JP5788788B2 - エンケファリンを分解するエクトペプチダーゼを強力に阻害するオピオルフィンペプチド誘導体 - Google Patents
エンケファリンを分解するエクトペプチダーゼを強力に阻害するオピオルフィンペプチド誘導体 Download PDFInfo
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Description
本明細書中で、本発明は、オピオルフィンペプチドを構成するアミノ酸の各残基又は組み合わせが1つ以上の官能基で改変された、ペプチドの改変バージョンを提供する。
NH2−QRFSR−CONH2;
NH2−QRGPR−COOH;
NH2−QHNPR−COOH;
NH2−QR(4ブロモF)SR−COOH(即ちNH2−QR−F[4Br]−SR−COOH(ここで−F[4Br]−が、フェニル基のパラ位が臭素原子で置換されたフェニルアラニンであることにより、−F[4Br]−は以下の式;
N−(アセチル)QRFSR−COOH;
N−(C8−ポリエチレン)QRFSR−COOH;
N−(ビオチン−C6)QRFSR−COOH;
NH2−dRdSdFdRdQ−COOH(レトロインバーション(retroinversion)D−エナンチオマー);
NH2−YQRFSR−COOH;
NH2−Y−(C6−ポリエチレン)QRFSR−COOH;
NH2−Y−(C12−ポリエチレン)QRFSR−COOH;
NH2−QRF[S−O−C8−ポリエチレン]R−COOH;
NH2−CQRFSR−COOH;
NH2−CQRF[S−O−C8−ポリエチレン]R−COOH;
NH2−CQRF[S−O−C12−ポリエチレン]R−COOH;
NH2−C−(C8−ポリエチレン)QRFSR−COOH;
NH2−C−(C12−ポリエチレン)QRFSR−COOH;
NH2−C−(C8−ポリエチレン)QRF[S−O−C8−ポリエチレン]R−COOH;
NH2−[Cβ2]QRF[S−O−C8−ポリエチレン]R−COOH;
NH2−C−(C8−ポリエチレン)QRFS[β3R]−COOH;
NH2−C[dQ]RF[S−O−C8−ポリエチレン][dR]−COOH;
NH2−C−(C8−ポリエチレン)QRFS[dR];
NH2−[dC]QRF[S−O−C8−ポリエチレン][dR]−COOH;
NH2−[Cβ2]QRF[S−O−C8−ポリエチレン][β3R]−COOH;
[CQRFSR]2(システインジペプチドのジスルフィド結合を介して連結される);
Glp−RFSR−COOH;
NH2−QRYSR−COOH;
NH2−QRF[4F]SR−COOH(ここで−F[4F]−が、フェニル基のパラ位がフッ素原子で置換されたフェニルアラニンであることにより、−F[4F]−は以下の式;
NH2−QKFSR−COOH;
NH2−QRFSK−COOH;
NH2−C−(C6−ポリエチレン)QRFSR−COOH;
NH2−C−(C6−ポリエチレン)−QRFS[S−O−C8−ポリエチレン]R−COOH;
NH2−C−(C12−ポリエチレン)QRFS[S−O−C8−ポリエチレン]R−COOH;
NH2−C[PE12]QRFS−dR−COOH;
NH2−C−(C12−ポリエチレン)−QRFS[S−O−C8−ポリエチレン]−β3R−COOH;
NH2−C−(C8−ポリエチレン)−QRFS[S−O−C8−ポリエチレン]−β3R−COOH;
が挙げられ、ここで
Cβ2は、天然のシステイン残基を、システインのαカルボニル基に近いCα炭素の隣にメチレン残基を含むβ2−システインで置き換えたものであり(H2N(−CH2−SH)−CH2−CO−);
β3Rは、天然のアルギニン残基を、アルギニンのαアミン基に近いCα炭素の隣にメチレン残基を含むβ3−アルギニンで置き換えたものであり(−NH−CH2−C[−(CH2)3−NH−C(NH)(NH2)]−COOH);
[S−O−C8−ポリエチレン]及び[S−O−オクタノイル]は、ヒドロキシル基がオクタノイル基で置換されたセリンを意味し;
[S−O−C12−ポリエチレン]は、ヒドロキシル基がドデカノイル基で置換されたセリンを意味し;
C6、C8又はC12−ポリエチレンは、炭素が6、8又は12個のエチレン基のスペーサーに対応する(それぞれ、(−HN−(CH2)6−CO−、−HN−(CH2)8−CO−及び(−HN−(CH2)I2−CO−)。
