8.13nMおよびhuEGFR−6について11.09nM)で、muEGFR7の結合と競合する。図15Bは、muEGFR−7、hu−EGFR−7、およびhuEGFR−7R抗体もまた、類似のEC50(muEGFR7について3.54nM、huEGFR−7Rについて3.35nM、およびhuEGFR−7について4.12nM)で、muEGFR−7抗体結合と競合することを示す)。これらの結果は、ヒト化が、本発明の抗体の結合に影響を及ぼさないことを示す。
ヒト化抗EGFR抗体の抗腫瘍活性
実施例12
huEGFR抗体の抗体依存性細胞毒性(ADCC)活性
実施例13
huEGFR−7R−SMCC−DM1の調製
huEGFR−7R−SPDB−DM4の調製
実施例14
マイタンシノイド抱合体の結合親和性
実施例15
腫瘍細胞に対するインビトロ細胞毒性アッセイ
実施例16
huEGFR−6およびhuEGFR−7R抗体、ならびにマイタンシノイド抱合体を比較したインビボ効果研究
huEGFR−6およびhuEGFR−7R抗体の、裸の抗体および抗体−マイタンシノイド抱合体の活性を、EGFR発現H292NSCLC(非小細胞肺癌)(図21)およびFaDu SCCHN(頭頸部の扁平上皮細胞癌腫)(図22)の腫瘍異種移植片モデルにおいて試験した。1×107個の腫瘍細胞を、SCIDマウスに皮下注射した。腫瘍がおおよそ100mm3の平均体積に達したときに、動物を、腫瘍体積によって治療群に無作為化し、指定用量の裸の抗体および抗体−マイタンシノイド抱合体を1回注入した。各治療群の平均腫瘍体積を、腫瘍細胞接種後の時間に対してプロットする(図21および22)。表17および18は、完全寛解(CR)(触知可能な腫瘍がない)を有するマウスの数、および対照群の腫瘍体積が、所定の寸法に達した際に、各治療群の腫瘍体積の平均を対照群の平均腫瘍体積で除したものに相当する、腫瘍成長阻害率(T/C%)を示す。42%未満のT/C%値を有する治療を、活性であると見なし、一方で、12%未満のT/C%値を有する治療を、高く活性であると見なす。
huEGFR−7R−SMCC−DM1およびhuEGFR−7R−PEG−MAL−DM1を比較したインビボ効果研究
実施例17
ヒト初代ケラチノサイトにおけるインビトロ細胞毒性アッセイ
実施例18
ヒト初代ケラチノサイトによるケモカイン/サイトカイン生成
実施例19
エピトープのマッピング
EGFR変異体のクローニングおよび発現
種々のEGFR ECD−Fc構築物への抗体結合
****
(項目1) ヒトEGFRに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体が、(a)10nM以上の濃度で、A431細胞に結合する少なくとも80%の上皮成長因子(EGF)および形質転換成長因子(TGFα)を阻害する、(b)30nM以上で、H292およびHCC827腫瘍細胞増殖の少なくとも50%の阻害をもたらす、ならびに(c)60nM以下で、20%を上回ってケラチノサイトおよびMCF−10A上皮細胞の増殖を阻害しない、からなる群から選択される、少なくとも1つの特徴を有する、抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目2) 前記抗体は、前記抗体は、(a)10nM以上の濃度で、A431細胞に結合する少なくとも80%のEGFおよびTGFαを阻害する、(b)30nM以上で、H292およびHCC827腫瘍細胞増殖の少なくとも50%の阻害をもたらす、ならびに(c)60nM以下で、20%を上回ってケラチノサイトおよびMCF−10A上皮細胞の増殖を阻害しない、からなる群から選択される、少なくとも2つの特徴を有する、項目1に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目3)ヒトEGFRに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体が、(a)10nM以上の濃度で、A431細胞に結合する少なくとも80%のEGFおよびTGFαを阻害し、(b)30nM以上で、H292およびHCC827腫瘍細胞増殖の少なくとも50%の阻害をもたらし、(c)60nM以下で、20%を上回ってケラチノサイトおよびMCF−10A上皮細胞の増殖を阻害しない、抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目4) 前記抗体は、(a)配列番号19〜23、69、および71〜73からなる群から選択される参照VH配列と少なくとも90%同一のVH配列と、(b)配列番号24〜30および70からなる群から選択される参照VL配列と少なくとも90%同一のVL配列と、を含む、項目1〜3のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目5) 前記VHおよびVL配列は、前記参照VHおよびVL配列と少なくとも95%同一である、項目4に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目6) 前記VHおよびVL配列は、前記参照VHおよびVL配列と少なくとも99%同一である、項目5に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目7) (a)配列番号19〜23、69、および71〜73からなる群から選択されるVH配列と、(b)配列番号24〜30および70からなる群から選択されるVL配列と、を含む、項目6に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目8) 配列番号19および配列番号24を含む、項目7に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目9) 配列番号20および配列番号25を含む、項目7に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目10) 配列番号21および配列番号26を含む、項目7に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目11) 配列番号21および配列番号27を含む、項目7に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目12) 配列番号22および配列番号28を含む、項目7に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目13) 配列番号23および配列番号29を含む、項目7に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目14) 配列番号23および配列番号30を含む、項目7に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目15) 配列番号69および配列番号70を含む、項目7に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目16) 配列番号71および配列番号26を含む、項目7に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目17) 配列番号71および配列番号27を含む、項目7に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目18) 配列番号72および配列番号26を含む、項目7に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目19) 配列番号72および配列番号27を含む、項目7に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目20) 配列番号73および配列番号26を含む、項目7に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目21) 配列番号73および配列番号27を含む、項目7に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目22) ヒトEGFRへの第2の抗体の結合を競合的に阻害する、抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記第2の抗体が、配列番号21の重鎖可変領域と、配列番号26もしくは27の軽鎖可変領域と、を含み、第1の抗体または抗原結合フラグメントが、(a)10nM以上の濃度で、A431細胞に結合する少なくとも80%の上皮成長因子(EGF)および形質転換成長因子(TGFα)を阻害する、(b)30nM以上で、H292およびHCC827腫瘍細胞増殖の少なくとも50%の阻害をもたらす、または(c)60nM以下で、20%を上回ってケラチノサイトおよびMCF−10A上皮細胞の増殖を阻害しない、抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目23) 2010年10月6日にATCCに寄託されたATCC寄託指定番号PTA−11331、2010年10月6日にATCCに寄託されたATCC寄託指定番号PTA−11332、および2010年10月6日にATCCに寄託されたATCC寄託指定番号PTA−11333からなる群から選択される、ハイブリドーマによって生成される、抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目24) 2010年10月6日にATCCに寄託された寄託指定番号PTA−11331、2010年10月6日にATCCに寄託された寄託指定番号PTA−11332、および2010年10月6日にATCCに寄託された寄託指定番号PTA−11333からなる群から選択される抗体と、同じEGFRエピトープに特異的に結合する、抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目25) ヒトEGFRへの参照抗体の結合を競合的に阻害する抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記参照抗体が、2010年10月6日にATCCに寄託された寄託指定番号PTA−11331、2010年10月6日にATCCに寄託された寄託指定番号PTA−11332、および2010年10月6日にATCCに寄託された寄託指定番号PTA−11333からなる群から選択され、前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、(a)10nM以上の濃度で、A431細胞に結合する少なくとも80%の上皮成長因子(EGF)および形質転換成長因子(TGFα)を阻害する、(b)30nM以上で、H292およびHCC827腫瘍細胞増殖の少なくとも50%の阻害をもたらす、または(c)60nM以下で、20%を上回ってケラチノサイトおよびMCF−10A上皮細胞の増殖を阻害しない、抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目26)
a) 配列番号19のVHポリペプチドおよび配列番号24のVLポリペプチドを含む抗体、
b) 配列番号20のVHポリペプチドおよび配列番号25のVLポリペプチドを含む抗体、
c) 配列番号21のVHポリペプチドおよび配列番号26のVLポリペプチドを含む抗体、
d) 配列番号21のVHポリペプチドおよび配列番号27のVLポリペプチドを含む抗体、
e) 配列番号22のVHポリペプチドおよび配列番号28のVLポリペプチドを含む抗体、
f) 配列番号23のVHポリペプチドおよび配列番号29のVLポリペプチドを含む抗体、
g) 配列番号23のVHポリペプチドおよび配列番号30のVLポリペプチドを含む抗体、
h) 配列番号69のVHポリペプチドおよび配列番号70のVLポリペプチドを含む抗体、
i) 配列番号71のVHポリペプチドおよび配列番号26のVLポリペプチドを含む抗体、
j) 配列番号71のVHポリペプチドおよび配列番号27のVLポリペプチドを含む抗体、
k) 配列番号72のVHポリペプチドおよび配列番号26のVLポリペプチドを含む抗体、
