JP5775649B2 - １１β−ＨＳＤ１酵素を阻害する能力を有する新規化合物またはその医薬的に許容される塩、これらを製造する方法、およびこれらを有効成分として含有する医薬組成物 - Google Patents

１１β−ＨＳＤ１酵素を阻害する能力を有する新規化合物またはその医薬的に許容される塩、これらを製造する方法、およびこれらを有効成分として含有する医薬組成物 Download PDF

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Description

本発明は、１１β−ＨＳＤ１酵素の活性を阻害する新規化合物またはその医薬的に許容される塩、これらを調製する方法、およびこれらを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
メタボリックシンドロームは、特に先進国、アジアおよび発展途上国において増加しつつある疾患である。この疾患は、肥満、ＩＩ型糖尿病、高脂血症、高血圧症、動脈硬化症、冠動脈性心疾患および慢性腎不全を特徴とする（非特許文献１）。
グルココルチコイド（ヒトにおけるコルチゾール、ならびにラットおよびマウスにおけるコルチコステロン）受容体に結合するグルココルチコイドは、ほとんどあらゆる脊椎動物で認められるステロイドホルモンである（非特許文献２）。
このホルモンは、脂肪細胞からグリセロールを放出し、筋からアミノ酸を放出するように糖新生に関与する肝酵素の発現を調節し、基質供給の増大を生じさせる。グルココルチコイドはまた、脂肪細胞前駆体が、トリグリセリドを蓄えることができる成熟脂肪細胞へと分化するのに重要な役割を果たすことも報告されている（非特許文献３）。これは、「ストレス」によって誘発されるグルココルチコイドが、ＩＩ型糖尿病、高血圧症および冠動脈疾患を生じさせる主要な危険因子である腹部肥満によって引き起こされる疾患に深く関わっていることを意味する（非特許文献４）。
グルココルチコイドの活性が、コルチゾールの分泌によってのみならず、１１β−ＨＳＤ１（１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型）および１１β−ＨＳＤ２（１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ２型）によって仲介される活性コルチゾールと不活性コルチゾールとの細胞内相互変換によっても制御され得ることが実験的に確認された（非特許文献５）。
グルココルチコイドおよび１１β−ＨＳＤ１は脂肪細胞の分化のための重要な因子として知られている。１１β−ＨＳＤ１ ｍＲＮＡレベルは、皮下組織中のレベルと比較して、肥満患者の内臓脂肪組織では上昇している。トランスジェニックマウスの脂肪組織における１１β−ＨＳＤ１の過剰発現は、脂肪組織におけるコルチコステロンの上方調節、内臓肥満、インスリン感受性、ＩＩ型糖尿病、高脂血症および過食症に関連する（非特許文献６）。したがって、１１β−ＨＳＤ１は主として内臓肥満およびメタボリックシンドロームに関与すると言うことができる。
現時点では、１１β−ＨＳＤ１は不活性グルココルチコイドを活性型に変換し、１１β−ＨＳＤ１が、標的組織においてグルココルチコイド受容体を活性化し、標的組織中のグルココルチコイドの濃度を調節するのに重要な役割を果たすことを示唆する。
上記機構は糖尿病および肥満の治療のために有利に使用できることが確認されている。特に、１１β−ＨＳＤ１および１１β−ＨＳＤ２の両方を阻害することができる抗潰瘍薬カルベノキソロンを治療に使用した場合、治療効果が確認された。この治療はインスリン感受性を高め、１１β−ＨＳＤ１の抑制が細胞内コルチゾールレベルを低下させたことから、インスリンの作用を制御し得ることを示唆した（非特許文献７）。１１β−ＨＳＤ１ノックアウトマウスにおける１１β−ＨＳＤ１の阻害は、グルココルチコイドを誘導する糖新生酵素の活性を減弱させ、ストレスまたは肥満に応答する血漿グルコースのレベルを低下させて（非特許文献８）、１１β−ＨＳＤ１の阻害がＩＩ型糖尿病において血漿グルコースおよび肝グルコースを低下させるのに有効であることを示した。１１β−ＨＳＤ１の阻害は、典型的な糖尿病関連症状を低減するだけでなく、いかなる重要な副作用も伴わない。
非特異的阻害剤カルベノキソロンを用いた試験の過程で、しかしながら、１１β−ＨＳＤ２が阻害された場合に血圧上昇などの副作用が認められた。そのため、１１β−ＨＳＤ１に選択性を有する阻害剤を開発する必要がある。
骨の発育および骨の機能もグルココルチコイドによって調節される。１１β−ＨＳＤ１はヒトの破骨細胞および骨芽細胞中に存在する。健常志願者をカルベノキソロンで処置した場合、骨形成マーカーは変化を示さなかったが、骨吸収マーカーは減少した（非特許文献９）。骨中の１１β−ＨＳＤ１活性の阻害は、骨粗しょう症の治療における防御機構として使用することができる。
さらに、グルココルチコイドは緑内障のような眼疾患にも関与する。１１β−ＨＳＤ１はヒトにおいて眼内圧に影響を及ぼすことが知られており、したがって１１β−ＨＳＤ１の阻害は、緑内障に関連する眼内圧の上昇を軽減すると期待される（非特許文献１０）。
１１β−ＨＳＤ１を選択に阻害することができる化合物を調製する試験の過程で、本発明者らは、１１β−ＨＳＤ１を阻害し、血漿グルコースを用量依存的に低下させる作用を有する、卓越した活性を示す新規化合物を合成することに成功し、前記作用はインビボでの動物試験によって確認された。本発明者らは、本発明者らによって合成された新規化合物が、以下の疾患または状態：インスリン非依存性ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、メタボリックシンドローム、およびグルココルチコイドの過剰な活性によって媒介される他の疾患、の治療において有効に使用できることを確認することにより、本発明を完成した。
Ｃ．Ｔ．Ｍｏｎｔａｇｕｅ ｅｔ ａｌ．（２０００），Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４９，８８３−８８８ Ｄａｌｌｍａｎ ＭＦ，Ｓｔｒａｃｋ ＡＭ，Ａｋａｎａ ＳＦ ｅｔ ａｌ．１９９３；Ｆｒｏｎｔ Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ １４，３０３−３４７ Ｂｕｊａｌｓｋａ ＩＪ ｅｔ ａｌ．１９９９；Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４０，３１８８−３１９６ Ｂｊｏｒｎｔｏｒｐ Ｐ ＆ Ｒｏｓｍｏｎｄ Ｒ ２０００；Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓｉｔｙ ２４，Ｓ８０−Ｓ８５ Ｓａｎｄｅｅｐ ＴＣ ＆ Ｗａｌｋｅｒ ＢＲ ２００１ Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ＆ Ｍｅｔａｂ．１２，４４６−４５３ Ｈ．Ｍａｓｕｚａｋｉ ｅｔ ａｌ（２００１），Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９４，２１６６−２１７０ Ｗａｌｋｅｒ ＢＲ ｅｔ ａｌ．１９９５；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８０，３１５５−３１５９ Ｋｏｔｅｌｅｖｔｓｅｖ Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１９９７ Ｄｅｃ ２３；９４（２６）：１４９２４−１４９２９ Ｃｏｏｐｅｒ ＭＳ ｅｔ ａｌ ２０００；Ｂｏｎｅ ２７，３７５−３８１ Ｒａｕｚ Ｓ ｅｔ ａｌ．２００１；Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ４２，２０３７−２０４２
１１β−ＨＳＤ１酵素を阻害する活性を有する化合物またはその医薬的に許容される塩を提供することが本発明の目的である。
前記化合物の調製方法を提供することが本発明の他の目的である。
前記化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供することも本発明の目的である。
上記目的を達成するため、本発明は、１１β−ＨＳＤ１酵素を阻害する活性を有する、式１：
Figure 0005775649
によって表される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
式１において、
Ｘは、カルボニルまたはスルホニルであり；
Ｒ１は、Ｃ１−４直鎖もしくは分枝アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ５−１２アリールアミン、５−８員単環式もしくは８−１２員二環式ヘテロシクロアルキル、または５−８員単環式もしくは８−１２員二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１−４直鎖もしくは分枝アルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ５−８ビシクロアルキル、Ｃ５−８アリール、１−アダマンチル、または２−アダマンチルであり、ここで前記１−アダマンチルまたは２−アダマンチルは、置換されていないかまたはヒドロキシ、アミノ、アルデヒド、ヒドロキシＣ１−４直鎖もしくは分枝アルキル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシアミノカルボニル、ニトリル、ヒドロキシカルボニルＣ１−４直鎖もしくは分枝アルキル、アミノカルボニルＣ１−４直鎖もしくは分枝アルキル、
Figure 0005775649
から成る群より選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４直鎖もしくは分枝アルキル、ヒドロキシＣ１−４直鎖もしくは分枝アルキル、またはナトリウムであり；
Ａは、
Figure 0005775649
であり、式中、Ｙは、置換されていないかまたはハロゲンであり；
式中、前記Ｒ１−Ｒ３においてアリールは、置換されていないかまたはヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−４直鎖もしくは分枝アルキル、Ｃ１−４直鎖もしくは分枝ハロアルキル、Ｃ１−４直鎖もしくは分枝ハロアルオキシ、Ｃ１−４直鎖もしくは分枝アルキルオキシ、−Ｏ−Ｚ１−ＮＺ２Ｚ３、−Ｏ−ＮＺ２Ｚ３、および−Ｚ１−ＮＺ２Ｚ３から成る群より選択される１以上の置換基で置換されており、前記式中、Ｚ１はＣ１−４直鎖または分枝アルキルであり、ならびにＺ２およびＺ３は、独立して水素またはＣ１−４直鎖もしくは分枝アルキルであり；
式中、前記Ｒ１−Ｒ３においてヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から成る群より選択される１以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式基であり、ここで前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、置換されていないかまたはトリフルオロＣ１−４直鎖もしくは分枝アルキル、ピリミジニル、Ｃ１−４直鎖もしくは分枝アルキル、およびＣ１−４直鎖もしくは分枝アルキルオキシカルボニルから成る群より選択される１以上の置換基で置換されており、また前記ヘテロシクロアルキルは、Ｃ５−１２アリールまたはヘテロアリールとの縮合二環式基であってもよく、およびまた前記ヘテロアリールは、Ｃ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルとの縮合二環式基であってもよく；
式中、Ｒ１およびＲ４は、Ｒ１およびＲ４に結合しているＸおよびＮと共に５−８員単環式または８−１２員二環式ヘテロシクロアルキルを形成してもよく；
式中、Ｒ４は、Ｒ４に結合しているＮおよびＡと共に５−８員単環式ヘテロシクロアルキルを形成してもよい。
本発明はまた、以下の反応式１に表されるように、式２によって表される化合物を式３によって表される化合物と反応させて式１の化合物を調製する工程を含む、式１によって表される化合物の調製方法も提供する。
Figure 0005775649
反応式１において、Ｒ１−Ｒ４、ＸおよびＡは式１で定義されたとおりである。
加えて、本発明は、式１によって表される化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する、１１β−ＨＳＤ１酵素の過剰活性化によって引き起こされる疾患の予防または治療のための医薬組成物を提供する。
前記で説明したように、本発明の化合物は、１１β−ＨＳＤ１（１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型）の活性を選択的に阻害することにより、１１β−ＨＳＤ１の過剰活性化が介在する疾患または状態、例えばインスリン非依存性ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、メタボリックシンドローム、およびグルココルチコイドの過剰な活性によって媒介される他の疾患の処置のための治療薬として効果的に使用することができる。
発明の詳細な説明
以下で、本発明を詳細に説明する。
本発明は、１１β−ＨＳＤ１酵素を阻害する活性を有する、式１によって表される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
Figure 0005775649
式１において、
Ｘは、カルボニルまたはスルホニルであり；
Ｒ１は、Ｃ１−４直鎖もしくは分枝アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ５−１２アリールアミン、５−８員単環式もしくは８−１２員二環式ヘテロシクロアルキル、または５−８員単環式もしくは８−１２員二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１−４直鎖もしくは分枝アルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ５−８ビシクロアルキル、Ｃ５−８アリール、１−アダマンチル、または２−アダマンチルであり、ここで前記１−アダマンチルまたは２−アダマンチルは、置換されていないかまたはヒドロキシ、アミノ、アルデヒド、ヒドロキシＣ１−４直鎖もしくは分枝アルキル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシアミノカルボニル、ニトリル、ヒドロキシカルボニルＣ１−４直鎖もしくは分枝アルキル、アミノカルボニルＣ１−４直鎖もしくは分枝アルキル、
Figure 0005775649
から成る群より選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４直鎖もしくは分枝アルキル、ヒドロキシＣ１−４直鎖もしくは分枝アルキル、またはナトリウムであり；
Ａは、
Figure 0005775649
であり、式中、Ｙは、置換されていないかまたはハロゲンであり；
式中、前記Ｒ１−Ｒ３においてアリールは、置換されていないかまたはヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−４直鎖もしくは分枝アルキル、Ｃ１−４直鎖もしくは分枝ハロアルキル、Ｃ１−４直鎖もしくは分枝ハロアルキルオキシ、Ｃ１−４直鎖もしくは分枝アルキルオキシ、−Ｏ−Ｚ１−ＮＺ２Ｚ３、−Ｏ−ＮＺ２Ｚ３、および−Ｚ１−ＮＺ２Ｚ３から成る群より選択される１以上の置換基で置換されており、前記式中、Ｚ１はＣ１−４直鎖または分枝アルキルであり、ならびにＺ２およびＺ３は、独立して水素またはＣ１−４直鎖もしくは分枝アルキルであり；
式中、前記Ｒ１−Ｒ３においてヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から成る群より選択される１以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式基であり、ここで前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、置換されていないかまたはトリフルオロＣ１−４直鎖もしくは分枝アルキル、ピリミジニル、Ｃ１−４直鎖もしくは分枝アルキル、およびＣ１−４直鎖もしくは分枝アルキルオキシカルボニルから成る群より選択される１以上の置換基で置換されており、また前記ヘテロシクロアルキルは、Ｃ５−１２アリールまたはヘテロアリールとの縮合二環式基であってもよく、およびまた前記ヘテロアリールは、Ｃ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルとの縮合二環式基であってもよく；
式中、Ｒ１およびＲ４は、Ｒ１およびＲ４に結合しているＸおよびＮと共に５−８員単環式または８−１２員二環式ヘテロシクロアルキルを形成してもよく；
式中、Ｒ４は、Ｒ４に結合しているＮおよびＡと共に５−８員単環式ヘテロシクロアルキルを形成してもよい。
好ましくは、
Ｘは、カルボニルまたはスルホニルであり；
Ｒ１は、Ｃ１−４直鎖もしくは分枝アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアミン、５−６員単環式もしくは９−１０員二環式ヘテロシクロアルキル、または５−６員単環式もしくは９−１０員二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、メチル、エチル、プロピル、Ｃ６−７シクロアルキル、Ｃ６−８ビシクロアルキル、Ｃ５−６アリール、１−アダマンチル、または２−アダマンチルであり、ここで１−アダマンチルまたは２−アダマンチルは、置換されていないかまたはヒドロキシ、アミノ、アルデヒド、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシアミノカルボニル、ニトリル、ヒドロキシカルボニルメチル、ヒドロキシカルボニルエチル、アミノカルボニルメチル、アミノカルボニルエチル、
Figure 0005775649
から成る群より選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、またはナトリウムであり；
Ａは、
Figure 0005775649
であり、式中、ＹはＣｌまたはＦであり；
式中、前記Ｒ１−Ｒ３においてアリールは、置換されていないかまたはハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルオキシ、トリフルオロエチルオキシ、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、メチル、エチル、１，１，１−トリフルオロ−２−オール−イソプロピル、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＺ２Ｚ３、および−（ＣＨ２）ｎＮＺ２Ｚ３から成る群より選択される１以上の置換基で置換されており、ｎは１または２であり、ならびにＺ２およびＺ３は、独立して水素、メチルまたはエチルであり；
式中、前記Ｒ１−Ｒ３においてヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から成る群より選択される１以上のヘテロ原子を含み、ここで前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、置換されていないかまたはトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ピリミジニル、メチル、エチル、およびイソブチルオキシカルボニルから成る群より選択される１以上の置換基で置換されており、また前記ヘテロシクロアルキルは、Ｃ５−１２アリールまたはヘテロアリールとの縮合二環式基であってもよく、およびまた前記ヘテロアリールは、Ｃ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルとの縮合二環式基であってもよく；
式中、Ｒ１およびＲ４は、Ｒ１およびＲ４に結合しているＸおよびＮと共に５−６員単環式または８−９員二環式ヘテロシクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ４は、Ｒ４に結合しているＮおよびＡと共に５−６員単環式ヘテロシクロアルキルを形成してもよい。
より好ましくは、
Ｘは、カルボニルまたはスルホニルであり、
Ｒ１は、
Figure 0005775649
であり、
Ｒ２は、−Ｈまたは−（ＣＨ２）２ＣＨ３であり、
Ｒ３は、
Figure 0005775649
であり、
Ｒ４は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または−Ｎａであり、
Ａは、
Figure 0005775649
である。
より好ましくは、
Ｘはスルホニルであり；
Ｒ１はフェニルであり、ここで前記フェニルは、置換されていないかまたはハロゲンおよびトリフルオロメチルから成る群より選択される１以上の置換基で置換されており、ならびに前記ハロゲンは１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ３は、
Figure 0005775649
であり；
Ｒ４は−Ｈであり；
Ａは、
Figure 0005775649
である。
より好ましくは、
Ｘはスルホニルであり；
Ｒ１はフェニルであり、ここで前記フェニルは、置換されていないかまたはハロゲンおよびトリフルオロメチルから成る群より選択される１以上の置換基で置換されており、ならびに前記ハロゲンは１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、−Ｈであり；
Ｒ３は、
Figure 0005775649
であり；
Ｒ４は、−Ｈまたは−Ｎａであり；
Ａは、
Figure 0005775649
である。
より好ましくは、
Ｘはスルホニルであり；
Ｒ１はフェニルであり、ここで前記フェニルは、置換されていないかまたはハロゲンおよびトリフルオロメチルから成る群より選択される１以上の置換基で置換されており、ならびに前記ハロゲンは１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、−Ｈであり；
Ｒ３は、
Figure 0005775649
であり；
Ｒ４は、−Ｈまたは−Ｎａであり；
Ａは、
Figure 0005775649
である。
本発明の式１によって表される化合物の具体的な例は以下のとおりである：
（１）Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−１−［（３−クロロ−２−メチルベンゼンスルホニルアミノ）メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
（２）（１−［（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル］−Ｎ−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