The list above can also be read as:
QRFSR−NH2;
QRGPR;
QHNPR;
(アセチル)QRFSR;
C−(−HN−(CH2)8−CO−)−QRFSR;
ビオチン−(−HN−(CH2)6−CO−)−QRFSR;
dR−dS−dF−dR−dQ;
YQRFSR;
Y−(−HN−(CH2)6−CO−)−QRFSR;
Y−(−HN−(CH2)12−CO−)−QRFSR;
QRF−S(O−オクタノイル)−R;
CQRFSR;
CQRF−S(O−オクタノイル)−R;
CQRF−S(O−ドデカノイル)−R;
C−(−HN−(CH2)8−CO−)−QRFSR;
C−(−HN−(CH2)12−CO−)−QRFSR;
C−(−HN−(CH2)8−CO−)−QRF−S(O−オクタノイル)−R;
[Cβ2]QRF−S(O−オクタノイル)−R;
C−(−HN−(CH2)8−CO−)−QRFS−[β3R];
C−[dQ]−RF−S(O−オクタノイル)−[dR];
C−(−HN−(CH2)8−CO−)−QRFS−[dR];
[dC]−QRF−S(O−オクタノイル)−[dR];
[Cβ2]−QRF−S(O−オクタノイル)−[β3R];
[CQRFSR]2;
Glp−RFSR;
QRYSR;
QR−F[4F]−SRであり、−F[4F]−が、フェニル基のパラ位がフッ素原子で置換されたフェニルアラニンであるもの;
QR−F[4Br]−SR, wherein −F[4Br]−が、フェニル基のパラ位が臭素原子で置換されたフェニルアラニンであるもの;
QKFSR;
QRFSK;
C−(−HN−(CH2)6−CO−)−QRFSR;
C−(−HN−(CH2)6−CO−)−QRF−S(O−オクタノイル)−R;
C(−HN−(CH2)12−CO−)QRF−S(O−オクタノイル)−R;
C−(−HN−(CH2)12−CO−)−QRFS−dR;
C−(−HN−(CH2)12−CO−)−QRF−S(O−オクタノイル)−β3R;
C−(−HN−(CH2)8−CO−)−QRF−S(O−オクタノイル)β3R,
と読まれることもあり、ここで:
Cβ2はH2N(−CH2−SH)−CH2−CO−であり;
B3Rは−NH−CH2−C[−(CH2)3−NH−C(NH)(NH2)]−COOHであり;
−S(−O−オクタノイル)は、ヒドロキシル基がオクタノイル基で置換されたセリンを意味する。
ζ−AA1−AA2−AA3−AA4−AA5−OH (I)
[式中、
ζは、水素原子、チロシン、Y−[リンカー]−又はZnキレート基、例えばシステイン、C−[リンカー]−、N−アセチル−システイン、N−メルカプトアセチル(HS−CH2−CO−)、ヒドロキサム酸(HO−NH−CO−)、又は任意で置換されるヒドロキシキノリンであり、
AA1は、Q又はGlpであり、
AA2は、K、R又はH、好ましくはRであり、
AA3は、Y、G、N、F又はF(X)、好ましくはF又はF(X)であり、
AA4は、P、S又はS(OAlk)、好ましくはS又はS(OAlk)であり、
AA5は、K又はR、好ましくはRであり、
C−[リンカー]−は、Cys−[NH−(CH2)n−CO]−を意味し、nは1〜20の整数、好ましくは6,8又は12であり、
Y−[リンカー]−は、Tyr−[NH−(CH2)n’−CO]−を意味し、n’は1〜20の整数、好ましくは6,8又は12であり、
F(X)は、フェニル基が1つ以上のハロゲン原子で置換されたフェニルアラニンを意味し、
S(OAlk)は、ヒドロキシル基の水素原子が1〜20個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルカノイル基で置換されたセリンを意味し、
AA1、AA2、AA3、AA4及びAA5は、独立してL型又はD型のいずれかであり、そして任意のAA1、AA2、AA3、AA4及びAA5のいずれか1つがβアミノ酸、アザ−アミノ酸又はβ−アザ−アミノ酸であってもよい]
で表され、該ペプチド誘導体がシステインを含む場合、該ペプチド誘導体は任意でダイマーであり、但し該ペプチドは、QRFSR、QHNPR、QRGPR、YQRFSR又はGlpRFSRではない、前記ペプチド誘導体に関する。
CQRFSR、
QRF(X)SR、
QRGPR、
QHNPR、
QRFPR、
