JP5593488B2 - 癌間質の構成因子に対して特異的結合能を有する物質と抗腫瘍性化合物との複合体による新規の癌ターゲティング治療 - Google Patents
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Description
(1)モノクローナル抗体の適用は、特異的抗原が腫瘍細胞の膜表面に発現している腫瘍に限られること、
(2)モノクローナル抗体が、血中に遊離している抗原で中和されて肝心の腫瘍局所までデリバリーできない可能性があること、
(3)モノクローナル抗体を腫瘍局所へデリバリーできたとしても、腫瘍血管から漏出後、腫瘍血管から腫瘍細胞に到達するまでに間質が障壁となって肝心の腫瘍細胞のところまでにモノクローナル抗体が到達できない可能性があること、等が挙げられる。
[1]間質の構成因子に対して特異的結合能を有する物質及び該物質へ結合した抗腫瘍性部位を含む複合体。
[2]間質の構成因子に対して特異的結合能を有する物質と抗腫瘍性部位とがリンカーを介して結合している、[1]記載の複合体。
[3]抗腫瘍性部位が抗腫瘍性化合物である、[1]記載の複合体。
[4]抗腫瘍性部位が抗腫瘍性化合物を徐放できる機能性構造である、[1]記載の複合体。
[5]抗腫瘍性化合物を徐放できる機能性構造が、抗腫瘍性化合物を含有するリポソーム又はミセルである、[4]記載の複合体。
[6]間質の構成因子に対して特異的結合能を有する物質が、間質の構成因子に対して特異的結合能を有する抗体又はその結合性断片である、[1]記載の複合体。
[7]間質の構成因子がコラーゲンである、[1]記載の複合体。
[8]コラーゲンがIV型コラーゲンである、[7]記載の複合体。
[9]間質の構成因子がフィブリンである、[1]記載の複合体。
[10]リンカーと抗腫瘍性部位とが、エステル結合又はカルバメート結合を介して結合している、[2]記載の複合体。
[11]リンカーと抗腫瘍性部位とが、カーボネート結合又はチオカルバメート結合を介して結合している、[2]記載の複合体。
[12][1]記載の複合体を含む、腫瘍の治療剤。
[13][1]記載の複合体を含む、腫瘍血管形成阻害剤。
[14]哺乳動物に対して有効量の[1]記載の複合体を投与することを含む、該哺乳動物における腫瘍の治療方法。
[15]哺乳動物に対して有効量の[1]記載の複合体を投与することを含む、該哺乳動物における腫瘍血管の形成を阻害する方法。
[16]腫瘍の治療において使用するための、[1]記載の複合体。
[17]腫瘍血管の形成阻害において使用するための、[1]記載の複合体。
例えば、間質コラーゲンを市販のアジュバントと共にマウスに2〜4回皮下あるいは腹腔内に投与し、最終投与の約3日後に脾臓あるいはリンパ節を採取し、白血球を採取する。この白血球と骨髄腫細胞(例えば、NS−1、P3X63Ag8など)を細胞融合して間質コラーゲンに対するモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマを得る。細胞融合はPEG(ポリエチレングリコール)法[J. Immunol. Methods, 81(2): 223-228 (1985)]でも電圧パルス法[Hybridoma, 7(6): 627-633 (1988)]であってもよい。所望のモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、周知のEIA又はRIA法等を用いて抗原と特異的に結合する抗体を、培養上清中から検出することにより選択できる。モノクローナル抗体を産生するハイブリドーマの培養は、インビトロ、又はマウスもしくはラット、好ましくはマウス腹水中等のインビボで行うことができ、抗体はそれぞれハイブリドーマの培養上清及び動物の腹水から取得することができる。
リンカーの分子量は、後述する本発明の複合体の分子量との関係等に基づいて、当業者であれば適宜調整することができる。
また、複合体中のリンカー部分と抗腫瘍性化合物部分とのモル比は、通常1:1であるが、リンカー部分1モルに対して抗腫瘍性化合物が数モルであっても良い。
また、複合体中のリンカー部分と該機能性構造部分とのモル比は、通常1:1であるが、リンカー部分1モルに対して該機能性構造が数モルであっても良い。
賦形剤としては、乳糖、白糖、D−マンニトール、D−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軟質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなどが挙げられる。
潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
甘味剤としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
香味剤としては、ペパーミント、アカモノ油又はチェリーが挙げられる。
防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
崩壊剤としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、軟質無水ケイ酸、炭酸カルシウムなどが挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤;例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子;ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール、D−ソルビトール、ブドウ糖、キシリトール、果糖などが挙げられる。
緩衝剤としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤としては、プロピレングリコール、塩酸リドカイン、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなどが挙げられる。
安定化剤としては、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
保存剤としては、ベンジルアルコール、フェノールなどが挙げられる。