（３）Ｅ−４−［１−（（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（４）Ｚ−４−［１−（（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（５）Ｅ−４−［１−（（３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（６）Ｚ−４−［１−（（３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（７）Ｅ−４−［１−（（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（８）Ｅ−４−［１−（（３−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（９）Ｅ−４−［１−（（３，５−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１０）Ｅ−４−［１−（（２−フルオロ−６−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１１）Ｅ−４−［１−（（２，３−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１２）Ｅ−４−［１−（（２，４，６−トリフルオロベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１３）Ｅ−４−［１−（（２−フルオロ−Ｎ，６−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１４）Ｅ−４−［１−（（２，４−ジクロロ−５−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１５）Ｅ−４−［１−（（４−クロロ−２−フルオロ−５−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１６）Ｅ−４−［１−（（４，５−ジクロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１７）Ｅ−４−［１−（（フラン−２−スルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１８）Ｅ−４−［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１９）Ｅ−４−［１−（（チオフェン−２−スルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（２０）Ｅ−４−［１−（（２−（トリフルオロメチル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（２１）Ｅ−４−［１−（（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（２２）Ｅ−４−［１−（（２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（２３）Ｅ−４−［１−（（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（２４）Ｅ−４−［１−（（２，３−ジフルオロ−ベンゼンアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（２５）Ｅ−４−［１−（（３．４−ジフルオロ−ベンゼンアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（２６）Ｅ−４−［１−（（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−スルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（２７）Ｅ−４−［１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（２８）Ｅ−４−［１−（（ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（２９）Ｅ−４−［１−（（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸；
（３０）Ｎ−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（（２−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド；
（３１）Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−１−（（２−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド；
（３２）Ｅ−４−［１−（（Ｎ−エチル−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（３３）Ｅ−３−（４−（１（（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド）アダマンタン−１−イル）プロパン酸；
（３４）Ｅ−Ｎ−（５−（３−アミノ−３−オキソプロピル）アダマンタン−２−イル）−１−（（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド；
（３５）Ｅ−Ｎ−（５−アミノアダマンタン−２−イル）−１−（（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩；
（３６）Ｅ−４−［１−（（２，４，５−トリフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（３７）Ｅ−４−［１−（（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（３８）Ｅ−４−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（３９）Ｅ−４−［１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（４０）Ｅ−４−［１−（２−フルオロ−６−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（４１）Ｅ−４−［１−（３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（４２）Ｅ−４−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（４３）Ｅ−４−［１−（２，４−ジクロロ−５−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（４４）Ｅ−４−［１−（２，４−ジフルオロクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（４５）Ｅ−４−［１−（２−フルオロ−４，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（４６）Ｅ−４−［１−（２−フルオロ−４−クロロ−５−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（４７）Ｅ−４−［１−（２，３，４−トリフルオロベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（４８）Ｅ−４−［１−（チオフェン−２−スルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（４９）Ｅ−４−［３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（５０）Ｅ−４−［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−７−スルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（５１）１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（５２）Ｅ−４−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−Ｎ−ヒドロキシアダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（５３）１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−［４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
（５４）Ｅ−４−［１−（３−クロロ−ベンゼンアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（５５）Ｎ−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド；
（５６）Ｅ−４−［１−（１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）シクロプロパンカルボキサミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（５７）Ｅ−４−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（５８）Ｅ−４−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（５９）Ｅ−４−［１−（２，３−ジフルオロ−ベンゼンアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（６０）Ｅ−４−［１−（ベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−Ｎ−ヒドロキシアダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（６１）Ｅ−４−［１−（２−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（６２）Ｅ−４−［１−（３−クロロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（６３）Ｅ−４−［１−（２−フルオロベンズアミド）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（６４）Ｅ−Ｎ−［１−（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）カルバモイル）シクロプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ピロリンアミド；
（６５）Ｅ−４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−スルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミノ）アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（６６）１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−プロピルシクロプロパンカルボキサミド；
（６７）Ｅ−４−（３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，２−ジメチルプロパンアミド）アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（６８）Ｅ−４−［３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，２−ジメチルプロパンアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（６９）Ｅ−４−［３−（ベンゼンスルホニルアミノ）−２，２−ジメチルプロパンアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（７０）Ｅ−４−［３−（３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，２−ジメチルプロパンアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（７１）Ｅ−４−［２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（７２）Ｅ−４−［２−（２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（７３）Ｅ−４−［２−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（７４）Ｅ−Ｎ−（５−シアノアダマンタン−２−イル）−２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド；
（７５）Ｅ−２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−［５−（Ｎ’−カルバミミドイル）アダマンタン−２−イル］−２−メチルプロパンアミド；
（７６）Ｅ−２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−［５−（ヒドロキシメチル）アダマンタン−２−イル］−２−メチルプロパンアミド；
（７７）Ｅ−２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（５−ホルミルアダマンタン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
（７８）Ｅ−［４−（２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド）アダマンタン−１−イル］メチル−４−メチルベンゼンスルホネート；
（７９）Ｅ−２−［４−（２−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド）アダマンタン−１−イル］酢酸；
（８０）Ｅ−Ｎ−［５−（２−アミノ−２−オキソエチル）アダマンタン−２−イル］−２−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド；
（８１）Ｅ−４−［２−メチル−２−（ベンゼンスルホニルアミノ）プロパンアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（８２）Ｅ−４−［２−（２−フルオロ−３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（８３）Ｅ−４−［２−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（８４）Ｅ−４−［２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（８５）Ｅ−２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（５−（ヒドラジンカルボニル）アダマンタン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
（８６）Ｅ−Ｎ−（５−（３−アミノ−３−オキソプロピル）アダマンタン−２−イル）−２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド；
（８７）Ｅ−２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（５−（ヒドラジンカルボニル）アダマンタン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
（８８）Ｅ−４−［２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（８９）Ｅ−４−［２−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（９０）２−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−シクロヘプチル−２−メチル−Ｎ−プロピルプロパンアミド；
（９１）Ｅ−４−［３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（９２）Ｅ−４−［２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（９３）Ｅ−４−［４−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（９４）Ｅ−４−［３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（９５）Ｅ−４−［３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（９６）Ｅ−４−［３−（３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（９７）Ｅ−４−｛３−［（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−メチルアミノ］−ベンズアミド｝−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（９８）Ｅ−４−［３−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（９９）Ｅ−４−｛３−［（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチルアミノ］−ベンズアミド｝−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１００）Ｅ−ナトリウム［３−（（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）カルバモイル）フェニル］（２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルアミド；
（１０１）Ｅ−Ｎ−（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）−５−［（Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）ンゼンスルホニルアミノ］ニコチンアミド；
（１０２）Ｅ−４−［３−（チオフェン−２−スルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１０３）Ｅ−４−［３−（フラン−２−スルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１０４）Ｅ−４−［３−（ピリジン−３−スルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１０５）Ｅ−４−（３−（ベンゼンスルホニルアミノ−ベンズアミド）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１０６）Ｅ−４−［３−［（２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ］ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１０７）Ｅ−４−［３−［（２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１０８）Ｅ−４−［３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１０９）Ｅ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３−ベンゼンスルホニルアミノ−ベンズアミド；
（１１０）Ｅ−Ｎ−シクロヘプチル−３−フェニルスルファモイルベンズアミド；
（１１１）Ｅ−Ｎ−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルアミノ）ベンズアミド；
（１１２）Ｅ−４−（３−（Ｎ−フェニルスルファモイルベンズアミノ）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１１３）Ｅ−ナトリウム［３−（（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）カルバモイル）フェニル］−２−フルオロ−３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミド；
（１１４）Ｅ−４−［３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルアミノ）ベンズアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１１５）Ｅ−４−［３−［（２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルアミノ］−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１１６）Ｅ−４−［３−（２−クロロ−４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１１７）Ｅ−４−［３−（２，４，６−トリクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１１８）Ｅ−４−［３−（３−クロロ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１１９）Ｅ−４−［３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１２０）Ｅ−４−［３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１２１）Ｅ−４−［３−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１２２）Ｅ−４−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１２３）Ｅ−４−［３−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１２４）Ｅ−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−プロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルアミノ）ベンズアミド；