l) 配列番号72のVHポリペプチドおよび配列番号27のVLポリペプチドを含む抗体、
m) 配列番号73のVHポリペプチドおよび配列番号26のVLポリペプチドを含む抗体、
n) 配列番号73のVHポリペプチドおよび配列番号27のVLポリペプチドを含む抗体、からなる群から選択される抗体と、同じEGFRエピトープに特異的に結合する、抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目27) ヒトEGFRへの参照抗体の結合を競合的に阻害する、抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記参照抗体が、
a) 配列番号19のVHポリペプチドおよび配列番号24のVLポリペプチドを含む抗体、
b) 配列番号20のVHポリペプチドおよび配列番号25のVLポリペプチドを含む抗体、
c) 配列番号21のVHポリペプチドおよび配列番号26のVLポリペプチドを含む抗体、
d) 配列番号21のVHポリペプチドおよび配列番号27のVLポリペプチドを含む抗体、
e) 配列番号22のVHポリペプチドおよび配列番号28のVLポリペプチドを含む抗体、
f) 配列番号23のVHポリペプチドおよび配列番号29のVLポリペプチドを含む抗体、
g) 配列番号23のVHポリペプチドおよび配列番号30のVLポリペプチドを含む抗体、
h) 配列番号69のVHポリペプチドおよび配列番号70のVLポリペプチドを含む抗体、
i) 配列番号71のVHポリペプチドおよび配列番号26のVLポリペプチドを含む抗体、
j) 配列番号71のVHポリペプチドおよび配列番号27のVLポリペプチドを含む抗体、
k) 配列番号72のVHポリペプチドおよび配列番号26のVLポリペプチドを含む抗体、
l) 配列番号72のVHポリペプチドおよび配列番号27のVLポリペプチドを含む抗体、
m) 配列番号73のVHポリペプチドおよび配列番号26のVLポリペプチドを含む抗体、ならびに
n) 配列番号73のVHポリペプチドおよび配列番号27のVLポリペプチドを含む抗体、からなる群から選択される、抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目28) ヒトEGFRに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、
a) 1、2、または3つの保存的アミノ酸置換を除いて、配列番号1の参照重鎖CDR1配列、配列番号2、4、6、63、または64の参照重鎖CDR2配列、および配列番号3または5の参照重鎖CDR3配列とそれぞれ同一である、CDR1、CDR2、およびCDR3を含む、免疫グロブリン重鎖可変領域と、
b) 1、2、または3つの保存的アミノ酸置換を除いて、配列番号10、13、または14の参照軽鎖CDR1配列、配列番号11の参照軽鎖配列CDR2、および配列番号12の参照軽鎖CDR3配列とそれぞれ同一である、CDR1、CDR2、およびCDR3を含む、免疫グロブリン軽鎖可変領域と、を含む、抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目29)
a) (a)配列番号1の参照重鎖CDR1配列、配列番号2、4、6、63、または64の参照重鎖CDR2配列、および配列番号3または5の参照重鎖CDR3配列とそれぞれ同一である、CDR1、CDR2、およびCDR3を含む、免疫グロブリン重鎖可変領域と、
b) 配列番号10、13、または14の参照軽鎖CDR1配列、配列番号11の参照軽鎖配列CDR2、および配列番号12の参照軽鎖CDR3配列とそれぞれ同一である、CDR1、CDR2、およびCDR3を含む、免疫グロブリン軽鎖可変領域と、を含む、項目27に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目30) ヒトEGFRに特異的に結合する、抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、
a) 1、2、または3つの保存的アミノ酸置換を除いて、配列番号1の参照重鎖CDR1配列、配列番号7、8、または9の参照重鎖CDR2配列、および配列番号3の参照重鎖CDR3配列とそれぞれ同一である、CDR1、CDR2、およびCDR3を含む、免疫グロブリン重鎖可変領域と、
b) 1、2、または3つの保存的アミノ酸置換を除いて、配列番号15または配列番号16の参照軽鎖CDR1配列、配列番号17の参照軽鎖CDR2配列、および配列番号18の参照軽鎖CDR3配列とそれぞれ同一である、CDR1、CDR2、およびCDR3を含む、免疫グロブリン軽鎖可変領域と、を含む、抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目31)
a) 配列番号1の参照重鎖CDR1配列、配列番号7、8、または9の参照重鎖CDR2配列、および配列番号3の参照重鎖CDR3配列とそれぞれ同一である、CDR1、CDR2、およびCDR3を含む、免疫グロブリン重鎖可変領域と、
b) 配列番号15または16の参照軽鎖CDR1配列、配列番号17の参照軽鎖CDR2配列、および配列番号18の参照軽鎖CDR3配列とそれぞれ同一である、CDR1、CDR2、およびCDR3を含む、免疫グロブリン軽鎖可変領域と、を含む、項目30に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目32) ヒトEGFRに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、
a) 1、2、または3つの保存的アミノ酸置換を除いて、配列番号1の参照重鎖CDR1配列、配列番号65、66、または67の参照重鎖CDR2配列、および配列番号3の参照重鎖CDR3配列とそれぞれ同一である、CDR1、CDR2、およびCDR3を含む、免疫グロブリン重鎖可変領域と、
b) 1、2、または3つの保存的アミノ酸置換を除いて、配列番号68または13の参照軽鎖CDR1配列、配列番号11の参照軽鎖CDR2配列、および配列番号12の参照軽鎖CDR3配列とそれぞれ同一である、CDR1、CDR2、およびCDR3を含む、免疫グロブリン軽鎖可変領域と、を含む、抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目33)
a) 配列番号1の参照重鎖CDR1配列、配列番号65、66、または67の参照重鎖CDR2配列、および配列番号3の参照重鎖CDR3配列とそれぞれ同一である、CDR1、CDR2、およびCDR3を含む、免疫グロブリン重鎖可変領域と、
b) 配列番号68または13の参照軽鎖CDR1配列、配列番号11の参照軽鎖配列CDR2、および配列番号12の参照軽鎖CDR3配列とそれぞれ同一である、CDR1、CDR2、およびCDR3を含む、免疫グロブリン軽鎖可変領域と、を含む、項目32に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目34) 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、マウス、非ヒト、ヒト化、キメラ、表面再構成、またはヒトのものである、項目1〜33のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目35) 全長抗体である、項目1〜34のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目36) 抗原結合フラグメントである、項目1〜33のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目37) 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fd、単鎖FvもしくはscFv、ジスルフィド結合型Fv、V−NARドメイン、IgNar、細胞内抗体、IgGΔCH2、ミニボディ(minibody)、F(ab’)3、テトラボディ(tetrabody)、トリアボディ(triabody)、ダイアボディ(diabody)、単一ドメイン抗体、DVD−Ig、Fcab、mAb2、(scFv)2、またはscFv−Fcを含む、項目1〜36のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目38) 項目1〜37のいずれか一項に記載のVHおよびVL配列を含む、ポリペプチド。
(項目39) 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、実質的に同様の結合親和性で、ヒトEGFRおよびマカクEGFRの両方に結合する、項目1〜38のいずれか一項に記載の抗体またはポリペプチド。
(項目40) 約1.0〜約10nMのKdで、ヒトEGFRおよびマカクEGFRに結合する、項目39に記載の抗体またはポリペプチド。
(項目41) 約1.0nMまたはそれよりも優れたKdで、ヒトEGFRおよびマカクEGFRに結合する、項目40に記載の抗体またはポリペプチド。
(項目42) 前記結合親和性は、フローサイトメトリー、Biacore、または放射免疫測定によって測定される、項目39〜41のいずれか一項に記載の抗体またはポリペプチド。
(項目43) 項目1〜42のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたはポリペプチドを生成する、単離細胞。
(項目44) 項目1〜42のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたはポリペプチドを製造する方法であって、(a)項目43に記載の細胞を培養することと、(b)前記抗体、その抗原結合フラグメント、またはポリペプチドを、前記培養された細胞から単離することと、を含む、方法。
(項目45) 前記細胞は、真核細胞である、項目44に記載の方法。
(項目46) 式(A)−(L)−(C)を有する免疫抱合体であって、式中、
(A)は、項目1〜42のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたはポリペプチドであり、
(L)は、リンカーであり、
(C)は、細胞毒性剤であり、
前記リンカー(L)が、(A)を(C)に結合する、免疫抱合体。
(項目47) 前記リンカーは、開裂可能リンカー、非開裂可能リンカー、親水性リンカー、およびジカルボン酸系リンカーからなる群から選択される、項目46に記載の免疫抱合体。
(項目48) 前記リンカーは、非開裂可能リンカーである、項目47に記載の免疫抱合体。
(項目49) 前記リンカーは、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)ペンタノエート(SPP)、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)ブタノエート(SPDB)またはN−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)−2−スルホブタノエート(スルホ−SPDB)、N−スクシンイミジル4−(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(SMCC)、N−スルホスクシンイミジル4−(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(スルホSMCC)、N−スクシンイミジル−4−(ヨードアセチル)−アミノベンゾエート(SIAB)、およびN−スクシンイミジル−[(N−マレイミドプロピオンアミド)−テトラエチレングリコール]エステル(NHS−PEG4−マレイミド)からなる群から選択される、項目48に記載の免疫抱合体。
(項目50)前記リンカーは、N−スクシンイミジル−[(N−マレイミドプロピオンアミド)−テトラエチレングリコール]エステル(NHS−PEG4−マレイミド)である、項目49に記載の免疫抱合体。