酸化防止剤としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性着色タール色素(例、食用赤色2号及び3号、食用黄色4号及び5号、食用青色1号及び2号などの食用色素)、不溶性レーキ色素(例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩)、天然色素(例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ)などが挙げられる。
標識化合物としては、放射性同位体、蛍光物質又は酵素などが挙げられるがそれらに限定されない。
具体的には、3H、14C、125Iや131I等の放射性同位体、緑色蛍光タンパク質(GFP)、フルオロセインイソチオシアネート、テトラメチルローダミンイソチオシアネートやEu3+等の蛍光物質、メチルクマリン系化合物、ペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−D−ガラクトシダーゼ、グルコースオキシダーゼ、グルコース−6−リン酸脱水素等のような酵素が標識化合物として挙げられる。
酵素標識の場合には、検出可能な基質化合物又は組成物の化学的変換を触媒してもよい。
前記間質の構成因子に対して特異的結合能を有する物質、リンカーの定義は前述の通りである。
また、間質の構成因子に対して特異的結合能を有する物質とリンカーの結合様式は前述の通りであり、リンカーと標識化合物は前述のリンカーと抗腫瘍性化合物の結合様式に準じて適宜決定することができる。
複合体の粒子径、複合体全体、間質の構成因子に対して特異的結合能を有する物質、リンカー、標識化合物の分子量も前述の通りである。
本発明の複合体は前述の製造方法に準じて得ることができる。
該複合体は、長時間腫瘍組織の間質部分に留まることができるため、そのまま、あるいは後記添加剤と共に製剤化して、腫瘍の有無、サイズ、イメージング等の診断薬として使用することができる。
本発明はまた、前記複合体を対象に使用することを含む、腫瘍の診断方法を提供する。
ヒト膵癌の手術標本を図1に示す。腫瘍血管は乏しく、腫瘍組織塊の中に一部腫瘍細胞が存在するだけで、血管周囲はコラーゲンを含めた間質で充満されていた。
抗体の生体イメージング
ヒトB細胞に対するモノクローナル抗体である抗ヒトCD20抗体(ヒト膵癌株SUIT2とは反応しない抗体、Rituximab、中外製薬)をコントロールとして用い、抗ヒトEpCAM抗体(B8−4)、抗マウスIV型コラーゲン抗体(35−4)の腫瘍集積性を検討した。
BALB/cヌードマウス(メス、6週齢)背部にPSN1又はSUIT2を移植し、移植10日後に各抗体(IRDye800(Li−Cor)により標識化)をマウス尾静脈より投与した。投与1日後、3日後、7日後、14日後の抗体の分布を生体イメージング装置OV110(Olympus)により解析した。
結果を図3に示す。図中、CD20は抗ヒトCD20抗体を、EpCAMは抗ヒトEpCAM抗体を、Col.4は抗マウスIV型コラーゲン抗体を示す。
抗ヒトCD20抗体は、抗原・抗体反応は起きないが、EPR効果により腫瘍組織に選択的に集積した。しかしながら、抗マウスIV型コラーゲン抗体よりも早く腫瘍組織から消失した。抗ヒトEpCAM抗体も腫瘍組織に集積していたことは認められたが、SUIT2腫瘍特異的であるにもかかわらず、抗マウスIV型コラーゲン抗体より早く消失した。抗マウスIV型コラーゲン抗体は、中和抗原であるマウスIV型コラーゲンがマウス血中に存在しているにもかかわらず、他の2抗体より長期間腫瘍組織に集積したことから、腫瘍への集積性が高いことが示された。
SN−38−リンカー−抗体複合体の製造
1.ポリマーとSN−38との結合
抗腫瘍性化合物SN−38をリンカーへ結合させた。
1H-NMR δ (CD3OD) 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 5.60 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.32 (M, 2H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.40 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1,02 (t, J = 7.8 Hz, 3H);13C-NMR (DMSO-d6) δ164.8, 161.9, 149.2, 148.5, 143.1, 142.7, 141.3, 138.2, 137.7, 137.5, 122.4, 119.5, 118.9, 117.2, 110.7, 106.5, 89.7, 70.4, 64.6, 62.3, 62.0, 62.0, 62.0, 61.9, 61.8, 61.8, 61.7, 61.5, 58.1, 58.0, 57.1, 41.2, 40.1, 31.8, 28.1, 26.3, 19.4, 14.4, 4.9, -1.1.
1H-NMR (CD3OD) δ 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 2H), 6.83 (s, 2H), 5.60 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.49-2.45 (m, 4H), 2.00-1.98 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.02 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C-NMR (DMSO-d6) δ 172.1, 170.4, 169.8, 169.7, 169.1, 156.5, 151.7, 149.7, 148.9, 146.2, 145.6, 145.0, 134.3, 131.1, 128.4, 126.8, 125.3, 118.8, 115.0, 96.5, 72.3, 69.9, 69.6, 69.5, 69.4, 69.0, 68.9, 66.7, 65.8, 65.1, 49.5, 36.0, 34.8, 34.1, 33.9, 31.6, 30.3, 25.4, 22.3, 13.9, 7.8.