（１２５）Ｅ−４−［２−フルオロ−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルアミノ）ベンズアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１２６）Ｅ−４−［２−クロロ−５−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）ベンズアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１２７）Ｅ−４−［３−（３−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−４−フルオロベンズアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１２８）Ｅ−４−［４−クロロ−３−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）ベンズアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１２９）Ｅ−４−［２−クロロ−５−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）ベンズアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１３０）Ｅ−４−［３−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）−４−フルオロベンズアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１３１）Ｅ−４−［５−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）−２−フルオロベンズアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１３２）Ｅ−４−［２−フルオロ−３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）ベンズアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１３３）Ｅ−４−［２−クロロ−５−（３−クロロ−４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンズアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１３４）Ｅ−４−［４−クロロ−３−（３−クロロ−４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンズアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１３５）Ｅ−４−［５−（３−クロロ−４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−フルオロベンズアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１３６）Ｅ−４−（３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ−ベンズアミド）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１３７）Ｅ−４−（３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ−ベンズアミド）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１３８）Ｅ−４−（３−（シクロプロパンスルホンアミド）ベンズアミド）アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１３９）Ｅ−４−（３−（１−メチルエチルスルホンアミド）ベンズアミド）アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１４０）Ｅ−［３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸−１−［（５−カルバモイル−アダマンタン−２−イルカルバモイル）シクロプロピルメチル］−アミド；
（１４１）Ｅ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸［１−（５−カルバモイル−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−シクロプロピルメチル］−アミド；
（１４２）Ｅ−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（５−カルバモイル−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−シクロプロピルメチル］−アミド；
（１４３）Ｅ−４−｛［１−５−カルバモイル−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−シクロプロピルメチル］−カルバモイル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１カルボン酸−ブチルエステル；
（１４４）Ｅ−４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（５−カルバモイル−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−シクロプロピルメチル］−アミド；
（１４５）Ｅ−４−（｛１［（３−フェニル−ウレイド）メチル］−シクロプロパンカルボニル｝アミノ）−アダマンタン−１カルボン酸アミド；
（１４６）Ｅ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸［１−（５−カルバモイル−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−シクロプロピルメチル］−アミド；
（１４７）Ｅ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸［４−（５−カルバモイル−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−チアゾール−２−イル］−アミド；
（１４８）Ｅ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸［４−（５−カルバモイル−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−チアゾール−２−イル］−アミド；および
（１４９）Ｅ−２−（２−フルオロ−ベンズアミド）−チアゾール−４−カルボン酸（５−カルバモイル−アダマンタン−２−イル）アミド。
本発明の式１によって表される化合物の好ましい例は以下のとおりである：
（１）Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−１−［（３−クロロ−２−メチルベンゼンスルホニルアミノ）メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
（２）（１−［（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル］−Ｎ−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
（３）Ｅ−４−［１−（（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（４）Ｚ−４−［１−（（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（５）Ｅ−４−［１−（（３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（６）Ｚ−４−［１−（（３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（７）Ｅ−４−［１−（（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（８）Ｅ−４−［１−（（３−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（９）Ｅ−４−［１−（（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１０）Ｅ−４−［１−（（２−フルオロ−６−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１１）Ｅ−４−［１−（（２，３−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１２）Ｅ−４−［１−（（２，４，６−トリフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１３）Ｅ−４−［１−（（２−フルオロ−Ｎ，６−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１４）Ｅ−４−［１−（（２，４−ジクロロ−５−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１５）Ｅ−４−［１−（（４−クロロ−２−フルオロ−５−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１６）Ｅ−４−［１−（（４，５−ジクロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１７）Ｅ−４−［１−（（フラン−２−スルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１８）Ｅ−４−［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１９）Ｅ−４−［１−（（チオフェン−２−スルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（２０）Ｅ−４−［１−（（２−（トリフルオロメチル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（２１）Ｅ−４−［１−（（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（２２）Ｅ−４−［１−（（２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（２３）Ｅ−４−［１−（（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（２４）Ｅ−４−［１−（（２，３−ジフルオロ−ベンゼンアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（２５）Ｅ−４−［１−（（３．４−ジフルオロ−ベンゼンアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（２６）Ｅ−４−［１−（（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−スルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（２７）Ｅ−４−［１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（２８）Ｅ−４−［１−（（ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（２９）Ｅ−４−［１−（（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸；
（３０）Ｎ−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）１−（（２−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド；
（３１）Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−１−（（２−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド；
（３２）Ｅ−４−［１−（（Ｎ−エチル−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（３３）Ｅ−３−（４−（１（（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド）アダマンタン−１−イル）プロパン酸；
（３４）Ｅ−Ｎ−（５−（３−アミノ−３−オキソプロピル）アダマンタン−２−イル）−１−（（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド；
（３５）Ｅ−Ｎ−（５−アミノアダマンタン−２−イル）−１−（（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩；および
（３６）Ｅ−４−［１−（（２，４，５−トリフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド。
本発明の式１によって表される化合物の他の好ましい例は以下のとおりである：
（３７）Ｅ−４−［１−（（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（３８）Ｅ−４−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（３９）Ｅ−４−［１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（４０）Ｅ−４−［１−（２−フルオロ−６−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（４１）Ｅ−４−［１−（３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（４２）Ｅ−４−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（４３）Ｅ−４−［１−（２，４−ジクロロ−５−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（４４）Ｅ−４−［１−（２，４−ジフルオロクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（４５）Ｅ−４−［１−（２−フルオロ−４，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（４６）Ｅ−４−［１−（２−フルオロ−４−クロロ−５−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（４７）Ｅ−４−［１−（２，３，４−トリフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（４８）Ｅ−４−［１−（チオフェン−２−スルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（４９）Ｅ−４−［３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（５０）Ｅ−４−［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−７−スルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（５１）１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（５２）Ｅ−４−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−Ｎ−ヒドロキシアダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（５３）１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−［４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
（５４）Ｅ−４−［１−（３−クロロ−ベンゼンアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（５５）Ｎ−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド；
（５６）Ｅ−４−［１−（１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）シクロプロパンカルボキサミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（５７）Ｅ−４−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（５８）Ｅ−４−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（５９）Ｅ−４−［１−（２，３−ジフルオロ−ベンゼンアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（６０）Ｅ−４−［１−（ベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−Ｎ−ヒドロキシアダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（６１）Ｅ−４−［１−（２−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（６２）Ｅ−４−［１−（３−クロロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（６３）Ｅ−４−［１−（２−フルオロベンズアミド）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（６４）Ｅ−Ｎ−［１−（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）カルバモイル）シクロプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ピロリンアミド；
（６５）Ｅ−４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−スルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミノ）アダマンタン−１−カルボン酸アミド；および
（６６）１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−プロピルシクロプロパンカルボキサミド。
本発明の式１によって表される化合物の好ましい例は以下のとおりである：
（６７）Ｅ−４−（３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，２−ジメチルプロパンアミド）アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（６８）Ｅ−４−［３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，２−ジメチルプロパンアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（６９）Ｅ−４−［３−（ベンゼンスルホニルアミノ）−２，２−ジメチルプロパンアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；および
（７０）Ｅ−４−［３−（３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，２−ジメチルプロパンアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド。
本発明の式１によって表される化合物の好ましい例は以下のとおりである：
（７１）Ｅ−４−［２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（７２）Ｅ−４−［２−（２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（７３）Ｅ−４−［２−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（７４）Ｅ−Ｎ−（５−シアノアダマンタン−２−イル）−２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド；
（７５）Ｅ−２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−［５−（Ｎ’−カルバミミドイル）アダマンタン−２−イル］−２−メチルプロパンアミド；
（７６）Ｅ−２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−［５−（ヒドロキシメチル）アダマンタン−２−イル］−２−メチルプロパンアミド；
（７７）Ｅ−２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（５−ホルミルアダマンタン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
（７８）Ｅ−［４−（２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド）アダマンタン−１−イル］メチル−４−メチルベンゼンスルホネート；
（７９）Ｅ−２−［４−（２−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド）アダマンタン−１−イル］酢酸；
（８０）Ｅ−Ｎ−［５−（２−アミノ−２−オキソエチル）アダマンタン−２−イル］−２−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド；
（８１）Ｅ−４−［２−メチル−２−（ベンゼンスルホニルアミノ）プロパンアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（８２）Ｅ−４−［２−（２−フルオロ−３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（８３）Ｅ−４−［２−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（８４）Ｅ−４−［２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（８５）Ｅ−２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（５−（ヒドラジンカルボニル）アダマンタン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
（８６）Ｅ−Ｎ−（５−（３−アミノ−３−オキソプロピル）アダマンタン−２−イル）−２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド；
（８７）Ｅ−２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（５−（ヒドラジンカルボニル）アダマンタン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
（８８）Ｅ−４−［２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（８９）Ｅ−４−［２−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；および
（９０）２−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−シクロヘプチル−２−メチル−Ｎ−プロピルプロパンアミド。
本発明の式１によって表される化合物の好ましい例は以下のとおりである：