(項目51) 前記細胞毒性剤は、マイタンシノイド、マイタンシノイド類似体、ドキソルビシン、修飾ドキソルビシン、ベンゾジアゼピン、タキソイド、CC−1065、CC−1065類似体、デュオカルマイシン、デュオカルマイシン類似体、カリケアマイシン、ドラスタチン、ドラスタチン類似体、アウリスタチン、トマイマイシン誘導体、およびレプトマイシン誘導体、または前記剤のプロドラッグからなる群から選択される、項目46〜50のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
(項目52) 前記細胞毒性剤は、マイタンシノイドである、項目51に記載の免疫抱合体。
(項目53) 前記細胞毒性剤は、N(2’)−デアセチル−N(2’)−(3−メルカプト−1−オキソプロピル)−マイタンシン(DM1)またはN(2’)−デアセチル−N2−(4−メルカプト−4−メチル−1−オキソペンチル)−マイタンシン(DM4)である、項目52に記載の免疫抱合体。
(項目54) 項目1〜42のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたはポリペプチド、あるいは項目46〜53のいずれか一項に記載の免疫抱合体と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
(項目55) 第2の抗癌剤をさらに含む、項目54に記載の薬学的組成物。
(項目56) 標識化された、項目1〜42のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたはポリペプチド、あるいは項目46〜53のいずれか一項に記載の免疫抱合体を含む、診断試薬。
(項目57) 前記標識は、放射性標識、フルオロフォア、発色団、造影剤、および金属イオンからなる群から選択される、項目56に記載の診断試薬。
(項目58) 項目1〜42のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたはポリペプチド、あるいは項目46〜53のいずれか一項に記載の免疫抱合体、を含む、キット。
(項目59) EGFRを発現する細胞の成長を阻害する方法であって、対象に、前記細胞を、項目1〜42のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたはポリペプチド、項目46〜53のいずれか一項に記載の免疫抱合体、あるいは項目54または55に記載の薬学的組成物と接触させることを含む、方法。
(項目60) 前記細胞は、腫瘍細胞である、項目59に記載の方法。
(項目61) 癌を有する患者を治療するための方法であって、対象に、項目1〜42のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたはポリペプチド、項目46〜53のいずれか一項に記載の免疫抱合体、あるいは項目54または55に記載の薬学的組成物の治療有効量を、前記患者に投与することを含む、方法。
(項目62) 前記対象に第2の抗癌剤を投与することをさらに含む、項目61に記載の方法。
(項目63) 前記第2の抗癌剤は、化学療法剤である、項目62に記載の方法。
(項目64) 細胞増殖性障害を治療するための方法であって、前記対象に、項目1〜42のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたはポリペプチド、項目46〜53のいずれか一項に記載の免疫抱合体、あるいは項目54または55に記載の薬学的組成物の治療有効量を、前記患者に投与することを含む、方法。
(項目65) 前記細胞増殖性障害は、副腎皮質過形成(クッシング病)、先天性副腎過形成、子宮内膜増殖症、良性前立腺肥大、乳房過形成、内膜過形成、局所性上皮肥厚(ヘック病)、皮脂腺過形成、代償性肝臓肥大、および新形成以外の任意の他の細胞増殖疾患からなる群から選択される、項目64に記載の方法。
(項目66) 配列番号39〜43、77〜80、および82〜84からなる群から選択される配列と、少なくとも90%同一のポリペプチドをコードする配列を含む、単離ポリヌクレオチド。
(項目67) 前記配列は、配列番号39〜43、77〜80、および82〜84からなる群から選択される配列と、少なくとも95%同一である、項目66に記載の単離ポリヌクレオチド。
(項目68) 前記配列は、配列番号39〜43、77〜80、および82〜84からなる群から選択される配列と、少なくとも99%同一である、項目67に記載の単離ポリヌクレオチド。
(項目69) 配列番号44〜50および81と少なくとも90%同一である配列を含む、前記単離ポリヌクレオチド。
(項目70) 前記ポリヌクレオチドは、配列番号44〜50および81と少なくとも95%同一である配列を含む、項目69に記載の単離ポリヌクレオチド。
(項目71) 前記ポリヌクレオチドは、配列番号44〜50および81と少なくとも99%同一である配列を含む、項目70に記載の単離ポリヌクレオチド。
(項目72) 配列番号39〜58および77〜84からなる群から選択される配列を含む、単離ポリヌクレオチド。
(項目73) 項目66〜72のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
(項目74) 項目73に記載のベクターを含む、宿主細胞。
(項目75) 前記免疫抱合体は、EGFR陽性の腫瘍細胞を排除することができるが、3.3nMの濃度で、ヒト初代ケラチノサイトの成長を40%以下阻害するのみである、項目46に記載の免疫抱合体。
(項目76) 式(A)−(L)−(C)を有する免疫抱合体であって、式中、
(A)は、配列番号21の重鎖可変領域と、配列番号26もしくは27の軽鎖可変領域と、を含む、抗体またはその抗原結合フラグメントであり、
(L)は、N−スクシンイミジル4−(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(SMCC)リンカーであり、
(C)は、細胞毒性剤N(2’)−デアセチル−N(2’)−(3−メルカプト−1−オキソプロピル)−マイタンシン(DM1)である、免疫抱合体。
Claims (49)
- ヒトEGFRに特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合フラグメントであって、
前記単離された抗体またはその抗原結合フラグメントが、
a)配列番号1のCDR1配列、配列番号2もしくは4のCDR2配列、および配列番号3もしくは5のCDR3配列を含む、免疫グロブリン重鎖可変領域(VH)と、
b)配列番号10、13もしくは14のCDR1配列、配列番号11のCDR2配列、および配列番号12のCDR3配列を含む、免疫グロブリン軽鎖可変領域(VL)と、
を含む、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 請求項1に記載の単離された抗体またはその抗原結合フラグメントであって、以下:
(a)10nM以上の濃度で、A431細胞への上皮成長因子(EGF)もしくは形質転換成長因子α(TGFα)の結合の少なくとも80%を阻害する、
(b)30nM以上で、H292もしくはHCC827腫瘍細胞増殖の少なくとも50%の阻害をもたらす、および、
(c)60nM以下で、20%を上回ってケラチノサイトまたはMCF−10A上皮細胞の増殖を阻害しない
からなる群から選択される少なくとも1つの特徴を有する、
単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 前記単離された抗体またはその抗原結合フラグメントが、(a)10nM以上の濃度で、A431細胞に結合する少なくとも80%のEGFもしくはTGFαを阻害し、かつ(b)30nM以上で、H292もしくはHCC827腫瘍細胞増殖の少なくとも50%の阻害をもたらし、かつ、(c)60nM以下で、20%を上回ってケラチノサイトまたはMCF−10A上皮細胞の増殖を阻害しない、請求項1または2に記載の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記単離された抗体またはその抗原結合フラグメントは、(a)配列番号19、21、22、69、および71〜73からなる群から選択されるVH配列と、(b)配列番号24、26〜28および70からなる群から選択されるVL配列と、を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記単離された抗体またはその抗原結合フラグメントが、
a)配列番号19のVH配列および配列番号24のVL配列;
b)配列番号21のVH配列および配列番号26のVL配列;
c)配列番号21のVH配列および配列番号27のVL配列;
d)配列番号22のVH配列および配列番号28のVL配列;
e)配列番号69のVH配列および配列番号70のVL配列;
f)配列番号71のVH配列および配列番号26のVL配列;
g)配列番号71のVH配列および配列番号27のVL配列;
h)配列番号72のVH配列および配列番号26のVL配列;
i)配列番号72のVH配列および配列番号27のVL配列;
j)配列番号73のVH配列および配列番号26のVL配列;または
k)配列番号73のVH配列および配列番号27のVL配列;
を含む、請求項4に記載の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 2010年10月6日にATCCに寄託されたATCC寄託指定番号PTA−11331、2010年10月6日にATCCに寄託されたATCC寄託指定番号PTA−11332、および2010年10月6日にATCCに寄託されたATCC寄託指定番号PTA−11333からなる群から選択される、ハイブリドーマによって生成される、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
- ヒトEGFRに特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記単離された抗体またはその抗原結合フラグメントが、
a)配列番号1のCDR1配列、配列番号6、63、または64のCDR2配列、および配列番号3または5のCDR3配列を含む、免疫グロブリン重鎖可変領域と、
b)配列番号10、13、または14のCDR1配列、配列番号11のCDR2配列、および配列番号12のCDR3配列を含む、免疫グロブリン軽鎖可変領域と、を含む、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 前記単離された抗体が、(a)配列番号21のVH配列;および(b)配列番号26のVL配列、を含む、請求項7に記載の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
- ヒトEGFRに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記単離された抗体またはその抗原結合フラグメントが、
a)配列番号1のCDR1配列、配列番号7、8、または9のCDR2配列、および配列番号3のCDR3配列を含む、免疫グロブリン重鎖可変領域と、
b)配列番号15または配列番号16のCDR1配列、配列番号17のCDR2配列、および配列番号18のCDR3配列を含む、免疫グロブリン軽鎖可変領域と、を含む、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 請求項9に記載の単離された抗体またはその抗原結合フラグメントであって、
a)配列番号20のVH配列および配列番号25のVL配列;
b)配列番号23のVH配列および配列番号29のVL配列;または
c)配列番号23のVH配列および配列番号30のVL配列;
を含む、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。 - ヒトEGFRに特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記単離された抗体またはその抗原結合フラグメントが、
a)配列番号1のCDR1配列、配列番号65、66、または67のCDR2配列、および配列番号3のCDR3配列を含む、免疫グロブリン重鎖可変領域と、