国立がんセンターで作成した抗ヒトEpCAM抗体(B8−4)、抗マウスIV型コラーゲン抗体(35−4)、抗ヒトCD20抗体(Rituximab、中外製薬)を、それぞれの抗体がPBS中で濃度1.0mg/mlになるよう調整した。DTT(ジチオトレイトール)(Sigma)をファイナル10mMになるように加え、37℃で30分反応させ、限外ろ過(Amicon Ultra Centrigugal Filter Devices、Milipore Co)で反応試薬を除去した。得られた反応物を、Spectrophotometer(NanoDrop、SCRUM Inc.)で吸収測定したところ抗体の回収率は約80%であった。DNTB(Dinitrothiocyanobenzene、Wako)法によるSH基の定量結果から、1抗体あたり抗ヒトEpCAM抗体は8.7個、抗ヒトCD20抗体は7.2個、抗マウスIV型コラーゲン抗体は7.7個のSH基が得られたと考えられた。次に、タンパク質濃度0.5mg/mlとなるように100mMリン酸緩衝液+150mM NaCl+5mM EDTA(pH 6.0)に上記反応物を溶解し、モル比で抗体1に対しマレイミド化合物4の割合で混合した後、室温で1時間、その後4℃で一晩反応させた。限外ろ過で反応試薬を除去した後、PBSに置換した。蛋白質量は、Bradford法(Bio−Rad Protein Assay、500−0006JA、Bio−Rad)で測定した。蛋白の回収率はEpCAM抗体は51%、CD20抗体は77%、35−4抗体は51%の回収率であり、抗体1個あたりEpCAM抗体は8.4個、CD20抗体は6.7個、抗コラーゲン抗体は7.2個のSN−38が付加された。計算は同じくDNTB法で行った。得られた複合体の模式図を図4に示す。
in vitro殺細胞効果
実施例1で作製した、抗ヒトCD20抗体−SN−38複合体、抗ヒトEpCAM抗体−SN−38抗体及び抗マウスIV型コラーゲン抗体−SN−38複合体のin vitroでの殺細胞効果を、フリーのSN−38及びCPT−11と比較した。
96穴細胞プレートにPSN1もしくはSUIT2癌細胞を3000個撒き、24時間後に各複合体を添加し、その48時間後の細胞数をCell Counting Kit−8(Dojindo)を用いたWST−8法にて測定した。結果を図5に示す。
その結果、抗ヒトCD20抗体−SN−38複合体、抗ヒトEpCAM抗体−SN−38抗体及び抗マウスIV型コラーゲン抗体−SN−38複合体の抗腫瘍効果は、フリーのSN−38よりも減弱していたが、CPT−11を上回る抗腫瘍効果を維持していた。3種の複合体の間では抗腫瘍効果に差が認められなかった。
in vivo抗腫瘍効果
PSN1又はSUIT2をヌードマウスに皮下移植して、腫瘍径が6mmに達したとき、抗ヒトCD20抗体−SN−38複合体、抗ヒトEpCAM抗体−SN−38抗体又は抗マウスIV型コラーゲン抗体−SN−38複合体を静脈内投与し(SN−38換算で各3mg/kg)、腫瘍塊の大きさをモニターした。結果を図6に示す。in vitroでは3種の複合体の間で抗腫瘍効果に差が認められなかったが、in vivoでは抗マウスIV型コラーゲン抗体−SN−38複合体が最も高い抗腫瘍効果を示した。
腫瘍細胞と腫瘍血管への作用
SUIT2をヌードマウスに皮下移植して、腫瘍径が6mmに達したとき、抗マウスIV型コラーゲン抗体−SN−38複合体を静脈内投与し(SN−38換算で各3mg/kg)、病理組織学的特徴をモニターした。以下に詳細を示す。
抗体/薬物及び試薬
抗EpCAM抗体(クローンB8−4)を製造するハイブリドーマを、組換え蛋白質(R&Dシステムズ、ミネアポリス、MN、USA)を免疫したマウスから得た。抗コラーゲンIV抗体(クローン35−4)を製造するハイブリドーマを、精製蛋白質を免疫したラットから得た。免疫したマウスから得た脾臓細胞を骨髄腫細胞(P3X63Ag8.653)と融合させた。ハイブリドーマクローンを製造する特定の抗体は、ELISAを使用して結合する組換え蛋白質を選択した。抗ヒトCD20抗体(リツキシマブ)は、第一三共(東京、日本)から購入した。免疫組織化学では、ポリクローナル抗コラーゲンIV抗体(LSL−LB−1403)とモノクローナル抗CD31抗体(MEC13.3)をそれぞれコスモバイオ(東京、日本)及びベクトン・ディッキンソン(フランクリンレイクス、NJ、USA)から購入した。SN−38及びCPT−11(イリノテカン)は、それぞれ東京化成工業株式会社(東京、日本)及びヤクルト(東京、日本)から購入した。
ヒト膵臓癌細胞株PSN1は、American Type Culture Collection(ロックビル、MD、USA)から購入した。SUIT2は奥博士(静岡大学、静岡、日本)から提供された。両方の細胞株は、10%胎児ウシ血清(Tissue Culture Biologicals、CA、USA)、ペニシリン、ストレプトマイシン及びアンフォテリシンB(シグマ)を添加したDMEM(シグマ、セントルイス、MO、USA)中で5%CO2雰囲気下37℃で維持した。
実施例1と同様に作成し、抗体−プロドラッグ複合体の濃度を、ブラッドフォード法(Bio−Rad Protein Assay、500−0006JA、バイオ・ラッド ラボラトリーズ株式会社)を使用して決定した。チオール残基の数を、DNTPで定量した。各薬物(SN−38)/抗体の割合を、遊離チオールとチオール残基の数を比較することにより決定した(範囲は6.7〜8.4)。