（９１）Ｅ−４−［３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（９２）Ｅ−４−［２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（９３）Ｅ−４−［４−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（９４）Ｅ−４−［３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（９５）Ｅ−４−［３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（９６）Ｅ−４−［３−（３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（９７）Ｅ−４−｛３−［（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−メチルアミノ］−ベンズアミド｝−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（９８）Ｅ−４−［３−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（９９）Ｅ−４−｛３−［（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチルアミノ］−ベンズアミド｝−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１００）Ｅ−ナトリウム［３−（（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）カルバモイル）フェニル］（２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルアミド；
（１０１）Ｅ−Ｎ−（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）−５−［（Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルアミノ］ニコチンアミド；
（１０２）Ｅ−４−［３−（チオフェン−２−スルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１０３）Ｅ−４−［３−（フラン−２−スルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１０４）Ｅ−４−［３−（ピリジン−３−スルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１０５）Ｅ−４−（３−（ベンゼンスルホニルアミノ−ベンズアミド）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１０６）Ｅ−４−［３−［（２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ］ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１０７）Ｅ−４−［３−［（２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１０８）Ｅ−４−［３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１０９）Ｅ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３−ベンゼンスルホニルアミノ−ベンズアミド；
（１１０）Ｅ−Ｎ−シクロヘプチル−３−フェニルスルファモイルベンズアミド；
（１１１）Ｅ−Ｎ−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルアミノ）ベンズアミド；
（１１２）Ｅ−４−（３−（Ｎ−フェニルスルファモイルベンズアミノ）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１１３）Ｅ−ナトリウム［３−（（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）カルバモイル）フェニル］−２−フルオロ−３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミド；
（１１４）Ｅ−４−［３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルアミノ）ベンズアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１１５）Ｅ−４−［３−［（２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルアミノ］−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１１６）Ｅ−４−［３−（２−クロロ−４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１１７）Ｅ−４−［３−（２，４，６−トリクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１１８）Ｅ−４−［３−（３−クロロ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１１９）Ｅ−４−［３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１２０）Ｅ−４−［３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１２１）Ｅ−４−［３−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１２２）Ｅ−４−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１２３）Ｅ−４−［３−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１２４）Ｅ−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−プロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルアミノ）ベンズアミド；
（１２５）Ｅ−４−［２−フルオロ−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルアミノ）ベンズアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１２６）Ｅ−４−［２−クロロ−５−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）ベンズアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１２７）Ｅ−４−［３−（３−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−４−フルオロベンズアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１２８）Ｅ−４−［４−クロロ−３−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）ベンズアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１２９）Ｅ−４−［２−クロロ−５−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）ベンズアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１３０）Ｅ−４−［３−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）−４−フルオロベンズアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１３１）Ｅ−４−［５−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）−２−フルオロベンズアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１３２）Ｅ−４−［２−フルオロ−３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）ベンズアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１３３）Ｅ−４−［２−クロロ−５−（３−クロロ−４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンズアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１３４）Ｅ−４−［４−クロロ−３−（３−クロロ−４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンズアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１３５）Ｅ−４−［５−（３−クロロ−４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−フルオロベンズアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１３６）Ｅ−４−（３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ−ベンズアミド）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１３７）Ｅ−４−（３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ−ベンズアミド）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（１３８）Ｅ−４−（３−（シクロプロパンスルホンアミド）ベンズアミド）アダマンタン−１−カルボン酸アミド；および
（１３９）Ｅ−４−（３−（１−メチルエチルスルホンアミド）ベンズアミド）アダマンタン−１−カルボン酸アミド。
本発明の式１によって表される化合物の好ましい例は以下のとおりである：
（１４０）Ｅ−［３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸−１−［（５−カルバモイル−アダマンタン−２−イルカルバモイル）シクロプロピルメチル］−アミド；
（１４１）Ｅ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸［１−（５−カルバモイル−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−シクロプロピルメチル］−アミド；
（１４２）Ｅ−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（５−カルバモイル−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−シクロプロピルメチル］−アミド；
（１４３）Ｅ−４−｛［１−５−カルバモイル−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−シクロプロピルメチル］−カルバモイル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１カルボン酸−ブチルエステル；
（１４４）Ｅ−４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（５−カルバモイル−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−シクロプロピルメチル］−アミド；
（１４５）Ｅ−４−（｛１［（３−フェニル−ウレイド）メチル］−シクロプロパンカルボニル｝アミノ）−アダマンタン−１カルボン酸アミド；
（１４６）Ｅ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸［１−（５−カルバモイル−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−シクロプロピルメチル］−アミド；
（１４７）Ｅ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸［４−（５−カルバモイル−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−チアゾール−２−イル］−アミド；
（１４８）Ｅ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸［４−（５−カルバモイル−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−チアゾール−２−イル］−アミド；および
（１４９）Ｅ−２−（２−フルオロ−ベンズアミド）−チアゾール−４−カルボン酸（５−カルバモイル−アダマンタン−２−イル）アミド。
本発明の式１によって表される化合物は、医薬的に許容される塩の形態として使用することができ、前記塩は、好ましくは医薬的に許容される遊離酸によって形成される酸付加塩である。本明細書では、医薬的に許容される塩は、患者にとって比較的非毒性であり、およびその副作用が式１によって表される基本化合物の有益な作用を低減することができない非有害な活性を有する、式１によって表される前記基本化合物の任意の有機または無機付加塩を示す。本明細書の酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭素酸、硝酸、硫酸、過塩素酸およびリン酸；または有機酸、例えばクエン酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、グリコン酸、コハク酸、酒石酸、ガラクツロン酸、エンボン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、シュウ酸、（Ｄ）もしくは（Ｌ）リンゴ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、サリチル酸、クエン酸、安息香酸およびマロン酸から得ることができる。本明細書の塩には、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）およびアルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）が含まれる。例えば、酸付加塩は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エチラート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メチラート、メチル硫酸塩、ナフタレート、２−ナフチレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素、サッカラート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩によって例示される。これらの中で、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩が好ましい。
本発明の式１によって表される化合物は、医薬的に許容される塩を含むだけでなく、従来の方法によってこの化合物から構築されるあらゆる可能な塩、異性体、水和物および溶媒和物も包含する。
本発明における酸付加塩は、当業者に公知の従来の方法によって調製することができる。例えば、本発明の式１の化合物を水混和性有機溶媒、例えばアセトン、メタノール、エタノールまたはアセトニトリルに溶解し、これに過剰の有機酸または無機酸の酸水溶液を添加して沈殿または結晶化を誘導する。次に、溶媒または過剰の酸を混合物から蒸発させ、次いで混合物を乾燥して付加塩を得るかまたは析出した塩を吸引ろ過して付加塩を得る。
式１によって表される化合物の中で一部の化合物は、キラル中心または幾何異性体中心（ＥおよびＺ異性体）を含む。本発明は、１１β−ＨＳＤ１を阻害する活性を有するすべての光学異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体を包含することが理解される。
本発明はまた、１１β−ＨＳＤ１を阻害する活性を有する式１の化合物のあらゆるランダムな／起こり得る好ましい変化または好ましくない変化にも関する。特に、式１の化合物は溶媒和物または非溶媒和物の形態、例えば水和物の形態であり得ることが理解され得る。したがって、本発明は、１１β−ＨＳＤ１阻害活性を示す限り、あらゆる種類の溶媒和物としてのこれらすべての化合物を包含する。
本発明はまた、以下の反応式１に表されるように、式２によって表される化合物を式３によって表される化合物と反応させて式１の化合物を調製する工程を含む、式１によって表される化合物の調製方法も提供する。
Figure 0005775649
反応式１において、
Ｒ１−Ｒ４、ＸおよびＡは式１で定義されたとおりである。
本発明の調製方法において、式２によって表される化合物は、スルホニルハライド誘導体またはアセチルハライド誘導体であり得る。式２および式３の化合物は、市販されている化合物であってよく、またはその中の置換基を考慮して、当業者によって合成され得る。
特に、本発明の式１の化合物は、ジクロロメタンのような一般的な有機溶媒の存在下に、適切な量のジイソプロピルエチルアミンを添加して、式３によって表されるアミン誘導体化合物を式２によって表されるスルホニルハライド誘導体またはアセチルハライド誘導体と反応させることによって容易に調製できる。この時、反応温度および反応時間は、式２によって表されるスルホニルハライド誘導体またはアセチルハライド誘導体の化学的反応性によって異なり得るが、室温で１−２４時間の反応が好ましく、しかし必ずしもこれに限定されない。
式１の化合物を上述した方法によって調製した後、化合物の分子構造を赤外分光法（ＩＲ）、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）、質量分析法（Ｍａｓｓ）、液体クロマトグラフィ、Ｘ線結晶学、偏光分析法、および代表的な化合物の推定データと分析データの比較によって確認した。
加えて、本発明は、式１によって表される化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する、１１β−ＨＳＤ１酵素の過剰活性化によって引き起こされる疾患の予防または治療のための医薬組成物を提供する。
式１によって表される化合物は、優れた１１β−ＨＳＤ１阻害活性を有することが確認された。正確には、１１β−ＨＳＤ１活性を５０％阻害する化合物の濃度である、化合物のＩＣ５０は、０．０２−６７２ｎＭであった。
それゆえ、本発明の式１の化合物は優れた１１β−ＨＳＤ１阻害活性を有するので、異常に活性化された１１β−ＨＳＤ１によって仲介される疾患、例えばインスリン非依存性ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、メタボリックシンドローム、およびグルココルチコイドの過剰な活性によって媒介される他の疾患の予防または治療のために有効に使用することができる。
式１によって表される化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する本発明の医薬組成物は、経口的または非経口的に投与することができ、医薬組成物の一般的な形態で使用することができるが、必ずしもこれらに限定されない。
経口投与のための製剤は、錠剤、丸剤、硬／軟カプセル、溶液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、顆粒剤、およびエリキシル剤等によって例示される。これらの製剤は、有効成分に加えて希釈剤（例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン）ならびに潤滑剤（例えばシリカ、滑石、ステアリン酸およびそのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール）を含有し得る。錠剤は、結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドンを含有することができ、必要な場合は崩壊剤、例えばデンプン、アガロース、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩もしくは共沸混合物、および／または吸収剤、着色剤、香味料および甘味料が付加的に含まれ得る。
本発明の化合物の有効用量は、年齢、体重、性別、投与方法、健康状態、および疾患重症度に従って決定することができる。例えば、体重７０ｋｇの成人についての用量は、０．１−１，０００ｍｇ／日、好ましくは１−５００ｍｇ／日である。この投与は、医師または薬剤師の決定に従って１日１回から１日数回実施することができる。
本発明の実際的で現在好ましい実施形態を、以下の「実施例」に示すように例証する。
しかし、当業者は、本開示を考慮して、本発明の精神および範囲内で変更および改善を行い得ることが認識される。
調製実施例１：１−（アミノメチル）−シクロプロピル酢酸塩酸塩の調製
Figure 0005775649
１−シアノ−１−シクロプロピル酢酸２００ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解し、これに酸化白金４０ｍｇ（２０重量％）を添加した。濃塩酸溶液０．３ｍｌをこれに混合し、混合物を水素流下に室温で４時間撹拌した。反応の完了後、混合物をろ過して酸化白金を除去した。溶媒を減圧下で蒸発させ、１−（アミノメチル）−シクロプロピル酢酸２５６ｍｇを得た（収率：９７％）。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.13 (s, 2H), 1.36-1.38 (m, 2H), 1.16-1.18 (m, 2H)
調製実施例２：１−（アミノメチル）−シクロプロピルカルボン酸メチルエステル塩酸塩の調製
Figure 0005775649
調製実施例１で調製した１−（アミノメチル）−シクロプロピル酢酸塩酸塩２７３ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）をメタノール６ｍｌに溶解し、これに塩化チオニル０．２６ｍｌ（３．６ｍｍｏｌ）を添加して、次いで室温で３時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、１−（アミノメチル）−シクロプロピルカルボン酸メチルエステル塩酸塩２９１ｍｇを得た（収率：９８％）。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.60 (s, 3H), 3.06 (s, 2H), 1.28-1.31 (m, 2H), 0.97-0.99 (m, 2H)
調製実施例３：１−［（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル］−シクロプロピルカルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005775649