QRFS(OAlk)R、好ましくはQRFS(O−オクタノイル)R、
C−[リンカー]−QRFSR、好ましくはC−[NH−(CH2)6−CO]−QRFSR、C−[NH−(CH2)8−CO]−QRFSR、又はC−[NH−(CH2)12−CO]−QRFSR、
QRYSR、
QKFSR、
QRFSK、
C−[リンカー]−QRFSR、好ましくはC−[NH−(CH2)6−CO]−QRFSR、C−[NH−(CH2)8−CO]−QRFSR、又はC−[NH−(CH2)12−CO]−QRFSR、
[CQRFSR]2、
C−[NH−(CH2)6−CO]−QRFS(OAlk)R、好ましくはC−[NH−(CH2)6−CO]−QRFS(O−オクタノイル)R及びY−[NH−(CH2)12−CO]−QRFSR
である。
ζa−Q−AAa 2−AAa 3−P−R−OH (II)
[式中、
ζaは、水素原子、又はZnキレート基、例えばシステイン、C−[リンカー]−、N−アセチル−システイン、N−メルカプトアセチル(HS−CH2−CO−)、ヒドロキサム酸(HO−NH−CO−)、又は任意で置換されるヒドロキシキノリンであり、
AAa 2はR又はH、好ましくはRであり、
AAa 3はG、N、F又はF(X)、好ましくはFであり、
好ましくは、Q、AA2、AA3、P、及びRは、独立してL型又はD型のいずれかであり、そして任意のQ、AA2、AA3、P、及びRのいずれか1つがβアミノ酸、アザ−アミノ酸又はβ−アザ−アミノ酸であってもよい]
で表され、該ペプチド誘導体がシステインを含む場合、該ペプチド誘導体は任意でダイマーであり、但し該ペプチドは、QHNPR又はQRGPRではない、前記ペプチド誘導体に関する。
QRGPR、
QHNPR、及び
QRFPR
である。
ζn−AA1−AAn 2−AAn 3−AAn 4−AAn 5−OH (III)
[式中、
ζnは、水素原子、チロシン又はY−[リンカー]−であり、
AA1は、Q又はGlp、好ましくはQであり、
AAn 2は、K又はR、好ましくはRであり、
AAn 3は、Y、F又はF(X)、好ましくはF又はF(X)であり、
AAa 4は、S又はS(OAlk)であり、
AAn 5はK又はR、好ましくはRであり、
該AA1、AA2、AA3、AA4、及びAA5は、独立してL型又はD型のいずれかであり、そして任意のAA1、AA2、AA3、AA4、及びAA5のいずれか1つがβアミノ酸、アザ−アミノ酸又はβ−アザ−アミノ酸であってもよい]
で表され、但し該ペプチドがQRFSR、QHNPR、YQRFSR又はGlpRFSRではない、前記ペプチド誘導体に関する。
AA1−R−AAn 3−S(OAlk)−AAn 5−OH (IIIa)
[式中、
AA1はQ又はGlpであり、
AAn 3はF又はF(X)であり、
AAn 5はK又はR、好ましくはRである]
で表され、但し該ペプチドがQRFSR、QHNPR、YQRFSR又はGlpRFSRではない、前記ペプチド誘導体に関する。
QRYSR、
QRF(X)SR、
QKFSR、
QRFSK、
QRFS(OAlk)R、好ましくはQRFS(O−オクタノイル)R、及び
Y−[NH−(CH2)12−CO]−QRFSR
である。
ζm−Q−R−AAm 3−AAm 4−R−OH (IV)
[式中、
ζmは、水素原子、又はZnキレート基、例えばシステイン、C−[リンカー]−、N−アセチル−システイン、N−メルカプトアセチル(HS−CH2−CO−)、ヒドロキサム酸(HO−NH−CO−)、又は任意で置換されるヒドロキシキノリンであり、
AAn 3は、F又はF(X)、好ましくはF(X)であり、
AAm 4は、S又はS(OAlk)、好ましくはS又はS(OAlk)であり、
該Q、R、AA3、AA4、及びRは、独立してL型又はD型のいずれかであり、そして任意のQ、R、AA3、AA4、及びRのいずれか1つがβアミノ酸、アザ−アミノ酸又はβ−アザ−アミノ酸であってもよい]
で表され、該ペプチド誘導体がシステインを含む場合、該ペプチド誘導体は任意でダイマーであり、但し該ペプチドは、QRFSR又はYQRFSRではない、前記ペプチド誘導体に関する。
CQRFSR、
[CQRFSR]2、
C−(−HN−(CH2)12−CO−)−QRFSR;
C−(−HN−(CH2)6−CO−)−QRFSR;