切除した組織を、4℃で5時間1%パラホルムアルデヒド溶液中で固定した。組織をPBSで洗浄し、室温で1時間、ブロッキング溶液(0.1%ウシ血清アルブミン及び0.1% Triton−X 100を含むPBS)でブロックした。ヒト試料は、US Biomax,Inc.(ロックビル、MD、USA)とBioChain Institute,Inc.(ヘイワード、CA、USA)から購入した。組織を、一次抗体として抗EpCAM抗体(B8−4)と抗コラーゲンIV抗体(35−4またはLSL−LB−1403)と一緒に室温で90分インキュベートした。PBSで3回洗浄した後、二次抗体としてAlexa 488標識抗マウスIgG(インビトロジェン)及びAlexa 555標識抗ラットIgG(インビトロジェン)と一緒に室温で60分インキュベートした。PBSで3回洗浄した後、DAPI(インビトロジェン)を含有するPBSでインキュベートした。Alexa 555標識抗ラットIgG(インビトロジェン)又は抗ヒトIgG(インビトロジェン)を、腫瘍に注射された抗体プロドラッグSN−38を検出するために使用した。組織をマウンティング溶液(Vector Laboratory)中でカバースリップで覆った。蛍光イメージを、digital high−definition microscopic SYSTEM BZ−9000(株式会社キーエンス、大阪、日本)又はレーザースキャン顕微鏡システムLSM 710(カールツァイス)を用いて得た。
メスBALB/cヌードマウス(5週齢)をSLC Japan(静岡、日本)から購入した。マウスには2×106個の細胞を脇腹に皮下接種した。腫瘍の大きさ(長さ(L)と幅(W))を4日ごとに測定し、腫瘍体積は(L×W2)/2を用いて計算した。全ての動物処理は国立がんセンターの動物実験委員会により確立された実験動物の管理及び使用に関するガイドラインを遵守して行った。このガイドラインは法的に要求される倫理基準に見合うものであり、日本における実験動物の使用のためのガイドラインを満たすものである。平均腫瘍体積が約90mm3(PSN1)又は約70mm3(SUIT2)になったとき、マウスを各5匹からなる4群に無作為に分けた。免疫抱合体は、尾静脈注射当日に投与した。SN−38用量に等しい抗体−SN−38プロドラッグの注射用量を、各薬物(SN−38)/抗体の割合に基づいて計算して決定した。
結果を図7に示す。図7中、A、C、E、Gは複合体を投与していない腫瘍であり、B、D、F、Hは複合体投与3ヶ月後の腫瘍を示す。A〜Dはヘマトキシリン及びエオシンで染色したSUIT2腫瘍であり、Bで点線で囲まれた部分は生存している細胞を含む。Dで黒三角の先端で示した間の部分は形成された繊維性被膜の幅を示す。腫瘍の成長はKi67免疫化学的染色を用いて調べ、E及びFに示す。GとHの腫瘍血管及びその跡をCD31とコラーゲンIVのダブル染色で調べた。主な陽性部分を点線で囲んだ。
ネズミの異種移植モデルでしばしば見られるようにどちらの腫瘍も血流の減少により中央壊死が生じたが、コントロールの腫瘍は成長していたのに対し、複合体を投与した腫瘍は成長していなかった(A、B参照)。複合体を投与された腫瘍だけで大きな壊死病斑と濃い繊維性被膜の形成が見られた(C、D参照)。Ki67陽性の成長した腫瘍のほとんどはコントロールの境界上で見られたが、複合体投与された腫瘍の中央にも少しだけ見られた(E、F参照)。さらに、CD31陽性内皮細胞は境界領域で腫瘍に栄養を与える血管(tumor feeding vessel)を形成するが、コントロールとは違って複合体投与された腫瘍では観察されなかった。コラーゲン陽性の円形の環が血管の痕跡として、複合体投与された腫瘍の境界領域で見られた(G、H参照)。
以上の結果から、ターゲッティング物質を使用せずに抗腫瘍性化合物を投与した場合よりも、腫瘍間質の構成因子に対して特異的結合能を有する物質(例えば抗体コラーゲンIV抗体)と、それに結合した抗腫瘍性化合物を含む複合体を投与した場合の方が、in vivoにおいて高い抗腫瘍効果を達成し得ることが示唆された。また、腫瘍間質の構成因子に対して特異的結合能を有する物質(例えば抗体コラーゲンIV抗体)と、それに結合した抗腫瘍性化合物を含む複合体を投与することにより、腫瘍の境界領域で腫瘍に栄養を与える血管の形成が抑制されることが示された。
分岐状のリンカーの合成
(工程1)
3-(allyloxy)-2-(allyloxymethyl)-2-((but-3-enyloxy)methyl)propan-1-ol(14.85g、31.17mmol)のDMF(30mL)溶液にNaH(2.31g、160mmol)を室温で添加した。1時間後、臭化物1-((5-bromopentyloxy)methyl)-4-methoxybenzene(16.7g、58.04mmol)を添加した。フラスコをDMF(3mL)で2回洗浄した。混合物を55℃で1時間攪拌した。室温まで冷却した後、N,N−ジメチル 1,3−プロパンジアミン(10mL)を添加した。1時間後、混合物を飽和NH4Cl及びEtOAcで希釈した。水性層をEtOAcで抽出した。混合した層を飽和食塩水で洗浄した。有機層はNa2SO4で乾燥させ、濾過した。蒸発後、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン:EtOAc 9:1−4:1)で精製して無色油状物として上記式のエーテル化合物(8.60g、58%)を得た。