調製実施例２で調製した１−（アミノメチル）−シクロプロピルカルボン酸メチルエステル塩酸塩１５０ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３ｍｌに溶解し、これにＴＥＡ ０．２５ｍｌを添加して、次いで室温で５分間撹拌した。２−フルオロスルホニルクロリド１９４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、次いで室温で３時間撹拌した後、減圧下で蒸発させ、反応溶媒を除去した。残留物を水５ｍｌに溶解し、次いで酢酸エチル３１０ｍｌで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、次いでカラムクロマトグラフィにかけ、１−［（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル］−シクロプロピルカルボン酸メチルエステル２１５ｍｇを得た（収率：８３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.92 (m, 1H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.20-7.32 (m, 2H), 5.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.64-3.72 (m, 3H), 3.14-3.21 (m, 2H), 1.17-1.21 (m, 2H), 0.84-0.91 (m, 2H)
調製実施例４：１−［（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル］−シクロプロピルカルボン酸の調製
Figure 0005775649
調製実施例３で調製した１−［（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル］−シクロプロピルカルボン酸メチルエステル２１５ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を蒸留水とＴＨＦ（１：２）の混合溶媒７．５ｍｌに溶解し、これに水酸化リチウム一水和物９４ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）を添加して、次いで室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応溶媒を減圧下で蒸発によって除去し、残留物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化して、次いで酢酸エチル３２０ｍｌで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で蒸発させて、１−［（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル］−シクロプロピルカルボン酸２００ｍｇを得た（収率：９８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.90 (m, 1H), 7.56-7.61 (m, 1H), 6.98-7.31 (m, 2H), 5.90 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.15-3.17 (m, 2H), 1.29-1.32 (m, 2H), 0.93-0.97 (m, 2H)
調製実施例５：１−［（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］シクロプロピル酢酸の調製
Figure 0005775649
調製実施例１で調製した１−（アミノメチル）−シクロプロピル酢酸塩酸塩２５６ｍｇ（１．６９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３ｍｌに溶解し、これにＴＥＡ ０．２６ｍｌ（１．８６ｍｍｏｌ）を添加して、次いで１０分間撹拌した。塩化メチレンを減圧下で蒸発によって除去した。反応物を１．０Ｎ ＮａＯＨ ２ｍｌおよび１，４−ジオキサン６ｍｌに溶解し、次にＢｏｃ２Ｏ ４４３ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）をこれに添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、１，４−ジオキサンを減圧下で蒸発によって除去した。残留物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、次いで酢酸エチル３２０ｍｌで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で蒸発させて、１−［（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］シクロプロピル酢酸３４５ｍｇを得た（収率：９５％）。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.51 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.13-1.16 (m, 2H), 0.89-0.91 (m, 2H)
調製実施例６：４−オキソ−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005775649
３０％発煙硫酸用液を６０℃で加熱し、これに、９９％ギ酸６ｍｌに溶解した５−ヒドロキシ−２−アダマンタン１ｇ（６．０２ｍｍｏｌ）を１時間かけて緩やかに添加した。９９％ギ酸６ｍｌを１時間にわたって緩やかに添加した後、混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応溶液を、０℃に冷却したメタノール５０ｍｌに緩やかに添加し、次いで室温で２時間撹拌した。次に、反応溶液を減圧下で蒸発させた。氷１５ｇおよび塩化メチレン５０ｍｌをこれに添加し、次いで塩化メチレンで２回抽出した。ブラインで洗浄した後、抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で蒸発させて、４−オキソ−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル１．０９ｇを得た（収率：８７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.69 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 1.98-2.24 (m, 11H)
調製実施例７：４−アミノ−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005775649
調製実施例６で調製した４−オキソ−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル１．０９ｇ（５．２３４ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブス０．５ｇをメタノールアンモニア（７Ｎ）９．３ｍｌに溶解した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後０℃に冷却した。これにＮａＢＨ４を緩やかに添加し、次いで室温で２時間撹拌した。その中に生成された浮遊物質をろ過によって除去した。溶媒を減圧下で蒸発によって除去した。残留物を塩化メチレン１００ｍｌに溶解し、次いで１０％クエン酸で酸性化した。次に、反応物をＮａＨＣＯ３溶液で中和し、次いでブラインで洗浄した。反応物を塩化メチレンで２回抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で蒸発させて、４−アミノ−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル８００ｍｇを得た（収率：７３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.67 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 1.48-2.02 (m, 13H)
調製実施例８：ｔ−ブチル［（１−（アダマンタン−２−イルカルバモイル）シクロプロピル）メチル］カルバメートの調製
Figure 0005775649
調製実施例５で調製した１−［（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］シクロプロピル酢酸３３ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）および２−アダマンタンアミン塩酸塩３２ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１．５ｍｌに溶解し、これにＢＯＰ−Ｃｌ ４４ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＥＡ ０．０４ｍｌ（０．３１ｍｍｏｌ）もこれに添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させて塩化メチレを除去した。残留物を水５ｍｌに溶解し、次いで塩化メチレン３１０ｍｌで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、次いでカラムクロマトグラフィにかけ、ｔ−ブチル［（１−（アダマンタン−２−イルカルバモイル）シクロプロピル）メチル］カルバメート３４ｍｇを得た（収率：６４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.02 (brs, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.37 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 1.49-2.05 (m, 14 H), 1.44 (s, 9H), 1.23-1.26 (m, 2H). 0.60-0.66 (m, 2H)
調製実施例９：４−［１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル−シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005775649
調製実施例５で調製した１−［（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］シクロプロピル酢酸３９１ｍｇ（１．８２ｍｍｏｌ）および調製実施例７で調製した４−アミノ−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル４９２ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）を塩化メチレン６．０ｍｌに溶解し、これにＢＯＰ−Ｃｌ ５２５ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＥＡ ０．５ｍｌ（３．６４ｍｍｏｌ）もこれに添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させて塩化メチレを除去した。残留物を水１０ｍｌに溶解し、次いで酢酸エチル３２０ｍｌで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、次いでカラムクロマトグラフィにかけ、４−［１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル−シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル４００ｍｇを得た（収率：５４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (brs, 1H), 4.87 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.37 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.94-2.05 (m, 9H), 1.89 (s, 2H), 1.54 (s, J = 12.4 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.25-1.28 (m, 2H). 0.63-0.65 (m, 2H)
調製実施例１０：４−［１−（アミノメチル）シクロプロパニルカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル塩酸塩の調製
Figure 0005775649
調製実施例９で調製した４−［１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル−シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル４．０ｇ（９．８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３３ｍｌに溶解し、これに４Ｍ ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液２５ｍｌを添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応の完了後、反応溶媒を減圧下で蒸発によって除去した。残留物を酢酸エチレン５０ｍｌに溶解し、析出した固体化合物をろ過した。結果として、４−［１−（アミノメチル）シクロプロパニルカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル塩酸塩３．２ｇを得た（収率：９２％）。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.90 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.08 (s, 2H), 1.90-2.05 (m, 11H), 1.55 (s, J= 12.4 Hz, 2H), 1.35-1.38 (s, 2H), 1.05-1.11 (m, 2H)
調製実施例１１：４−［１−（（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005775649
調製実施例１０で調製した４−［１−（アミノメチル）シクロプロパニルカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル塩酸塩１．０ｇ（３．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、これにＴＥＡ ０．８ｍｌを添加して、次いで室温で５分間撹拌した。２−フルオロスルホニルクロリド６２４ｍｇ（３．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いで室温で６時間撹拌した。反応溶媒を減圧下で蒸発によって除去した。残留物を水２０ｍｌに溶解し、次いで酢酸エチル３５０ｍｌで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、次いでカラムクロマトグラフィにかけ、４−［１−（（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル１．５ｇを得た（収率：９９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.59-7.64(m, 1H), 7.32 (dt, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 6.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.28 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.12 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 1.91-2.05 (m, 11H), 1.47 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.21-1.23 (m, 2H), 0.67-0.70 (m, 2H)
調製実施例１２：４−［１−（（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸の調製
Figure 0005775649
調製実施例１１で調製した４−［１−（（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル１．５ｇ（３．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／エタノール混合溶液（１：１）２０ｍｌに溶解し、これに２Ｎ ＮａＯＨ溶液８．０ｍｌを添加して、次いで室温で一晩撹拌した。残留物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で蒸発させて、４−［１−（（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸１．４４ｇを得た（収率：９９％）。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.89 (dt, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31-7.39 (m, 2H), 4.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.16 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.98-2.03 (m, 7H), 1.94 (s, 2H), 1.60 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 1.13-1.16 (m, 2H), 0.69-0.72 (m, 2H)
実施例１：Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−１−［（３−クロロ−２−メチルベンゼンスルホニルアミノ）メチル］シクロプロパンカルボキサミドの調製
Figure 0005775649
調製実施例８で調製したｔ−ブチル［（１−（アダマンタン−２−イルカルバモイル）シクロプロピル）メチル］カルバメート３４ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１．０ｍｌに溶解し、これに４Ｍ ＨＣｌ１，４−ジオキサン溶液０．１２ｍｌを添加して、次いで室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応溶媒を減圧下で蒸発によって除去した。残留物を酢酸エチレン１０ｍｌに溶解し、析出した固体化合物をろ過して、乾燥した。この固体化合物を塩化メチレン２ｍｌに溶解し、これにＴＥＡ ０．０３ｍｌを添加して、次いで室温で５分間撹拌した。３−クロロ−２−メチルベンゼンスルホニルクロリド２４ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、次にこれを室温で４時間撹拌した。反応溶媒を減圧下で蒸発によって除去した。残留物を水１０ｍｌに溶解し、次いで酢酸エチル３２０ｍｌで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、次いでカラムクロマトグラフィにかけ、Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−１−［（３−クロロ−２−メチルベンゼンスルホニルアミノ）メチル］シクロプロパンカルボキサミド１６ｍｇを得た（収率：３９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.62 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.66-1.89 (m, 14H), 1.07-1.09 (m, 2H), 0.86-0.88 (m, 2H)
実施例２:１−［（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル］−Ｎ−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
Figure 0005775649
調製実施例４で調製した１−［（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル］−シクロプロピルカルボン酸４３ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１．６ｍｌに溶解し、これにＢＯＰ−Ｃｌ ４４ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）、４−アミノ−アダマンタン−１−オール２９ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ ０．０４ｍｌ（０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させて塩化メチレンを除去した。残留物を水５ｍｌに溶解し、次いで酢酸エチル３１０ｍｌで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、次いでカラムクロマトグラフィにかけ、１−［（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル］−Ｎ−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド９ｍｇを得た（収率：１４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88-7.92 (m, 1H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.21-7.33 (m, 2H), 6.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.12 (s, J = 6.4 Hz, 2H), 2.12-2.19 (m, 3H), 1.71-1.89 (m, 9H), 1.53 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.21-1.23 (m, 2H), 0.67-0.69 (m, 2H)
実施例３：Ｅ−４−［１−（（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミドの調製
Figure 0005775649