b)配列番号68または13のCDR1配列、配列番号11のCDR2配列、および配列番号12のCDR3配列を含む、免疫グロブリン軽鎖可変領域と、を含む、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 請求項11に記載の単離された抗体またはその抗原結合フラグメントであって、
a)配列番号69のVH配列および配列番号70のVL配列;
b)配列番号71のVH配列および配列番号26のVL配列;
c)配列番号71のVH配列および配列番号27のVL配列;
d)配列番号72のVH配列および配列番号26のVL配列;または
e)配列番号72のVH配列および配列番号27のVL配列;
を含む、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 前記単離された抗体またはその抗原結合フラグメントが、(a)10nM以上の濃度で、A431細胞へのEGFもしくはTGFαの結合の少なくとも80%を阻害するか、(b)30nM以上で、H292もしくはHCC827腫瘍細胞増殖の少なくとも50%の阻害をもたらすか、または(c)60nM以下で、20%を上回ってケラチノサイトおよびMCF−10A上皮細胞の増殖を阻害しない、からなる群より選択される少なくとも1つの特徴を有する請求項7〜12のいずれか一項に記載の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記単離された抗体またはその抗原結合フラグメントが、マウス、非ヒト、ヒト化、キメラ、またはヒトのものである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記単離されたヒト化抗体またはその抗原結合フラグメントが、表面再構成されたものであるか、または、CDR移植されたものである、請求項14に記載の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 全長抗体である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 抗原結合フラグメントである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記単離された抗体またはその抗原結合フラグメントは、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fd、単鎖FvもしくはscFv、ジスルフィド結合型Fv、V−NARドメイン、IgNar、細胞内抗体、IgGΔCH2、ミニボディ(minibody)、F(ab’)3、テトラボディ(tetrabody)、トリアボディ(triabody)、ダイアボディ(diabody)、単一ドメイン抗体、DVD−Ig、Fcab、mAb2、(scFv)2、またはscFv−Fcを含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 1.0〜10nMのKdで、ヒトEGFRおよびマカクEGFRに結合する、請求項1〜18のいずれか一項に記載の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 1.0nMまたはそれよりも優れたKdで、ヒトEGFRおよびマカクEGFRに結合する、請求項1〜18のいずれか一項に記載の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
- ポリペプチドであって、(a)配列番号19のVHポリペプチドと配列番号24のVLポリペプチド、(b)配列番号20のVHポリペプチドと配列番号25のVLポリペプチド、(c)配列番号21のVHポリペプチドと配列番号26のVLポリペプチド、(d)配列番号21のVHポリペプチドと配列番号27のVLポリペプチド、(e)配列番号22のVHポリペプチドと配列番号28のVLポリペプチド、(f)配列番号23のVHポリペプチドと配列番号29のVLポリペプチド、(g)配列番号23のVHポリペプチドと配列番号30のVLポリペプチド、(h)配列番号69のVHポリペプチドと配列番号70のVLポリペプチド、(i)配列番号71のVHポリペプチドと配列番号26のVLポリペプチド、(j)配列番号71のVHポリペプチドと配列番号27のVLポリペプチド、(k)配列番号72のVHポリペプチドと配列番号26のVLポリペプチド、(l)配列番号72のVHポリペプチドと配列番号27のVLポリペプチド、(m)配列番号73のVHポリペプチドと配列番号26のVLポリペプチド、または(n)配列番号73のVHポリペプチドと配列番号27のVLポリペプチドと、を含む、ポリペプチド。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは請求項21に記載のポリペプチドを生成する、単離細胞。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは請求項21に記載のポリペプチドを製造する方法であって、(a)請求項22に記載の細胞を培養することと、(b)前記抗体、その抗原結合フラグメント、またはポリペプチドを、前記培養された細胞から単離することと、を含む、方法。
- 前記細胞は、真核細胞である、請求項23に記載の方法。
- 式(A)−(L)−(C)を有する免疫抱合体であって、式中、
(A)は、請求項1〜20のいずれか一項に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは請求項21に記載のポリペプチドであり、
(L)は、リンカーであり、
(C)は、細胞毒性剤であり、
前記リンカー(L)が、(A)を(C)に結合する、免疫抱合体。 - 式(A)−(L)−(C)を有する免疫抱合体であって、式中、
(A)は、抗体もしくはその抗原結合フラグメントであり、
(L)は、リンカーであり、
(C)は、細胞毒性剤であり、
前記リンカー(L)が、(A)を(C)に結合し;そして
前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、
a)配列番号1の重鎖CDR1配列、配列番号2もしくは4の重鎖CDR2配列、および配列番号3もしくは5の重鎖CDR3配列と、
b)配列番号13もしくは14の軽鎖CDR1配列、配列番号11の軽鎖CDR2配列、および配列番号12の軽鎖CDR3配列と、
を含む、免疫抱合体。 - 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、配列番号21の重鎖可変領域および配列番号26の軽鎖可変領域を含む、請求項26に記載の免疫抱合体。
- 前記リンカーは、開裂可能リンカー、非開裂可能リンカー、親水性リンカー、およびジカルボン酸系リンカーからなる群から選択される、請求項25〜27のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
- 前記リンカーは、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)ペンタノエート(SPP)、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)ブタノエート(SPDB)またはN−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)−2−スルホブタノエート(スルホ−SPDB)、N−スクシンイミジル4−(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(SMCC)、N−スルホスクシンイミジル4−(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(スルホSMCC)、N−スクシンイミジル−4−(ヨードアセチル)−アミノベンゾエート(SIAB)、およびN−スクシンイミジル−[(N−マレイミドプロピオンアミド)−テトラエチレングリコール]エステル(NHS−PEG4−マレイミド)からなる群から選択される、請求項28に記載の免疫抱合体。
- 前記リンカーは、N−スクシンイミジル4−(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(SMCC)である、請求項29に記載の免疫抱合体。
- 前記細胞毒性剤は、マイタンシノイド、マイタンシノイド類似体、ドキソルビシン、修飾ドキソルビシン、ベンゾジアゼピン、タキソイド、CC−1065、CC−1065類似体、デュオカルマイシン、デュオカルマイシン類似体、カリケアマイシン、ドラスタチン、ドラスタチン類似体、アウリスタチン、トマイマイシン誘導体、およびレプトマイシン誘導体、または前記剤のプロドラッグからなる群から選択される、請求項25〜30のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
- 前記細胞毒性剤は、マイタンシノイドである、請求項31に記載の免疫抱合体。
- 前記細胞毒性剤は、N(2’)−デアセチル−N(2’)−(3−メルカプト−1−オキソプロピル)−マイタンシン(DM1)またはN(2’)−デアセチル−N(2’)−(4−メルカプト−4−メチル−1−オキソペンチル)−マイタンシン(DM4)である、請求項32に記載の免疫抱合体。
- 式(A)−(L)−(C)を有する免疫抱合体であって、式中、
(A)は、配列番号21の重鎖可変領域および配列番号26の軽鎖可変領域を含む抗体またはその抗原結合フラグメントであり、
(L)は、N−スクシンイミジル4−(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(SMCC)リンカーであり、
(C)は、N(2’)−デアセチル−N(2’)−(3−メルカプト−1−オキソプロピル)−マイタンシン(DM1)細胞毒性剤であり、
前記リンカー(L)が、(A)を(C)に結合する、免疫抱合体。 - 前記免疫抱合体が2〜5個の(C)を含む、請求項25〜34のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
- 前記免疫抱合体が1〜10個の(C)を含む、請求項25〜34のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは請求項21に記載のポリペプチド、あるいは請求項25〜36のいずれか一項に記載の免疫抱合体と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは請求項21に記載のポリペプチド、あるいは請求項25〜36のいずれか一項に記載の免疫抱合体を含み、さらに、標識を含む、診断試薬。
- 前記標識は、放射性標識、フルオロフォア、発色団、造影剤、および金属イオンからなる群から選択される、請求項38に記載の診断試薬。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは請求項21に記載のポリペプチド、あるいは請求項25〜36のいずれか一項に記載の免疫抱合体、あるいは請求項37に記載の薬学的組成物、を含む、キット。
- EGFRを発現する細胞の成長を阻害するための組成物であって、請求項1〜20のいずれか一項に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは請求項21に記載のポリペプチド、あるいは請求項25〜36のいずれか一項に記載の免疫抱合体を含む、組成物、あるいはEGFRを発現する細胞の成長を阻害するための請求項37に記載の薬学的組成物。
- 前記細胞は、腫瘍細胞である、請求項41に記載の組成物または薬学的組成物。
- 癌を有する患者を治療するための組成物であって、請求項1〜20のいずれか一項に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは請求項21に記載のポリペプチド、あるいは請求項25〜36のいずれか一項に記載の免疫抱合体の治療有効量を含む、組成物、あるいは癌を有する患者を治療するための請求項37に記載の薬学的組成物。
- 前記癌が、膀胱癌、肺癌、脳の癌、膵臓癌、卵巣癌、皮膚癌、腎臓癌、非小細胞肺癌、乳癌、結腸直腸癌、頭頸部癌および前立腺癌からなる群より選択される、請求項43に記載の組成物または薬学的組成物。