1H-NMR d 7.23 (dd, J = 6.4 Hz, 2.4 Hz, 2H), 6.5 (dd, J = 6.4 Hz, 2.4 Hz, 2H), 5.85 (m, 3H), 5.23 (d, J = 17.2 Hz, 3H), 5.11 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 4.41 (s, 2H), 3.93 (m, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.42 (s, 8H) 3.39-3.36 (m, 4H), 1.60-1.51 (m, 4H), 1.38 (m, 2H), 13C-NMR d 135.21, 129.11, 115.97, 113.69, 72.53, 72.26, 71.33, 7.13, 69.60, 69.42, 55.30, 45.44, 29.65, 29.50, 22.94.
工程1で得たトリアリル化合物1-((5-(3-(allyloxy)-2-(allyloxymethyl)-2-((but-3-enyloxy)methyl)propoxy)pentyloxy)methyl)-4-methoxybenzene(8.60g、18.06mmol)のCH2Cl2(200mL)及びMeOH(200mL)溶液に、反応混合物が薄い青色になるまで−78℃でオゾンを通気した。オゾンを酸素ガスに置換した後、NaBH4(8.60g、210mmol)を数回に分けて添加した。反応混合物を徐々に温めた後、一晩室温で攪拌した。反応液を濃縮後、混合物をCHCl3と飽和NH4Clとの間で分液した。水性層をCHCl3で抽出した。混合した層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH 9:1)で精製し、上記式のトリオール化合物(8.56g quant.)を得た。
1H-NMR d 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s like, 6H), 3.53 (m, 6H), 3.48 (s like, 8H), 3.43-3.37 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 1.58-1.53 (m, 4H), 1.39 (m, 2H); 13C-NMR d 129.16, 113.69, 72.56, 72.50, 71.67, 70.46, 70.05, 70.00, 61.4, 55.30, 45.40, 29.56, 29.32, 22.92.
工程2で得たトリオール化合物(2,2'-(2-((2-hydroxyethoxy)methyl)-2-((5-(4-methoxybenzyloxy)pentyloxy)methyl)propane-1,3-diyl)bis(oxy)diethanol (2.91g、6.14mmol)及びPPh3(6.43g、24.51mmol)のTHF(50mL)溶液に、CBr4(8.14g、24.51mmol)を0℃で数回に分けて添加した。混合物を一晩室温で攪拌した。ジエチルエーテルを混合物に添加し、沈殿物を濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 9:1−4:1)で精製して上記式の三臭化物(3.48g、86%)を得た。
1H-NMR d 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.74-3.71 (m, 6H), 3.47 (s, 8H), 3.47-3.38 (m, 6H), 1.7-1.50 (m, 4H), 1.40 (m, 2H); 13C-NMR d 129.12, 113.66, 72.53, 71.33, 71.14, 70.08, 69.38, 68.88, 55.29, 45.72, 30.82, 29.63, 22.97.
工程3で得た三臭化物(1-((5-(3-(2-bromoethoxy)-2,2-bis((2-bromoethoxy)methyl)propoxy)pentyloxy)methyl)-4-methoxybenzene (3.48g、5.27mmol)のDMF(10mL)溶液に、NaN3(5.27g、81.08mmol)を添加し、混合物を50℃で4時間攪拌した。混合物をEtOAc及び飽和NaHCO3で希釈した。水性層をEtOAcで抽出した。混合した層を飽和食塩水で洗浄した。Na2SO4で混合物を乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 7:3)で精製し、上記式のトリアジド化合物(2.84g、98%)を得た。
1H-NMR d 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.59 (t, J = 4.8 Hz, 6H), 3.47 (s, 8H), 3.44-3.28 (m, 10H), 1.61-1.55 (m, 4H), 1.39 (m, 2H); 13C-NMR d 129.04, 113.63, 72.53, 71.32, 70.46, 70.13, 69.71, 68.85, 55.32, 50.86, 45.12, 29.70, 23.04.