C−[リンカー]−QRF−S(O−オクタノイル)−R、好ましくはC−(−HN−(CH2)6−CO−)−QRF−S(O−オクタノイル)−R、C−(−HN−(CH2)8−CO−)−QRF−S(O−オクタノイル)−R又はC−(−HN−(CH2)12−CO−)−QRF−S(O−オクタノイル)−R;
QRF(X)SR並びに
QRFS(OAlk)R、好ましくはQRFS(O−オクタノイル)R
である。
ブラックハーフエリア96ウェルマイクロプレートを使用して、200mMのNaClを含む100mM Tris−HCl pH7(最終体積100μl)中での酵素(12.5ng)を標準反応とした。10分間28℃でプレインキュベーションした後、基質(15μM最終濃度)を添加し、40分間28℃で(2.3分間隔の連続測定)、励起及び放出の波長がそれぞれ320nm及び420nmの蛍光測定マイクロプレートリーダー(monochromator Infinite 200−Tecan)を使用して、蛍光シグナル(RFU)の出現の動態を、直接解析した。
ブラックハーフエリア96ウェルマイクロプレートを使用して、50mMのNaClを含む100mM Tris−HCl pH6.5(最終体積100μl)中での酵素(2.5ng)を標準反応とした。10分間プレインキュベーションした後、基質(4μM最終濃度)を添加し、40分間28℃で(2.3分間隔の連続測定)、励起及び放出の波長がそれぞれ320nm及び420nmの蛍光測定マイクロプレートリーダーを使用して、蛍光シグナル(RFU)の出現の動態を、直接解析した。これらの初期速度の測定の条件下で、ヒトNEPに誘導されたAbz−R−G−F−K−DnpOHの特異的な加水分解は、59796±18685RFU/分/μg rhNEP、n=4独立測定で評価された。基質Abz−R−G−F−K−DnpOHを用いて試験されたNEP−カルボキシジペプチダーゼ活性は、図5〜8で「NEP−CDP1活性」と表記されている。
ブラックハーフエリア96ウェルマイクロプレートを使用して、100mM Tris−HCl pH7.0(最終体積100μl)中での酵素(4ng)を標準反応とした。10分間28℃でプレインキュベーションした後、Ala−Mca基質(25μM最終濃度)を添加し、40分間28℃で、励起及び放出の波長がそれぞれ380nm及び460nmの蛍光測定リーダーを使用して、シグナルの出現の動態を直接解析した。初期速度の測定の条件下で、シグナルの強度は、反応時間10〜40分の間、形成された代謝物の量に正比例していた。これらの初期速度測定の条件下で、ヒトAP−Nに誘導されたAla−Mcaのアミノプロテオリシスは、147042±44657 RFU/分/μg rhAP−N、n=3独立測定として(傾きから:インキュベーション時間に対する阻害因子非存在下のAP−N活性)から計算された。NEPカルボキシジペプチダーゼ活性をアッセイする他のFRET−ペプチド基質は、Barros et al. Biol. Chem., 2007, 388:447−455に記載されている。
Claims (16)
- 式Iのペプチド誘導体:
ζ−AA1−AA2−AA3−AA4−AA5−OH (I)
[式中、
ζは、水素原子、チロシン、Y−[リンカー]−、システイン、又はC−[リンカー]−であり、
AA1はQであり、
AA2はRであり、
AA3はFであり、
AA4はS又はS(OAlk)であり、
AA5はRであり、
C−[リンカー]−は、Cys−[NH−(CH2)n−CO]−を意味し、nは1〜20の整数であり、
Y−[リンカー]−は、Tyr−[NH−(CH2)n’−CO]−を意味し、n’は1〜20の整数であり、
S(OAlk)は、ヒドロキシル基の水素原子が1〜20個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルカノイル基で置換されたセリンを意味する]
であり、該ペプチド誘導体がシステインを含む場合、該ペプチド誘導体は任意でダイマーであり、但し該ペプチドは、QRFSR、YQRFSR又はCQRFSRではない、前記ペプチド誘導体。 - 請求項1に記載のペプチド誘導体であり、式(III):
ζn−AA1−AAn 2−AAn 3−AAn 4−AAn 5−OH (III)
[式中、
ζnは、水素原子、チロシン又はY−[リンカー]−であり、
AA1はQであり、
AAn 2はRであり、
AAn 3はFであり、