調製実施例１２で調製した４−［１−（（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸１．４４ｇ（３．２０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０７ｍｌに溶解し、これにＨＯＢｔ ５３３ｍｇ（３．８４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ ７３６ｍｇ（３．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に３５％アンモニア水１０７ｍｌをこれに添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。反応の完了後、塩化メチレンで抽出を実施した。ブラインで洗浄した後、抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いでカラムクロマトグラフィにかけて、Ｅ−４−［１−（（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド１．０９ｇを得た（収率：７６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88-7.92 (m, 1H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.24 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.61 (brs, 1H), 5.45 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.33 (brs, 1H), 4.06 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.91-2.09 (m, 11H), 1.63 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.22-1.24 (m, 2H), 0.67-0.69 (m, 2H)
実施例４−実施例３７の化合物は、実施例３で述べた調製方法によって調製した。
Figure 0005775649
Figure 0005775649
Figure 0005775649
Figure 0005775649
Figure 0005775649
Figure 0005775649
Figure 0005775649
Figure 0005775649
Figure 0005775649
調製実施例１３：１−アミノシクロプロピル酢酸塩酸塩の調製
Figure 0005775649
反応容器内の圧力を低下させた後、容器に窒素ガスを充填し、これにＭｅＯＨ中の７Ｎ ＮＨ３ ６．８ｍｌを入れた。ジメチルシクロプロパン−１，１−ジカルボキシレート１．０ｇ（６．３０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ ６３ｍｌに溶解し、これも反応容器に入れた。出発物質がまだ残っている場合は、ＮＨ３ガスを供給して１５分間通気することができた。反応の完了後、反応溶媒を減圧下で蒸発によって除去し、析出した固体化合物をろ過して、０℃のメタノールで洗浄し、次いで真空乾燥した。得られた反応生成物を７．４％ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ ５ｍｌに溶解し、次いで４０℃で２０分間撹拌した。次に、温度を室温に低下させた（反応物Ａ）。１２．３％ＮａＯＣｌ ７ｍｌおよび３０％ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ ２ｍｌを室温で１時間一緒に撹拌した（反応物Ｂ）。これらの反応物ＡおよびＢを混合し、８０℃で４分間撹拌した。温度を低下させた後、温度が６０℃を超えないように慎重に、塩酸４ｍｌを緩やかにこれに添加した。溶媒を減圧下で蒸発によって除去し、反応物をエタノールに溶解した。析出した固体化合物をろ過した。残存する溶液を減圧下で蒸発させ、次に高温のアセトンに溶解した。生じた固体化合物をろ過し、乾燥して、１−アミノシクロプロピル酢酸塩酸塩０．５ｇを得た（収率：５８％）。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.40-1.43 (m, 2H), 1.22-1.25 (m, 2H)
調製実施例１４：１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル酢酸の調製
Figure 0005775649
調製実施例１３で調製した１−アミノシクロプロピル酢酸塩酸塩４．１８ｇ（３０．３７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン６１ｍｌに溶解し、これにＴＥＡ ４．７ｍｌ（３３．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次に塩化メチレンを減圧下で蒸発させた。反応物を１Ｎ ＮａＯＨ溶液３６．５ｍｌおよび１，４−ジオキサン１０１ｍｌに溶解し、これにＢｏｃ２Ｏ ８．４ｍｌ（３６．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に１，４−ジオキサンを減圧下で蒸発させた。残留物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、次いで酢酸エチル３１００ｍｌで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で蒸発させて、１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル酢酸３．５９ｇを得た（収率：５９％）。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.51 (s, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.44 (s, 4H)
調製実施例１５：４−［１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005775649
調製実施例１４で調製した１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル酢酸３．５９ｇ（１７．８５ｍｍｏｌ）および調製実施例７で調製した４−アミノ−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル４．８３ｇ（１９．６４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン６０ｍｌに溶解し、これにＢＯＰ−Ｃｌ ５．１５ｇ（１９．６４ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＥＡ ４．９８ｍｌ（３５．７０ｍｍｏｌ）もこれに添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、塩化メチレンを減圧下で蒸発させた。残留物を水５０ｍｌに溶解し、次いで酢酸エチル３１００ｍｌで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、次いでカラムクロマトグラフィにかけ、４−［１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル４．９５ｇを得た（収率：７１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (brs, 1H), 5.10 (brs, 1H), 4.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.90-2.05 (m, 9H), 1.80 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.53-1.56 (m, 2H), 1.47 (s, 9H). 0.98-1.01 (m, 2H)
調製実施例１６：４−（１−アミノシクロプロパニルカルボキサミド）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル塩酸塩の調製
Figure 0005775649
調製実施例１５で調製した４−［１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル４．９５ｇ（１４．４２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル４８ｍｌに溶解し、これに４Ｍ ＨＣｌ １，４−ジオキサン３６ｍｌを添加して、次いで室温で６時間撹拌した。反応の完了後、反応溶媒を減圧下で蒸発によって除去した。残留物を酢酸エチレン５０ｍｌに溶解し、析出した固体化合物をろ過した。結果として、４−（１−アミノシクロプロパニルカルボキサミド）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル塩酸塩４．１ｇを得た（収率：８６％）。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.79 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.08 (s, 2H), 1.86-1.95 (m, 7H), 1.71 (d, J= 13.6 Hz, 2H), 1.40-1.46 (m, 4H), 1.30-1.33 (m, 2H)
調製実施例１７：４−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005775649
調製実施例１６で調製した４−（１−アミノシクロプロパニルカルボキサミド）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル塩酸塩２００ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２ｍｌに溶解し、これにＴＥＡ ０．１７ｍｌを添加して、次いで室温で５分間撹拌した。２−クロロスルホニルクロリド１４２ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、次にこれを室温で６時間撹拌した。反応溶媒を減圧下で蒸発によって除去した。残留物を水１０ｍｌに溶解し、次いで酢酸エチル３３０ｍｌで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、次いでカラムクロマトグラフィにかけ、４−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル１０８ｇを得た（収率：３８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.89-2.05 (m, 10H), 1.64 (s, 1H), 1.59 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.44-1.48 (m, 2H), 0.82-0.85 (m, 2H)
調製実施例１８：４−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸の調製
Figure 0005775649
調製実施例１７で調製した４−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル１００ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／エタノール混合溶液１．５ｍｌに溶解し、これに２Ｎ ＮａＯＨ溶液１．５ｍｌを添加して、次いで室温で一晩撹拌した。残留物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で蒸発させて、４−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸９６ｍｇを得た（収率：９８％）。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.98 (s, 1H), 7.72-7.78 (m, 3H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.75-2.01 (m, 11H), 1.47 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.16-1.19 (m, 2H), 0.88-0.91 (m, 11H)
実施例３８:Ｅ−４−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミドの調製
Figure 0005775649
調製実施例１８で調製した４−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸９６ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１ｍｌに溶解し、これにＨＯＢｔ ３４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ ４８ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ ６０ｍｌ（０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、これに塩化アンモニウム１３ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を添加して、次いで室温で２０時間撹拌した。反応の完了後、反応溶媒を減圧下で蒸発によって除去し、反応物を塩化メチレン６０ｍｌに溶解した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２×２ｍｌ）で洗浄し、次にブラインで再び洗浄した。反応生成物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いでカラムクロマトグラフィにかけて、Ｅ−４−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド４１ｍｇを得た（収率：４３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (dt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.62 (brs, 1H), 5.35 (brs, 1H), 3.99 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.92-1.99 (m, 8H), 1.63 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.45-1.48 (m, 2H), 0.82-0.85 (m, 2H)
実施例３９−実施例６６の化合物は、実施例３８で述べた調製方法によって調製した。
Figure 0005775649
Figure 0005775649
Figure 0005775649
Figure 0005775649
Figure 0005775649
Figure 0005775649
Figure 0005775649
調製実施例１９：３−アジド−２，２−ジメチルプロパン酸の調製
Figure 0005775649
３−クロロ−２，２−ジメチルプロパン酸１ｇ（７．３２ｍｍｏｌ）を水１５．０ｍｌに溶解し、これにＮａＮ３ ４．８ｇ（７３．２２ｍｍｏｌ）を添加して、次いで高温還流下に１８時間撹拌した。反応混合物を濃塩酸でｐＨ３に酸性化し、次いで酢酸エチル３２０ｍｌで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、３−アジド−２，２−ジメチルプロパン酸１ｇを得た（収率：９５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.48(s, 2H), 1.31 (s, 6H)
調製実施例２０：３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン酸の調製
Figure 0005775649
調製実施例１９で調製した３−アジド−２，２−ジメチルプロパン酸１ｇ（６．９９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ １００ｍｌに溶解し、これに１０％Ｐｄ／Ｃ ６９５ｍｇを添加して、次いで水素の存在下で３時間撹拌した。水１００ｍｌを反応混合物に添加し、次いで３０分間撹拌した。セライトフィルターを用いて混合物をろ過し、生じた溶液を減圧下で蒸発させて、３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン酸７５３ｍｇを得た（収率：９２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.65 (s, 2H), 1.30 (s, 2H), 1.01 (s, 6H)
調製実施例２１：３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸の調製
Figure 0005775649
調製実施例２０で調製した−アミノ−２，２−ジメチルプロパン酸２５６ｍｇ（２．２２ｍｍｏｌ）を水２．０ｍｌおよびｔ−ＢｕＯＨ ３．０ｍｌに溶解し、これに１．０Ｎ ＮａＯＨ溶液４．０ｍｌおよびＢｏｃ２Ｏ ７２５ｍｇ（３．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させて溶媒を除去した。残留物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、次いで酢酸エチル３２０ｍｌで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で蒸発させて、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸３０５ｍｇを得た（収率：６３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.25 (s, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.18 (s, 6H)
調製実施例２２：４−（３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミド）−２，２−ジメチルプロパンアミド）アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005775649
調製実施例２１で調製した３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸３０５ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）および調製実施例７で調製した４−アミノ−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル３７９ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５．０ｍｌに溶解し、これにＥＤＣＩ ３２３ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ ２２７ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＥＡ ０．６ｍｌ（４．２１ｍｍｏｌ）もこれに添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させて塩化メチレンを除去した。残留物を水１０ｍｌに溶解し、次いで酢酸エチル３２０ｍｌで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、次いでカラムクロマトグラフィにかけ、４−（３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミド）−２，２−ジメチルプロパンアミド）アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル４６６ｍｇを得た（収率：９５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.11 (brs, 1H), 5.12 (brs, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.24 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 2.05-1.74 (m, 10H), 1.63 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.21 (s, 6H)
調製実施例２３：４−（３−アミド−２，２−ジメチルプロパンアミド）アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル塩酸塩の調製
Figure 0005775649
調製実施例２２で調製した４−（３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミド）−２，２−ジメチルプロパンアミド）アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル４６６ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル６ｍｌに溶解し、これに４Ｍ ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液３．３２ｍｌを添加して、次いで室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応溶媒を減圧下で蒸発によって除去し、４−（３−アミド−２，２−ジメチルプロパンアミド）アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル塩酸塩４２２ｍｇを得た（収率：９２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (brs, 2H), 5.98 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.04-1.91 (m, 9H), 1.66 (s, 4H), 1.39 (s, 6H)
調製実施例２４：４−（３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，２−ジメチルプロパンアミド）アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005775649
調製実施例２３で調製した４−（３−アミド−２，２−ジメチルプロパンアミド）アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル塩酸塩８０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１ｍｌに溶解し、これにＴＥＡ ０．１ｍｌを添加して、次いで室温で５分間撹拌した。３−クロロスルホニルクロリド５９ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、次いで室温で１６時間撹拌した。反応溶媒を減圧下で蒸発によって除去した。残留物を水２０ｍｌに溶解し、次いで酢酸エチル３５０ｍｌで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、次いでカラムクロマトグラフィにかけ、４−（３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，２−ジメチルプロパンアミド）アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル１０１ｇを得た（収率：９１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.88 (m, 1H), 5.57 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.95 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.99 (s, 8H), 1.85 (s, 2H), 1.65 (m, 3H), 1.26 (s, 6H)