工程4で得たPMBエーテル(2.63g、4.7mmol)のCH2Cl2(30mL)及びH2O(20mL)溶液に、DDQ(1.30g、5.75mmol)を0℃で添加した。添加後、氷浴を取り除き、室温で撹拌した。5時間後、反応をクエン酸緩衝液で停止させ、水性層をEtOAcで抽出した。混合した層を飽和NaHCO3及び飽和食塩水で洗浄した。有機層はNa2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 1:1)で精製し、上記式のアルコール化合物(1.55g、75%)を得た。
1H-NMR d 3.64-3.58 (m, 8H), 3.46 (s, 6H), 3.41-3.38 (m, 4H), 3.31-3.28 (m, 6H), 1.57-1.55 (m, 4H), 1.41 (m, 2H); 13C-NMR d 71.20, 70.46, 69.67, 68.84, 62.92, 50.86, 45.08, 32.57, 29.36, 22.56.
工程5で得たアルコール化合物(1.55g、3.61mmol)のアセトン(20mL)溶液に、ジョーンズ試薬を0℃で添加した。過剰のジョーンズ試薬をiPrOHで破壊し、沈殿物を濾過した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3:EtOAc 7:3−1:1)で精製し、上記式の酸(1.37g、86%)を得た。
1H-NMR d 3.72 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 3.60 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.47 (s, 8H), 3.44-3.40 (m, 4H), 3.32 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1,70 (m, 2H), 1.60 (m, 2H); 13C-NMR d177.69, 77.21, 70.77, 70.48, 69.68, 68.96, 50.87, 45.11, 33.55, 28.93, 21.81.
工程6で得た酸(1.65g、3.85mmol)、N-(tert-butoxycarbonyl)-1,5-diaminopentane(1.56g、7.69mmol)及びHOBt(1.03g、7.60mmol)のCH2Cl2(30mL)溶液に、WSCDI(1.47g、7.69mmol)を0℃で添加した。混合物を一晩室温で攪拌し、CHCl3及び飽和NH4Clで希釈した。水性層をCHCl3で抽出した。混合した層を飽和NaHCO3及び飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3:EtOAc 1:1-EtOAc only)で精製し、上記式のアミド化合物(2.18g、90%)を得た。
1H-NMR d 5.60 (bs, 1H), 4.55 (bs, 1H), 3.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.47-3.41 (m, 12H), 3.30 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.22 (q, J = 6.4 H, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.70-1.46 (m, 7H), 1.43 (s, 9H), 1.34 (m, 3H), 13C-NMR d172.64, 155.87, 77.21, 71.15, 71.13, 70.99, 70.94, 70.50, 69.73, 69.69, 69.36, 68.97, 50.91, 45.35, 45.11, 40.35, 39.36, 36.56, 31.00, 29.88, 20.40, 29.23, 28.55, 24.09, 22.77.
一方で、工程7で合成したトリアジド(63mg、0.10mmol)のジオキサン(1mL)と水(1mL)の溶液にトリフェニルホスフィン(105mg、0.40mmol)を加え、窒素雰囲気下室温にて終夜撹拌した。
反応液を濃縮し、上のカルボン酸をCH2Cl2(10mL)に溶かし加え、これにHOBt(54mg、0.4mmol)、WSCDI(76mg、0.40mmol)を加えた。反応液を終夜室温にて撹拌し、反応液をLH20(CHCl3:MeOH 1:1)、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH 9:1−4:1)にて精製し、0.22gを得た。これをCH2Cl2(4.5mL)とTFA(0.5mL)に溶かし、1時間室温にて撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。これをCH2Cl2(1mL)に溶かし、iPr2NEt(0.1mL)を加え、N-succimidyl 3-Maleimidopropionate(13mg、0. 470mmol)を加えた。室温にて2時間撹拌し、これをLH20(CHCl3:MeOH 1:1)、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH 9:1−4:1)にて精製し、65mgの目的物を得た。
抗コラーゲンタイプIV抗体を産生するハイブリドーマクローン35−4(ラット抗マウスコラーゲンタイプIV抗体 IgG2a)、6−1(マウス抗ヒトコラーゲンタイプIV抗体 IgM)、6−2(マウス抗ヒトコラーゲンタイプIV抗体 IgM)及び56P−1(マウス抗ヒトコラーゲンタイプIV抗体 IgM)より抗体のVL及びVH部位をクローニングし、ヌクレオチド配列を決定した。
ハイブリドーマクローン35−4から得られた重鎖G2aのVH部位の塩基配列を配列番号1に示す。rIgG2aクローンBC088240.1の対応するcDNA配列(配列番号9)とのアライメントの結果を、図8に示す。
ハイブリドーマクローン35−4から得られた重鎖G2aのVH部位の塩基配列から推定されたアミノ酸配列を配列番号12に示す。rIgG2aクローンBC088240.1の対応するアミノ酸配列(配列番号20)とのアライメントの結果を、図9に示す。
ハイブリドーマクローン6−1、6−2及び56P−1から得られた重鎖MuのVH部位の塩基配列から推定されたアミノ酸配列を、それぞれ配列番号14、16及び18に示す。IgM可変領域クローンJ00529.1及びIgM定常領域クローンV00827.1の対応するアミノ酸配列(配列番号21)とのアライメントの結果を、図11に示す。