- 細胞増殖性障害を治療するための組成物であって、請求項1〜20のいずれか一項に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは請求項21に記載のポリペプチド、あるいは請求項25〜36のいずれか一項に記載の免疫抱合体の治療有効量を含む、組成物、あるいは細胞増殖性障害を治療するための請求項37に記載の薬学的組成物。
- 前記細胞増殖性障害は、副腎皮質過形成(クッシング病)、先天性副腎過形成、子宮内膜増殖症、良性前立腺肥大、乳房過形成、内膜過形成、局所性上皮肥厚(ヘック病)、皮脂腺過形成、代償性肝臓肥大、および新形成以外の任意の他の細胞増殖疾患からなる群から選択される、請求項45に記載の組成物または薬学的組成物。
- 配列番号39、41〜58および77〜84からなる群から選択される核酸配列を含む、単離ポリヌクレオチド。
- 請求項47に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
- 請求項48に記載のベクターを含む、宿主細胞。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US40849710P | 2010-10-29 | 2010-10-29 | |
US61/408,497 | 2010-10-29 | ||
US201161477086P | 2011-04-19 | 2011-04-19 | |
US61/477,086 | 2011-04-19 | ||
PCT/US2011/058378 WO2012058588A2 (en) | 2010-10-29 | 2011-10-28 | Novel egfr-binding molecules and immunoconjugates thereof |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015092980A Division JP2015143271A (ja) | 2010-10-29 | 2015-04-30 | 新規egfr結合分子およびその免疫抱合体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014500711A JP2014500711A (ja) | 2014-01-16 |
JP5828901B2 true JP5828901B2 (ja) | 2015-12-09 |
Family
ID=45994816
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013536880A Expired - Fee Related JP5828901B2 (ja) | 2010-10-29 | 2011-10-28 | 新規egfr結合分子およびその免疫抱合体 |
JP2015092980A Pending JP2015143271A (ja) | 2010-10-29 | 2015-04-30 | 新規egfr結合分子およびその免疫抱合体 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015092980A Pending JP2015143271A (ja) | 2010-10-29 | 2015-04-30 | 新規egfr結合分子およびその免疫抱合体 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8790649B2 (ja) |
EP (1) | EP2632490A4 (ja) |
JP (2) | JP5828901B2 (ja) |
KR (1) | KR20140008308A (ja) |
CN (1) | CN103298489A (ja) |
AU (1) | AU2011320314B2 (ja) |
BR (1) | BR112013010544A2 (ja) |
CA (1) | CA2815277A1 (ja) |
EA (1) | EA201390472A1 (ja) |
MX (1) | MX2013004761A (ja) |
NZ (1) | NZ609619A (ja) |
SG (1) | SG189929A1 (ja) |
WO (1) | WO2012058588A2 (ja) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2008230795B2 (en) | 2007-03-27 | 2014-05-29 | Bioassets, Llc | Constructs and libraries comprising antibody surrogate light chain sequences |
EP2430047B1 (en) | 2009-05-13 | 2018-03-28 | i2 Pharmaceuticals, Inc. | Neutralizing molecules to influenza viruses |
WO2012058592A2 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Immunogen, Inc. | Non-antagonistic egfr-binding molecules and immunoconjugates thereof |
WO2012058588A2 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Immunogen, Inc. | Novel egfr-binding molecules and immunoconjugates thereof |
AU2012211014A1 (en) | 2011-01-24 | 2013-05-02 | National Research Council Of Canada | Antibodies selective for cells presenting EGFR at high density |
CA2842860A1 (en) | 2011-07-28 | 2013-01-31 | Sea Lane Biotechnologies, Llc | Sur-binding proteins |
SG11201402343SA (en) * | 2011-11-21 | 2014-06-27 | Immunogen Inc | Method of treatment of tumors that are resistant to egfr therapies by egfr antibody cytotoxic agent conjugate |
EP3446707A1 (en) | 2011-12-22 | 2019-02-27 | i2 Pharmaceuticals, Inc. | Surrogate binding proteins |
AU2013209512B2 (en) | 2012-01-20 | 2017-08-03 | I2 Pharmaceuticals, Inc. | Surrobody cojugates |
US9580514B2 (en) * | 2012-05-14 | 2017-02-28 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
EP2850105A4 (en) * | 2012-05-17 | 2016-03-16 | Sorrento Therapeutics Inc | ANTIGENIC BINDING PROTEINS BINDING TO EGFR |
EP3838923B1 (en) | 2012-08-24 | 2024-05-01 | The Regents of The University of California | Antibodies and vaccines for use in treating ror1 cancers and inhibiting metastasis |
RU2018122734A (ru) | 2012-10-04 | 2018-07-24 | Иммуноджен, Инк. | Использование пвдф-мембраны для очистки конъюгатов клеточно-связывающий агент-цитотоксический агент |
JP6462673B2 (ja) * | 2013-07-05 | 2019-01-30 | フォーメーション バイオロジックス インコーポレイテッド | Egfr抗体コンジュゲート |
EP3043817A4 (en) | 2013-09-13 | 2017-03-01 | Wake Forest University Health Sciences | Methods and compositions for treatment of chlamydial infection and related diseases and disorders |
CN110841074B (zh) * | 2014-03-21 | 2023-07-18 | 艾伯维公司 | 抗-egfr抗体及抗体药物偶联物 |
ES2905777T3 (es) * | 2014-05-30 | 2022-04-12 | Shanghai Henlius Biotech Inc | Anticuerpos anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) |
EP3188761A4 (en) | 2014-09-02 | 2018-04-18 | ImmunoGen, Inc. | Methods for formulating antibody drug conjugate compositions |
CN116514903A (zh) | 2014-09-03 | 2023-08-01 | 伊缪诺金公司 | 细胞毒性苯并二氮杂䓬衍生物 |
US9381256B2 (en) | 2014-09-03 | 2016-07-05 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
WO2016065456A1 (en) * | 2014-10-31 | 2016-05-06 | Formation Biologics Inc. | Egfr antibody-based combination therapy |
MD3313845T2 (ro) | 2015-06-29 | 2021-02-28 | Immunogen Inc | Conjugați cu anticorpi având cisteină modificată prin inginerie genetică |
IL261188B (en) | 2016-03-04 | 2022-08-01 | Jn Biosciences Llc | An anti-tigit antibody that binds to the tigit polypeptide on one or more amino acid residues |
AU2017279548A1 (en) | 2016-06-08 | 2018-12-13 | Precigen, Inc. | Cd33 specific chimeric antigen receptors |
SG11201811559WA (en) | 2016-06-27 | 2019-01-30 | Univ California | Cancer treatment combinations |
CN106362161A (zh) * | 2016-08-29 | 2017-02-01 | 苏州普罗达生物科技有限公司 | 一种小分子cd33抗体多肽与长春新碱偶联的结合物 |
CN110392685B (zh) | 2016-11-23 | 2023-07-04 | 伊缪诺金公司 | 苯并二氮卓衍生物的选择性磺化 |
RU2765098C2 (ru) | 2017-02-28 | 2022-01-25 | Иммуноджен, Инк. | Производные майтанзиноида с саморасщепляющимися пептидными линкерами и их конъюгаты |