調製実施例２５：４−（３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，２−ジメチルプロパンアミド）アダマンタン−１−カルボン酸の調製
Figure 0005775649
調製実施例２４で調製した４−（３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，２−ジメチルプロパンアミド）アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル１００ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／エタノール混合溶液（１：１）１．０ｍｌに溶解し、これに２Ｎ ＮａＯＨ溶液１．０ｍｌを添加して、次いで室温で一晩撹拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で蒸発させて、４−（３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，２−ジメチルプロパンアミド）アダマンタン−１−カルボン酸９８ｍｇを得た（収率：９９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 6.00 (m, 2H), 3.92 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.00 (s, 7H), 1.93 (s, 2H), 1.66 (m, 4H), 1.26 (s, 6H)
実施例６７：Ｅ−４−（３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，２−ジメチルプロパンアミド）アダマンタン−１−カルボン酸アミドの調製
Figure 0005775649
調製実施例２５で調製した４−（３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，２−ジメチルプロパンアミド）アダマンタン−１−カルボン酸９８ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１．０ｍｌに溶解し、これにＨＯＢｔ ４４ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ ３１ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に３５％アンモニア水１．０ｍｌをこれに添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。反応の完了後、塩化メチレンで抽出を実施した。ブラインで洗浄した後、抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いでカラムクロマトグラフィにかけて、４−（３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，２−ジメチルプロパンアミド）アダマンタン−１−カルボン酸アミド２０．７ｍｇを得た（収率：２１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 5.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 2.95 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.62-2.04 (m, 11H), 1.26 (s, 6H)
実施例６８−実施例７０の化合物は、実施６７で述べた調製方法によって調製した。
Figure 0005775649
調製実施例２６：２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパン酸の調製
Figure 0005775649
２−アミノ−２−メチルプロパン酸２００ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ）を１．０Ｎ ＮａＯＨ溶液８．０ｍｌおよび１，４−ジオキサン溶液８．０ｍｌに溶解し、これにＢｏｃ２Ｏ ８４６ｍｇ（３．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次に１，４−ジオキサンを減圧下で蒸発によって除去した。残留物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、次いで酢酸エチル３２０ｍｌで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で蒸発させて、２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパン酸３１５ｍｇを得た（収率：８０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.07 (brs, 1H), 1.54 (s, 6H), 1.45 (s, 9H)
調製実施例２７：４−（２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパンアミド）アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005775649
調製実施例２６で調製した２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパン酸３８０ｍｇ（１．８７ｍｍｏｌ）および調製実施例７で調製した４−アミノ−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル５０５ｍｇ（２．０６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０．０ｍｌに溶解し、これにＥＤＣＩ ４３０ｍｇ（２．２４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ ３０３ｍｇ（２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＥＡ ０．８ｍｌ（５．６１ｍｍｏｌ）もこれに添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させて塩化メチレンを除去した。残留物を水１０ｍｌに溶解し、次いで酢酸エチル３２０ｍｌで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、次いでカラムクロマトグラフィにかけ、４−（２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパンアミド）アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル５８０ｍｇを得た（収率：９２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30 (s, 1H), 4.84 (brs, 1H), 3.98 (brs, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.02-1.44 (m, 28H)
調製実施例２８：４−（２−アミノ−２−メチルプロパンアミド）アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル塩酸塩の調製
Figure 0005775649
調製実施例２７で調製した４−（２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパンアミド）アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル５８０ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル６ｍｌに溶解し、これに４Ｍ ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液４．３１ｍｌを添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応溶媒を減圧下で蒸発によって除去し、４−（２−アミノ−２−メチルプロパンアミド）アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル塩酸塩４９５ｍｇを得た（収率：８７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (brs, 2H), 6.48 (brs, 1H), 4.01 (brs, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.09-1.60 (m, 19H)
調製実施例２９：４−［２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005775649
調製実施例２８で調製した４−（２−アミノ−２−メチルプロパンアミド）アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル塩酸塩１００ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１ｍｌに溶解し、これにＴＥＡ ０．１３ｍｌを添加して、次いで室温で５分間撹拌した。３−クロロスルホニルクロリド７０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、次いで室温で１６時間撹拌した。反応溶媒を減圧下で蒸発によって除去した。残留物を水２０ｍｌに溶解し、次いで酢酸エチル３５０ｍｌで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、次いでカラムクロマトグラフィにかけ、４−［２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル１０７ｇを得た（収率：７８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (td, J1 = 1.6 Hz, J2 = 6.0 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.03 (m, 7H), 1.88 (m, 4H), 1.62 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H)
調製実施例３０：４−［２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸の調製
Figure 0005775649
調製実施例２９で調製した４−［２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル１０５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／エタノール混合溶液（１：１）１．０ｍｌに溶解し、これに２Ｎ ＮａＯＨ溶液１．０ｍｌを添加して、次いで室温で一晩撹拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で蒸発させて、４−［２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸１００ｍｇを得た（収率：９９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (td, J1 = 2.0 Hz, J2 = 6.0 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.98 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.05 (m, 7H), 1.95 (s, 2H), 1.88 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H)
実施例７１：Ｅ−４−［２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミドの調製
Figure 0005775649
調製実施例３０で調製した４−［２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン７．０ｍｌに溶解し、これにＨＯＢｔ ３４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ ４８ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に３５％アンモニア水７．０ｍｌをこれに添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。反応の完了後、塩化メチレンで抽出を実施した。ブラインで洗浄した後、抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いでカラムクロマトグラフィにかけて、４−［２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド１５ｍｇを得た（収率：１５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (td, J1 = 1.6 Hz, J2 = 6.0 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.57 (brs, 1H), 3.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.00 (m, 4H), 1.89 (m, 4H), 1.63 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H)
実施例７２−実施例９０の化合物は、実施例７１で述べた調製方法によって調製した。
Figure 0005775649
Figure 0005775649
Figure 0005775649
Figure 0005775649
Figure 0005775649
調製実施例３１：４−（３−ニトロ−ベンズアミド）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005775649
３−ニトロ安息香酸３３ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）および４−アミノ−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル５０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５．０ｍｌに溶解し、これにＥＤＣ ６０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ ４０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＥＡ ０．３ｍｌもこれに添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させて塩化メチレンを除去した。残留物を水１０ｍｌに溶解し、次いで酢酸エチル３２０ｍｌで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、次いでカラムクロマトグラフィにかけ、４−（３−ニトロ−ベンズアミド）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル７０ｍｇを得た（収率：９７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.37-8.35 (m, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H) 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.27 -4.26 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.21 (s, 2H), 2.12-2.03 (m, 5H), 1.96 (s, 2H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.68-1.66 (m, 2H).
調製実施例３２：４−（３−アミノ−ベンズアミド）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005775649
調製実施例３１で調製した４−（３−ニトロ−ベンズアミド）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル３０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解し、これにＰｄ／Ｃ ３ｍｇを添加した。混合物を水素の存在下に室温で１２時間撹拌し、次にこれをろ過した。メタノールを減圧下で蒸発によって除去した。得られた化合物をさらに精製することなく次の反応に進めた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.09-7.07 (m, 2H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.36-6.35 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 2.18-1.85 (m, 9H), 1.88-1.85 (m, 2H) 1.69-1.61 (m, 2H).
調製実施例３３：４−［３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005775649
調製実施例３２で調製した４−（３−アミノ−ベンズアミド）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル３０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５．０ｍｌに溶解し、これにピリジン１４ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。２−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド２０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）もこれに添加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させて塩化メチレンを除去した。残留物を水１０ｍｌに溶解し、次いで酢酸エチル３２０ｍｌで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、次いでカラムクロマトグラフィにかけ、４−［３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル３０ｍｇを得た（収率：７０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.60-7.46 (m, 3H), 7.22 -7.09 (m, 2H) 7.01 (s, 1H), 6.33-6.28 (m, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.14- 1.93 (m 9H), 1.78-1.65 (m, 4H).
調製実施例３４：４−［３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸の調製
Figure 0005775649
調製実施例３３で調製した４−［３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル３０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）をメタノール１．０ｍｌおよび水１．０ｍｌに溶解し、これに水酸化ナトリウム２４ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させてメタノールを除去した。残留物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、次いでクロロホルム３２０ｍｌで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で蒸発させた。得られた化合物をさらに精製することなく次の反応に進めた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.80 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 -7.45 (m, 1H) 7.35-7.21 (m, 4H), 7.11 (s, 1H), 6.30 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 2.20-2.00 (m 9H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 2H).
実施例９１：Ｅ−４−［３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミドの調製
Figure 0005775649
調製実施例３４で調製した４−［３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸１５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５．０ｍｌに溶解し、これにＥＤＣ ９ｍｇ（０．０４５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ ６ｍｇ（０．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。次に、アンモニア水もこれに添加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させて塩化メチレンを除去した。残留物を水１０ｍｌに溶解し、次いで塩化メチレン３２０ｍｌで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、次いでカラムクロマトグラフィにかけ、４−［３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド６ｍｇを得た（収率：４３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 7.89-7.80 (m, 2H), 7.50 (s, 1H) 7.46-7.32 (m, 2H), 7.28-7.12 (m, 3H), 6.42 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.17-1.94 (m, 9H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.69- 1.66 (m, 2H).