ハイブリドーマクローン35−4、6−1、6−2及び56P−1から得られたκ鎖のVL部位の塩基配列から推定されたアミノ酸配列を、それぞれ配列番号13、15、17及び19に示す。κ鎖クローンBC088255.1の対応するアミノ酸配列(配列番号22)とのアライメントの結果を、図13に示す。
ヒト膵癌の手術標本を、抗ヒトフィブリン抗体(国立がんセンター作成)で染色した。腫瘍組織内の間質に、多くのフィブリン塊が認められた。
抗体の生体イメージング
抗マウスフィブリン抗体(国立がんセンター作成)の腫瘍集積性を検討した。
BALB/cヌードマウス背部にHT29を移植し、移植10日後に抗マウスフィブリン抗体(IRDye800(Li−Cor)により標識化)をマウス尾静脈より投与した。投与後の抗体の分布を生体イメージング装置OV110(Olympus)により解析した。
投与後においても、抗マウスフィブリン抗体の腫瘍組織内における集積が認められることから、抗フィブリン抗体は腫瘍への集積性が高いことが示された。
抗フィブリン抗体−SN−38複合体(エステル結合の態様)の製造
ヒトフィブリノゲンをフィブリンに変換し、ヒトフィブリンでマウスを免疫することにより、ヒトフィブリンを特異的に認識するモノクローナル抗体を得た。本抗体はマウスフィブリンにも交差反応した。本抗体の可変部分のcDNA配列を明らかにし、該可変領域と、ヒトFc部分とを含むキメラ抗体を作成した。
実施例1と同様に、抗フィブリン抗体−SN−38複合体を製造した。ここで得られる複合体においては、SN−38がエステル結合を介してリンカーに結合している。得られた複合体の模式図を下に示す。
抗フィブリン抗体−SN−38複合体(カルバメート結合の態様)の製造
ここで得られる複合体においては、SN−38がカルバメート結合を介してリンカーに結合している。得られた複合体の模式図を下に示す。
in vivo抗腫瘍効果
ヒト大腸癌HT29をヌードマウスに皮下移植して、腫瘍径が6mmに達したとき、実施例6で得られた抗フィブリン抗体−SN−38複合体(以下Fib−E)、実施例7で得られた抗フィブリン抗体−SN−38複合体(以下Fib−N)、又は生理食塩水(コントロール)を静脈内投与し(SN−38換算で各3mg/kg)、投与後20日目の腫瘍径の大きさをモニターした。結果を図14に示す。
いずれの抗フィブリン抗体−SN−38複合体も高い抗腫瘍効果を示したが、Fib−Eのほうが、Fib−Nよりも高い抗腫瘍効果を示した。
Claims (9)
- a)IV型コラーゲン又はフィブリンに対して特異的結合能を有する抗体又はその結合性断片、及び
b)該抗体又はその結合性断片へ結合した抗腫瘍性部位
を含む複合体であって;
抗体又はその結合性断片と該抗腫瘍部位とがポリエチレングリコールリンカーを介して結合しており;且つ
該抗腫瘍性部位とポリエチレングリコールリンカーとが、該抗腫瘍性部位が腫瘍組織内において該複合体から徐放され得るように、エステル結合により結合している、複合体。 - a)の抗体又はその結合性断片が、フィブリンに対して特異的結合能を有する抗体又はその結合性断片である、請求項1記載の複合体。
- 抗腫瘍性部位が抗腫瘍性化合物である、請求項1記載の複合体。
- 抗腫瘍性部位が抗腫瘍性化合物を徐放できる機能性構造である、請求項1記載の複合体。
- 抗腫瘍性化合物を徐放できる機能性構造が、抗腫瘍性化合物を含有するリポソーム又はミセルである、請求項4記載の複合体。
- 請求項1〜5のいずれか1項記載の複合体を含む、腫瘍の治療剤。
- 請求項1〜5のいずれか1項記載の複合体を含む、腫瘍血管形成阻害剤。
- 腫瘍の治療において使用するための、請求項1〜5のいずれか1項記載の複合体。
- 腫瘍血管の形成阻害において使用するための、請求項1〜5のいずれか1項記載の複合体。
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US10723794B2 (en) | 2015-03-18 | 2020-07-28 | University Of South Carolina | Anti-CcL8 antibodies and uses thereof |
TWI836305B (zh) | 2015-09-24 | 2024-03-21 | 日商第一三共股份有限公司 | 抗garp抗體及其製造方法及用途 |
CN110582514B (zh) * | 2017-05-02 | 2024-03-01 | 国立研究开发法人国立癌症研究中心 | 纤溶酶可切割的抗不溶性纤维蛋白的抗体与药物的偶联物 |
WO2024073610A2 (en) * | 2022-09-28 | 2024-04-04 | Solve Therapeutics, Inc. | Compositions and uses thereof |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005510246A (ja) * | 2001-11-26 | 2005-04-21 | セルマトリックス, インコーポレイテッド | ヒト化コラーゲン抗体および関連方法 |
WO2007038658A2 (en) * | 2005-09-26 | 2007-04-05 | Medarex, Inc. | Antibody-drug conjugates and methods of use |
WO2007069709A1 (ja) * | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Jcl Bioassay Corporation | 高悪性度乳癌の検出剤および治療剤 |
WO2007112193A2 (en) * | 2006-03-23 | 2007-10-04 | Immunomedics, Inc. | Camptothecin-binding moiety conjugates |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
AU701342B2 (en) | 1994-07-13 | 1999-01-28 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Reconstituted human antibody against human interleukin-8 |
SK40599A3 (en) | 1996-09-26 | 2000-06-12 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Antibody against human parathormone related peptides |
AUPP345098A0 (en) * | 1998-05-11 | 1998-06-04 | National Institute Of Biological Standards And Control, United Kingdom | Novel anti-fibrinolytic agents |