US20180346488A1 (en) | 2017-04-20 | 2018-12-06 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives and conjugates thereof |
IL306102A (en) * | 2017-06-07 | 2023-11-01 | Precigen Inc | Expression of new cell markers |
CN107496933B (zh) * | 2017-08-21 | 2019-12-24 | 山东新华制药股份有限公司 | 一种用于治疗胰腺癌的抗体药物偶联物及其制备方法 |
EP3692057B9 (en) * | 2017-10-03 | 2023-10-04 | Precision BioSciences, Inc. | Modified epidermal growth factor receptor peptides for use in genetically-modified cells |
EP3732178A1 (en) | 2017-12-28 | 2020-11-04 | ImmunoGen, Inc. | Benzodiazepine derivatives |
HRP20231619T1 (hr) | 2019-04-26 | 2024-04-26 | Immunogen, Inc. | Derivati kamptotecina |
EP4006053A4 (en) * | 2019-07-30 | 2022-10-26 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | METHOD OF TREATMENT OF AUTOIMMUNE DISEASE BY IL-17 ANTAGONISTS |
MX2022015157A (es) | 2020-06-02 | 2023-01-16 | Arcus Biosciences Inc | Anticuerpos para tigit. |
Family Cites Families (86)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CU22545A1 (es) | 1994-11-18 | 1999-03-31 | Centro Inmunologia Molecular | Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico |
US4307016A (en) | 1978-03-24 | 1981-12-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Demethyl maytansinoids |
US4256746A (en) | 1978-11-14 | 1981-03-17 | Takeda Chemical Industries | Dechloromaytansinoids, their pharmaceutical compositions and method of use |
JPS55102583A (en) | 1979-01-31 | 1980-08-05 | Takeda Chem Ind Ltd | 20-acyloxy-20-demethylmaytansinoid compound |
JPS55162791A (en) | 1979-06-05 | 1980-12-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Antibiotic c-15003pnd and its preparation |
JPS5645483A (en) | 1979-09-19 | 1981-04-25 | Takeda Chem Ind Ltd | C-15003phm and its preparation |
JPS5645485A (en) | 1979-09-21 | 1981-04-25 | Takeda Chem Ind Ltd | Production of c-15003pnd |
EP0028683A1 (en) | 1979-09-21 | 1981-05-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Antibiotic C-15003 PHO and production thereof |
WO1982001188A1 (en) | 1980-10-08 | 1982-04-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | 4,5-deoxymaytansinoide compounds and process for preparing same |
US4450254A (en) | 1980-11-03 | 1984-05-22 | Standard Oil Company | Impact improvement of high nitrile resins |
US4313946A (en) | 1981-01-27 | 1982-02-02 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Chemotherapeutically active maytansinoids from Trewia nudiflora |
US4315929A (en) | 1981-01-27 | 1982-02-16 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Method of controlling the European corn borer with trewiasine |
US4563304A (en) | 1981-02-27 | 1986-01-07 | Pharmacia Fine Chemicals Ab | Pyridine compounds modifying proteins, polypeptides or polysaccharides |
JPS57192389A (en) | 1981-05-20 | 1982-11-26 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid |
US4943533A (en) | 1984-03-01 | 1990-07-24 | The Regents Of The University Of California | Hybrid cell lines that produce monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
US5470571A (en) | 1988-01-27 | 1995-11-28 | The Wistar Institute | Method of treating human EGF receptor-expressing gliomas using radiolabeled EGF receptor-specific MAB 425 |
AU4128089A (en) | 1988-09-15 | 1990-03-22 | Rorer International (Overseas) Inc. | Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
US5459061A (en) | 1990-01-26 | 1995-10-17 | W. Alton Jones Cell Science Center, Inc. | Hybridomas producing monoclonal antibodies which specifically bind to continuous epitope on the human EGF receptor and compete with EGF for binding to the EGF receptor |
ATE164395T1 (de) | 1990-12-03 | 1998-04-15 | Genentech Inc | Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften |
HU219537B (hu) | 1991-03-06 | 2001-05-28 | Merck Patent Gmbh. | Humanizált és kiméra monoklonális antitestek, azokat tartalmazó gyógyászati készítmények, az antitesteket kódoló szekvenciát tartalmazó expressziós vektorok, valamint eljárás az antitestek előállítására |
RU2139351C1 (ru) | 1991-04-25 | 1999-10-10 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Н- и l-цепи моноклонального антитела рм1 (монат) к рецептору il-6r человека и их v-области, модифицированная монат, его н- и l-цепи и их v-области, cdr- последовательности, днк-последовательности |
CA2076465C (en) | 1992-03-25 | 2002-11-26 | Ravi V. J. Chari | Cell binding agent conjugates of analogues and derivatives of cc-1065 |
US5756291A (en) | 1992-08-21 | 1998-05-26 | Gilead Sciences, Inc. | Aptamers specific for biomolecules and methods of making |
JPH06319396A (ja) * | 1993-05-07 | 1994-11-22 | Japan Tobacco Inc | 抗ウイルス抗体を産生する植物及びその作出方法 |
ATE207366T1 (de) | 1993-12-24 | 2001-11-15 | Merck Patent Gmbh | Immunokonjugate |
RU2170257C2 (ru) | 1994-03-17 | 2001-07-10 | Мерк Патент Гмбх | Анти-эфрр одноцепочечный fv, химерное анти-эфрр антитело и способ его получения, фармацевтическая композиция для лечения опухолей, средство для диагностики локализации или оценки роста опухоли |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US5942602A (en) | 1997-02-13 | 1999-08-24 | Schering Aktiengessellschaft | Growth factor receptor antibodies |
US6235883B1 (en) | 1997-05-05 | 2001-05-22 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