実施例９２−実施例１３９の化合物は、実施例９１で述べた調製方法によって調製した。
Figure 0005775649
Figure 0005775649
Figure 0005775649
Figure 0005775649
Figure 0005775649
Figure 0005775649
Figure 0005775649
Figure 0005775649
Figure 0005775649
Figure 0005775649
Figure 0005775649
Figure 0005775649
調製実施例３５：４−［（１−［３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005775649
４−［（１−アミノメチル−シクロプロパンカルボニル−アミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル３０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）をクロロホルム１．０ｍｌに溶解し、これにカルボジイミド１６ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡを添加した。次に、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１４ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）もこれに添加した。混合物を１２時間還流撹拌し、次いで減圧下で蒸発させてクロロホルムを除去した。残留物を水１０ｍｌに溶解し、次いで酢酸エチル３２０ｍｌで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、次いでカラムクロマトグラフィにかけ、４−［（１−［３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル３０ｍｇを得た（収率：６５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29-7.10 (m, 4H), 4.94-4.91 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.00-3.82 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.62-3.53 (m, 4H), 2.87 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.19-1.74 (m, 11H), 1.48-1.42 (m, 2H), 0.90-0.87 (m, 2H), 0.71-0.68 (m, 2H).
調製実施例３６：４−［（１−［３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸の調製
Figure 0005775649
調製実施例３５で調製した４−［（１−［３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル２５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）をメタノール１．０ｍｌおよび水１．０ｍｌに溶解し、これに水酸化ナトリウム２０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させてメタノールを除去した。残留物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、次いでクロロホルム３２０ｍｌで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で蒸発させた。得られた化合物をさらに精製することなく次の反応に進めた。
実施例１４０：Ｅ−［３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸−１−［（５−カルバモイル−アダマンタン−２−イルカルバモイル）シクロプロピルメチル］−アミドの調製
Figure 0005775649
調製実施例３６で調製した４−［（１−［３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸１５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５．０ｍｌに溶解し、これにＥＤＣ １１ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ ８ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）を添加して、次にアンモニア水もこれに添加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させて塩化メチレンを除去した。残留物を水１０ｍｌに溶解し、次いで塩化メチレン３２０ｍｌで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、次いでカラムクロマトグラフィにかけ、［３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸−１−［（５−カルバモイル−アダマンタン−２−イルカルバモイル）シクロプロピルメチル］−アミド７ｍｇを得た（収率：５０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22-7.11 (m, 4H), 5.63 (brs, 1H), 5.41 (brs, 1H), 4.97 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.13-4.11 (m, 1H), 3.64 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.87 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 2.05-1.86 (m, 1H), 1.48-1.45 (m, 2H). 1.31-1.20 (m, 2H), 0.71-0.68 (m, 2H).
実施例１４１−実施例１４９の化合物は、実施例１４０で述べた調製方法によって調製した。
Figure 0005775649
Figure 0005775649
Figure 0005775649
実験実施例1：１１β−ＨＳＤ１阻害作用の検討
本発明の実施例で調製した化合物の１１β−ＨＳＤ１阻害活性を検討するため、以下の実験を実施した。
ミクロソーム画分に由来する１１β−ＨＳＤ１の阻害活性を、ＨＴＲＦアッセイ（６２ＣＯ２ＰＥＢ、Ｃｉｓｂｉｏ）を用いて測定した。種々の濃度の化合物を９６ウェルプレートに加え、次いで２００μＭ ＮＡＤＰＨ（Ｎ１６３０，Ｓｉｇｍａ）および１６０ｎＭコルチゾン（Ｃ２７５５、Ｓｉｇｍａ）を含有するＴＥ緩衝液（２０ｍＭトリス緩衝液および５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ６．０）を添加した。ヒトミクロソーム画分（Ｍ０３１７、Ｓｉｇｍａ）の添加によって反応を開始させ、３７℃で２時間インキュベートした。次にユーロピウム（Ｅｕ３＋）クリプテートおよびＸＬ６６５結合コルチゾールを各ウェルに添加し、室温でさらに２時間インキュベートした。検量線を用いてコルチゾール濃度を算定した。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて用量反応曲線から算定した。１１β−ＨＳＤ１に対する実施例化合物のＩＣ５０を得た。結果を表７に示す。
Figure 0005775649
Figure 0005775649
表７に示すように、１１β−ＨＳＤ１に対する実施例化合物のＩＣ５０は０．０２−６７２．０ｎＭであり、化合物が有意の１１β−ＨＳＤ１阻害活性を有することを指し示した。特に、実施例８、２２、５０、６２、７１、７３、８４および１１９で調製した化合物のＩＣ５０はすべて１．０ｎＭ未満であり、これらが優れた１１β−ＨＳＤ１阻害活性を有することを示した。
それゆえ、本発明の式１によって表される化合物は、１１β−ＨＳＤ１の異常な活性化によって引き起こされる疾患、例えばインスリン非依存性ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、メタボリックシンドローム、およびグルココルチコイドの過剰な活性によって媒介される他の疾患の予防または治療のために有効に使用することができる。
実験実施例２：ＫＫＡｙマウスモデルにおける血漿グルコースへの低下作用のインビボ試験
本発明の実施例で調製され、優れた１１β−ＨＳＤ１活性を示した化合物の血漿グルコースへの阻害作用をインビボで検討した。
＜２−１＞インビボ試験
Ａｙ遺伝子をＫＫマウスに導入し、重篤な肥満および高血糖症を誘発した。これによって生じた重篤な肥満および高血糖症を有する雄性ＫＫＡｙマウス（９週齢、ＤａｅｈａｎＢｉｏＬｉｎｋ，Ｋｏｒｅａ）に、実施例３、２２、７１、８４、１１３および１１９で調製した化合物を５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇの濃度で経口投与した。４時間の絶食後、血漿グルコースおよびインスリンのレベルを測定した。試験を３週間継続した。
＜２−２＞血漿グルコース低下作用
ＫＫＡｙマウスに、実施例３、２２、７１および１１３で調製した化合物を１００ｍｇ／ｋｇの濃度で３週間経口投与した。その後、絶食後の血漿グルコースのレベルを測定した。結果として、血漿グルコース低下作用は、実施例３の化合物で処置した群では約９％であった。実施例２２の化合物で処置した群では、血漿グルコースのレベルは約３２％低下した。実施例７１および１１３の化合物で処置した群では、血漿グルコース低下作用はそれぞれ２７％および２８％であった。
５０ｍｇ／ｋｇの濃度の実施例８４の化合物で処置した群では、血漿グルコース低下作用は１９％であった。５０ｍｇ／ｋｇの濃度の実施例１１９の化合物で処置した群では、血漿グルコース低下作用は４７％であった。結果を表８に示す。
Figure 0005775649
＜２−３＞血漿インスリン低下作用
ＫＫＡｙマウスに、実施例２２、７１および１１３で調製した化合物を１００ｍｇ／ｋｇの濃度で３週間経口投与した。その後、絶食後の血漿インスリンのレベルを測定した。結果として、血漿インスリン低下作用は、実施例２２の化合物で処置した群では約５３％であった。実施例７１および１１３の化合物で処置した群では、血漿インスリン低下作用はそれぞれ４０％および６０％であった。
５０ｍｇ／ｋｇの濃度の実施例８４の化合物で処置した群では、血漿インスリン低下作用は４３％であった。５０ｍｇ／ｋｇの濃度の実施例１１９の化合物で処置した群では、血漿インスリン低下作用は５２％であった。結果を表９に示す。
Figure 0005775649
表８および表９に示すように、実施例３、２２、７１、８４、１１３および１１９で調製した化合物を１００ｍｇ／ｋｇまたは５０ｍｇ／ｋｇの濃度でＫＫＡｙマウスに投与した場合、血漿グルコースおよび血漿インスリンのレベルは有意に低下した。これらの結果は、化合物が優れた抗糖尿病作用を有することを示唆する。
それゆえ、本発明の式１によって表される化合物は、１１β−ＨＳＤ１の異常な活性化によって引き起こされる疾患、例えばインスリン非依存性ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、メタボリックシンドローム、およびグルココルチコイドの過剰な活性によって媒介される他の疾患の予防または治療のために有効に使用することができる。
本発明の式１によって表される化合物は、使用目的に従って様々な形態で製剤化することができる。以下は、本発明の式１の化合物を有効成分として含有する製剤の例であるが、これらは本発明をこれらに限定するものではない。
製造実施例１：散剤の調製
式１の化合物 ２ｇ
ラクトース １ｇ
散剤は、上記成分全部を混合することによって調製し、これを、散剤を調製するための従来の方法に従って気密パックに充填した。
製造実施例２：錠剤の調製
式１の化合物 １００ｍｇ
トウモロコシデンプン １００ｍｇ
ラクトース １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
錠剤は、錠剤を調製するための従来の方法により、上記成分全部を混合することによって調製した。
製造実施例３：カプセルの調製
式１の化合物 １００ｍｇ
トウモロコシデンプン １００ｍｇ
ラクトース １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
カプセルは、上記成分全部を混合することによって調製し、これを、カプセルを調製するための従来の方法に従ってゼラチンカプセルに充填した。
製造実施例４：注射剤の調製
式１の化合物 １００ｍｇ
マンニトール １８０ｍｇ
Ｎａ２ＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ ２６ｍｇ
蒸留水 ２９７４ｍｇ
注射剤は、注射剤を調製するための従来の方法により、上記成分全部を混合することによって調製した。
本発明の化合物は１１β−ＨＳＤ１（１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型）の活性を選択的に阻害するので、本発明の化合物は、１１β−ＨＳＤ１の過剰活性化によって引き起こされる疾患、例えばインスリン非依存性ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、メタボリックシンドローム、およびグルココルチコイドの過剰な活性によって媒介される他の疾患または状態の処置のための治療薬として有効に使用することができる。
当業者は、前記説明において開示された概念および特定の実施形態が、本発明の同じ目的を実施するために他の実施形態を修正するまたは設計する基礎として容易に利用し得ることを認識する。当業者はまた、そのような等価実施形態が、付属の特許請求の範囲に明記される本発明の精神および範囲から逸脱しないことも認識する。

Claims (3)

  1. 下記化合物よりなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩：
    （３）Ｅ−４−［１−（（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
    （２２）Ｅ−４−［１−（（２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
    （７１）Ｅ−４−［２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
    （８４）Ｅ−４−［２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド］アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
    （１１３）Ｅ−ナトリウム［３−（（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）カルバモイル）フェニル］−２−フルオロ−３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミド；及び
    （１１９）Ｅ−４−［３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド。
  2. 式２によって表される化合物を有機溶媒の存在下で式３によって表される化合物と反応させて式１の化合物を調製する工程を含む、請求項１に記載の化合物の調製方法：
    Figure 0005775649
    （反応式１において、
    Ｘは、スルホニル、
    Ｒ １ は、
    Figure 0005775649
     Ｒ ２ は、−Ｈ、
    Ｒ ３ は、
    Figure 0005775649
     Ｒ ４ は、−Ｈ、−ＣＨ ３ 、または−Ｎａ、
    Ａは、
    Figure 0005775649
     ）。
  3. 請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する、インスリン非依存性ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、及びメタボリックシンドロームから成る群より選択される疾患の予防または治療のための医薬組成物。
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