US6406693B1 (en) * | 1998-07-13 | 2002-06-18 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Cancer treatment methods using antibodies to aminophospholipids |
AU766570B2 (en) | 1999-04-23 | 2003-10-16 | Mitsubishi Chemical Corporation | Antibody and polyalkylene glycol-bonded liposome |
WO2002102820A1 (en) * | 2001-06-20 | 2002-12-27 | Nuevolution A/S | Nucleoside derivatives for library preparation |
ATE533513T1 (de) * | 2002-09-06 | 2011-12-15 | Cerulean Pharma Inc | Polymere auf basis von cyclodextrin zur verabreichung von an diese kovalent gebundene arzneimittel |
WO2005051424A1 (en) | 2003-11-28 | 2005-06-09 | Mitra Medical Ab | Targeting of erb antigens |
US7399469B2 (en) * | 2004-03-26 | 2008-07-15 | Pdl Biopharma, Inc. | Anti-LFL2 antibodies for the diagnosis, prognosis and treatment of cancer |
AU2005249490B2 (en) | 2004-06-01 | 2010-07-29 | Genentech, Inc. | Antibody drug conjugates and methods |
JP2008524202A (ja) | 2004-12-17 | 2008-07-10 | コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ | 分子イメージング及び治療用のターゲティング造影剤又はターゲッティング治療剤 |
JP2007039346A (ja) | 2005-08-01 | 2007-02-15 | Yokohama Kokusai Bio Kenkyusho:Kk | 腫瘍特異的抗体と結合したタキソイド誘導体及びその製造方法 |
EP1806365A1 (en) * | 2006-01-05 | 2007-07-11 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Antibody molecules specific for fibroblast activation protein and immunoconjugates containing them |
WO2008017122A1 (en) * | 2006-08-11 | 2008-02-14 | Starpharma Pty Ltd | Polylysine dendrimer contrast agent |
EP2128124A4 (en) | 2007-02-05 | 2012-09-05 | Univ Osaka | NEW HEXATRIENE- -CARBONYL COMPOUND |
JP2008293930A (ja) | 2007-05-28 | 2008-12-04 | Panasonic Electric Works Co Ltd | 無電極放電灯点灯装置および照明器具 |
JP5028233B2 (ja) | 2007-11-26 | 2012-09-19 | 日東電工株式会社 | 半導体ウエハの保護テープ切断方法および保護テープ切断装置 |
-
2009
- 2009-11-17 JP JP2010537830A patent/JP5593488B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-17 EP EP20090826195 patent/EP2359852A4/en not_active Withdrawn
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005510246A (ja) * | 2001-11-26 | 2005-04-21 | セルマトリックス, インコーポレイテッド | ヒト化コラーゲン抗体および関連方法 |
WO2007038658A2 (en) * | 2005-09-26 | 2007-04-05 | Medarex, Inc. | Antibody-drug conjugates and methods of use |
WO2007069709A1 (ja) * | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Jcl Bioassay Corporation | 高悪性度乳癌の検出剤および治療剤 |
WO2007112193A2 (en) * | 2006-03-23 | 2007-10-04 | Immunomedics, Inc. | Camptothecin-binding moiety conjugates |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6009067182; IMAMURA,T. et al: 'Immunohistochemical staining for type IV collagen and laminin in the stroma of human pancreatic canc' Int J Pancreatol Vol.18, No.2, 1995, p.95-99 * |
JPN6014006833; KASPAR,M. et al: 'Fibronectin as target for tumor therapy' Int J Cancer Vol.118, No.6, 2006, p.1331-1339 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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EP2359852A1 (en) | 2011-08-24 |
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