WO1999022008A1 (fr) | 1997-10-27 | 1999-05-06 | Sumitomo Electric Industries, Ltd. | Inducteur pour la production d'un anticorps specifique de l'antigene, vecteur d'expression contenant le gene requis a cette fin, et procede pour induire la production de l'anticorps specifique de l'antigene |
US20040031072A1 (en) | 1999-05-06 | 2004-02-12 | La Rosa Thomas J. | Soy nucleic acid molecules and other molecules associated with transcription plants and uses thereof for plant improvement |
EP2266607A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-04-20 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
US7303749B1 (en) | 1999-10-01 | 2007-12-04 | Immunogen Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
ATE349438T1 (de) | 1999-11-24 | 2007-01-15 | Immunogen Inc | Cytotoxische wirkstoffe enthaltend taxane und deren therapeutische anwendung |
US7129332B2 (en) | 2000-02-25 | 2006-10-31 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Anti-EGFRvIII scFvs with improved cytotoxicity and yield, immunotoxins based thereon, and methods of use thereof |
US7097840B2 (en) | 2000-03-16 | 2006-08-29 | Genentech, Inc. | Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates |
US6333410B1 (en) | 2000-08-18 | 2001-12-25 | Immunogen, Inc. | Process for the preparation and purification of thiol-containing maytansinoids |
JP2004519233A (ja) | 2001-02-19 | 2004-07-02 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | 免疫原性の低減された修飾された抗egfr抗体 |
DK2163256T3 (en) * | 2001-05-11 | 2015-12-07 | Ludwig Inst For Cancer Res Ltd | Specific binding proteins and use thereof |
US6441163B1 (en) | 2001-05-31 | 2002-08-27 | Immunogen, Inc. | Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents |
CZ200438A3 (cs) | 2001-06-13 | 2004-06-16 | Genmab A/S | Název neuveden |
US7595378B2 (en) | 2001-06-13 | 2009-09-29 | Genmab A/S | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor (EGFR) |
GB0122914D0 (en) | 2001-09-22 | 2001-11-14 | Univ Nottingham | Modulation of stat activity |
US6716821B2 (en) | 2001-12-21 | 2004-04-06 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents bearing a reactive polyethylene glycol moiety, cytotoxic conjugates comprising polyethylene glycol linking groups, and methods of making and using the same |
AU2003248982B2 (en) * | 2002-08-01 | 2009-12-10 | Immunomedics, Inc. | Alpha-fetoprotein immu31 antibodies and fusion proteins and methods of use thereof |
EP2666858A1 (en) | 2003-04-17 | 2013-11-27 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Modified iRNA agents |
US8088387B2 (en) | 2003-10-10 | 2012-01-03 | Immunogen Inc. | Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates |
BRPI0410260A (pt) * | 2003-05-14 | 2006-05-16 | Immunogen Inc | composição conjugada para medicamento |
US7276497B2 (en) | 2003-05-20 | 2007-10-02 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising new maytansinoids |
CN102675462A (zh) | 2003-06-27 | 2012-09-19 | 艾默根佛蒙特有限公司 | 针对表皮生长因子受体的缺失突变体的抗体及其使用 |
TWI333977B (en) | 2003-09-18 | 2010-12-01 | Symphogen As | Method for linking sequences of interest |
ATE493441T1 (de) * | 2003-10-16 | 2011-01-15 | Micromet Ag | Multispezifische deimmunisierte cd3-bindende moleküle |
ATE501173T1 (de) * | 2003-12-04 | 2011-03-15 | Abbott Biotherapeutics Corp | Anti-ip-10-antikörper |
EP2221315A1 (en) | 2003-12-04 | 2010-08-25 | Xencor, Inc. | Methods of generating variant proteins with increased host string content and compositions thereof |
PL1711530T3 (pl) | 2003-12-22 | 2010-01-29 | Glaxo Group Ltd | Immunoglobuliny neutralizujące Nogo-A do leczenia chorób neurologicznych |
KR20060131892A (ko) * | 2004-02-16 | 2006-12-20 | 마이크로메트 에이지 | 덜 면역원성인 결합 분자 |
ES2387809T3 (es) | 2004-03-19 | 2012-10-02 | Imclone Llc | Anticuerpo frente al receptor del factor de crecimiento epidérmico humano |
KR101289774B1 (ko) | 2004-03-31 | 2013-08-07 | 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. | 표피성장인자 수용체를 표적으로 하는 치료에 대한 암의반응성을 결정하는 방법 |
BRPI0510883B8 (pt) | 2004-06-01 | 2021-05-25 | Genentech Inc | composto conjugado de droga e anticorpo, composição farmacêutica, método de fabricação de composto conjugado de droga e anticorpo e usos de uma formulação, de um conjugado de droga e anticorpo e um agente quimioterapêutico e de uma combinação |
US20070009972A1 (en) * | 2005-02-16 | 2007-01-11 | Ginger Chao | Epidermal growth factor receptor polypeptides and antibodies |
US20060233814A1 (en) | 2005-04-15 | 2006-10-19 | Immunogen Inc. | Elimination of heterogeneous or mixed cell population in tumors |
US8101183B2 (en) * | 2005-05-06 | 2012-01-24 | Zymogentics, Inc. | Variable region sequences of IL-31 monoclonal antibodies |
US20070213292A1 (en) | 2005-08-10 | 2007-09-13 | The Rockefeller University | Chemically modified oligonucleotides for use in modulating micro RNA and uses thereof |
US20090252681A1 (en) | 2005-10-11 | 2009-10-08 | Ablynx N.V. | Nanobodies and Polypeptides Against EGFR and IGF-IR |
MX2009001620A (es) | 2006-08-11 | 2009-02-23 | Schering Corp | Anticuerpos para il-17a. |
US20090258442A1 (en) | 2006-08-31 | 2009-10-15 | Cell Signaling Technology, Inc. | Reagents for the detection of protein phosphorylation in carcinoma signaling pathways |
FR2909092B1 (fr) * | 2006-11-24 | 2012-10-19 | Pf Medicament | Nouveaux anticorps anti-proliferation |
ES2609094T3 (es) | 2007-01-25 | 2017-04-18 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Uso de anticuerpos anti-EGFR en el tratamiento de enfermedades mediadas por un EGFR mutante |