AA n 4は、S又はS(OAlk)であり、
AAn 5はRであり、
Y−[リンカー]−及びS(OAlk)は請求項1において定義される]
で表され、但し該ペプチドがQRFSR、YQRFSRではない、前記ペプチド誘導体。 - 請求項1に記載のペプチド誘導体であり、式(IV):
ζm−Q−R−AAm 3−AAm 4−R−OH (IV)
[式中、
ζmは、水素原子、システイン、又はC−[リンカー]−であり、
AA m 3は、Fであり、
AAm 4は、S又はS(OAlk)であり、
C−[リンカー]−及びS(OAlk)は請求項1において定義される]
で表され、該ペプチド誘導体がシステインを含む場合、該ペプチド誘導体は任意でダイマーであり、但し該ペプチドは、QRFSR又はCQRFSRではない、前記ペプチド誘導体。 - 請求項1に記載のペプチド誘導体の内、
C−(−HN−(CH2)8−CO−)−QRFSR;
Y−(−HN−(CH2)6−CO−)−QRFSR;
Y−(−HN−(CH2)12−CO−)−QRFSR;
QRF−S(O−オクタノイル)−R;
CQRF−S(O−オクタノイル)−R;
CQRF−S(O−ドデカノイル)−R;
C−(−HN−(CH2)8−CO−)−QRFSR;
C−(−HN−(CH2)12−CO−)−QRFSR;
C−(−HN−(CH2)8−CO−)−QRF−S(O−オクタノイル)−R;
[CQRFSR]2 ;
C−(−HN−(CH2)6−CO−)−QRFSR;
C−(−HN−(CH2)6−CO−)−QRF−S(O−オクタノイル)−R;
C(−HN−(CH2)12−CO−)QRF−S(O−オクタノイル)−R;
であり、ここで:
−S(−O−オクタノイル)が、ヒドロキシル基の水素原子がオクタノイル基で置換されたセリンを意味し;
−S(−O−ドデカノイル)が、ヒドロキシル基の水素原子がドデカノイル基で置換されたセリンを意味する;
前記ペプチド誘導体。 - 中性エンドペプチダーゼNEP及び/又はアミノペプチダーゼAP−Nに対して阻害活性を有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載のペプチド誘導体。
- ヒトNEPに対して阻害活性を有する、請求項2に記載のペプチド誘導体。
- 中性エンドペプチダーゼNEP及び/又はアミノペプチダーゼAP−Nに対する二機能性阻害因子である、請求項3に記載のペプチド誘導体。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の1つ以上のペプチド誘導体、及び医薬として許容される担体を含む組成物。
- 膜メタロエクトペプチダーゼの活性の調節に関連する疾患又は障害を治療するための医薬組成物であって、疾患又は障害を治療するための量の、請求項1〜7のいずれか1項に記載の1つ以上のペプチド誘導体を含有する、医薬組成物。
- 前記膜メタロエクトペプチダーゼが膜−亜鉛メタロペプチダーゼである、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記膜メタロペプチダーゼがNEP及び/又はAP−Nである、請求項9又は10のいずれかに記載の医薬組成物。
- 疼痛、抑鬱障害(depressive disorder)、セクシャリティと関連する社会活動の障害、及び性行動の障害からなる群から選択される疾患又は障害を処置するための、請求項9〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 膜メタロエクトペプチダーゼの活性の調節を意図して、疾患又は障害の治療において使用するための、請求項1〜7のいずれか1項に定義されるペプチド誘導体。
- 前記膜メタロエクトペプチダーゼが膜亜鉛メタロペプチダーゼである、請求項13に記載のペプチド誘導体。
- 前記膜メタロエクトペプチダーゼがNEP及び/又はAP−Nである、請求項13又は14に記載のペプチド誘導体。
- 疼痛、抑鬱障害、セクシャリティと関連する社会活動の障害、及び性行動の障害からなる群から選択される疾患又は障害の処置において使用するための、請求項13〜15のいずれか1項に記載のペプチド誘導体。
Applications Claiming Priority (3)
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