EP2109947B1 (en) | 2007-02-05 | 2016-04-13 | Telefonaktiebolaget LM Ericsson (publ) | Load estimation using scheduled uplink power |
WO2008098145A1 (en) | 2007-02-07 | 2008-08-14 | University Of Washington | Methods for modulating antigen-specific b cell responses |
NZ578943A (en) * | 2007-03-01 | 2012-09-28 | Symphogen As | Recombinant anti-epidermal growth factor receptor antibody compositions |
US7892777B2 (en) | 2007-07-17 | 2011-02-22 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods for measuring whether a treatment affects RPTP-κ activity |
US20110256142A1 (en) | 2007-09-06 | 2011-10-20 | Genmab A/S | Novel methods and antibodies for treating cancer |
EP2237792B1 (en) * | 2007-12-26 | 2017-05-24 | Vaccinex, Inc. | Anti-c35 antibody combination therapies and methods |
US20090269343A1 (en) | 2008-04-11 | 2009-10-29 | Duke University | Dual Specific Immunotoxin for Brain Tumor Therapy |
SG189811A1 (en) | 2008-04-30 | 2013-05-31 | Immunogen Inc | Cross-linkers and their uses |
BRPI0911442A2 (pt) | 2008-04-30 | 2019-03-12 | Immunogen, Inc. | conjugados potentes e ligantes hidrofílicos |
US8900589B2 (en) | 2008-07-15 | 2014-12-02 | Genetech, Inc. | Anthracycline derivative conjugates, process for their preparation and their use as antitumor compounds |
JP5719298B2 (ja) | 2008-08-29 | 2015-05-13 | シムフォゲン・アクティーゼルスカブSymphogen A/S | 組換え抗上皮増殖因子受容体抗体組成物 |
EA032828B1 (ru) | 2008-10-10 | 2019-07-31 | Аптево Рисёрч Энд Девелопмент Ллс | Иммунотерапевтические средства против комплекса tcr |
JP5593488B2 (ja) | 2008-11-17 | 2014-09-24 | 独立行政法人国立がん研究センター | 癌間質の構成因子に対して特異的結合能を有する物質と抗腫瘍性化合物との複合体による新規の癌ターゲティング治療 |
CN104725509B (zh) | 2010-05-18 | 2018-12-18 | 株式会社医学生物学研究所 | 结合转化生长因子α且对Ras基因突变的癌具有增殖抑制活性的抗体 |
WO2012058588A2 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Immunogen, Inc. | Novel egfr-binding molecules and immunoconjugates thereof |
WO2012058592A2 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Immunogen, Inc. | Non-antagonistic egfr-binding molecules and immunoconjugates thereof |
SG11201402343SA (en) | 2011-11-21 | 2014-06-27 | Immunogen Inc | Method of treatment of tumors that are resistant to egfr therapies by egfr antibody cytotoxic agent conjugate |
-
2011
- 2011-10-28 WO PCT/US2011/058378 patent/WO2012058588A2/en active Application Filing
- 2011-10-28 NZ NZ609619A patent/NZ609619A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-10-28 AU AU2011320314A patent/AU2011320314B2/en not_active Ceased
- 2011-10-28 US US13/284,398 patent/US8790649B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-10-28 KR KR1020137013346A patent/KR20140008308A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-10-28 SG SG2013029335A patent/SG189929A1/en unknown
- 2011-10-28 BR BR112013010544A patent/BR112013010544A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-10-28 CA CA2815277A patent/CA2815277A1/en not_active Abandoned
- 2011-10-28 JP JP2013536880A patent/JP5828901B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-10-28 EP EP11837192.1A patent/EP2632490A4/en not_active Withdrawn
- 2011-10-28 MX MX2013004761A patent/MX2013004761A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-10-28 EA EA201390472A patent/EA201390472A1/ru unknown
- 2011-10-28 CN CN2011800550576A patent/CN103298489A/zh active Pending
-
2013
- 2013-03-13 US US13/800,624 patent/US9125896B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-04-30 JP JP2015092980A patent/JP2015143271A/ja active Pending
- 2015-08-07 US US14/821,398 patent/US20160060345A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR112013010544A2 (pt) | 2016-08-02 |
MX2013004761A (es) | 2013-08-27 |
JP2014500711A (ja) | 2014-01-16 |
WO2012058588A4 (en) | 2012-12-06 |
SG189929A1 (en) | 2013-06-28 |
US20140099308A1 (en) | 2014-04-10 |
NZ609619A (en) | 2015-05-29 |
US9125896B2 (en) | 2015-09-08 |
US20120156217A1 (en) | 2012-06-21 |
US8790649B2 (en) | 2014-07-29 |
JP2015143271A (ja) | 2015-08-06 |
CN103298489A (zh) | 2013-09-11 |
US20160060345A1 (en) | 2016-03-03 |
AU2011320314A1 (en) | 2013-04-11 |
WO2012058588A3 (en) | 2012-10-18 |
AU2011320314B2 (en) | 2015-08-06 |
KR20140008308A (ko) | 2014-01-21 |
EP2632490A2 (en) | 2013-09-04 |
EA201390472A1 (ru) | 2014-02-28 |
WO2012058588A2 (en) | 2012-05-03 |
EP2632490A4 (en) | 2014-10-22 |
CA2815277A1 (en) | 2012-05-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5828901B2 (ja) | 新規egfr結合分子およびその免疫抱合体 | |
US20230287137A1 (en) | Cd37-binding molecules immunoconjugates thereof | |
JP5828902B2 (ja) | 非拮抗性egfr結合分子およびその免疫複合体 | |
JP2022191500A (ja) | フォレート受容体1抗体及びそのイムノコンジュゲート及び使用 | |
WO2012019024A2 (en) | Her3-binding molecules and immunoconjugates thereof | |
AU2015252047A1 (en) | Novel EGFR-Binding Molecules and Immunoconjugates Thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131031 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20131031 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150130 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150430 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20150430 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150901 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150908 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20151001 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20151020 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5828901 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |