EA026005B1 - НОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ, ОБЛАДАЮЩЕЕ СПОСОБНОСТЬЮ ИНГИБИРОВАТЬ ФЕРМЕНТ 11β-HSD1, ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ТАКОЕ СОЕДИНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА - Google Patents

НОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ, ОБЛАДАЮЩЕЕ СПОСОБНОСТЬЮ ИНГИБИРОВАТЬ ФЕРМЕНТ 11β-HSD1, ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ТАКОЕ СОЕДИНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА Download PDF

Info

Publication number
EA026005B1
EA026005B1 EA201590051A EA201590051A EA026005B1 EA 026005 B1 EA026005 B1 EA 026005B1 EA 201590051 A EA201590051 A EA 201590051A EA 201590051 A EA201590051 A EA 201590051A EA 026005 B1 EA026005 B1 EA 026005B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
carboxylic acid
adamantane
amide
methyl
cyclopropanecarboxamido
Prior art date
Application number
EA201590051A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590051A1 (ru
Inventor
Чеол Киу Хан
Дзин АУХ
Нам Сонг ЧОИ
Чанг Киун Хан
Тае-Дзеонг Ким
Камса Пае
Йоунг Дзуне Син
Донг-Ох Хан
Сун Кил АХН
Original Assignee
Бамикем Ко., Лтд.
Ахн-Гоок Фармасьютикал Ко., Лтд.
Инчхон Юниверсити Индастри Академик Кооперейшн Фаундейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бамикем Ко., Лтд., Ахн-Гоок Фармасьютикал Ко., Лтд., Инчхон Юниверсити Индастри Академик Кооперейшн Фаундейшн filed Critical Бамикем Ко., Лтд.
Publication of EA201590051A1 publication Critical patent/EA201590051A1/ru
Publication of EA026005B1 publication Critical patent/EA026005B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/14—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новому соединению или его фармацевтически приемлемой соли, ингибирующим активность фермента 11β-HSD1, к способу получения такого соединения и к фармацевтической композиции, включающей такое соединение в качестве активного ингредиента. Поскольку соединение по настоящему изобретению селективно ингибирует активность 11β-HSD1 (11β-гидроксистероиддегидрогеназа типа 1), соединение по настоящему изобретению можно эффективно использовать в качестве терапевтического средства для лечения заболеваний, вызванных чрезмерной активацией 11β-HSD1, таких как инсулиннезависимый диабет II типа, инсулинорезистентность, ожирение, липидное расстройство, метаболический синдром и другие заболевания или состояния, опосредованные чрезмерной активностью глюкокортикоида.

Description

Настоящее изобретение относится к новому соединению или его фармацевтически приемлемой соли, ингибирующим активность фермента 11β-ΗδΌ1, к способу получения такого соединения и к фармацевтической композиции, включающей такое соединение в качестве активного ингредиента.
Описание известного уровня техники
Метаболический синдром представляет собой заболевание, распространенное особенно в развитых странах, в Азии и в развивающихся странах. Это заболевание характеризуется ожирением, диабетом II типа, гиперлипидемией, гипертензией, артериосклерозом, коронарным сердечным заболеванием и хронической почечной недостаточностью (С.Т. Моп!адис с! а1.(2000), 01аЬс1с5. 49, 883-888).
Глюкокортикоид (кортизол у человека и кортикостерон у крысы и мыши), связывающийся с глюкокортикоидным рецептором, представляет собой стероидный гормон, присутствующий почти у каждого позвоночного (ОаПтап М.Р., §!гаск А.М., Акапа δ.Ρ. с! а1. 1993; Ргоп! №игоспбосгшо1 14, 303-347).
Этот гормон регулирует экспрессию печеночных ферментов, вовлеченных в глюконеогенез, обеспечивая, таким образом, высвобождение глицерина из адипоцитов и аминокислот из мышц, приводя к увеличению пополнения субстрата. Также были сообщения о том, что глюкокортикоид играет важную роль в дифференциации предшественников адипоцитов в зрелые адипоциты, которые могут накапливать триглицерид (Вц)акка Ы. с! а1. 1999; Епбосгшо1оду 140, 3188-3196). Это говорит о том, что глюкокортикоид, индуцированный стрессом, глубоко вовлечен в заболевание, вызываемое абдоминальным ожирением, которое является основным фактором риска, вызывающим диабет II типа, гипертензию и заболевание коронарных артерий (Вргйогр Р. & Коктопб К. 2000; Ш!. I. ОЬскйу 24, §80-885).
Было экспериментально подтверждено, что активность глюкокортикоида можно контролировать на тканевом уровне не только путем секреции кортизола, но также путем внутриклеточной интерконверсии между активным кортизолом и неактивным кортизолом, опосредованной 11β-ΗδΌ1 (11βгидроксистероиддегидрогеназа типа 1) и 11β-ΗδΌ2 (11 β-гидроксистероиддегидрогеназа типа 2) (§апбсср Т.С. & \Уа1ксг В.К. 2001 Тгспбк ш Епбосгшо1 & Мс!аЬ. 12, 446-453).
Глюкокортикоид и 11β-ΗδΌ1 известны как важные факторы для дифференциации адипоцитов. Уровень 11β-ΗδΌ1 мРНК увеличивается в висцеральной жировой ткани у страдающего ожирением пациента по сравнению с уровнем в подкожной ткани. Чрезмерная экспрессия 11β-ΗδΌ1 в жировой ткани трансгенной мыши связана с активацией кортикостерона в жировой ткани, висцеральным ожирением, чувствительностью к инсулину, диабетом II типа, гиперлипидемией и гиперфагией (Н. Ма5н/ак| с! а1. (2001), §с1спсс, 294, 2166-2170). Таким образом, можно сказать, что 1ίρ-ΗδΌ1 главным образом вовлечен в висцеральное ожирение и метаболический синдром.
На настоящий момент времени известно, что 11β-ΗδΌ1 преобразует неактивный глюкокортикоид в активную форму, что предполагает его важную роль в активации глюкокортикоидного рецептора в являющихся мишенью тканях и в регуляции концентраций глюкокортикоида в них.
Было подтверждено, что указанный выше механизм можно выгодно использовать для лечения диабета и ожирения. В частности, эффект лечения был подтвержден, когда для лечения использовали противоязвенное средство карбеноксолон, который может ингибировать как 11β-ΗδΌ1, так и 11β-ΗδΌ2. Это лечение повышало чувствительность к инсулину, и супрессия 11β-ΗδΌ1 снижала уровень внутриклеточного кортизола, предполагая, что действие инсулина можно контролировать (^Ма1ксг В.К. с! а1. 1995; I. С1ш. Епбосгшок Мс!аЬ. 80, 3155-3159). Ингибирование 11β-ΗδΌ1 у мыши с 11β-Ηδ^1-ноκаутом ослабляло активность фермента глюконеогенеза, связанную с индукцией глюкокортикоида, и снижало уровень глюкозы в плазме в ответ на стресс или ожирение (Ко!с1су!8су Υ. с! а1., Ргос Νη11 Асаб δα и§А. 1997 Осс. 23; 94(26):14924-14929), указывая на то, что ингибирование 11β-ΗδΌ1 было эффективным для снижения глюкозы в плазме и глюкозы в печени при диабете II типа. Ингибирование 11β-ΗδΌ1 не только уменьшало типичные связанные с диабетом симптомы, но также не вызывало никаких существенных побочных эффектов.
В ходе исследования с использованием неспецифического ингибитора карбеноксолона, однако, наблюдали побочный эффект, такой как повышение кровяного давления, при ингибировании 11β-ΗδΌ2. Таким образом, необходимо разработать ингибитор, который обладает селективностью к 11β-ΗδΌ1.
Остеологическое развитие и функция кости также регулируются глюкокортикоидом. 11β-ΗδΌ1 существует в человеческих остеокластах и остеобластах. Когда здорового волонтера лечили карбеноксолоном, маркер костеобразования не показал никаких изменений, уровень маркера резорбции кости уменьшился (Соорсг М.§. с! а1. 2000; Вопс 27, 375-381). Ингибирование 11β-ΗδΌ1 активности в кости можно использовать в качестве защитного механизма в лечении остеопороза.
Кроме того, глюкокортикоид также вовлечен в глазное заболевание, такое как глаукома. Известно, что 11β-ΗδΌ1 влияет на внутриглазное давление у человека, и, таким образом, ожидают, что ингибирование 11β-ΗδΌ1 будет облегчать повышенное внутриглазное давление, связанное с глаукомой (Каи/ δ. с! а1. 2001; Шускйдайус Орй!йа1то1оду & У18иа1 §сюпсс 42, 2037-2042).
- 1 026005
В ходе исследования для получения соединений, которые могут селективно ингибировать 11 βΗ8Ό1, авторам настоящего изобретения удалось синтезировать новые соединения, которые показали отличную активность ингибирования 11β-ΗδΌ1 и эффект снижения уровня глюкозы в плазме дозозависимым образом, что было подтверждено ίη νίνο испытанием на животных. Авторы настоящего изобретения завершили настоящее изобретение, подтвердив, что новые соединения, синтезированные авторами настоящего изобретения, можно эффективно использовать для лечения следующих заболеваний или состояний: инсулиннезависимый диабет II типа, инсулинорезистентность, ожирение, липидное расстройство, метаболический синдром и другие заболевания, опосредованные чрезмерной активностью глюкокортикоида.
Краткое описание изобретения
Целью настоящего изобретения является обеспечение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, обладающих активностью ингибирования 11β-ΗδΌ1 фермента.
Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение способа получения указанного соединения.
Также целью настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, включающей указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
Для достижения указанных выше целей, настоящее изобретение обеспечивает соединение, представленное формулой 1, обладающее активностью ингибирования 11β-ΗδΌ1 фермента, или его фармацевтически приемлемую соль
К2
I
Формула 1
В формуле 1
X представляет собой карбонил или сульфонил;
К1 представляет собой С1-4 линейный или разветвленный алкил, С3-7 циклоалкил, С5-12 арил, С5-12 ариламин, 5-8-членный моноциклический или 8-12-членный бициклический гетероциклоалкил или 5-8членный моноциклический или 8-12-членный бициклический гетероарил;
К2 и К3 независимо представляют собой водород, С1-4 линейный или разветвленный алкил, С5-8 циклоалкил, С5-8 бициклоалкил, С5-8 арил, 1-адамантил или 2-адамантил, где 1-адамантил или 2-адамантил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, амино, альдегида, гидрокси С1-4 линейного или разветвленного алкила, гидроксикарбонила, аминокарбонила, Ν-гидроксиаминокарбонила, нитрила, гидроксикарбонил С1-4 линейного или разветвленного алкила, аминокарбонил С1-4 линейного или разветвленного алкила, / н /γΝΝΗ
О
К4 представляет собой водород, С1-4 или разветвленный алкил или натрий;
А представляет собой
Λ . ΝΗ2 ιΓ /
НО 4 и
линейный или разветвленный алкил, гидрокси С1-4 линейный
где Υ является незамещенным или представляет собой галоген;
где в указанных выше К1-К3 арил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, амино, С1-4 линейного или разветвленного алкила, С1-4 линейного или разветвленного галогеналкила, С1-4 линейного или разветвленно1 23 23 1 23 го галогеналкилокси, С1-4 линейного или разветвленного алкилокси, -Ο-Ζ -ΝΖ Ζ , -Ο-ΝΖ Ζ и -Ζ -ΝΖ Ζ , где Ζ1 представляет собой С1-4 линейный или разветвленный алкил, и Ζ2 и Ζ3 независимо представляют собой водород или С1-4 линейный или разветвленный алкил;
где в указанных выше К1-К3 гетероциклоалкил или гетероарил является моноциклическим или бициклическим, включающим один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где гетероциклоалкил или гетероарил является незамещенным или замещен одним
- 2 026005 или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из трифтор С1.4 линейного или разветвленного алкила, пиримидинила, С1-4 линейного или разветвленного алкила и С1-4 линейного или разветвленного алкилоксикарбонила, и также гетероциклоалкил может быть конденсированнымбициклическим с С5-12 арилом или гетероарилом, и также гетероарил может быть конденсированнымбициклическим с С3-7 циклоалкилом или гетероциклоалкилом;
где К1 и К4 могут образовывать 5-8-членный моноциклический или 8-12-членный бициклический гетероциклоалкил с X и Ν, которые связаны с К1 и К4;
где К4 может образовывать 5-8-членный моноциклический гетероциклоалкил с N и А, которые связаны с К4.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения соединения, представленного формулой 1, включающий стадию взаимодействия соединения, представленного формулой 2, с соединением, представленным формулой 3, с получением соединения формулы 1, как представлено следующей формулой реакции 1.
В формуле реакции 1
К1 -К4, X и А имеют значения, определенные в формуле 1.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию для профилактики или лечения заболеваний, вызванных чрезмерной активацией 11β-ΗδΌ1 фермента, которая включает соединение, представленное формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
Полезный эффект
Как объясняется выше, соединения по настоящему изобретению можно эффективно использовать в качестве терапевтического средства для лечения заболевания или состояния, опосредованного чрезмерной активацией 11β-ΗδΌ1, такого как инсулиннезависимый диабет II типа, инсулинорезистентность, ожирение, липидное расстройство, метаболический синдром и другие заболевания, опосредованные чрезмерной активностью глюкокортикоида, путем селективного ингибирования активности 11β-ΗδΌ1 (Πβ-гидроксистероиддегидрогеназа типа 1).
Описание предпочтительных вариантов воплощения
Далее настоящее изобретение будет описано подробно.
Настоящее изобретение обеспечивает соединение, представленное формулой 1, обладающее активностью ингибирования 11β-ΗδΌ1 фермента, или его фармацевтически приемлемую соль
В2
I я1 γ к3 в4 о
Формула 1
В формуле 1
X представляет собой карбонил или сульфонил;
К1 представляет собой С!-4 линейный или разветвленный алкил, С3-7 циклоалкил, С5-!2 арил, С5-!2 ариламин, 5-8-членный моноциклический или 8-12-членный бициклический гетероциклоалкил или 5-8членный моноциклический или 8-12-членный бициклический гетероарил;
К2 и К3 независимо представляют собой водород, Ц-4 линейный или разветвленный алкил, С5-8 циклоалкил, С5-8 бициклоалкил, С5-8 арил, 1-адамантил или 2-адамантил, где 1-адамантил или 2-адамантил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, амино, альдегида, гидроксиС1-4 линейного или разветвленного алкила, гидроксикарбонила, аминокарбонила, Ν-гидроксиаминокарбонила, нитрила, гидроксикарбонилСц4 линейного или разветвленного алкила, аминокарбонилС1-4 линейного или разветвленного алкила,
К4 представляет собой водород, Ц-4 линейный или разветвленный алкил, гидроксиС1-4 линейный или разветвленный алкил или натрий;
А представляет собой
- 3 026005
где Υ является незамещенным или представляет собой галоген;
где в указанных выше К1 -К3 арил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, амино, С1-4 линейного или разветвленного алкила, С1-4 линейного или разветвленного галогеналкила, С1-4 линейного или разветвленно1 2 3 23 1 23 го галогеналкилокси, С1-4 линейного или разветвленного алкилокси, -Ο-Ζ -ΝΖ Ζ , -Ο-ΝΖ Ζ и -Ζ -ΝΖ Ζ , где Ζ1 представляет собой С1-4 линейный или разветвленный алкил, и Ζ2 и Ζ3 независимо представляют собой водород или С1-4 линейный или разветвленный алкил;
где в указанных выше К1 -К3 гетероциклоалкил или гетероарил является моноциклическим или бициклическим, включающим один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где гетероциклоалкил или гетероарил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из трифторС1-4 линейного или разветвленного алкила, пиримидинила, С1-4 линейного или разветвленного алкила и С1-4 линейного или разветвленного алкилоксикарбонила, и также гетероциклоалкил может быть конденсированнымбициклическим с С5-12 арилом или гетероарилом, и также гетероарил может быть конденсированнымбициклическим с С3-7 циклоалкилом или гетероциклоалкилом;
где К1 и К4 могут образовывать 5-8-членный моноциклический или 8-12-членный бициклический гетероциклоалкил с X и Ν, которые связаны с К1 и К4;
где К4 может образовывать 5-8-членный моноциклический гетероциклоалкил с N и А, которые связаны с К4.
Предпочтительно X представляет собой карбонил или сульфонил;
К1 представляет собой С1-4 линейный или разветвленный алкил, С3-7 циклоалкил, С5-6 арил, С5-6 ариламин, 5-6-членный моноциклический или 9-10-членный бициклический гетероциклоалкил или 5-6членный моноциклический или 9-10-членный бициклический гетероарил;
К2 и К3 независимо представляют собой водород, метил, этил, пропил, С6-7 циклоалкил, С6-8 бициклоалкил, С5-6 арил, 1-адамантил или 2-адамантил, где 1-адамантил или 2-адамантил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, амино, альдегида, гидроксиметила, гидроксиэтила, гидроксикарбонила, аминокарбонила, Νгидроксиаминокарбонила, нитрила, гидроксикарбонилметила, гидроксикарбонилэтила, аминокарбонилметила, аминокарбонилэтила,
К4 представляет собой водород, метил, этил, пропил, гидроксиметил, гидроксиэтил или натрий; А представляет собой
где Υ представляет собой С1 или Р;
где в указанных выше К1-К3 арил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, трифторметила, трифторэтила, трифторметилокси, трифторэтилокси, метилокси, этилокси, пропилокси, метила, этила, 1,1,1-трифтор-2-ол0-2 о -2 о о изопропила, Ο(ΟΗ2)ηΝΖ Ζ и -(ΌΗ2)ηΝΖ Ζ , η имеет значение 1 или 2, и Ζ и Ζ независимо представляют собой водород, метил или этил;
где в указанных выше К1-К3 гетероциклоалкил или гетероарил содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где гетероциклоалкил или гетероарил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из трифторметила, трифторэтила, пиримидинила, метила, этила и изобутилоксикар- 4 026005 бонила, и также гетероциклоалкил может быть конденсированным-бициклическим с С5.12 арилом или гетероарилом, и также гетероарил может быть конденсированным-бициклическим с С3-- циклоалкилом или гетероциклоалкилом;
где К1 и К4 могут образовывать 5-6-членный моноциклический или 8-9-членный бициклический гетероциклоалкил с X и Ν, которые связаны с К1 и К4;
К4 может образовывать 5-6-членный моноциклический гетероциклоалкил с N и А, которые связаны с К4.
Более предпочтительно X представляет собой карбонил или сульфонил, К1 представляет собой
К2 представляет собой -Н или -(СН2)2СН3
К3 представляет собой
Щ) 'У* 4'
или
- 5 026005
К4 представляет собой -Н, -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2ОН или -Ыа; А представляет собой
Более предпочтительно X представляет собой сульфонил;
К1 представляет собой фенил, где фенил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и трифторметила, и галоген может быть замещен одним или несколькими заместителями;
К2 представляет собой -Н или -СН3;
К3 представляет собой
Хц° ЛХн·
К4 представляет собой -Н; А представляет собой или
Более предпочтительно X представляет собой сульфонил;
К1 представляет собой фенил, где фенил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и трифторметила, и галоген может быть замещен одним или несколькими заместителями;
К2 представляет собой -Н;
К3 представляет собой
ЖХ°н XXй
К4 представляет собой -Н или -Ыа; А представляет собой
Более предпочтительно X представляет собой сульфонил;
К1 представляет собой фенил, где фенил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и трифторметила, и галоген может быть замещен одним или несколькими заместителями;
К2 представляет собой -Н;
К3 представляет собой
Ю-£°“ 0 или
К4 представляет собой -Н или -Ыа;
А представляет собой дчн.
Конкретные примеры соединения, представленного формулой 1 по настоящему изобретению, представляют собой следующие:
- 6 026005 (1) А-(адамантан-2-ил)-1-[(З-хлор-2 метилбензолсульфониламино)метил]циклопропанкарбоксамид;
(2) (1- [ (2-фтор-бензолсульфониламиыо) метил]-Αί- (5 гидроксиадамантан-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
(3) амид Е-4-[1-((2-фтор бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(4) амид Ζ-4-[1-((2-фторбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(5) амид Е-4-[1-((З-хлор-2-метилбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(6) амид Ζ-4-[1-((З-хлор-2-метилбензолсульфониламино ) метил) циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(7) амид Е-4-[1-((3-хлорбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(8) амид Е-4-[1-((3-хлор-2-фторбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(9) амид Е-4-[1-((3,5-дифторбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(10) амид Е-4-[1-((2-фтор-6-метилбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(11) амид Е-4-[1-((2,3-дифторбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(12) амид Е-4-[1-((2,4,6-трифторбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(13) амид Е-4-[ 1-( (2-фтор-ДГ, б-диметилбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(14) амид Е-4-[1-((2,4-дихлор-5-метилбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(15) амид Е-4-[1-((4-хлор-2-фтор-5-метилбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1- 7 026005 карбоновой кислоты;
(16) амид Е-4-[1-((4,5-дихлор-2-фторбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(17) амид Е-4-[1-((фуран-2сульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(18) амид Е-4-[1-(3,5-дихлорбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(19) амид Е-4-[1-((тиофен-2сульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(20) амид Е-4-[1-((2-(трифторметил)-4-фторбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(21) амид Е-4-[1-((3,4-дифторбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(22) амид Е-4-[1-((2-фтор-М-метилбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(23) амид Е-4-[ 1-( (4-трифторметоксибензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(24) амид Е-4-[1-((2,3-дифторбензоламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(25) амид Е-4-[1-((3,4-дифторбензоламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(26) амид Е-4-[1-((1-метил-1Н-индол-5сульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(27) амид Е-4-[1-((1-метил-1Н-пиразол-5сульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1- 8 026005 карбоновой кислоты;
(28) амид Е-4- [1((беызолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан1-карбоновой кислоты;
(29) Е-4-[1-((2-фторбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновая кислота;
(30) Ν- (бицикло[2.2,1]гептан-2-ил)-1-((2-φτορ-Νметилбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо;
(31) Ν- (адамантан-1-ил)-1-((2-φτορ-Νметилбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо;
(32) амид Е-4-[1-((Ν-этил-фторбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(33) Е-3-(4-(1-((2-фторбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо)адамантан-1ил)пропановая кислота;
(34) Ε-Ν- (5- (З-амино-З-оксопропил)адамантан-2-ил)-1-((2фтор-бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамид;
(35) Е-Ν- (5-аминоадамантан-2-ил)-1-((2-фторбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамид гидрохлорид;
(36) амид Е-4-[1-( (2,4,5-трифторбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(37) амид Е-4-[1-((4-хлорбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(38) амид Е-4-[1-(3-хлорбензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(39) амид Е-4-[1-(2-фторбензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(40) амид Е-4-[1-(2-фтор-б-метилбензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
- 9 026005 (41) амид Е-4-[ 1-(З-хлор-2-метилбензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(42) амид Е-4-[1-(4-фторбензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(43) амид Е-4-[1-(2,4-дихлор-5-метилбензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(44) амид Е-4-[1-(2,4-дифторхлорбензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(45) амид Е-4-[1-(2-фтор-4,5-дихлорОензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(46) амид Е-4-[1-(2-фтор-4-хлор-5-метилбензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(47) амид Е-4-[ 1-(2,3,4-трифторбензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(48) амид Е-4-[1-(тиофен-2сульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(49) амид Е-4-[3-(6-трифторметил-пиридин-2сульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(50) амид Е-4-[1-(1-метил-1Н-индол-7сульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(51) 1- (3-хлор-бензолсульфониламино)-Ν-(4-фтор-2(трифторметил)фенил)циклопропанкарбоксамид;
(52) амид Е-4-[1-(3-хлорбензолсульфониламино) циклопропанкарбоксамидо] -17гидроксиадамантан-1-карбоновой кислоты;
(53) 1-(3-хлор-бензолсульфониламино)-Ν- [4-(1,1,1-трифтор- 10 026005
2-гидроксипропан-2-ил)фенил]циклопропанкарбоксамид;
(54) амид Е-4-[ 1-(3-хлорбензоламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(55) Ν- (бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-1-(3-хлорбензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамид;
(56) амид Е-4-[ 1-(1, 1-диоксидобензо [с?] изотиазол-2 ( ЗН) ил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(57) амид Е-4-[ 1-( 3,4-дифторбензоламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(58) амид Е-4-[1-(1-метил-1Н-пиразол-5сульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(59) амид Е-4-[1-(2,3-дифторбензоламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(60) амид Е-4-[1 — (бензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]-№гидроксиадамантан-1-карбоновой кислоты;
(61) амид Е-4-[1-(2-φτορ-Νметилбензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(62) амид Е-4-[1-(З-хлор-Νметилбензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(63) амид Е-4-[1-(2фторбензамидо)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(64) Ε-ΛΓ- [ 1- (5-карбамоиладамантан-2ил)карбамоил)циклопропил)-5-(трифторметил)пирролинамид;
(65) амид Е-4-(1-(бензо[сЩ1,3]диоксол-5сульфониламино)циклопропанкарбоксамино)адамантан-1-карбоновой кислоты;
(66) 1- (3-хлор-бензолсульфониламино)-М-циклогептил-Νпропилциклопропанкарбоксамид;
- 11 026005 (67) амид Е-4-(3-(З-хлор-бензолсульфониламино)-2,2 диметилпропанамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты;
(68) амид Е-4-[3-(2-фтор-бензолсульфониламино)-2,2 диметилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(69) амид Е-4-[3-(бензолсульфониламино)-2,2 диметилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(70) амид Е-4-[3- (З-хлор-2-метил-бензолсульфониламино) 2,2-диметилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(71) амид Е-4-[2-(2-фтор-бензолсульфониламино)-2 метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(72) амид Е-4-[2- (2-фтор-?7-метил-бензолсульфониламино)-2 метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(73) амид Е-4-[2-(З-хлор-бензолсульфониламино)-2 метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(74) Е-И-(5-цианоадамантан-2-ил)-2-(2-фторбензолсульфониламино )-2-метилпропанамид;
(75) Е-2- (2-фтор-бензолсульфониламино)-Ν-[5-(Ν’ карбамимидоил)адамантан-2-ил]-2-метилпропанамид;
(76) Е-2- (2-фтор-бензолсульфониламино)-Ν-[5 (гидроксиметил)адамантан-2-ил]-2-метилпропанамид;
(77) Е-2- (2-фтор-бензолсульфониламино)-Ν-(5 формиладамантан-2-ил)-2-метилпропанамид;
(78) Е-[4-(2-(2-фтор-бензолсульфониламино)-2 метилпропанамидо)адамантан-1-ил]метил-4-метилбензолсульфонат;
(79) Е-2- [4- (2- (2-фторбензолсульфониламино)-2 метилпропанамидо)адамантан-1-ил]уксусная кислота;
(80) Е-№- [5- (2-амино-2-оксоэтил)адамантан-2-ил]-2-(2 фторбензолсульфониламино)-2-метилпропанамид;
(81) амид Е-4-[2-метил-2 (бензолсульфониламино)пропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(82) амид Е-4-[2-(2-фтор-З-хлор-бензолсульфониламино)-2 метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(83) амид Е-4-[2-(3,5-дифтор-бензолсульфониламино)-2 метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(84) амид Е-4- [2- (2,6-дифтор-бензолсульфониламино)-2·
- 12 026005 метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(85) Е-2- (2-фтор-бензолсульфониламино) -Ν-(5(гидразинкарбонил)адамантан-2-ил)-2-метилпропанамид;
(86) Ε-Ν- (5-(З-амино-З-оксопропил)адамантан-2-ил)-2-(2фтор-бензолсульфониламино)-2-метилпропанамид;
(87) Е-2- (2-фтор-бензолсульфониламино)-Ν-(5(гидразинкарбонил)адамантан-2-ил)-2-метилпропанамид;
(88) амид Е-4-[2-(4-хлор-бензолсульфониламино)-2· метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(89) амид Е-4-[2-(2,5-дихлор-бензолсульфониламино)-2· метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(90) 2- (3-хлор-бензолсульфониламино)-27-циклогептил-2· метил-Ν-пропилпропанамид;
(91) амид Е-4-[3-(2-фторбензолсульфониламино) бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(92) амид Е-4-[2-(2-фторбензолсульфониламино) бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(93) амид Е-4-[4-(2-фторбензолсульфониламино) бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(94) амид Е-4-[3-(4-фторбензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(95) амид Е-4-[3-(3-хлорбензолсульфониламино) бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(96) амид Е-4-[3-(З-хлор-2-метилбензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(97) амид Е-4-{3- [ (3-хлорбензолсульфонил)метиламино]бензамидо}-адамантан-1-карбоновой кислоты;
(98) амид Е-4-[3-№- (2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил· бензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(99) амид Е-4-(3-[ (2-трифторметилбензолсульфонил)метиламино]бензамидо}адамантан-1-карбоновой кислоты;
(100) Е-натрия[3-((5-карбамоиладамантан-2ил)карбамоил)фенил](2-(трифторметил)бензолсульфониламид;
(101) Ε-Ν-(5-карбамоиладамантан-2-ил)-5-[(Ы-метил-2·
- 13 026005 (трифторметил)бензолсульфониламино]никотинамид;
(102) амид Е-4-[3-(тиофен-2сульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(103) амид Е-4-[3-(фуран-2сульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(104) амид Е-4-[3-(пиридин-3сульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(105) амид Е-4-(3-(бензолсульфониламинобензамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты;
(106) амид Е-4-[3-[(2-хлорбензолсульфониламино]бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(107) амид Е-4-[3-[(2,4-диметил-тиазол-5сульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(108) амид Е-4-[3-(3,5-диметил-1Я-пиразол-4сульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(109) Е-Ν- (5-гидрокси-адамантан-2-ил)-3бензолсульфониламино-бензамид;
(110) Е-М-циклогептил-3-фенилсульфамоил-бензамид;
(111) Е-И-(5-гидроксиадамантан-2-ил)-3-(2(трифторметил)бензолсульфониламино)бензамид;
(112) амид Е-4-(3-(Ν-фенилсульфамоилбензамино)адамантан-1карбоновой кислоты;
(113) Е-натрия[3-((5-карбамоиладамантан-2ил)карбамоил)фенил]-2-фтор-З-хлор-бензолсульфониламид;
(114) амид Е-4-[3-(З-хлор-4(трифторметил)бензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(115) амид Е-4- [3-[ (2(трифторметил)бензолсульфониламино]бензамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(116) амид Е-4-[3-(2-хлор-4-бромбензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(117) амид Е-4-[3-(2,4,6-трихлорбензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(118) амид Е-4-[3-(З-хлор-5-фторбензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
- 14 026005 (119) амид Е-4-[ 3-(3,5-дихлор· бензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(120) амид Е-4-[3-(3-фтор· бензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(121) амид Е-4-[3-(2,4-дифтор· бензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(122) амид Е-4-[3-(2,5-дифтор· бензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(123) амид Е-4-[3-(2,6-дифтор· бензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(12 4) Е-АГ-циклогептил-АГ-пропил-З- (2· (трифторметил)бензолсульфониламино)бензамид;
(125) амид Е-4-[2-фтор-З-(2· (трифторметил)бензолсульфониламино)бензамидо]адамантанокарбоновой кислоты;
(126) амид Е-4-[2-хлор-5-(3-хлор· бензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(127) амид Е-4-[3-(3-хлорбензолсульфониламино)-4· фторбензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(128) амид Е-4-[4-хлор-З-(3,5· дихлорбензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(129) амид Е-4-[2-хлор-5-(3,5дихлорбензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(130) амид Е-4-[3-(3,5-дихлорбензолсульфониламино)-4· фторбензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(131) амид Е-4-[5-(3,5-дихлорбензолсульфониламино)-2· фторбензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(132) амид Е-4-[2-фтор-З-(3-хлор· бензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(133) амид Е-4-[2-хлор-5-(З-хлор-4· метоксибензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(134) амид Е-4-[4-хлор-З-(З-хлор-4· метоксибензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой
- 15 026005 кислоты;
(135) амид Е-4-[5-(3-хлор-4-метоксибензолсульфониламино)2-фторбензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(136) амид Е-4-(3- (4-хлор-бензолсульфониламинобензамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты;
(137) амид Е-4-(3-(4-хлор-бензолсульфониламинобензамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты;
(138) амид Е-4-(3(циклопропансульфонамидо)бензамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты;
(139) амид Е-4-(3-(1 — метилэтилсульфонамидо)бензамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты;
(140) илкарбамоил)циклопропилметил]амид 2-карбоновой кислоты;
(141) илкарбамоил)циклопропилметил]амид карбоновой кислоты;
(142) илкарбамоил)циклопропилметил]амид кислоты;
1-[(5-карбамоил-адамантан-2Е-[3,4-дигидро-1Н-изохинолин1-[(5-карбамоил-адамантан-2Е-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1[1-(5-карбамоил-адамантан-2Е-пиперидин-1-карбоновой (143) бутиловый эфир Е-4-{[1-5-карбамоил-адамантан-2илкарбамоил)циклопропилметил]карбамоил}-3,4-дигидро-2Н-хинолин1-карбоновой кислоты;
(144) [1-(5-карбамоил-адамантан-2илкарбамоил)циклопропилметил]амид Е-4-пиримидин-2-ил-пиперазин1-карбоновой кислоты;
(145) амид Е-4-({1-[(3-фенилуреидо)метил]циклопропанкарбонил}амино)адамантан-1карбоновой кислоты;
(146) [1-(5-карбамоил-адамантан-2илкарбамоил)циклопропилметил]амид Е-3,4-дигидро-2Н-хиноксалин1-карбоновой кислоты;
(147) [4-(5-карбамоил-адамантан-2-илкарбамоил)тиазол-2ил]амид Е-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты;
(148) [4-(5-карбамоил-адамантан-2-илкарбамоил)тиазол-2ил]амид Е-3, 4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; и (149) (5-карбамоил-адамантан-2-ил)амид Е-2-(2-фторбензамидо)тиазол-4-карбоновой кислоты.
Предпочтительные примеры соединения, представленного формулой 1 по настоящему изобретению, представляют собой следующие:
- 16 026005 (1) Ν-(адамантан-2-ил)-1-[(З-хлор-2 метилбензолсульфониламино)метил]циклопропанкарбоксамид;
(2) (1- [ (2-фтор-бензолсульфониламино)метил]-Ν-(5 гидроксиадамантан-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
(3) амид Е-4-[1-( (2-фтор· бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(4) амид Ζ-4-[1-((2-фтор бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(5) амид Е-4-[ 1-((З-хлор-2-метил бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(6) амид Ζ-4-[ 1-((З-хлор-2-метил· бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(7) амид Е-4-[1-((3-хлор· бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(8) амид Е-4-[1-((З-хлор-2-фтор· бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(9) амид Е-4-[1-((3,5-дифтор· бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(10) амид Е-4-[ 1-((2-фтор-б-метил· бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(11) амид Е-4-[1-((2,3-дифтор· бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1- 17 026005 карбоновой кислоты;
(12) амид Е-4-[ 1-( (2,4,6-трифтор· бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(13) амид Е-4-[1-((2-φτορ-Ν,6-диметил· бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(14) амид Е-4-[1-((2,4-дихлор-5-метил· бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(15) амид Е-4-[1-((4-хлор-2-фтор-5-метил· бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(16) амид Е-4-[1-((4,5-дихлор-2-фтор· бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(17) амид Е-4-[1-((фуран-2· сульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(18) амид Е-4-[1-(3,5-дихлор· бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(19) амид Е-4-[ 1-((тиофен-2· сульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(20) амид Е-4-[1-((2-(трифторметил)-4-фтор· бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(21) амид Е-4-[1-((3,4-дифтор· бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(22) амид Е-4-[ 1-( (2-фтор-27-метил· бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(23) амид Е-4-[1-((4-трифторметокси· бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1- 18 026005 карбоновой кислоты;
(24) амид Е-4-[1-((2,3-дифторбензоламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(25) амид Е-4-[1-((3,4-дифторбензоламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(26) амид Е-4-[1-((1-метил-1Н-индол-5сульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(27) амид Е-4-[1-((1-метил-1Н-пиразол-5сульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(28) амид Е-4-[1((бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан1-карбоновой кислоты;
(29) Е-4-[1-((2-фторбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновая кислота;
(30) Ν- (бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-1-((2-φτορ-Νметилбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо;
(31) Ν- (адамантан-1-ил)-1-((2-φτορ-Νметилбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо;
(32) амид Е-4-[1-((А?-этил-фторбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(33) Е-3-(4-(1-((2-фторбензолсульфонилаыино)метил)циклопропанкарбоксамидо)адамантан-1ил)пропановая кислота;
(34 ) Ε-Ν- (5-(3-амино-3-оксопропил)адамантан-2-ил)-1-((2фтор-бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамид;
(35) Ε-Ν-(5-аминоадамантан-2-ил)-1-((2-фторбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамид гидрохлорид;
и (36) амид Е-4-[1-((2, 4, 5-трифторбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1- 19 026005 карбоновой кислоты.
Другие предпочтительные примеры соединения, представленного формулой 1 по настоящему изобретению, представляют собой следующие:
(37) амид Е-4-[1-((4-хлорбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(38) амид Е-4-[1-(3-хлорбензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(39) амид Е-4-[1-(2-фторбензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(40) амид Е-4-[1-(2-фтор-6-метилбензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(41) амид Е-4-[1-(З-хлор-2-метилбензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(42) амид Е-4-[1-(4-фторбензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(43) амид Е-4-[1-(2,4-дихлор-5-метилбензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(44) амид Е-4-[1-(2,4-дифторхлорбензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(45) амид Е-4-[1-(2-фтор-4,5-дихлорбензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(46) амид Е-4-[1-(2-фтор-4-хлор-5-метилбензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(47) амид Е-4-[1-(2,3,4-трифторбензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1- 20 026005 карбоновой кислоты;
(48) амид Е-4-[1-(тиофен-2 сульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(49) амид Е-4-[3-(б-трифторметил-пиридин-2 сульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(50) амид Е-4-[1-(1-метил-1Н-индол-7 сульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(51) 1-(3-хлор-бензолсульфониламино)-Ν-(4-фтор-2 (трифторметил)фенил)циклопропанкарбоксамид;
(52) амид Е-4-[1-(3-хлор бензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]-Νгидроксиадамантан-1-карбоновой кислоты;
(53) 1-(3-хлор-бензолсульфониламино)-Я-[4-(1,1, 1-трифтор· 2-гидроксипропан-2-ил)фенил]циклопропанкарбоксамид;
(54) амид Е-4-[1-(3-хлор бензоламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(55) Ν- (бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-1-(3-хлор· бензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамид;
(56) амид Е-4-[1-(1,1-диоксидобензо[Э]изотиазол-2(ЗЯ) ил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(57) амид Е-4-[1-(3,4-дифтор· бензоламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(58) амид Е-4-[ 1-(1-метил-1Н-пиразол-5 сульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(59) амид Е-4-[1-(2,3-дифтор· бензоламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(60) амид Е-4- [1 (бензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]-Νгидроксиадамантан-1-карбоновой кислоты;
- 21 026005 (61) амид Е-4-[1-(2-φτορ-Νметилбензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(62) амид Е-4-[1-(З-хлор-Мметилбензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(63) амид Е-4-[1-(2фторбензамидо)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(64) Ε-Ν- [1-(5-карбамоиладамантан-2ил)карбамоил)циклопропил)-5-(трифторметил)пирролинамид;
(65) амид Е-4-(1-(бензо[й][1,3]диоксол-5сульфониламино)циклопропанкарбоксамино)адамантан-1-карбоновой кислоты; и (66) 1-(3-хлор-бензолсульфониламино)-АГ-циклогептил-№пропилциклопропанкарбоксамид.
Предпочтительные примеры соединения, представленного формулой 1 по настоящему изобретению, представляют собой следующие:
(67) амид Е-4-(3-(3-хлор-бензолсульфониламино)-2,2диметилпропанамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты;
(68) амид Е-4-[3-(2-фтор-бензолсульфониламино)-2,2диметилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(69) амид Е-4-[3-(бензолсульфониламино)-2,2диметилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты; и (70) амид Е-4-[3-(З-хлор-2-метил-бензолсульфониламино)2,2-диметилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты.
Предпочтительные примеры соединения, представленного формулой 1 по настоящему изобретению, представляют собой следующие:
(71) амид Е-4-[2-(2-фтор-бензолсульфониламино)-2метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(72) амид Е-4-[2-(2-фтор-АГ-метил-бензолсульфониламино)-2метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(73) амид Е-4-[2-(3-хлор-бензолсульфониламино)-2метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
- 22 026005 (74) Е-ίί- (5-цианоадамантан-2-ил)-2-(2-фторбензолсульфониламино) -2-метилпропанамид;
(75) Е-2-(2-фтор-бензолсульфониламино) -Ν-[5-(Мгкарбамимидоил)адамантан-2-ил]-2-метилпропанамид;
(76) Е-2- (2-фтор-бензолсульфониламино)-Ν-[5(гидроксиметил)адамантан-2-ил]-2-метилпропанамид;
(77) Е-2- (2-фтор-бензолсульфониламино)-Ν-(5формиладамантан-2-ил)-2-метилпропанамид;
(78) Е-[4-(2-(2-фтор-бензолсульфониламино)-2метилпропанамидо)адамантан-1-ил]метил-4-метилбензолсульфонат;
(79) Е-2-[4- (2-(2-фторбензолсульфониламино)-2метилпропанамидо)адамантан-1-ил]уксусная кислота;
(80) Е-77- [5-(2-амино-2-оксоэтил)адамантан-2-ил]-2-(2фторбензолсульфониламино)-2-метилпропанамид;
(81) амид Е-4-[2-метил-2(бензолсульфониламино)пропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(82) амид Е-4-[2-(2-фтор-З-хлор-бензолсульфониламино)-2метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(83) амид Е-4-[2-(3,5-дифтор-бензолсульфониламино)-2метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(84) амид Е-4-[2-(2,б-дифтор-бензолсульфониламино)-2метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(85) Е-2- (2-фтор-бензолсульфониламино)-Ν-(5(гидразинкарбонил)адамантан-2-ил)-2-метилпропанамид;
(86) Ε-Ν- (5-(З-амино-З-оксопропил)адамантан-2-ил)-2-(2фтор-бензолсульфониламино)-2-метилпропанамид;
(87) Е-2- (2-фтор-бензолсульфониламино)-Ν-(5(гидразинкарбонил)адамантан-2-ил)-2-метилпропанамид;
(88) амид Е-4-[2-(4-хлор-бензолсульфониламино)-2метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(89) амид Е-4-[2-(2,5-дихлор-бензолсульфониламино)-2метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты; и (90) 2-(3-хлор-бензолсульфониламино)-М-циклогептил-2метил-17-пропилпропанамид.
Предпочтительные примеры соединения, представленного формулой 1 по настоящему изобретению, представляют собой следующие:
- 23 026005 (91) амид Е-4-[3-(2-фтор· бензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(92) амид Е-4-[2-(2-фтор· бензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(93) амид Е-4-[4-(2-фтор· бензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(94) амид Е-4-[3-(4-фтор· бензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(95) амид Е-4-[3-(3-хлор· бензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(96) амид Е-4-[3-(З-хлор-2-метид· бензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(97) амид Е-4-{3-[(3-хлор-бензолсульфонил)-метиламино] бензамидо}адамантан-1-карбоновой кислоты;
(98) амид Е-4-[3-Ν-(2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил· бензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(99) амид Е-4-{3-[(2-трифторметил· бензолсульфонил)метиламино]-бензамидо}-адамантан-1-карбоновой кислоты;
(100) Е-натрия[3-((5-карбамоиладамантан-2· ил)карбамоил)фенил](2-(трифторметил)бензолсульфониламид;
(101) Е-Ν-(5-карбамоиладамантан-2-ил)-5-[(27-метил-2· (трифторметил)бензолсульфониламино]никотинамид;
(102) амид Е-4-[ 3-(тиофен-2· сульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(103) амид Е-4-[3-(фуран-2· сульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(104) амид Е-4-[3-(пиридин-3· сульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(105) амид Е-4-(3-(бензолсульфониламино· бензамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты;
(106) амид Е-4-[3-[(2-хлор· бензолсульфониламино]бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(107) амид Е-4-[3-[(2, 4-диметил-тиазод-5·
- 24 026005 сульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(108) амид Е-4-[3-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4· сульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(109) Е-Ν- (5-гидрокси-адамантан-2-ил)-3бензолсульфониламино-бензамид;
(110) Е-И-циклогептил-З-фенилсульфамоил-бензамид;
(111) Ε-Ν- (5-гидроксиадамантан-2-ил)-3-(2(трифторметил)бензолсульфониламино)бензамид;
(112) амид Е-4- (3- (Ν-фенилсульфамоилбензамино)адамантан-1карбоновой кислоты;
(113) Е-натрия[3-((5-карбамоиладамантан-2ил)карбамоил)фенил]-2-фтор-З-хлор-бензолсульфониламид;
(114) амид Е-4-[3-(З-хлор-4(трифторметил)бензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(115) амид Е-4-[3-[(2(трифторметил)бензолсульфониламино]бензамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(116) амид Е-4-[3-(2-хлор-4-бромбензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(117) амид Е-4-[3-(2,4,6-трихлорбензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(118) амид Е-4-[3-(З-хлор-5-фторбензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(119) амид Е-4-[3-(3,5-дихлорбензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(120) амид Е-4-[3-(3-фторбензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(121) амид Е-4-[3-(2,4-дифторбензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(122) амид Е-4-[3-(2,5-дифторбензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(123) амид Е-4-[3-(2,6-дифторбензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(124) Е-ЛГ-циклогептил-М-пропил-З- (2(трифторметил)бензолсульфониламино)бензамид;
- 25 026005 (125) амид Е-4-[2-фтор-З-(2(трифторметил)бензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
(126) амид Е-4-[2-хлор-5-(З-хлорбензолсульфониламино) бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(127) амид Е-4-[3-(3-хлорбензолсульфониламино)-4фторбензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(128) амид Е-4-[ 4-хлор-З-(3,5дихлорбензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(129) амид Е-4-[2-хлор-5-(3,5дихлорбензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(130) амид Е-4-[3-(3,5-дихлорбензолсульфониламино)-4фторбензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(131) амид Е-4-[5-(3,5-дихлорбензолсульфониламино)-2фторбензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(132) амид Е-4-[2-фтор-З-(З-хлорбензолсульфониламино) бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(133) амид Е-4-[2-хлор-5-(З-хлор-4метоксибензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(134) амид Е-4-[4-хлор-З-(З-хлор-4метоксибензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(135) амид Е-4-[5-(З-хлор-4-метоксибензолсульфониламино)2-фторбензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
(136) амид Е-4-(3-(4-хлор-бензолсульфониламинобензамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты;
(137) амид Е-4-(3-(4-хлор-бензолсульфониламинобензамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты;
(138) амид Е—4—(3— (циклопропаысульфонамидо)бензамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты; и (139) амид Ξ—4-(3-(1метилэтилсульфонамидо)бензамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты.
Предпочтительные примеры соединения, представленного формулой 1 по настоящему изобретению, представляют собой следующие:
- 26 026005 (140) илкарбамоил)циклопропилметил]амид 2-карбоновой кислоты;
(141) илкарбамоил)циклопропилметил]амид карбоновой кислоты;
(142) илкарбамоил)циклопропилметил]амид кислоты;
1-[(5-карбамоил-адамантан-2Е-[3,4-дигидро-1Н-изохинолин[1-(5-карбамоил-адамантан-2Е-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1[1-(5-карбамоил-адамантан-2Е-пиперидин-1-карбоновой (143) бутиловый эфир Е-4-([1-5-карбамоил-адамантан-2илкарбамоил)циклопропилметил]карбамоил}-3,4-дигидро-2Н-хинолин1-карбоновой кислоты;
(144) [1-(5-карбамоил-адамантан-2илкарбамоил)циклопропилметил]амид Е-4-пиримидин-2-ил-пиперазин1-карбоновой кислоты;
(145) амид Е-4-({1-[(3-фенилуреидо)метил]циклопропанкарбонил}амино)адамантан-1-карбоновой кислоты;
(146) [1-(5-карбамоил-адамантан-2илкарбамоил)циклопропилметил]амид Е-3,4-дигидро-2Н-хиноксалин1-карбоновой кислоты;
(147) [4- (5-карбамоил-адамантан-2-илкарбамоил)тиазол-2ил]амид Е-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты;
(148) [4- (5-карбамоил-адамантан-2-илкарбамоил)тиазол-2ил]амид Е-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; и (149) (5-карбамоил-адамантан-2-ил)амид Е-2-(2-фторбензамидо)тиазол-4-карбоновой кислоты.
Соединение, представленное формулой 1 по настоящему изобретению, можно использовать в форме фармацевтически приемлемой соли, которая предпочтительно представляет собой кислотноаддитивную соль, образованную фармацевтически приемлемыми свободными кислотами. В данном случае фармацевтически приемлемая соль означает любую органическую или неорганическую аддитивную соль соединения в форме основания, представленного формулой 1, которая является относительно нетоксичной для пациента и обладает не причиняющей вред активностью, побочный эффект которой не может уменьшить любой положительный эффект указанного соединения в форме основания, представленного формулой 1. Такую кислотно-аддитивную соль можно получить из неорганических кислот, таких как хлористо-водородная кислота, бромноватая кислота, азотная кислота, серная кислота, перхлорная кислота и фосфорная кислота; или органических кислот, таких как лимонная кислота, уксусная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, метансульфоновая кислота, гликоновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, галактуроновая кислота, эмбоновая кислота, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, щавелевая кислота, (И) или (Ь) яблочная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, лимонная кислота, бензойная кислота и малоновая кислота. Соль в настоящем изобретении включает соль щелочного металла (натриевую соль, калиевую соль и т.п.) и соль щелочно-земельного металла (кальциевую соль, магниевую соль и т.п.). Например, кислотно-аддитивная соль может представлять собой ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камсилат, цитрат, эдисилат, этилат, формиат, фумарат, глуцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, метилат, метилсульфат, нафталат, 2-нафтилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, тартрат, тозилат, трифторацетат, соль алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка. Из них гидрохлорид или трифторацетат является предпочтительным.
Соединение, представленное формулой 1 по настоящему изобретению, не только включает фарма- 27 026005 цевтически приемлемые соли, но также включает все возможные соли, изомеры, гидраты и сольваты, образованные из них традиционным способом.
Кислотно-аддитивную соль в настоящем изобретении можно получить традиционным способом, известным специалистам в данной области. Например, соединение формулы 1 по настоящему изобретению растворяют в смешиваемом с водой органическом растворителе, таком как ацетон, метанол, этанол или ацетонитрил, к смеси добавляют избыточное количество органической кислоты или водного раствора неорганической кислоты для индукции осаждения или кристаллизации. Затем растворитель или избыточное количество кислоты выпаривают из смеси, с последующей сушкой смеси, с получением аддитивной соли или вакуум-фильтрацией осажденной соли с получением такой соли.
Некоторые соединения из соединений, представленных формулой 1, содержат хиральный центр или геометрический изомерный центр (Е и Ζ изомеры). Должно быть понятно, что настоящее изобретение включает все оптические изомеры, диастереомеры и геометрические изомеры, обладающие активностью ингибирования 11β-ΗδΌ1.
Настоящее изобретение также относится к любым случайным/возможным благоприятным или неблагоприятным изменениям соединения формулы 1, обладающего активностью ингибирования 11 βΗδΌ1. В частности, должно быть понятно, что соединение формулы 1 может быть в форме сольвата или в несольватированной форме, например в форме гидрата. Таким образом, настоящее изобретение включает все такие соединения в любой форме сольватов, при условии, что они демонстрируют активность ингибирования 11 β -ΗδΌ 1.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения соединения, представленного формулой 1, включающий стадию взаимодействия соединения, представленного формулой 2, с соединением, представленным формулой 3, с получением соединения формулы 1, как представлено следующей формулой реакции 1
3 1
В формуле реакции 1 В'-К'1. X и А имеют значения, определенные в формуле 1.
В способе получения по настоящему изобретению соединение, представленное формулой 2, может представлять собой сульфонилгалогенидное производное или ацетилгалогенидное производное. Соединения формулы 2 и формулы 3 могут представлять собой коммерческие соединения, поставляемые на рынок, или их могут синтезировать специалисты в данной области, обладающие соответствующими знаниями, учитывая присутствующие в них заместители.
В частности, соединение формулы 1 по настоящему изобретению легко может быть получено путем взаимодействия аминового производного, представленного формулой 3, с сульфонилгалогенидным производным или ацетилгалогенидным производным, представленным формулой 2, в присутствии обычно используемого органического растворителя, такого как дихлорметан, с добавлением подходящего количества диизопропилэтиламина. При этом температура реакции и время реакции могут варьироваться в зависимости от химической реактивности сульфонилгалогенидного производного или ацетилгалогенидного производного, представленного формулой 2, но осуществление реакции в течение 1-24 ч при комнатной температуре является предпочтительным, но не всегда ограничивается этим.
После получения соединения формулы 1 способом, описанным выше, молекулярную структуру соединения подтверждали при помощи инфракрасной спектроскопии (ИК), спектра ядерного магнитного резонанса (ЯМР), масс-спектрометрии (Ма88), жидкостной хроматографии, рентгеновской кристаллографии, поляриметрии и сравнения расчетных данных и данных анализа репрезентативного соединения.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию для профилактики или лечения заболеваний, вызванных чрезмерной активацией фермента 11β-ΗδΌ1, которая включает соединение, представленное формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
Было подтверждено, что соединение, представленное формулой 1, обладает отличной активностью ингибирования 11β-ΗδΌ1. Например, значение ИК50 соединения, которое представляет собой концентрацию соединения, обеспечивающую 50% ингибирование 11β-ΗδΌ1 активности, составляло 0,02-672 нМ.
Поэтому поскольку соединение формулы 1 по настоящему изобретению обладает отличной активностью ингибирования 110-ΗδΌ1, его можно эффективно использовать для профилактики или лечения заболеваний, опосредованных аномально активированным 11β-ΗδΌ1, таких как инсулиннезависимый диабет II типа, инсулинорезистентность, ожирение, липидное расстройство, метаболический синдром и другие заболевания, опосредованные чрезмерной активностью глюкокортикоида.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, включающую соединение, представ- 28 026005 ленное формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, можно вводить перорально или парентерально и можно использовать в обычных формах фармацевтического препарата, но не всегда ограничиваясь этим.
Композиции для перорального введения могут представлять собой таблетки, пилюли, твердые/мягкие капсулы, растворы, суспензии, эмульсии, сиропы, гранулы и эликсиры и т.п. Эти композиции могут включать разбавители (например, лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза и/или глицин) и смазывающие вещества (например, диоксид кремния, тальк, стеарат и его магниевая или кальциевая соль и/или полиэтиленгликоль) в добавление к активному ингредиенту. Таблетки могут включать связующие, такие как алюмосиликат магния, крахмальная паста, желатин, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон, и, если необходимо, могут быть дополнительно включены разрыхлители, такие как крахмал, агароза, альгиновая кислота или ее натриевая соль, или азеотропные смеси и/или абсорбенты, красители, отдушки и подсластители.
Эффективную дозу соединения по настоящему изобретению можно определить в соответствии с возрастом, массой тела, полом, способом введения, состоянием здоровья и тяжестью заболевания. Например, доза для взрослого с массой тела 70 кг составляет 0,1-1000 мг/день, и предпочтительно 1-500 мг/день. Такое введение можно осуществлять от одного раза в день до нескольких раз в день в соответствии с решением лечащего врача или фармацевта.
Практически осуществимые и предпочтительные в настоящее время варианты воплощения настоящего изобретения являются иллюстративными и представлены в следующих далее примерах.
Однако должно быть понятно, что специалисты в данной области, рассмотрев настоящее раскрытие, смогут осуществить модификации и улучшения в рамках сути и объема настоящего изобретения.
Пример получения 1. Получение гидрохлорида 1-(аминометил)циклопропилуксусной кислоты
О
200 мг (1,75 ммоль) 1-циано-1-циклопропилуксусной кислоты растворяли в 10 мл метанола, к смеси добавляли 40 мг (20 мас.%) оксида платины. Добавляли 0,3 мл концентрированного раствора хлористоводородной кислоты и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч в потоке водорода. После завершения реакции смесь фильтровали для удаления оксида платины. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 256 мг гидрохлорида 1-(аминометил)циклопропилуксусной кислоты (выход: 97%).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 3,13 (с, 2Н), 1,36-1,38 (м, 2Н), 1,16-1,18 (м, 2Н).
Пример получения 2. Получение гидрохлорида метилового эфира 1-(аминометил)циклопропилкарбоновой кислоты
О
273 мг (1,8 ммоль) гидрохлорида 1-(аминометил)циклопропилуксусной кислоты, полученного в примере получения 1, растворяли в 6 мл метанола, к смеси добавляли 0,26 мл (3,6 ммоль) тионилхлорида с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 291 мг гидрохлорида метилового эфира 1-(аминометил)циклопропилкарбоновой кислоты (выход: 98%).
Ή ЯМР (400 МГц, Э2О) δ 3,60 (с, 3Н), 3,06 (с, 2Н), 1,28-1,31 (м, 2Н), 0,97-0,99 (м, 2Н).
Пример получения 3. Получение метилового эфира 1-[(2-фтор-бензолсульфониламино)метил]циклопропилкарбоновой кислоты
150 (0,91 ммоль) мг гидрохлорида метилового эфира 1-(аминометил)циклопропилкарбоновой кислоты, полученного в примере получения 2, растворяли в 3 мл метиленхлорида, к смеси добавляли 0,25 мл ТЕА с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляли 194 мг (1,0 ммоль) 2-фторсульфонилхлорида с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч, с последующим выпариванием при пониженном давлении для удаления реакционного растворителя. Остаток растворяли в 5 мл воды с последующим экстрагированием при помощи 310 мл этилацетата. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с последующей очисткой колоночной хроматографией, с получением 215 мг метилового эфира 1-[(2-фторбензолсульфониламино)метил]циклопропилкарбоновой кислоты (выход: 83%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,86-7,92 (м, 1Н), 7,56-7,60 (м, 1Н), 7,20-7,32 (м, 2Н), 5,67 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 3,64-3,72 (м, 3Н), 3,14-3,21 (м, 2Н), 1,17-1,21 (м, 2Н), 0,84-0,91 (м, 2Н).
Пример получения 4. Получение 1-[(2-фторбензолсульфониламино)метил]циклопропилкарбоновой кислоты
- 29 026005
215 мг (0,75 ммоль) метилового эфира 1-[(2-фторбензолсульфониламино)метил]циклопропилкарбоновой кислоты, полученного в примере получения 3, растворяли в 7,5 мл смешанного растворителя, состоящего из дистиллированной воды и ТГФ (1:2), к смеси добавляли 94 мг (2,25 ммоль) моногидрата гидроксида лития с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционный растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении, и остаток подкисляли при помощи 1н. раствора НС1 до рН 3, с последующим экстрагированием при помощи 320 мл этилацетата. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния с последующим упариванием при пониженном давлении, с получением 200 мг 1-[(2-фторбензолсульфониламино)метил]циклопропилкарбоновой кислоты (выход: 98%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,85-7,90 (м, 1Н), 7,56-7,61 (м, 1Н), 6,98-7,31 (м, 2Н), 5,90 (т, 1=6,2 Гц, 1Н), 3,15-3,17 (м, 2Н), 1,29-1,32 (м, 2Н), 0,93-0,97 (м, 2Н).
Пример получения 5. Получение 1-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]циклопропилуксусной кислоты
256 мг (1,69 ммоль) гидрохлорида 1-(аминометил)циклопропилуксусной кислоты, полученного в примере получения 1, растворяли в 3 мл метиленхлорида, к смеси добавляли 0,26 мл (1,86 ммоль) ТЕА с последующим перемешиванием в течение 10 мин. Метиленхлорид удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Взаимодействующее вещество растворяли в 2 мл 1,0н. раствора ЫаОН и 6 мл 1,4диоксана и затем к смеси добавляли 443 мг (2,0 ммоль) Вос2О. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 16 ч 1,4-диоксан удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток подкисляли при помощи 1н. раствора НС1 до рН 3 с последующим экстрагированием при помощи 320 мл этилацетата. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния с последующим упариванием при пониженном давлении с получением 345 мг 1-[(трет-бутоксикарбониламино)метил] циклопропилуксусной кислоты (выход: 95%).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 1,51 (с, 2Н), 1,43 (с, 9Н), 1,13-1,16 (м, 2Н), 0,89-0,91 (м, 2Н).
Пример получения 6. Получение метилового эфира 4-оксоадамантан-1-карбоновой кислоты си
30% раствор дымящей серной кислоты нагревали при 60°С, медленно добавляли 1 г (6,02 ммоль) 5гидрокси-2-адамантанона, растворенного в 6 мл 99% муравьиной кислоты, в течение 1 часа. После медленного добавления 6 мл 99% муравьиной кислоты в течение 1 ч смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционный раствор медленно добавляли к 50 мл метанола, охлажденного до 0°С, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. К смеси добавляли 15 г льда и 50 мл метиленхлорида с последующим экстрагированием метиленхлоридом два раза. После промывки насыщенным солевым раствором экстракт сушили над безводным сульфатом магния с последующим упариванием при пониженном давлении, с получением 1,09 г метилового эфира 4-оксоадамантан-1-карбоновой кислоты (выход: 87%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 3,69 (с, 3Н), 2,19 (м, 2Н), 1,98-2,24 (м, 11Н).
Пример получения 7. Получение метилового эфира 4-аминоадамантан-1-карбоновой кислоты
1,09 г (5,234 ммоль) метилового эфира 4-оксоадамантан-1-карбоновой кислоты, полученного в примере получения 6, и 0,5 г 4 А молекулярных сит растворяли в 9,3 мл метанольного раствора аммиака (7н.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи с последующим охлаждением до 0°С. К смеси медленно добавляли ЫаВН4 с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Плавающие вещества, образовавшиеся в смеси, удаляли фильтрованием. Растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток растворяли в 100 мл метиленхлорида с последующим подкислением при помощи 10% раствора лимонной кислоты. Затем реакционную смесь нейтрализовали при помощи раствора ЫаНСО3 с последующей промывкой насыщенным солевым раствором. Реакционную смесь экстрагировали два раза метиленхлоридом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния с последующим упариванием при пониженном давлении с получением 800 мг метило- 30 026005 вого эфира 4-аминоадамантан-1-карбоновой кислоты (выход: 73%).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 3,67 (с, 3Н), 3,03 (м, 1Н), 1,48-2,02 (м, 13Н).
Пример получения 8. Получение трет-бутил-[(1-(адамантан-2-илкарбамоил)циклопропил)метил] карбамата
мг (0,15 ммоль) 1-[(трет- бутоксикарбониламино)метил]циклопропилуксусной кислоты, полученной в примере получения 5, и 32 мг (0,17 ммоль) 2-адамантанамингидрохлорида растворяли в 1,5 мл метиленхлорида, к смеси добавляли 44 мг (0,17 ммоль) ВОР-С1. К смеси также добавляли 0,04 мл (0,31 ммоль) ТЕА. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч с последующим упариванием при пониженном давлении для удаления метиленхлорида. Остаток растворяли в 5 мл воды с последующим экстрагированием при помощи 310 мл метиленхлорида. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с последующей очисткой колоночной хроматографией, с получением 34 мг трет-бутил-[(1-(адамантан-2-илкарбамоил)циклопропил)метил] карбамата (выход: 64%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,02 (шир. с, 1Н), 4,89 (с, 1Н), 4,03 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,37 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,49-2,05 (м, 14Н), 1,44 (с, 9Н), 1,23-1,26 (м, 2Н), 0,60-0,66 (м, 2Н).
Пример получения 9. Получение метилового эфира 4-[1-(трет-бутоксикарбониламино)метилциклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
391 мг (1,82 ммоль) 1-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]циклопропилуксусной кислоты, полученной в примере получения 5, и 492 мг (2,00 ммоль) метилового эфира 4-аминоадамантан-1-карбоновой кислоты, полученного в примере получения 7, растворяли в 6,0 мл метиленхлорида, к смеси добавляли 525 мг (2,00 ммоль) ВОР-С1. К смеси также добавляли 0,5 мл (3,64 ммоль) ТЕА. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч с последующим упариванием при пониженном давлении для удаления метиленхлорида. Остаток растворяли в 10 мл воды с последующим экстрагированием при помощи 320 мл этилацетата. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с последующей очисткой колоночной хроматографией, с получением 400 мг метилового эфира 4-[1-(трет-бутоксикарбониламино)метилциклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты (выход: 54%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,16 (шир. с, 1Н), 4,87 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 4,01 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 3,65 (с, 3Н), 3,37 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 1,94-2,05 (м, 9Н), 1,89 (с, 2Н), 1,54 (с, 1=12,4 Гц, 2Н), 1,42 (с, 9Н), 1,25-1,28 (м, 2Н), 0,63-0,65 (м, 2Н).
Пример получения 10. Получение гидрохлорида метилового эфира 4-[1-(аминометил)циклопропанилкарбоксамидо] адамантан-1 -карбоновой кислоты
4,0 г (9,8 ммоль) метилового эфира 4-[1-(трет-бутоксикарбониламино)метилциклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты, полученного в примере получения 9, растворяли в 33 мл этилацетата, к смеси добавляли 25 мл 4М раствора НС1 в 1,4-диоксане. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. После завершения реакции реакционный растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток растворяли в 50 мл этиленацетата и осажденное твердое соединение фильтровали. В результате получали 3,2 г гидрохлорида метилового эфира 4-[1-(аминометил)циклопропанилкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты (выход: 92%).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 3,90 (с, 1Н), 3,64 (с, 3Н), 3,08 (с, 2Н), 1,90-2,05 (м, 11Н), 1,55 (с, 1=12,4 Гц, 2Н), 1,35-1,38 (с, 2Н), 1,05-1,11 (м, 2Н).
Пример получения 11. Получение метилового эфира 4-[1-((2-фторбензолсульфониламино)метил) циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
1,0 г (3,2 ммоль) гидрохлорида метилового эфира 4-[1-(аминометил)циклопропанилкарбоксамидо]
- 31 026005 адамантан-1-карбоновой кислоты, полученного в примере получения 10, растворяли в 10 мл метиленхлорида, к смеси добавляли 0,8 мл ТЕА с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляли 624 мг (3,2 ммоль) 2-фторсульфонилхлорида с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционный растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток растворяли в 20 мл воды с последующим экстрагированием при помощи 350 мл этилацетата. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с последующей очисткой колоночной хроматографией, с получением 1,5 г метилового эфира 4-[1-((2-фторбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо] адамантан-1-карбоновой кислоты (выход: 99%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,90 (дт, 1=7,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,59-7,64(м, 1Н), 7,32 (дт, 1=7,6, 1,0 Гц, 1Н), 7,21-7,24 (м, 1Н), 6,53 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,28 (т, 1=6, 6 Гц, 1Н), 4,05 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,66 (с, 3Н), 3,12 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 1,91-2,05 (м, 11Н), 1,47 (д, 1=12,0 Гц, 2Н), 1,21-1,23 (м, 2Н), 0,67-0,70 (м, 2Н).
Пример получения 12. Получение 4-[1-((2-фторбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо] адамантан-1 -карбоновой кислоты
1,5 г (3,23 ммоль) метилового эфира 4-[1-((2-фторбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты, полученного в примере получения 11, растворяли в 20 мл смешанного раствора ТГФ/этанол (1:1), к смеси добавляли 8,0 мл 2н. раствора ЫаОН с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи.
Остаток подкисляли при помощи 1н. раствора НС1 с последующим экстрагированием этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния с последующим упариванием при пониженном давлении, с получением 1,44 г 4-[1-((2-фторбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты (выход: 99%).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 7,89 (дт, 1=7,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,65-7,70 (м, 1Н), 7,46 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,31-7,39 (м, 2Н), 4,00 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 3,15 (с, 2Н), 2,16 (д, 1=13,2 Гц, 2Н), 1,98-2,03 (м, 7Н), 1,94 (с, 2Н), 1,60 (д, 1=13,2 Гц, 2Н), 1,13-1,16 (м, 2Н), 0,69-0,72 (м, 2Н).
Пример 1. Получение Ы-(адамантан-2-ил)-1-[(3-хлор-2-метилбензолсульфониламино)метил]циклопропанкарбоксамида
мг (0,09 ммоль) трет-бутил-[(1-(адамантан-2-илкарбамоил)циклопропил)метил]карбамата, полученного в примере получения 8, растворяли в 1,0 мл этилацетата, к смеси добавляли 0,12 мл 4М раствора НС1 в 1,4-диоксане с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционный растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток растворяли в 10 мл этиленацетата и осажденное твердое соединение фильтровали и сушили. Это твердое соединение растворяли в 2 мл метиленхлорида, к смеси добавляли 0,03 мл ТЕА с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляли 24 мг (0,10 ммоль) 3-хлор-2-метилбензолсульфонилхлорида, смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционный растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток растворяли в 10 мл воды с последующим экстрагированием при помощи 320 мл этилацетата. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с последующей очисткой колоночной хроматографией, с получением 16 мг Ы-(адамантан-2-ил)-1-[(3-хлор-2метилбензолсульфониламино)метил]циклопропанкарбоксамида (выход: 39%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,90 (дд, 1=8,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,58 (дд, 1=8,0, 0,8 Гц, 1Н), 7,26 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,96 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,62 (т, 1=6,2 Гц, 1Н), 4,01 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 3,04 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,72 (с, 3Н), 1,66-1,89 (м, 14Н), 1,07-1,09 (м, 2Н), 0,86-0,88 (м, 2Н).
Пример 2. Получение 1-[(2-фторбензолсульфониламино)метил]-М-(5-гидроксиадамантан-2ил)циклопропанкарбоксамида
мг (0,16 ммоль) 1-[(2-фторбензолсульфониламино)метил]циклопропилкарбоновой кислоты, полученной в примере получения 4, растворяли в 1,6 мл метиленхлорида, к смеси добавляли 44 мг (0,32 ммоль) ВОР-С1, 29 мг (0,17 ммоль) 4-аминоадамантан-1-ола и 0,04 мл (0,32 ммоль) ТЕА. Реакционную
- 32 026005 смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч с последующим упариванием при пониженном давлении для удаления метиленхлорида. Остаток растворяли в 5 мл воды с последующим экстрагированием при помощи 310 мл этилацетата. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с последующей очисткой колоночной хроматографией с получением 9 мг 1-[(2-фторбензолсульфониламино)метил]-П-(5-гидроксиадамантан-2-ил)циклопропанкарбоксамида (выход: 14%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,88-7,92 (м, 1Н), 7,59-7,64 (м, 1Н), 7,21-7,33 (м, 2Н), 6,48 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 5,29 (т, 1=6,4 Гц, 1Н), 4,04 (т, 1=4,0 Гц, 1Н), 3,12 (с, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,12-2,19 (м, 3Н), 1,71-1,89 (м, 9Н), 1,53 (д, 1=12,8 Гц, 2Н), 1,21-1,23 (м, 2Н), 0,67-0,69 (м, 2Н).
Пример 3. Получение амида Е-4-[1-((2-фторбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо] адамантан-1 -карбоновой кислоты
1,44 г (3,20 ммоль) 4-[1-((2-фторбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты, полученной в примере получения 12, растворяли в 107 мл метиленхлорида, к смеси добавляли 533 мг (3,84 ммоль) НОВ! и 736 мг (3,84 ммоль) ЕЭС1. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и затем к смеси добавляли 107 мл 35% водного раствора аммиака. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. После завершения реакции осуществляли экстрагирование метиленхлоридом. После промывки насыщенным солевым раствором экстракт сушили над безводным сульфатом магния с последующей очисткой колоночной хроматографией с получением 1,09 г амида Е-4-[1-((2-фторбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты (выход: 76%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,88-7,92 (м, 1Н), 7,59-7,64 (м, 1Н), 7,31-7,33 (м, 1Н), 7,24 (т, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,61 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 5,61 (шир. с, 1Н), 5,45 (т, 1=6,6 Гц, 1Н), 5,33 (шир. с, 1Н), 4,06 (т, 1=3,8 Гц, 1Н), 3,13 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 1,91-2,09 (м, 11Н), 1,63 (д, 1=12,0 Гц, 2Н), 1,22-1,24 (м, 2Н), 0,67-0,69 (м, 2Н).
Соединения примера 4-37 были получены способом получения, описанным в примере 3.
Таблица 1
Пример Название соединения Структура Данные ЯМР
*Н ЯМР (400 МГц, СРС13) й 7,87-7, 89 (м,
1Н), 7,60-7,66 (м, 1Н), 7,31-7,35 (М,
амид Ζ-4-[1-((2-фтор- 1Н), 7,22-7,25 (м, 2Н) , 7,01 (д, 7=7,6
бензолсульфониламино)метил) Т όό Ϊ Пл Гц, 1Н), 6,57 (т, 7=6,2 Гц, 1Н), 6,28
4 циклопропанкарбоксамидо]- (шир. с, 1Н) , 5, 56 (шир. с, 1Н) , 4,08
адамантан-1-карбоновой о (Д, Г=7,б Гц, 1Н), 3, 17 (д, 7=6, 4 Гц,
кислоты 2Н), 2,04-2,12 (м, 4Н) , 1,92 (с, 2Н) ,
1,74-7,84 (М, 7Н) , 1,27-1,30 (м, 2Н),
0, 65-0, 67 (м, гн)
'Н ЯМР (400 МГц, СГС13) δ 7,90 (д,
<7=8, 0 Гц, 1Н) , 7,59 (д, 7=8,0 Гц, 1Н) ,
амид Е-4-[1-((З-хлор-2- 7,27 (т, 7=8,0 ГЦ, 1Н) , 6,27 (д, 7=7,6
метил- Гц, 1Н), 5,69 (т, 7=6,4 Гц, 1Н) , 5,62
бензолсульфониламино)метил) (шир. с, 1Н) , 5, 37 (шир. с, 1Н) , 4,02
5 циклопропанкарбоксамидо]- (т, <7=3,4 Гц, 1Н) , 3,06 (д, 7=6,4 Гц,
адамантан-1-карбоновой 2Н), 2,70 (с, ЗН) , 1, 98-2,06 (м, 7Н) ,
кислоты 1,90 (с, 2Н) , 1,86 (д, 7=13,6 Гц, 2Н) ,
1,61 (д, 7=13, 6 Гц 2Н), 1,14-1,16 (м,
2Н), 0,71-0,73 (м, 2Н)
- 33 026005
6 амид Ζ-4-[1-((З-хлор-2- метил- бензолсульфониламино)метил) циклопропанкарбоксамидо]- адамантан-1-карбоновой кислоты 0 ΖΗ ЯМР (400 МГц, 6ϋ<313) δ 7,89 (τ, 7=6,2 Гц, ΙΗ), 7,62 (τ, 7=б,б Гц, ΙΗ) , 7,26-7,31 (Μ, 2Η) , 6,85 (с, ΙΗ) , 6,23 (шир. с, ΙΗ) , 5,48 (шир. с, ΙΗ) , 4,08 (с, ΙΗ) , 3,07-3,08 (Μ, 2Η), 2,70-2,75 (μ, 3Η), 1,54-2,17 (μ, 13Η), 1,26-1,27 (Μ, 2Η), 0, 67-0, 72 (Μ, 2Η)
7 амид Е-4-[1-((3-хлор- бензолсульфониламино)метил) циклопропанкарбоксамидо]- адамантан-1-карбоновой кислоты 0 2Η ЯМР (400 МГц, 0ϋ013) δ 7,86 (τ, <7=1,8 Гц, ΙΗ) , 7,75-7,77 (м, ΙΗ) , 7,58-7, 60 (μ, ΙΗ) , 7,50 (τ, 7=8,0 Гц, ΙΗ), 6,62 (д, 7=7,6 Гц, ΙΗ), 5,96 (τ, 7=6,4 Гц, ΙΗ) , 5,72 (шир. с, ΙΗ) , 5,51 (шир. с, ΙΗ) , 4,06 (Д, <7=6,8 Гц, ΙΗ) , 3,11 (д, 7=6,4 Гц, 2Η), 1,92-2,09 (м, 11Η), 1,64 (д, 7=12,8 Гц, 2Н) , 1,22- 1,24 (м, 2Н) , 0,71-0,73 (м, 2Н)
8 амид Е-4-[1-((З-хлор-2- фтор- бензолсульфониламино)метил) циклопропанкарбоксамидо]- адамантан-1-карбоновой кислоты 0 ΖΗ ЯМР (400 МГц, 6ϋ<213) δ 7, 78-7, 82 (м, 1Н) , 7, 63-7, 67 (м, 1Н) , 7, 23-7,28 (м, 1Н) , 6,39 (д, 7=7,2 Гц, 1Н) , 5,61-5,63 (м, 2Н) , 5,30 (шир. с, 1Н) , 4,05 (д, 7=7,2 Гц, 1Н) , 3,19 (д, 7=5,2 Гц, 2Н) , 1, 88-2, 08 (м, 11Н) , 1,62 (д, 7=13,6 Гц, 2Н) , 1,20-1,22 (м, 2Н) , 0,73-0,75 (м, 2Н)
9 амид Е-4-[1-((3,5-дифтор- бензолсульфониламино)метил) циклопропанкарбоксамидо]- адамантан-1-карбоновой кислоты Р о ΖΗ ЯМР (400 МГц, Οϋ<313) δ 7, 40-7, 42 (м, 2Н) , 7, 02-7, 07 (м, 1Н) , 6,67 (т, 7=6,2 Гц, 1Н) , 6,61 (д, 7=7,6 Гц, 1Н) , 5,82 (шир. с, 1Н), 5,73 (шир. с, 1Н), 4,05 (д, 7=7,2 Гц, 1Н) , 3,09 (д, 7=6,4 Гц, 2Н) , 1,19-2,07 (м, 11Н), 1,62 (д, 7=12,8 Гц, 2Н) , 1,20-1,23 (м, 2Н) , 0, 72-0, 74 (м, 2Н)
10 амид Е-4-[1-((2-фтор-6- метил- бензолсульфониламино)метил) циклопропанкарбоксамидо]- адамантан-1-карбоновой кислоты ^Τήα··· 0 ΖΗ ЯМР (400 МГц, 6ϋ<213) δ 7,40-7, 45 (м, 1Н) , 7,13 (д, 7=8,0 Гц, 1Н) , 7,06 (дд, 7=10,8, 8,4 Гц, 1Н) , 6,79 (д, 7=7,6 Гц, 1Н) , 5,63 (шир. с, 1Н) , 5,58 (с, 1Н) , 5,50 (шир. с, 1Н) , 4,07 (д, 7=7,2 Гц, 1Н) , 3,14 (д, 7=6,8 Гц, 2Н) , 2,69 (с, ЗН), 2,10 (с, 2Н) , 1, 82-2, 06 (м, 9Н) , 1,63 (д, 7=12,8 Гц, 2Н) , 1,251,27 (м, 2Н) , 0, 66-0, 68 (м, 2Н)
11 амид Е-4-[1-((2,3-дифтор- бензолсульфониламино)метил) циклопропанкарбоксамидо]- адамантан-1-карбоновой кислоты 0 2Н ЯМР (400 МГц, δ 7, 64-7, 68 (м, 1Н) , 7,39-7,47 (м, 1Н) , 7,23-7,28 (м, 1Н) , 6,51 (д, 7=7,2 Гц, 1Н) , 6,06 (т, 7=6,2 Гц, 1Н) , 5,75 (шир. с, 1Н) , 5,63 (шир. с, 1Н) , 4,05 (д, 7=7,2 Гц, 1Н) , 3,19 (д, 7=6,4 Гц, 2Н) , 1,90-2,07 (м, 11Н), 1,61 (д, 7=12,8 Гц, 2Н) , 1,20- 1,23 (м, 2Н) , 0, 73-0, 76 (м, 2Н)
- 34 026005 амид Е—4 — [1— ((2,4,6трифторбензолсульфониламино)метил) циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
Н ЯМР (400 МГц, ΟϋΟ13) δ 6, 80-6, 85 (м,
2Η) , 6,26 (д, 7=7,6 Гц, 1Н) , 5,81 (т,
7=6,2 Гц, 1Н) , 5,59 (шир. с, 1Н) , 5,30 (шир. с, 1Н) , 4,04 (д, 7=7,6 Гц, 1Н) ,
3,23 (д, 7=6,0 Гц, 2Н) , 1,85-2,07 (м,
11Н), 1,62 (д, 7=13,2 Гц, 2Н) , 1,201,23 (м, 2Н) , 0,78-0,81 (м, 2Н) амид Е-4-[1-( (2-φτορ-Ν, 6диметилбензолсульфониламино)метил) циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты 2Н ЯМР (400 МГц, ΟϋΟ13) δ 7,30-7, 44 (м, 1Н) , 7,23-7,25 (м, 1Н) , 7,13 (д, 7=7,6 Гц, 1Н) , 7,02-7,06 (м, 1Н) , 5,93 (шир.
5, 64 (шир. с, 1Н) , 4,10 (д,
1Н) , 3, 40 (с, 2Н) , 2,94 (д,
ЗН) , 2,71 (с, ЗН), 2,08-2,13
1,98- 2,04 (м, 5Н) , 1,90-1,95
1, 6С 1 (Д/ 7=11,2 Гц, 2Н),
(м, 4Н) , (м, 2Н),
1,38-1,41 (м, 2Н) , 0, 60-0, 63 (м, 2Н) амид Е-4-[1-((2,4-дихлор-5метилбензолсульфониламино)метил) циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
ХН ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,94 (с, 1Н) , Гц, 1Н),
7,54 (с, 1Н) , 6,58 (д, 7=8 Гц
5, 59 (т, 7=6, 4 Гц, 2Н) , 5, 46 (с
4, 07- •4, 06 (м, 1Н) , 3, 00 (д, 7=6
2Н) , 2,42 (с, ЗН) , 2, 09- 1, 92 (м,
1, 64 (д, 7=6,6 Гц, 2Н) , 1,25 -1,
2Н) , 0, 68-0, 66 (м, 2Н)
амид Е—4—[1—((4-хлор-2фтор-5-метилбензолсульфониламино)метил) циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, ΟϋΟ13)
7=7, 6 Гц, 1Н) , 7,2 6 (д, 7=9, 6
6, 51 (Д, 7=7,6 Гц, 1Н), 5, 62
5, 51 (τ, 7= 6, 4 ГЦ, 1Н), 5, 34
4, 06- 4, Об (м, 1Н) , 3, 12 (д, <
2Н) , 2,40 (с, ЗН) , 2, 08- •1, 91
1, 63 (д, 7=12 Гц, 2Н) , 1, 24-
2Н) , 0, 72-0, 69 (м, 2Н)
б 7,74 (д,
Гц, 1Н), (с, 1Н) , амид Е-4-[1-((4,5-дихлор-2· фторбензолсульфониламино) метил) циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты ΖΗ ЯМР (400 МГц, СЩС1з) δ 7,98 (д,
7=6,8 Гц, 1Н) , 7,38 (д, 7=9,2 Гц, 1Н) , 6,20 (д, 7=7,2 Гц, 1Н) , 5,68 (т, 7=6,4 Гц, 1Н) , 5,60 (с, 1Н) , 5,46 (с, 1Н) ,
4, 04-4, 03 (м, 1Н) , 3,16 (д, 7=6,4 Гц,
2Н) , 2,07-1,83 (м, 11Н), 1, 64-1,59 (д,
7=18,4 Гц, 2Н) , 1,21-1,18 (м, 2Н) ,
0, 80-0, 77 (м, 2Н) амид Е-4-[1-((фуран-2· сульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты ΖΗ ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,58 (дд, 7=1,8, 0,8 Гц, 1Н) , 7,07 (дд, 7=3,6,
0,8 Гц, 1Н), 6,53 (дд, 7=3,2, 1,6 Гц,
1Н) , 6,47 (д, 7=7,6 Гц, 1Н) , 5,60 (с,
1Н) , 5,41 (т, 7=6,4 Гц, 1Н) , 5,28 (с,
1Н) , 4, 06-4, 04 (м, 1Н) , 3,20 (д, 7=6,8
Гц, 2Н) , 2,07-1,90 (м, 11Н), 1,61 (д,
7=18,8 Гц, 2Н) , 1,25-1,20 (м, 2Н) ,
0, 75-0, 72 (м, 2Н)
- 35 026005
18 амид Е-4-[1-(3,5-дихлор- бензолсульфониламино)метил) циклопропанкарбоксамидо]- адамантан-1-карбоновой кислоты С1 0 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 8,04 (с, 1Н) , 7,87 (с, 1Н) , 7,87 (с, 1Н) , 7,15-7,06 (м, 2Н) , 6,81 (с, 1Н) , 3, 88-3, 87 (м, 1Н) , 3,23 (д, 0=4,4 Гц, 1Н) , 3,16 (с, 2Н) , 2,06-1,82 (м, 11Н), 1,50 (д, 0=12,4 Гц, 2Н) , 1, 04-0, 98 (м, 2Н) , 0, 75-0, 70 (м, 2Н)
19 амид Е-4-[1-((тиофен-2- сулыфониламино)метил)- циклопропанкарбоксамидо]- адамантан-1-карбоновой кислоты А °χρ“· о ХН ЯМР (400 МГц, 0Ώ013) δ 7, 64-7, 62 (м, 2Н) , 7,14-7,12 (м, 1Н) , 6,54 (д, 0=7,6 Гц, 1Н) , 5,56 (с, 1Н) , 5,19 (с, 1Н) , 5,03 (т, 0=6,6 Гц, 1Н) , 4,06-4,03 (м, 1Н) , 3,16 (д, 0=6,8 Гц, 2Н) , 2,08-1,91 (м, 11Н), 1,62 (д, 0=13,2 Гц, 2Н) , 1,25-1,23 (м, 2Н), 0,71-0,70 (м, 2Н)
20 амид Е-4-[1- ( (2- (трифторметил)-4-фтор- бензолсулыфониламино)метил) циклопропанкарбоксамидо]- адамантан-1-карбоновой кислоты 0 ХН ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,25 (дд, 0=8,8, 5,2 Гц, 1Н) , 7,61 (дд, 0=8,8, 2,4 Гц, 1Н) , 7,43-7,39 (м, 1Н) , 6,47 (д, 0=7,6 Гц, 1Н), 5,64 (с, 1Н), 5,54 (т, 0=6,2 Гц, 1Н) , 5,49 (с, 1Н) , 4,06-
4,04 (м, 2,08-1,90 1,24-1,21 1Н) , 3,09 (д, 0=6 Гц, 2Н) , (м, 11Н), 1,67-1,61 (м, 2Н) , (м, 2Н), 0,71-0,68 (м, 2Н)
ХН ЯМР (400 МГц, СРС1з) δ 7, 73-7, 68 (м,
амид Е-4-[1-((3,4-дифтор- 1Н), 7,66 -7,63 (м, 1Н), 7, 37-7, 30 (м,
бензолсулыфониламино)метил) о'-Ъ о 1Н), 6,42 (д, 0=5,6 Гц, 1Н> , 5,76 (с,
21 циклопропанкарбоксамидо]- 1Н), 5,66 (с, 1Н), 5,42 (с, 1Н), 4,04
адамантан-1-карбоновой (с, 1Н), 3,08 (д, 0=6 Гц, 2Н) , 2,07-
кислоты 1, 91 (м, 11Н) , 1,71-1,61 (м, 2Н) ,
1,22-1, 19 (м, 2Н) , 0, 76-0, 72 (м, 2Н)
22 амид Е-4-[1-((2-φτορ-Ν- метил- бензолсульфониламино)метил) циклопропанкарбоксамидо]- адамантан-1-карбоновой кислоты ЯМР (400 МГц, 0ϋ013) δ 7,86-7, 90 (м, 1Н) , 7,61-7,66 (м, 1Н) , 7,34 (т, 0=7,6 Гц, 1Н) , 7,23-7,26 (м, 2Н) , 6,05 (шир. с, 1Н), 6,83 (шир. с, 1Н) , 4,10 (д, 0=7,2 Гц, 1Н) , 3,31 (с, 2Н) , 2,90 (д, 0=2,0 Гц, ЗН) , 1,90-2,12 (м, 11Н) , 1,61 (д, 0=12,0 Гц, 2Н) , 1,36-1, 38 (м, 2Н) , 0, 57-0, 60 (м, 2Н)
23 амид Е-4- [1-((4- трифторметокси- бензолсульфониламино)метил) циклопропанкарбоксамидо]- адамантан-1-карбоновой кислоты ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,14 (шир. с, 1Н) , 7,96 (м, 2Н) , 7,61 (д, 0=8,4 Гц, 2Н) , 7,10 (д, 0=6,8 Гц, 1Н) , 7,01 (шир. с, 1Н) , 6,74 (шир. с, 1Н) , 3,85 (м, 1Н), 3,04 (с, 2Н) , 2,00 (д, 0=12,4 Гц, 1Н) , 1,91-1,76 (м, 9Н) , 1,45 (д, 0=12,4 Гц, 2Н) , 0,95 (м, 2Н) , 0,64 (м, 2Н)
амид Е-4-[1-((2,З-дифторбензоламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,95 (т, 0=6
Гц, 1Н), 7,71 (д, 0=6, 8 Гц, 1Н) , 7 , 62-
7, 56 (м, 1Н) , 7,38-7,29 (Μ, 2Н) , 7,02
(с, 1Н), 6, 72 (с, 1Н), 4,18 (с, 1Н),
3, 17 (Дл 0=4, 4 Гц, 2Н) , 2,02-1,73 (м,
11Н) , 1, 40 (д, 0=11, 6 Гц, 2Н) , 1 , 03-
1, 01 (м, 2Н) , 0,84-0,82 (м, 2Н)
амид Е-4-[1-((3, 4-дифторбензоламино)метил)- р циклопропанкарбоксамидо]- Р адамантан-1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,96 (т, 0=6
Гц, 1Н) , 7,93 (т, О= 9, 6 Гц, 1Н), 7,85
(д, 0=6,8 Гц, 1Н) , 7, 64-7,58 (м, 1Н) ,
6, 97 (с, 1Н) , 6,70 (с, 1Н), 3,81-3,79
(м, 1Н), 3,60 (д, 0=6, 4 Гц, 2Н), 2,01-
1,73 (м, 11Н) , 1/39 (д, 0=12,4 Гц,
2Н) , 1,04-1,02 (м, 2Н) , 0,87-0,85 (м,
2Н)
- 36 026005 амид Е-4-[1-((1-метил-1Ниндол-5сульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
ΖΗ ЯМР (400 МГц , ДМСО) δ 8,08 (Д, 7=1, 6
Гц, 1Н), 7, 82 (т, 7=6,2 Гц, 1Н) , 7, 65
(Д/ 7=8, 8 Гц, 1Н) , 7,59 (дд , 7=8,8,
1, б Гц, 1Н) , 7 , 53 (д, σ=3,2 Гц 1Н) ,
7,27 (Д/ 7=7, 6 Гц, 1Н) , 7,01 (с , 1Н) ,
6, 73 (с, 1Н), 6, 64 (Д, <7=2,8 Гц , 1Н) ,
3, 85 (с, ЗН) , 2, 90 (Д, 7=6 Гц 2Н) ,
2, 08 -1,78 (м, 11Н) , 1,48 (д , 7=12,8
Гц, 2Н) , 0,94 (м, 2Н) , 0,60- 0,57 (м,
2Н)
амид Е-4-[1-((1-метил-1Нпиразол-5сульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты ΖΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,55 (д, 7=2
Гц,
Ν-ΝΖ рт.
(с, ЗН)
7,16 (Д / 7=8 Гц,
6, 74 (Д/ 7=2, 4 ГЦ.
3, 72 (д, 7=7,2 Гц
1,83- 1,81 (м, 8Н)
1Н), 7,03
1Н), 1,93 (м, 2Н) , 1,49 (д, 7=12,4 Гц, 2Н) ,
1,20-1,17 (м, 2Н) , 0, 88-0, 85 (м, 2Н) амид Е-4- [ 1((бензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксами до]адамантан-1-карбоновой кислоты ΖΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,05 (с, 1Н) ,
7,83 (д, 7=8 Гц, 2Н) , 7,69-7,60 (м, ЗН), 7,17 (с, 1Н) , 7,01 (с, 1Н) , 6,73 (с, 1Н) , 3,87-3,86 (м, 1Н) , 2,99 (с,
2Н) , 2,03 (д, <7=13,2 Гц, 2Н) , 1,91 (с,
ЗН), 1,83 (с, 4Н) 1,77 (с, 2Н) , 1,46 (д, 7=13,6 Гц, 2Н) , 0, 96-0, 94 (м, 2Н) , 0, 64-0, 62 (м, 2Н)
Е-4- [1- ( (2-фторбензолсульфониламино)метил) циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновая кислота ΖΗ ЯМР (400 МГц, ΜβΟϋ) δ 7,91-7,87 (м,
1Н) , 7,70-7, 66 (м, 1Н) , 7, 48-7, 43 (м, 1Н) , 7,39-7,30 (м, 2Н) , 4,00 (с, 1Н) , 3,16 (с, 2Н) , 2,17-1,85 (м, 11Н), 1,61 (д, <7=12,8 Гц, 2Н) , 1,15-1,13 (м, 2Н) , 0, 72-0, 70 (м, 2Н) №- (бицикло[2.2.1]гептан-2ил) -1- ( (2-фтор-Мметилбензолсульфониламино) · метил)циклопропанкарбоксамидо
Ή ЯМР (400 МГц, СГС13) δ 7,90 (т,
7=7, 0 Гц, 1Н) , 7,61 (д, 7= 5, 6 Гц, 1Н),
7,32 (Т, 7=7, 4 Гц, 1Н), 7,24 (Т,
7=10, 0 Гц , 1Н), 7,08 (с, 1Н) , 4,15 (д,
7=4, 0 Гц 1Н), 3,44 (д, 7=14,4 ГЦ,
1Н), 3, 11 (д, V =14,4 Гц, 1Н), 2,93 (с,
ЗН) , 2, 48 (с, 1Н), 2,22 (с, 1Н) , 2 , 02-
2, 08 (м, 1Н) , 1 , 60-1,74 (м, ЗН), 1 ,26-
1, 45 (м, 5Н) , 1 ,00 (д, 7=12,4 Гц, 1Н) ,
0, 56 (с, 2Н)
№-(адамантан-1-ил)-1-((2фтор-Мметилбензолсульфониламино) метил)циклопропанкарбоксамидо
X Р О'Ъ
ΖΗ ЯМР (400 МГц, СБС1з ) δ 7,88 (т,
7=7,4 Гц, 1Н) , 7,58-7,63 (м, 1Н), 7,31
(т, 7=7,7 Гц, 1Н), 7,23 (Т, 7=9,2 Гц,
1Н) , 6,62 (с, 1Н) , 3,24 (с, 2Н), 2,90
(д, 7=2,0 Гц, ЗН) , 2,07 (с, 9Н) , 1,65-
1,73 (м, 6Н) , 1,28-1,31 (м, 2Н), 0,51-
0,53 (м, 2Н)
- 37 026005
32 амид Е-4- [ 1- ( (М-этил-фтор- бензолсульфониламино)метил) циклопропанкарбоксамидо]- адамантан-1-карбоновой кислоты 9?ίΛ8ϊα.. о :Н ЯМР (400 МГц, СРС13) 6 7,92 (м, 1Н) , 7,59 (м, 1Н), 7,32 (тд, 72=1,2 Гц, 72=б,4 Гц, 1Н), 7,22 (м, 2Н), 5,63 (шир. с, 1Н) , 5,43 (шир. с, 1Н) , 4,12 (д, 7=5,6 Гц, 1Н), 3,52 (с, 2Н) , 3,32 (м, 2Н) , 2,18-1,86 (м, 13Н), 1,39 (м, 2Н) , 1,12 (т, 7=6,8 ЗН), 0,65 (м, 2Н)
33 Е-3- (4- (1 (- (2-фтор- бензолсульфониламино)метил) циклопропанкарбоксамидо)- адамантан-1-ил)пропановая кислота ЯМР (400 МГц, ΜθΟϋ) δ 7,86-7,94 (м, 1Н), 7, 65-7,70 (м, 1Н), 7, 30-7, 43 (м, 2Н), 3,94 (с, 1Н) , 3,65 (с, 1Н) , 2,232,32 (м, 2Н) , 2,13 (д, 7=13,2 Гц, 2Н) , 1,92-2,01 (м, 2Н) , 1,53-1,61 (м, 9Н) , 1, 42-1, 46 (м, 2Н) , 1,12-1,15 (м, 2Н) , 0,68-0,71 (м, 2Н)
34 Ε-Ν- (5- (З-амино-З- оксопропил)адамантан-2-ил)- 1- ( (2-фтор- б енз олсуль фониламино)ме тил) циклопропанкарбоксамид ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,88-7,92 (м, 1Н), 7,58-7,64 (м, 1Н) , 7,31 (т, 7=7,6 Гц, 1Н), 7,21-7,25 (Μ, 1Н) , 6,47 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 5,62 (шир. с, 1Н), 5, 45-5, 48 (м, 2Н) , 3,98 (д, 7=7,2 Гц, 1Н) , 3,12 (т, 7=6,4 Гц, 2Н) , 2,16-2,20 (м, 2Н), 1,98 (с, 2Н), 1,87 (д, 7=13,6 Гц, 2Н), 1,46-1,62 (м, 11Н), 1,18-1,21 (м, 2Н) , 0,68-0,71 (м, 2Н)
35 Е-Ν- (5-аминоадамантан-2- ил)-1-((2-фтор- бензолсульфониламино)метил) циклопропанкарбоксамид гидрохлорид р 0 0 0 ΝΗ2Η€Ι 2Н ЯМР (400 МГц, ϋ2Ο) 5 7,79 (дт, 7=7,6, 1,6 ГЦ, 1Н) , 7, 64-7, 70 (м, 1Н) , 7,27-7,35 (м, 2Н), 3,75 (с, 1Н), 3,15 (с, 2Н), 1,88-2,10 (м, 11Н), 1,48 (д, 7=13,6 Гц, 2Н) , 0, 99-1, 02 (м, 2Н) , 0, 66-0, 69 (м, 2Н)
36 амид Е-4-[1-( (2,4,5- трифтор- бензолсульфониламино)метил) циклопропанкарбоксамидо]- адамантан-1-карбоновой кислоты ЯМР (400 МГц, СРС13) δ 7, 73-7,79 (м, 1Н), 7,08-7,14 (м, 1Н), 6,18 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 5,55 (т, 7=6,4 Гц, 1Н) , 5,21 (шир. с, 1Н) , 4,03 (д, 7=7,2 Гц, 1Н) , 3,15 (д, 7=6,4 Гц, 2Н), 1,99-2, 07 (м, 7Н), 1,91 (с, 2Н), 1,85 (д, 7=13,2 Гц, 2Н), 1,63 Сд, 7=13,2 Гц, 2Н) , 1,19- 1,22 (м, 2Н), 0,77-0,80 (м, 2Н)
37 амид Е-4-[1-((4-хлор- бензолсульфониламино)метил) циклопропанкарбоксамидо]- адамантан-1-карбоновой кислоты Ч/Л’ед·. о ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,11 (т, 7=6,4 Гц, 1Н) , 7,85-7,81 (м, 2Н>, 7,71-7,68 (Μ, 2Н), 7,08 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 3,86-3,84 (м, 1Н), 3,01 (д, 7=6,4 Гц, 2Н), 2,02-1,76 (м, 11Н), 1,46 (д, 7=12,8 Гц, 2Н) , 0,97-0,94 (м, 2Н), 0,65-0,63 (м, 2Н)
Пример получения 13. Получение гидрохлорида 1-аминоциклопропилуксусной кислоты
ΟΙΗ^0
О
После снижения давления в реакционном сосуде, сосуд заполняли газообразным азотом, добавляли 6,8 мл 7н. раствора ΝΉ3 в МеОН. 1,0 г (6,30 ммоль) диметилциклопропан-1,1-дикарбоксилата растворяли в 63 мл МеОН, который также загружали в реакционный сосуд. Если все еще оставалось исходное вещество, можно было обеспечить подачу газа ΝΉ3 для барботирования в течение 15 мин. После завершения реакции реакционный растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении и осажденное твердое соединение фильтровали и промывали 0°С метанолом с последующей вакуумной сушкой. Полученный реакционный продукт растворяли в 5 мл 7,4% раствора ЫаОН/Н2О с последующим перемешиванием при 40°С в течение 20 мин. Затем температуру снижали до комнатной температуры (реакционная смесь А). 7 мл 12,3% ЫаОС1 и 2 мл 30% ЫаОН/Н2О перемешивали вместе при комнатной температуре в течение 1 ч (реакционная смесь В). Эти реакционные смеси А и В смешивали и перемешивали при 80°С в течение 4 мин. После снижения температуры полученной смеси к смеси медленно добавляли 4 мл хлористо-водородной кислоты осторожно, чтобы не вызвать повышения температуры более 60°С. Рас- 38 026005 творитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении и реакционную смесь растворяли в этаноле. Осажденное твердое соединение фильтровали. Оставшийся раствор упаривали при пониженном давлении и затем растворяли в горячем ацетоне. Образовавшееся твердое соединение фильтровали и сушили с получением 0,5 г гидрохлорида 1-аминоциклопропилуксусной кислоты (выход: 58%).
Ή ЯМР (400 МГЦ, Ό2Ο) δ 1,40-1,43 (м, 2Н), 1,22-1,25 (м, 2Н).
Пример получения 14. Получение 1-(трет-бутоксикарбониламино)циклопропилуксусной кислоты
4,18 г (30,37 ммоль) гидрохлорида 1-аминоциклопропилуксусной кислоты, полученного в примере получения 13, растворяли в 61 мл метиленхлорида, к смеси добавляли 4,7 мл (33,40 ммоль) ТЕА. Смесь перемешивали в течение 10 мин и затем метиленхлорид выпаривали при пониженном давлении. Реакционную смесь растворяли в 36,5 мл 1н. раствора ЫаОН и 101 мл 1, 4-диоксана, к смеси добавляли 8,4 мл (36,44 ммоль) Вос2О. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем 1,4-диоксан выпаривали при пониженном давлении. Остаток подкисляли при помощи 1н. раствора НС1 до рН 3, с последующим экстрагированием при помощи 3100 мл этилацетата. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния с последующим упариванием при пониженном давлении с получением 3,59 г 1-(трет-бутоксикарбониламино)циклопропилуксусной кислоты (выход: 59%).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 1,51 (с, 2Н), 1,51 (с, 9Н), 1,44 (с, 4Н).
Пример получения 15. Получение метилового эфира 4-[1-(трет-бутоксикарбониламино)циклопропанкарбоксамидо] адамантан-1 -карбоновой кислоты
3,59 г (17,85 ммоль) 1-(трет-бутоксикарбониламино)циклопропилуксусной кислоты, полученной в примере получения 14, и 4,83 г (19,64 ммоль) метилового эфира 4-аминоадамантан-1-карбоновой кислоты, полученного в примере получения 7, растворяли в 60 мл метиленхлорида, к смеси добавляли 5,15 г (19,64 ммоль) ВОР-С1. К смеси также добавляли 4,98 мл (35,70 ммоль) ТЕА. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и метиленхлорид выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 50 мл воды с последующим экстрагированием при помощи 3100 мл этилацетата. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с последующей очисткой колоночной хроматографией с получением 4,95 г метилового эфира 4-[1-(трет-бутоксикарбониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты (выход: 71%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,27 (шир. с, 1Н), 5,10 (шир. с, 1Н), 4,00 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 3,66 (с, 3Н), 1,90-2,05 (м, 9Н), 1,80 (д, 1=12,8 Гц, 2Н), 1,60 (д, 1=13,6 Гц, 2Н), 1,53-1,56 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н), 0,98-1,01 (м, 2Н).
Пример получения 16. Получение гидрохлорида метилового эфира 4-(1-аминоциклопропанилкарбоксамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты
4,95 г (14,42 ммоль) метилового эфира 4-[1-(трет-бутоксикарбониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты, полученного в примере получения 15, растворяли в 48 мл этилацетата, к смеси добавляли 36 мл 4М раствора НС1 в 1,4-диоксане с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 6 ч. После завершения реакции реакционный растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток растворяли в 50 мл этиленацетата и осажденное твердое соединение фильтровали. В результате получали 4,1 г гидрохлорида метилового эфира 4-(1-аминоциклопропанилкарбоксамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты (выход: 86%).
Ή ЯМР (400 МГц, 1СО) δ 3,79 (с, 1Н), 3,56 (с, 3Н), 3,08 (с, 2Н), 1,86-1,95 (м, 7Н), 1,71 (д, 1= 13,6 Гц, 2Н), 1,40-1,46 (м, 4Н), 1,30-1,33 (м, 2Н).
Пример получения 17. Получение метилового эфира 4-[1-(3-хлорбензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
- 39 026005
200 мг (0,61 ммоль) гидрохлорида метилового эфира 4-(1-аминоциклопропанилкарбоксамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты, полученного в примере получения 16, растворяли в 2 мл метиленхлорида, к смеси добавляли 0,17 мл ТЕА с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляли 142 мг (0,67 ммоль) 2-хлорсульфонилхлорида, смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционный растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток растворяли в 10 мл воды с последующим экстрагированием при помощи 330 мл этилацетата. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с последующей очисткой колоночной хроматографией с получением 108 г метилового эфира 4-[1-(3 -хлорбензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1 -карбоновой кислоты (выход: 38%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,85 (т, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,49 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,44 (д, 1=10,4 Гц, 1Н), 3,98 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 3,66 (с, 3Н), 1,892,05 (м, 10Н), 1,64 (с, 1Н), 1,59 (д, 1=10,4 Гц, 2Н), 1,44-1,48 (м, 2Н), 0,82-0,85 (м, 2Н)
Пример получения 18. Получение 4-[1-(3-хлорбензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]
100 мг (0,21 ммоль) метилового эфира 4-[1-(3-хлорбензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты, полученного в примере получения 17, растворяли в 1,5 мл смешанного раствора ТГФ/этанол, к смеси добавляли 1,5 мл 2н. раствора ЫаОН с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Остаток подкисляли при помощи 1н. раствора НС1 с последующим экстрагированием этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния с последующим упариванием при пониженном давлении с получением 96 мг 4-[1-(3хлорбензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты (выход: 98%).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 8,98 (с, 1Н), 7,72-7,78 (м, 3Н), 7,62-7,66 (м, 1Н), 7,14 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 3,61 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 1,75-2,01 (м, 11Н), 1,47 (д, 1=12,8 Гц, 2Н), 1,16-1,19 (м, 2Н), 0,88-0,91 (м, 11Н).
Пример 38. Получение амида Е-4-[1-(3-хлорбензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо] адамантан-1-карбоновой кислоты
мг (0,21 ммоль) 4-[1-(3-хлорбензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты, полученной в примере получения 18, растворяли в 1 мл ацетонитрила, к смеси добавляли 34 мг (0,25 ммоль) НОВ!, 48 мг (0,25 ммоль) ЕЭС1 и 60 мл (0,42 ммоль) ТЕА. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, к смеси добавляли 13 мг (0,25 ммоль) хлорида аммония с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 ч. После завершения реакции реакционный растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении и реакционную смесь растворяли в 60 мл метиленхлорида. Органический слой промывали 1н. раствором НС1 (2x2 мл) и затем промывали снова насыщенным солевым раствором. Реакционный продукт сушили над безводным сульфатом магния с последующей очисткой колоночной хроматографией, с получением 41 мг амида Е-4[1-(3 -хлорбензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо] адамантан-1 -карбоновой кислоты (выход: 43%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,84 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,75 (дт, 1=7,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 7,49 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,75 (с, 1Н), 5,62 (шир. с, 1Н), 5,35 (шир. с, 1Н), 3,99 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 2,08 (с, 3Н), 1,92-1,99 (м, 8Н), 1,63 (д, 1=12,8 Гц, 2Н), 1,45-1,48 (м, 2Н), 0,82-0,85 (м, 2Н).
Соединения примера 39-66 были получены способом получения, описанным в примере 38.
- 40 026005
Таблица 2
Пример Название соединения Структура Данные ЯМР
39 амид Е-4-[1-(2-фтор- бензолсульфониламино) - циклопропанкарбоксамидо]- адамантан-1-карбоновой кислоты 0 2Н ЯМР (400 МГц, СЭС1з) δ 7,92 (дт, 7=1,6, 7,6 Гц, 1Н) , 7, 63-7, 65 (м, 1Н) , 7,34 (т, 7=7,6 Гц, 2Н), 7,22-7,26 (м, 1Н), 5,58 (шир. с, 1Н), 5,52 (с, 1Н) , 5,22 (шир. с, 1Н) , 4,02 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 3, 65-3, 66 (м, 2Н), 1,93-2,11 (м, 11Н), 1,65 (д, 7=13,6 Гц, 2Н) , 1,44- 1,47 (м, 2Н) , 0, 77-0, 80 (м, 2Н)
40 амид Е-4-[1-(2-фтор-6-метил- бензолсульфониламино)- циклопропанкарбоксамидо]- адамантан-1-карбоновой кислоты н ° Юхнг 0 2Н ЯМР (400 МГц, СРС13) б 7,90 (д, 7=8,0 Гц, 1Н) , 7,59 (д, <7=8,0 Гц, 1Н) , 7,27 (т, Л=8,0 Гц, 1Н), 6,27 (д, 7=7,6 Гц, 1Н) , 5,69 (т, 7=6,4 Гц, 1Н) , 5,62 (шир. с, 1Н) , 5,37 (шир. с, 1Н) , 4,02 (т, 7=3,4 Гц, 1Н), 3,06 (д, 7=6,4 Гц, 2Н) , 2,70 (с, ЗН) , 1, 98-2, 06 (м, 7Н) , 1,90 (с, 2Н), 1,86 (д, 7=13,6 Гц, 2Н), 1,61 (д, 7=13,6 Гц, 2Н), 1,14-1,16 (м, 2Н) , 0,71-0,73 (м, 2Н)
41 амид Е-4-[1-(З-хлор-2-метил- бензолсульфониламино)- циклопропанкарбоксамидо]- адамантан-1-карбоновой кислоты О ЯМР (400 МГц, СРС1з) δ 7,93 (д, 7=7,6 Гц, 1Н) , 7,63 (д, 7=7,6 Гц, 1Н) , 7, 37-7, 40 (м, 1Н) , 7,30 (т, 7=8,0 Гц, 1Н) , 6,11 (шир. с, 2Н), 5,77 (шир. с, 1Н), 4,00 (д, 7=4,8 Гц, 1Н) , 2,63 (с, ЗН), 1,91-2,09 (м, ПН), 1,63 (д, 7=12,8 Гц, 2Н) , 1,37-1, 40 (м, Н) , 0,71-0,74 (м, 2Н)
42 амид Е-4-[1-(4-фтор- бензолсульфониламино)- циклопропанкарбоксамидо]- адамантан-1-карбоновой кислоты XX/ у н ό'” о ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,82-7,85 (м, 2Н) , 7,45 (т, 7=8,8 Гц, 2Н) , 7,19 (д, 7=7,6 Гц, 1Н) , 7,02 (шир. с, 1Н), 6,74 (шир. с, 1Н), 3,66 (д, 7=7,2 Гц, 1Н) , 1,91 (с, 1Н) , 1, 75-1,84 (м, 9Н) , 1,46 (д, 7=12,0 Гц, 2Н), 1,14-1,17 (м, 2Н) , 0, 83-0, 86 (м, 2Н)
43 амид Е-4-[1-(2,4-дихлор-5- метил-бензолсульфониламино)- циклопропанкарбоксамидо]- адамантан-1-карбоновой кислоты С1А?Х И ΐ О 2Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,96 (с, 1Н) , 7,54 (с, 1Н) , 7,34 (д, 7= 8,0 Гц, 1Н) , 6,20 (с, 1Н), 5,66 (шир. с, 1Н), 5,54 (шир. с, 1Н) , 4,02 (д, 7=7,6 Гц, 1Н) , 2,43 (с, ЗН), 1,92-2,10 (м, ЮН), 1, 63-1,70 (м, ЗН) , 1, 42-1, 45 (м, 2Н) , 0, 75-0,78 (м, 2Н)
44 амид Е-4-[1-(2,4-дифторхлор- бензолсульфониламино)- циклопропанкарбоксамидо]- адамантан-1-карбоновой кислоты XX Р-у Н г 0 н * ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,91-7,96 (м, 1Н) , 7,26 (д, 7=6,4 Гц, 1Н) , 7,03-7,08 (м, 1Н) , 6,96-7,01 (м, 1Н) , 5,79 (с, 1Н), 5,62 (шир. с, 1Н), 5,48 (шир. с, 1Н) , 4,01 (д, 7=8,0 Гц, 1Н) , 2,10 (с, 2Н) , 1,92-2,05 (м, 9Н) , 1,65 (д, 7=13,2 Гц, 2Н) , 1, 45-1, 48 (м, 2Н) , 0, 73-0, 82 (м, 2Н)
45 амид Е-4-[1-(2-фтор-4,5- дихлорбензолсульфониламино)- циклопропанкарбоксамидо]- адамантан-1-карбоновой кислоты ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,38 (шир. с, 1Н) , 8,06 (д, 7=9,6 Гц, 1Н) , 7,64 (д, 7=7,2 Гц, 1Н) , 7,09 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 7,03 (с, 1Н) , 6,75 (с, 1Н) , 3,66 (д, 7=7,2 Гц, 1Н) , 1,90 (с, 1Н) , 1,74-1,79 (м, ЮН), 1,45 (д, 7=12,4 Гц, 2Н) , 1,19-1,22 (м, 2Н) , 0, 94-0, 97 (м, 2Н)
46 амид Е-4-[1-(2-фтор-4-хлор- 5-метилбензолсульфониламино)- циклопропанкарбоксамидо]- адамантан-1-карбоновой кислоты с,\Л·, ФуЮ Й._ р 0 н ° ЮчМНг о 2Н ЯМР (400 МГц, ΟϋΟ13) б 7,76 (д, 7=7,6 Гц, 1Н) , 7,24-7,30 (м, 2Н) , 6,32 (с, 1Н) , 5,69 (шир. с, 1Н) , 5,61 (шир. с, 1Н) , 4,00 (д, 7=7,6 Гц, 1Н) , 2,41 (с, ЗН) , 2,07-2,09 (м, ЗН), 1,92-1,00 (м, 8Н) , 1,63 (д, 7=13,2 Гц, 2Н) , 1, 44-1, 47 (м, 2Н) , 0, 82-0, 85 (м, 2Н)
- 41 026005
47 амид Е-4-[1-(2,3,4-трифтор- бензолсульфониламино)- циклопропанкарбоксамидо]- адамантан-1-карбоновой кислоты ХН ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7, 67-7, 73 (м, 1Н) , 7,13-7,20 (м, 2Н) , 6,24 (шир. с, 1Н), 5,64 (шир. с, 1Н) , 5,42 (шир. с, 1Н), 4,01 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 2,09 (с, ЗН), 1,93-2, 04 (м, 8Н), 1,64 (д, 7=14,0 Гц, 2Н) , 1, 47-1, 50 (м, 2Н) , 0, 82-0, 86 (м, 2Н)
48 амид Е-4-[ 1-(тиофены- сульфонил амино) - циклопропанкарбоксамидо]- адамантан-1-карбоновой кислоты О 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 9,11 (шир. с, 1Н), 7,97 (дд, 7=4,8, 1,2 Гц, 1Н) , 7,59 (дд, 7=3,8, 1,4 Гц, 1Н) , 7,17- 7,20 (м, 2Н), 7,04 (шир. с, 1Н) , 6,75 (шир. с, 1Н) , 3,68 (д, 7=7,2 Гц, 1Н) , 1,74-1,91 (м, 11Н) , 1,45 (д, 7=11,6 Гц, 2Н) , 1,14-1,21 (м, 2Н) , 0,92-0,95 (м, 2Н)
49 амид Е-4-[3-(б-трифторметил- пиридин-2-сульфониламино)- циклопропанкарбоксамидо]- адамантан-1-карбоновой кислоты о 2Н ЯМР (400 МГц, ΟϋΟ13) б 8,36 (д, 7=8,4 Гц, 1Н) , 7,88 (д, 7=8,0 Гц, 1Н) , 6, 82-6, 84 (м, 2Н) , 5,78 (с, 1Н) , 5,58 (шир. с, 1Н) , 5,25 (шир. с, 1Н) , 3,933,95 (м, 1Н) , 2,08 (с, 1Н), 1,83-2,04 (м, 12Н) , 1,48-1,51 (м, 2Н) , 0,93-0,96 (м, 2Н)
50 амид Е-4-[1-(1-метил-1Н- индол-7-сульфониламино)- циклопропанкарбоксамидо]- адамантан-1-карбоновой кислоты 0 ΖΗ ЯМР (400 МГц, МеОД) δ 7,85 (дд, 7=7,8, 1,0 Гц, 1Н) , 7,68 (д, 7=4 Гц, 1Н) , 7,64 (дд, 7=7,7, 0,8 Гц, 1Н) , 7,27 (д, 7=3,2 Гц, 1Н), 7,13 (т, 7=7,8 Гц, 1Н), 6,62 (д, 7=3,2 Гц, 1Н) , 4,19 (с, ЗН) , 3,95-3,93 (м, 1Н), 2,09-1,92 (м, 22Н), 1,65 (д, 7=11,2 Гц, 2Н) , 1, 32-1,29 (м, 2Н), 0,94-0,91 (м, 2Н)
51 1- (3-хлор- бензолсульфониламино) -Ν- (4- фтор-2-(трифторметил)фенил)- циклопропанкарбоксамид С! X- Ν X 3 0 и ΐ Хд ΖΗ ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,84 (с, 1Н) , 7,98-8,01 (м, 1Н) , 7,84 (с, 1Н) , 7,75 (д, 7=7,6 Гц, 1Н) , 7,55 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,45 (т, 7=8,0 Гц, 1Н) , 7,32 (дд, 7=8,4, 2,8 Гц, 1Н), 7,22-7,26 (м, 1Н) , 6,57 (с, 1Н) , 1,50-1,53 (м, 2Н) , 0,940,97 (м, 2Н)
52 амид Е-4-[1-(3-хлор- бензолсульфониламино ) - циклопропанкарбоксамидо]-Ν- гидроксиадамантан-1- карбоновой кислоты “ЫЛЫ н н ° Юыон о 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,30 (шир. с, 1Н), 8,58 (шир. С, 1Н), 7,73-7,77 (м, ЗН), 7, 62-7, 66 (м, 1Н) , 7,15 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 3,60 (д, 7=7,2 Гц, 1Н) , 1,741,90 (м, 11Н), 1,45 (д, 7=12,0 Гц, 2Н) , 1,15-1,17 (м, 2Н) , 0,88-0,91 (м, 2Н)
1-(3-хлорбензолсульфониламино) -Ν- [453 (1, 1, 1-трифтор-2гидроксипропан-2-ил)фенил]циклопропанкарбоксамид
ΖΗ ЯМР 400 МГц, ДМСО) δ 9,44 (с, 1Н),
7, 77 (с 1Н) , 7,72-7,74 (м, 1Н), 7,52-
7, 53 (м 2Н) , 7, 45-7, 47 (м, 2Н) , 7, 39-
7, 41 (м , 2Н) , 1,66 (с, ЗН) , 1/25 -1,28
(м, 2Н) , 0, 99- 1,02 (м, 2Н)
щ ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,09 (с, 1Н) , амид Е-4-[1-(3-хлорбензоламино)54 циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
7, 92 (т, 7=1, б Гц,
Гц, 1Н) , 7,65-7,63
7=8 Гц, 1Н) , 7,07
7,01 (с, 1Н) , 6,72 (м, 1Н) , 1,91-1, 65
7=12,8 Гц, 2Н) , 1,04-1,01 (м, 2Н)
1Н) / 7, 82 (д, 7=8
(м, 1Н) , 7,53 (т,
(Д/ 7=7, 2 Гц, 1Н) ,
(С, 1Н), , 3,76- 3, 74
(м, 11Н) , 1,40 (д,
,34-1,31 (м, 2Н) , ΖΗ ЯМР (400 МГц, ΟϋΟ13) δ 7,85 (т,
7=1,8 Гц, 1Н) , 7,75 (дт, .7=1,2, 7,6
Гц, 1Н) , 7,56-7,59 (м, 1Н) , 7,47 (т,
- 42 026005 амид Е-4-[1-(1,1диоксидобензо[ά]изотиазол2 (ЗН) ил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
ΖΗ ЯМР (400 МГц, ΟϋΟ13 ) δ 7,83 (Д,
7=8, 0 Гц, 1Н) , 7, 65 -7,72 (м, 2Н), 7,59
(т, 7=7, 6 Гц, 1Н) , 7, 45 (т, 7=7,6 ГЦ,
1Н) , 5/ 58 (шир. с, 1Н), 5/37 (шир . С,
1Н) , 4,53 (с, 2Н) , 4, 02 (Д/ 7=7,2 ГЦ,
1Н) , 1,94-2,03 (м, ЮН) , 1,84 (с, 2Н) ,
1,66-1,71 (м, ЗН) , 1,48 (т, 7=12,4 ГЦ,
2Н)
амид Е-4-[1-(3,4-дифторбензоламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
ΖΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9, 07 (с , 1Н)
7, 95 (т, 7=9,6 Гц, 1Н), 7,79 -7, 76 (м
1Н) , 7, 62-7,55 (м, 1Н), 7, 06 (д. 7=7,
Гц, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 6,72 (с , 1Н)
3, 77 -3,75 (м, 1Н) , 1, 89- 1, 66 (м, 11Н)
1,40 (д, 7=12,4 Гц 2Н) , 1,34 -1, 32 (м
2Н) , 1, 03-1, 00 (м, 2Н)
амид Е-4-[1-(1-метил-1Нпиразол-5-сульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты /И
2Н ЯМР (4 00 МГц, ДМСО) δ 7, 55 (д, 7=2
ГЦ 1Н) , 7,16 (Д, 7=8 ГЦ, 1Н) , 7,03
(с 1Н), 6,74 (д, 7=2,4 Гц, 2Н), 3,95
(с ЗН), 3,72 (д, 7=7,2 Гц, 1Н), 1,93
(С 1Н), 1,83-1,81 (м, 8Н) , 1,76-1,75
(м 2Н) , 1,49 (д, 7= 12, 4 Гц, 2Н),
1, Ю-1, 17 (м, 2Н), 0,88- 0, 85 (м, 2Н)
амид Е-4-[1-(2,3-дифторбензоламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты ХН ЯМР (400 МГц, 0ϋ013) б 9,15 (с, 1Н) , 7, 64-7,57 (м, 1Н) , 7,42-7,39 (м, 1Н) ,
7,35-7,30 (м, 1Н) , 7,03-7,01 (м, 2Н) ,
6,73 (с, 1Н) , 3,81-3,79 (м, 1Н) , 1,901,74 2Н) ,
2Н) (м, 11Н) , 1,47 (д, 7=12,4 Гц,
1,35-1,33 (м, 2Н) , 1,04-1,01 (м, амид Е-4 - [ 1(бензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]-Νгидроксиадамантан-1карбоновой кислоты
а.
о и ι щн2
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,87 (с , 1Н) ,
7,78 (д, 7=7,6 Гц , 2Н) , 7,69-7, 65 (м,
1Н), 7,62 -7,59 (м, 2Н) , 7,21 (д, 7=7, 6
Гц, 1Н) , 7,01 (с, 1Н), 6,75 (с 1Н) ,
3,68-3,66 (м, 1Н) , 1,92 (с, 1Н), 1,82-
1,75 (м, ЮН), 1, 46 (д, 7=12 Гц , 2Н) ,
1,15-1,12 (м, 2Н), 0, 83-0, 80 (м, 2Н)
амид Е-4-[1-(2-φτορ-Νметилбензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,84 (тд, 7=7,6, 1,6 Гц, 1Н), 7, 82-7,76 (м, 1Н) , 7,52-7, 48 (м, 1Н) , 7,43 (тд, 7=8, 0,8
Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 7,00 (д, 7=7,6
Гц, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 3,82-3,80 (м,
1Н) , 2,99 (д, 7=1,2 Гц, ЗН) , 1,93-1,77 (м, 11Н), 1,53 (д, 7=12,8 Гц, 2Н) ,
1,39-1,36 (м, 2Н), 1,18-1,16 (м, 2Н) амид Е-4- [1-(З-хлор-Νметилбензолсульфониламино)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,80-7,76 (м, ЗН), 7, 68-7, 64 (м, 1Н), 7,02 (с, 1Н) , 6,96 (д, 7=7,2 Гц, 1Н) , 6,74 (с, 1Н) , 3, 79-3, 77 (м, 1Н) , 2,95 (с, ЗН) , 1,931,77 (м, 11Н), 1,51 (д, 7=12,8 Гц,
2Н), 1,41-1,38 (м, 2Н), 1,21-1,19 (м,
2Н) амид Е-4-[1- (2· фторбензамидо)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 9,06 (с, 1Н) ,
7,56 (м, 2Н) , 7,32 (м, 2Н), 7,03 (м, 2Н), 6,74 (шир. с, 1Н), 3,78 (м, 1Н) , 1, 88-1,74 (м, ЮН), 1,45 (д, 7=12,4
Гц, 2Н), 1,32 (м, 2Н), 1,24 (с, 1Н) ,
1,01 (м, 2Н)
Ε-Ν-[1-(5карбамоиладамантан-2ил)карбамоил)циклопропил)-δί трифторметил) пирролинамид
ΖΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9, 62 (С, 1Н),
9,08 (с , 1Н), 8,44 (д, 7=7, 6 Гц, 1Н) ,
8,21 (д 7=8,4 Гц, 1Н) , 7, 07 (Д/ 7=7,2
Гц, 1Н) , 6,99 (с, 1Н), 6, 73 (с, 1Н),
3,76 (м 1Н), 1, 97-1, 64 (м, 11Н), 1,34
(м, 4Н) 1,02 (м, 2Н)
- 43 026005
65 амид Е-4-(1- (бензо[7] [1,3]диоксол-5- сульфониламино)- циклопропанкарбоксамино)- адамантан-1-карбоновой кислоты О 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,70 (шир. с, 1Н), 7,31 (дд, 7=6,4, 2,0 Гц, 1Н) , 7,19 (м, 2Н), 7,08 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,01 (шир. с, 1Н), 6,75 (шир. с, 1Н), 6,75 (с, 1Н) , 3,68 (м, 1Н), 1,91-1,75 (м, 11Н), 1,45 (д, 7=12,0 Гц, 2Н) , 1,13 (м, 2Н), 0,87 (м, 2Н)
66 1-(3-хлор- бензолсульфониламино) -Ν- ци кл о г е π т ил - Ν’- пропил циклопропанкарбоксамид XX ,θ ν 2Н ЯМР (400 МГц, ССС13) б 7,88 (т, 7=2,0 Гц, 1Н), 7,84 (Μ, 1Н), 7,55 (м, 1Н), 7,46 (д, 7=7,6 Гц, 1Н) , 5,07 (шир. с, 1Н), 4,06/2,98 (м, 2Н), 1,731,23 (м, 21Н)
Пример получения 19. Получение 3-азидо-2,2-диметилпропановой кислоты
О г (7,32 ммоль) 3-хлор-2,2-диметилпропановой кислоты растворяли в 15,0 мл воды, добавляли 4,8 г (73,22 ммоль) ΝηΝ3 с последующим перемешиванием в течение 18 ч при нагревании до высокой температуры кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь подкисляли при помощи концентрированной ΗΟ до рН 3 с последующим экстрагированием при помощи 320 мл этилацетата. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния с последующим упариванием при пониженном давлении, с получением 1 г 3-азидо-2,2-диметилпропановой кислоты (выход: 95%).
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 3,48 (с, 2Η), 1,31 (с, 6Η).
Пример получения 20. Получение 3-амино-2,2-диметилпропановой кислоты
г (6,99 ммоль) 3-азидо-2,2-диметилпропановой кислоты, полученной в примере получения 19, растворяли в 100 мл МеОН, к смеси добавляли 695 мг 10% Рб/С с последующим перемешиванием в течение 3 ч в присутствии водорода. К реакционной смеси добавляли 100 мл воды с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Смесь фильтровали через целит и полученный раствор упаривали при пониженном давлении с получением 753 мг 3-амино-2,2-диметилпропановой кислоты (выход: 92%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 2,65 (с, 2Η), 1,30 (с, 2Η), 1,01 (с, 6Н).
Пример получения 21. Получение 3-(трет-бутоксикарбониламино)-2,2-диметилпропановой кислоты
О
256 мг (2,22 ммоль) 3-амино-2,2-диметилпропановой кислоты, полученной в примере получения 20, растворяли в 2,0 мл воды и 3,0 мл 1-ВиОН к смеси добавляли 4,0 мл 1,0н. раствора ΝηΟΗ и 725 мг (3,32 ммоль) Вос2О. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч с последующим упариванием при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток подкисляли при помощи 1н. раствора ΗΟ до рН 3 с последующим экстрагированием при помощи 320 мл этилацетата. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния с последующим упариванием при пониженном давлении, с получением 305 мг 3-(трет-бутоксикарбониламино)-2,2-диметилпропановой кислоты (выход: 63%).
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 3,25 (с, 2Η), 1,44 (с, 9Η), 1,18 (с, 6Н).
Пример получения 22. Получение метилового эфира 4-(3-(трет-бутоксикарбонил)амидо)-2,2диметилпропанамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты
305 мг (1,40 ммоль) 3-(трет-бутоксикарбониламино)-2,2-диметилпропановой кислоты, полученной в примере получения 21, и 379 мг (1,54 ммоль) метилового эфира 4-аминоадамантан-1-карбоновой кислоты, полученного в примере получения 7, растворяли в 5,0 мл метиленхлорида, к смеси добавляли 323 мг (1,38 ммоль) ΕΌΟ и 227 мг (1,68 ммоль) ΗΟВ!. Также к смеси добавляли 0,6 мл (4,21 ммоль) ТЕА. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч с последующим упариванием при пониженном давлении для удаления метиленхлорида. Остаток растворяли в 10 мл воды с последующим экстрагированием при помощи 320 мл этилацетата. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с последующей очисткой колоночной хроматографи- 44 026005 ей с получением 466 мг метилового эфира 4-(3-(трет-бутоксикарбонил)амидо)-2,2-диметилпропанамидо) адамантан-1-карбоновой кислоты (выход: 95%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 6,11 (шир. с, 1Н), 5,12 (шир. с, 1Н), 3,98 (м, 1Н), 3,67 (с, 3Н), 3,24 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 2,05-1,74 (м, 10Н), 1,63 (с, 3Н), 1,43 (с, 9Н), 1,21 (с, 6Н).
Пример получения 23. Получение гидрохлорида метилового эфира 4-(3-амидо-2,2-диметилпропанамидо)адамантан-1 -карбоновой кислоты
466 мг (1,33 ммоль) метилового эфира 4-(3-(трет-бутоксикарбонил)амидо)-2,2диметилпропанамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты, полученного в примере получения 22, растворяли в 6 мл этилацетата, к смеси добавляли 3,32 мл 4М раствора НС1 в 1,4-диоксане с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционный растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении, с получением 422 мг гидрохлорида метилового эфира 4-(3-амидо-2,2-диметилпропанамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты (выход: 92%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,73 (шир. с, 2Н), 5,98 (м, 1Н), 3,96 (м, 1Н), 3,72 (с, 2Н), 3,66 (с, 3Н), 2,04-1,91 (м, 9Н), 1,66 (с, 4Н), 1,39 (с, 6Н).
Пример получения 24. Получение метилового эфира 4-(3-(3-хлорбензолсульфониламино)-2,2диметилпропанамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты
мг (0,23 ммоль) гидрохлорида метилового эфира 4-(3-амидо-2,2-диметилпропанамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты, полученного в примере получения 23, растворяли в 1 мл метиленхлорида, к смеси добавляли 0,1 мл ТЕА с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляли 59 мг (0,28 ммоль) 3-хлорсульфонилхлорида с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционный растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток растворяли в 20 мл воды с последующим экстрагированием при помощи 350 мл этилацетата. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с последующей очисткой колоночной хроматографией, с получением 101 г метилового эфира 4-(3-(3-хлорбензолсульфониламино)-2,2-диметилпропанамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты (выход: 91%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,83 (с, 1Н), 7,72 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,45 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,88 (м, 1Н), 5,57 (т, 1=6,4 Гц, 1Н), 3,92 (м, 1Н), 3,66 (с, 3Н), 2,95 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 1,99 (с, 8Н), 1,85 (с, 2Н), 1,65 (м, 3Н), 1,26 (с, 6Н).
Пример получения 25. Получение 4-(3-(3-хлорбензолсульфониламино)-2,2-диметилпропанамидо) адамантан-1-карбоновой кислоты
100 мг (0,21 ммоль) метилового эфира 4-(3-(3-хлорбензолсульфониламино)-2,2диметилпропанамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты, полученного в примере получения 24, растворяли в 1,0 мл смешанного раствора ТГФ/этанол (1:1), к смеси добавляли 1,0 мл 2н. раствора ЫаОН с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь подкисляли при помощи 1н. раствора НС1 с последующим экстрагированием этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния с последующим упариванием при пониженном давлении, с получением 98 мг 4-(3-(3-хлорбензолсульфониламино)-2,2-диметилпропанамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты (выход: 99%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,85 (т, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,73 (м, 1Н), 7,54 (м, 1Н), 7,43 (м, 1Н), 6,00 (м, 2Н), 3,92 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 2,95 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 2,00 (с, 7Н), 1,93 (с, 2Н), 1,66 (м, 4Н), 1,26 (с, 6Н).
Пример 67. Получение амида Е-4-(3-(3-хлорбензолсульфониламино)-2,2-диметилпропанамидо) адамантан-1-карбоновой кислоты
- 45 026005
мг (0,21 ммоль) 4-(3-(3-хлорбензолсульфониламино)-2,2-диметилпропанамидо)адамантан-1карбоновой кислоты, полученной в примере получения 25, растворяли в 1,0 мл метиленхлорида, к смеси добавляли 44 мг (0,23 ммоль) ΗΟΒΐ и 31 мг (0,23 ммоль) ЕИС1. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и затем к смеси добавляли 1,0 мл 35% водного раствора аммиака. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. После завершения реакции осуществляли экстрагирование метиленхлоридом. После промывки насыщенным солевым раствором экстракт сушили над безводным сульфатом магния с последующей очисткой колоночной хроматографией, с получением 20,7 мг амида 4-(3-(3-хлор-бензолсульфониламино)-2,2-диметилпропанамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты (выход: 21%).
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,84 (с, 1Η), 7,73 (д, 1=7,6 Гц, 1Η), 7,55 (д, 1=9,2 Гц, 1Η), 7,45 (м, 1Η), 5,96 (д, 1=7,2 Гц, 1Η), 5,80 (м, 1Η), 5,68 (с, 1Н), 3,95 (с, 1Н), 2,95 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 1,62-2,04 (м, 11Н), 1,26 (с, 6Н).
Соединения примера 68-70 были получены способом получения, описанным в примере 67.
Таблица 3
Пример Название соединения Структура Данные ЯМР
68 амид Е-4-[3-(2-фтор- бензолсульфониламино)-2,2- диметилпропанамидо]адамантан-1- карбоновой кислоты П % ©у» О 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,79 (м, 1Н) , 7,68 (м, 2Н) , 7,41 (м, 2Н) , 6,99 (с, 1Н) , 6,82 (с, 1Н) , 6,72 (с, 1Н), 3,71 (м, 1Н) , 2,98 (с, 1Н), 1,91-1,38 (м, 13Н), 1,11 (с, 6Н)
69 амид Е-4-[3- (бензолсульфониламино)-2,2- диметилпроланамидо]адамантан-1- карбоновой кислоты Οί-ϊχχ = ° Юу О ЯМР (400 МГц, СПС1з) δ 7,84 (м, 2Н) , 7,57 (м, ЗН) , 6,16 (шир. с, 1Н) , 5,98 (д, 7=7,6 Гц, 1Н) , 5,69 (шир. с, 1Н) , 5,59 (м, 1Н) , 3,93 (д, 7=4,8 Гц, 1Н) , 2,94 (д, 7=6,8 Гц, 1Н) , 2,04-1,80 (м, 9Н), 1,73- 1,61 (м, 4Н), 1,24 (с, 6Н)
70 амид Е-4-[3-(З-хлор-2-метил- бензолсульфониламино)-2,2- диметилпропанамидо]адамантан-1- карбоновой кислоты ЯМР (400 МГц, СЮз) δ 7,84 (дд, 7=6,8, 0,8 Гц, 1Н), 7,56 (д, 7=4,8 Гц, 1Н) , 7,25 (м, 1Н) , 5,86 (м, 4Н) , 3,95 (д, 7=7,6 Гц, 1Н) , 2,91 (д, 7=6,4 Гц, 2Н) , 2,75 (с, ЗН) , 1,59-2,05 (м, 11Н), 1,23 (с, 6Н)
Пример получения 26. Получение 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропановой кислоты
200 мг (1,94 ммоль) 2-амино-2-метилпропановой кислоты растворяли в 8,0 мл 1,0н. раствора ΝαΟΗ и 8,0 мл раствора 1,4-диоксана, к смеси добавляли 846 мг (3,88 ммоль) Βοο2Ο. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем 1,4-диоксан удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток подкисляли при помощи 1н. раствора ИС1 до рН 3 с последующим экстрагированием при помощи 320 мл этилацетата. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния с последующим упариванием при пониженном давлении, с получением 315 мг 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2метилпропановой кислоты (выход: 80%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 5,07 (шир. с, 1Η), 1,54 (с, 6Η), 1,45 (с, 9Η).
Пример получения 27. Получение метилового эфира 4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2метилпропанамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты
380 мг (1,87 ммоль) 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропановой кислоты, полученной в примере получения 26, и 505 мг (2,06 ммоль) метилового эфира 4-аминоадамантан-1-карбоновой кисло- 46 026005 ты, полученного в примере получения 7, растворяли в 10,0 мл метиленхлорида, к смеси добавляли 430 мг (2,24 ммоль) ЕЭС! и 303 мг (2,24 ммоль) ΗΟΒ1. Также к смеси добавляли 0,8 мл (5,61 ммоль) ТЕА. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч с последующим упариванием при пониженном давлении для удаления метиленхлорида. Остаток растворяли в 10 мл воды с последующим экстрагированием при помощи 320 мл этилацетата. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с последующей очисткой колоночной хроматографией с получением 580 мг метилового эфира 4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпропанамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты (выход: 92%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 5,30 (с, 1Н), 4,84 (шир. с, 1Н), 3,98 (шир. с, 1Н), 3,66 (с, 3Н), 2,02-1,44 (м, 28Η).
Пример получения 28. Получение гидрохлорида метилового эфира 4-(2-амино-2-метилпропанамидо)адамантан-1 -карбоновой кислоты
580 мг (1,72 ммоль) метилового эфира 4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпропанамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты, полученного в примере получения 27, растворяли в 6 мл этилацетата, к смеси добавляли 4,31 мл 4М раствора НС1 в 1,4-диоксане. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционный растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении, с получением 495 мг гидрохлорида метилового эфира 4-(2-амино-2метилпропанамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты (выход: 87%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,80 (шир. с, 2Η), 6,48 (шир. с, 1Η), 4,01 (шир. с, 1Η), 3,66 (с, 3Н), 2,091,60 (м, 19Η).
Пример получения 29. Получение метилового эфира 4-[2-(2-фторбензолсульфониламино)-2метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
100 мг (0,3 ммоль) гидрохлорида метилового эфира 4-(2-амино-2-метилпропанамидо)адамантан-1карбоновой кислоты, полученного в примере получения 28, растворяли в 1 мл метиленхлорида, к смеси добавляли 0,13 мл ТЕА с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляли 70 мг (0,36 ммоль) 3-хлорсульфонилхлорида с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционный растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток растворяли в 20 мл воды с последующим экстрагированием при помощи 350 мл этилацетата. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с последующей очисткой колоночной хроматографией, с получением 107 г метилового эфира 4-[2-(2-фторбензолсульфониламино)-2-метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты (выход: 78%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,89 (тд, Ιι=1,6 Гц, 12=6,0 Гц, 1Η), 7,60 (м, 1Η), 7,28 (м, 2Η), 7,00 (д, 1=9,2 Гц, 1Η), 3,97 (м, 1Н), 3,66 (с, 3Н), 2,03 (м, 7Η), 1,88 (м, 4Η), 1,62 (д, 1=13,2 Гц, 2Η), 1,39 (с, 6Η).
Пример получения 30. Получение 4-[2-(2-фторбензолсульфониламино)-2-метилпропанамидо] адамантан-1 -карбоновой кислоты
105 мг (0,23 ммоль) метилового эфира 4-[2-(2-фторбензолсульфониламино)-2метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты, полученного в примере получения 29, растворяли в 1,0 мл смешанного раствора ТГФ/этанол (1:1), к смеси добавляли 1,0 мл 2н. раствора ΝαΟΗ с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь подкисляли при помощи 1н. раствора НС1 с последующим экстрагированием этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния с последующим упариванием при пониженном давлении, с получением 100 мг 4-[2-(2-фторбензолсульфониламино)-2-метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты (выход: 99%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,89 (тд, й=2,0 Гц, 12=6,0 Гц, 1Н), 7,60 (м, 1Н), 7,28 (м, 2Н), 7,03 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,98 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 2,05 (м, 7Н), 1,95 (с, 2Н), 1,88 (д, 1=12,8 Гц, 2Н), 1,45 (д, 1=12,0 Гц, 2Н), 1,39 (с, 6Н).
- 47 026005
Пример 71. Получение амида Е-4-[2-(2-фторбензолсульфониламино)-2-метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
100 мг (0,23 ммоль) 4-[2-(2-фторбензолсульфониламино)-2-метилпропанамидо]адамантан-1карбоновой кислоты, полученной в примере получения 30, растворяли в 7,0 мл метиленхлорида, к смеси добавляли 34 мг (0,25 ммоль) НОВ! и 48 мг (0,25 ммоль) ЕЭС1. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и затем к смеси добавляли 7,0 мл 35% водного раствора аммиака. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. После завершения реакции осуществляли экстрагирование метиленхлоридом. После промывки насыщенным солевым раствором экстракт сушили над безводным сульфатом магния с последующей очисткой колоночной хроматографией с получением 15 мг амида 4-[2-(2-фтор-бензолсульфониламино)-2-метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты (выход: 15%).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,89 (тд, ί1=1,6 Гц, .1; 6.0 Гц, 1Н), 7,61 (м, 1Н), 7,36 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 7,03 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,57 (шир. с, 1Н), 3,97 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 2,09 (с, 3Н), 2,00 (м, 4Н), 1,89 (м, 4Н), 1,63 (д, 1=12,4 Гц, 2Н), 1,39 (с, 6Н).
Соединения примера 72-90 были получены способом получения, описанным в примере 71.
Таблица 4
Пример Название соединения Структура Данные ЯМР
72 амид Е-4-[2-(2-фтор-и-метил- бензолсульфониламино)-2- метилпропанамидо]адамантан-1- карбоновой кислоты О Υ ЯМР (400 МГц, С0С1з) δ 7,93 (м, 1Н) , 7,61 (м, 1Н), 7,31 (тд, 72=0,8 Гц, 72=7,6 Гц, 1Н) , 7,27 (м, 2Н) , 7,06 (д, 7=8,0 Гц, 1Н) , 5,62 (шир. с, 2Н), 4,00 (д, 7=8,4 Гц, 1Н) , 3,05 (д, 7=1,6 Гц, ЗН) , 2,18-1,50 (м, 13Н), 1,46 (с, 6Н)
73 амид Е-4-[2-(3-хлор- бензолсульфониламинс)-2- метилпропанамидо]адамантан-1- карбоновой кислоты ΧΧΪΧ-. о ХН ЯМР (400 МГц, С0С13) 6 7,87 (т, 7=1,6 Гц, 1Н) , 7,76 (м, 1Н), 7,55 (м, 1Н) , 6,74 (д, 7=7,2 Гц, 1Н) , 5,56 (шир. с, 1Н) , 5,19 (шир. с, 1Н) , 3,95 (д, 7=7,2 Гц, 1Н) , 2,07 (с, ЗН), 2,00 (с, 4Н) , 1,92 (с, 2Н), 1,82 (д, 7=15,2 Гц, 2Н) , 1,63 (д, 7=14,0 Гц, 2Н) , 1,44 (с, 6Н)
74 Ε-Ν- (5-цианоадамантан-2-ил)-2-(2- фтор-бензолсульфониламино)-2- метилпропанамид τΗ ЯМР (400 МГц, ССС1з) δ 7,88 (тд,
7.1=1,6 Гц, 7.2=4,0 Гц, 1Н) , 7, 62 (м, (д, 7=7,6 3,99 (д, 4Н), 2,09 Гц, 2Н) , 1,34 (с,
1Н) , Гц, 7=7, (м, 1,64 6Н) 7,32 (м, 2Н) , 7,10 1Н) , 5,28 (с, 1Н) , 6 Гц, 1Н) , 2,16 (с, 5Н) , 1,91 (д, 7=13,2 (д, 7=13, 6 Гц, 2Н) ,
ХН ЯМР (400 МГц, СССГз) δ 7,89 (тд,
7,= 1 6 Гц, 72=6,0 Гц, 1Н) , 7,61 (м,
75 Е-2-(2-фтор- бензолсульфониламино)-Ν-[5-(№'- N 1Н) , 1Н) , 7,30 (тд, 7.2=0, 8 Гц, 7,25 (м, 1Н) , 7,03 72=6, 8 Гц, (д, 7=8,0
карбамимидоил)адамантан-2-ил]-2- Гц, 1Н), 5,39 (с, 1Н) , 4,55 (с, 2Н) ,
метилпропанамид НО 3,97 (м, 1Н) , 2,10-1,84 (м, 11Н),
1,61 (д, 7=13,2 Гц, 2Н) , 1,39 (с,
6Н)
ХН ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,89 (т,
Е-2-(2-фтор- 7=7, 2 Гц, 1Н) , 7,61 (м, 1Н), 7,26
76 бензолсульфониламино)-Ν-[5- (м, 2Н), 7,05 (д, 7=8,0 Гц, 1Н),
(гидроксиметил)адамантан-2-ил]-2- 5,74 (с, 1Н), 3,92 (м, 1Н) , 3,24 (с,
метилпропанамид 2Н) , 2,02 (с, ЗН), 1,86 (д, 7=13,2
Гц, 2Н), 1,61 (м, 8Н), 1,39 (с, 6Н)
- 48 026005
77 Е-2-(2-фтор- бензолсульфониламино) -№- (5- формиладамантан-2-ил)-2- метилпропанамид О ХН ЯМР (400 МГц, СРС13) δ 9,37 (с, 1Н) , 7,90 (тд, 72=2,0 Гц, «27>=5, 6 Гц, 1Н) , 7,61 (Μ, 1Н) , 7,30 (м, 2Н) , 7,11 (д, 7=7,6 Гц, 1Н) , 5,55 (с, 1Н) , 3,97 (м, 1Н) , 2,13-1,61 (м, 13Н), 1,39 (с, 6Н)
78 Е—[4—(2—(2-фтор- бензолсульфониламино) -2- метилпропанамидо)адамантан-1- ил]метил-4-метилбензолсульфонат ХН ЯМР (400 МГц, СРС13) δ 7,88 (тд, ,72=1,б Гц, 7?=б, 0 Гц, 1Н) , 7,77 (д, 7=8,4 Гц, 2Н), 7,59 (м, 1Н) , 7,33 (д, 7=8,0 Гц, 2Н) , 7,30 (м, 2Н) , 6,97 (д, 7=8,0 Гц, 1Н) , 5,34 (с, 1Н) , 3,86 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 3,60 (с, 2Н) , 2,46 (с, ЗН) , 1,99 (с, ЗН) , 1,89 (д, 7=12,0 Гц, 2Н) , 1,55 (м, 8Н) , 1,37 (с, 6Н)
79 Е-2- [4-(2-(2- фторбензолсульфониламино)-2- метилпропанамидо)адамантан-1- ил]уксусная кислота 2Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 7,75 (м, 1Н) , 7,65 (д, 7=4,4 Гц, 1Н) , 7,46 (м, 1Н) , 7,00 (м, 2Н) , 3,86 (д, 7=4,8 Гц, 1Н) , 2,11-1,16 (м, 13Н), 1,34 (с, 6Н)
80 Ε-Ν- [5-(2-амино-2- оксоэтил)адамантан-2-ил]-2-(2- фторбензолсульфониламино)-2- метилпропанамид 3Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,43 (с, 1Н) , 7,81 (м, 1Н) , 7,71 (м, 1Н) , 7,41 (м, 2Н) , 7,18 (м, 2Н) , 6,69 (с, 1Н), 3,61 (д, 7=7,6 Гц, 1Н) , 3,32 (с, 2Н), 1, 89-1, 34 (м, 13Н), 1,24 (с, 6Н)
81 амид Е-4-[2-метил-2- (бензолсульфониламино)пропанамидо ]адамантан-1-карбоновой кислоты о 3Н ЯМР (400 МГц, ΟϋΟ13) δ 7,89 (м, 2Н), 7,56 (м, 1Н) , 7,51 (м, 2Н) , 7,01 (д, 7=7,6 Гц, 1Н) , 5,71 (с, 1Н) , 5,64 (шир. с, 1Н) , 5,54 (шир. с, 1Н), 3,96 (м, 1Н) , 2,08 (с, ЗН) , 1,99 (с, 4Н), 1,90 (м, 4Н), 1,61 (Д, 7=14,4 Гц, 2Н), 1,40 (с, 6Н)
82 амид Е-4-[2-(2-фтор-З-хлор- бензолсульфониламино)-2- метилпропанамидо]адамантан-1- карбоновой кислоты •ΎΥ'ϊθν- О 4Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,80-7,77 (м, 1Н) , 7, 67-7, 63 (м, 1Н) , 7,257,23 (м, 1Н), 6,94 (д, 7=8,0 Гц, 1Н) , 5,72 (с, 1Н) , 5,62 (с, 1Н) , 5,46 (с, 1Н), 3,99-3,93 (м, 1Н) , 2,09-1, 87 (м, 11Н) , 1,66 (д, 7=13,2 Гц, ЗН), 1,42 (С, 6Н)
83 амид Е-4-[2-(3, 5-дифтор- бензолсульфониламино)-2- метилпропанамидо]адамантан-1- карбоновой кислоты Ях-Рх/ н у = Р о ХН ЯМР (400 МГц, ΟϋΟ13) б 7,45-7,40 (м, 2Н), 7, 06-7, 00 (м, 1Н) , 6,65 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 5,66 (с, 1Н), 5,59 (с, 1Н) , 5,32 (с, 1Н) , 3,98 (7=8,0 Гц, 1Н), 2,08 (с, ЗН) , 2,00 (с, 4Н) , 1,92 (д, 7=2,0 Гц, 2Н) , 1,84 (д, 7=13,2 Гц, 2Н), 1,66 (д, 7=13,2 Гц, 2Н), 1,47 (с, 6Н)
84 амид Е-4-[2-(2,6-дифтор- бензолсульфониламино)-2- метилпропанамидо]адамантан-1- карбоновой кислоты о 2Н ЯМР (400 МГц, ΟϋΟ13) δ 7,58-7,51 (м, ΙΗ) , 7,06 (τ, 2Η) , 6,95 (д, 7=8,0 Гц, ΙΗ), 5,88 (с, ΙΗ) , 5,62 (с, ΙΗ) , 5,42 (с, ΙΗ) , 3,98 (д, 7=8,0 Гц, ΙΗ), 2,09 (с, ЗН) , 1,091,86 (м, 8Η) , 1,65 (д, 7=11,6 Гц, ЗН) , 1,53 (с, ЗН)
85 Е-2-(2-фтор- бензолсульфониламино) -Ν- (5- (гидразинкарбонил)адамантан-2- ил)-2-метилпропанамид О 2Η ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,77 (с, 1Н) , 7,54 (дд, 7=6,4, 1,4 Гц, 1Н) , 7,44-7,36 (м, 2Н) , 7,16 (д, 7=7,6 Гц, 1Н) , 6,93 (с, 1Н) , 6,69 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 4,34 (с, 2Н) , 4,15 (с, 1Н) , 3, 68-3, 66 (м, 1Н) , 1,931,77 (м, 11Н), 1,49 (д, 7=12 Гц, 2Н), 1,21 (с, 6Н)
- 49 026005
86 Ε-Ν-(5-(З-амино-З- оксопропил)адамантан-2-ил)-2-(2- фтор-бензолсульфониламино)-2- метилпропанамид X ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,84-7,91 (м, 1Н) , 7,57-7, 62 (м, 1Н) , 7,257,31 (м, 1Н) , 7,21-7,33 (м, 1Н) , 7,01 (д, <7=7,6 Гц, 1Н), 5,92 (с, 1Н) , 5,63 (шир. с, 1Н) , 5,61 (шир. с, 1Н), 3,90 (т, 7=4,0 Гц, 1Н) , 2,17-2,21 (м, 2Н), 1,99 (с, ЗН), 1,85 (д, 7=13,2 Гц, 2Н) , 1,46-1,58 (м, ЮН), 1,39 (с, 6Н)
87 Е-2-(2-фтор- бензолсульфониламино)-Ν-(5- (гидразинкарбонил)адамантан-2- ил)-2-метилпропанамид ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,42 (с, 1Н) , 8,12 (с, 1Н), 7, 79-7,83 (м, 1Н) , 7,69-7,74 (м, 1Н), 7,43-7,48 (Μ, 1Н), 7,36-7,43 (м, 1Н), 7,20 (д, 7=7,2 Гц, 1Н), 3,64 (д, 7=6,8 Гц, 1Н) , 1, 82-2,09 (м, ИН), 1,44 (д, 7=12,8 Гц, 2Н), 1,24 (с, 6Н)
88 амид Е-4-[2-(4-хлор- бензолсульфониламино)-2- метилпропанамидо]адамантан-1- карбоновой кислоты У В 0 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,26 (с, 1Н) , 7,82-7,79 (м, 2Н), 7,67-7,65 (м, 2Н), 7,07 (д, 7=7,6 Гц, 1Н) , 7,02 (с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 3,573,55 (м, 1Н) , 1, 90-1, 75 (м, ИН), 1,46 (д, 7=12 Гц, 2Н) , 1,25 (с, 6Н)
89 амид Е-4-[2-(2,5-дихлор- бензолсульфониламино)-2- метилпропанамидо]адамантан-1- карбоновой кислоты С1 0 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,50 (с, 1Н) , 7,95 (д, 7=2 Гц, 1Н), 7,77-7,72 (Μ, 2Н) , 7,18-7,14 (Μ, 1Н) , 7,01 (с, 1Н) , 6,34 (с, 1Н), 3,75-3,73 (м, 1Н) , 1,93-1,77 (м, 11Н), 1,49 (д, 7=9,6 Гц, 2Н), 1,25 (с, 6Н)
90 2-(3-хлор-бензолсульфониламино)- М-циклогептил-2-метил-М- пропилпрспанамид Ч -р ν 7 ХЮУО ХН ЯМР (400 МГц, СДС13) 5 7,89 (с, 1Н) , 7,81 (д, 7=8,0 Гц, 1Н) , 7,50- 7,48 (м, 1Н), 7,43 (τ, 1Н), 6,73 (с, 1Н) , 3,05-3,00 (м, 1Н) , 2,79 (т, 2Н), 2,08-2,01 (м, 2Н), 1,78-1,60 (м, 6Н), 1,59-1,42 (м, 5Н), 0,94 (т, ЗН)
Пример получения 31. Получение метилового эфира 4-(3-нитробензамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты
мг (0,2 ммоль) 3-нитробензойной кислоты и 50 мг (0,2 ммоль) метилового эфира 4-аминоадамантан-1-карбоновой кислоты растворяли в 5,0 мл метиленхлорида, к смеси добавляли 60 мг (0,3 ммоль) ЕОС и 40 мг (0,3 ммоль) НОВ1. Также к смеси добавляли 0,3 мл ТЕА. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч с последующим упариванием при пониженном давлении для удаления метиленхлорида. Остаток растворяли в 10 мл воды с последующим экстрагированием при помощи 320 мл этилацетата. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с последующей очисткой колоночной хроматографией с получением 70 мг метилового эфира 4-(3-нитробензамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты (выход: 97%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,56 (с, 1Н), 8,37-8,35 (м, 1Н), 8,16-8,14 (м, 1Н) 7,66 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,46 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 4,27-4,26 (м, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 2,21 (с, 2Н), 2,12-2,03 (м, 5Н), 1,96 (с, 2Н), 1,89-1,85 (м, 2Н), 1,68-1,66 (м, 2Н).
Пример получения 32. Получение метилового эфира 4-(3-аминобензамидо)адамантан-1-карбо новой кислоты
мг (0,08 ммоль) метилового эфира 4-(3-нитробензамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты, полученного в примере получения 31, растворяли в 10 мл метанола, к смеси добавляли 3 мг Ρά/С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч в присутствии водорода, смесь затем фильтрова- 50 026005 ли. Метанол удаляли путем выпаривания при пониженном давлении.
Полученное соединение использовали для следующей реакции без очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,40 (т, 1=4,0 Гц, 1Η), 7,15 (с, 1Η), 7,09-7,07 (м, 2Η), 6,84-6,81 (м, 1Η), 6,36-6,35 (м, 1Η), 4,24 (с, 1Η), 3,70 (с, 1Η), 2,18-1,85 (м, 9Η), 1,88-1,85 (м, 2Η), 1,69-1,61 (м, 2Η).
Пример получения 33. Получение метилового эфира 4-[3-(2-фторбензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты
О мг (0,09 ммоль) метилового эфира 4-(3-аминобензамидо)адамантан-1-карбоновой кислоты, полученного в примере получения 32, растворяли в 5,0 мл метиленхлорида, к смеси добавляли 14 мг (0,18 ммоль) пиридина. Также к смеси добавляли 20 мг (0,11 ммоль) 2-фторбензолсульфонилхлорида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч с последующим упариванием при пониженном давлении для удаления метиленхлорида. Остаток растворяли в 10 мл воды с последующим экстрагированием при помощи 320 мл этилацетата. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с последующей очисткой колоночной хроматографией с получением 30 мг метилового эфира 4-[3-(2-фторбензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты (выход: 70%).
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,85 (с, 1Η), 7,60-7,46 (м, 3Н), 7,22-7,09 (м, 2Η) 7,01 (с, 1Η), 6,33-6,28 (м, 2Η), 4,19 (с, 1Η), 3,68 (с, 3Н), 2,14-1,93 (м, 9Η), 1,78-1,65 (м, 4Н).
Пример получения 34. Получение 4-[3-(2-фторбензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1карбоновой кислоты
мг (0,06 ммоль) метилового эфира 4-[3-(2-фторбензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1карбоновой кислоты, полученного в примере получения 33, растворяли в 1,0 мл метанола и 1,0 мл воды, к смеси добавляли 24 мг (0,6 ммоль) гидроксида натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч с последующим упариванием при пониженном давлении для удаления метанола. Остаток подкисляли при помощи 1н. раствора НС1 с последующим экстрагированием при помощи 320 мл хлороформа. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния с последующим упариванием при пониженном давлении. Полученное соединение использовали для следующей реакции без очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,85-7,80 (м, 1Η), 7,60 (с, 1Η), 7,50-7,45 (м, 1Η), 7,35-7,21 (м, 4Η), 7,11 (с, 1Η), 6,30 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 4,20 (с, 1Н), 2,20-2,00 (м, 9Н), 1,89-1,82 (м, 2Η), 1,72-1,69 (м, 2Н).
Пример 91. Получение амида Е-4-[3-(2-фторбензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1карбоновой кислоты
мг (0,03 ммоль) 4-[3-(2-фторбензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты, полученной в примере получения 34, растворяли в 5,0 мл метиленхлорида, к смеси добавляли 9 мг (0,045 ммоль) ЕЭС и 6 мг (0,045 ммоль) ΗΟΒΐ. Затем к смеси также добавляли водный раствор аммиака. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч с последующим упариванием при пониженном давлении для удаления метиленхлорида. Остаток растворяли в 10 мл воды с последующим экстрагированием при помощи 320 мл метиленхлорида. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с последующей очисткой колоночной хроматографией с получением 6 мг амида 4-[3-(2-фторбензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты (выход: 43%).
1Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 8,53 (с, 1Н), 7,89-7,80 (м, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,46-7,32 (м, 2Н), 7,28-7,12 (м, 3Н), 6,42 (с, 1Н), 5,75 (с, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 4,12 (с, 1Н), 2,17-1,94 (м, 9Н), 1,84-1,81 (м, 2Н), 1,69-1,66 (м, 2Н).
Соединения примера 92-139 были получены способом получения, описанным в примере 91.
- 51 026005
Таблица 5
Пример Название соединения Структура Данные ЯМР
92 амид Е-4- [2- (2-фтср- бензолсульфониламино)- бензамидо]адамантан-1- карбоновой кислоты Г { н Р Оо ° 2Н ЯМР (400 МГц, СЕС13) б 11,75 (шир. с, 1Н) , 7,95 (шир. с, 1Н) , 7,63-7,61 (м, 1Н) , 7,42 (с, 1Н) , 7,38-7,23 (м, 2Н) , 7,17-7,05 (м, ЗН) 6,37 (с, 1Н) , 5,39 (с, 1Н) , 5,31 (с, 1Н) , 4,20 (с, 1Н) , 2,30- 1,81 (м, 9Н), 1, 67-1, 63 (м, 4Н)
93 амид Е-4- [4-(2-фтор- бензолсульфониламино)- бензамидо]адамантан-1- карбоновой кислоты Р 0° ζΧ^ν- ϊ 2У·· 0 ХН ЯМР (400 МГц, Ме<Ж δ 7,92 (с, 1Н) , 7,90-7,80 (м, ЗН), 7,63-7,16 (м, 6Н) , 6,61 (с, 1Н) , 4,12 (с, 1Н) , 2,29-1,83 (м, 1Н) , 1,65-1,50 (м, 2Н)
94 амид Е-4- [3-(4-фтор- бензолсульфониламино)- бензамидо]адамантан-1- карбоновой кислоты ХН ЯМР (400 МГц, СОС13) б 8,70 (с, 1Н) , 7,84-7,76 (м, ЗН), 7,55-7,50 (м, 1Н) , 7,41-7,32 (м, 2Н) , 7,117,05 (м, 2Н) , 6,40 (д, <7=8,0 Гц, 1Н) , 5,44 (шир. с, 1Н) , 5,30 (шир. с, 1Н) , 4,40 (с, 1Н) , 2,18-2,09 (м, 5Н) , 2,01-1,95 (м, 4Н) , 1,85- 1,82 (м, 2Н) , 1,70-1, 67 (м, 2Н)
95 амид Е-4-[3-(3-хлор- бензолсульфониламино)- бензамидо] адамантано- карбоновой кислоты 2Η ЯМР (400 МГц, СЕС13) б 8,30 (шир. с, 1Н) , 7,80 (с, 1Н) , 7,507,30 (м, 5Н) , 6,45 (д, 7=8,0 Гц, 1Н) , 5,68 (шир. с, 1Н) , 5,30 (шир. с, 1Н) , 4,39 (с, 1Н) , 2,19-2,10 (м, 5Н), 2, 02-1, 95 (м, 4Н) , 1,85- 1,82 (м, 2Н), 1,71-1,68 (м, 2Н)
96 амид Е-4- [ 3-(З-хлор-2-метил- бензолсульфониламино)- бензамидо]адамантан-1- карбоновой кислоты 2Н ЯМР (400 МГц, СРС1з) б 8,80 (с, 1Н) , 7,97 (д, 7=8,0 Гц, 1Н) , 7,84 (с, 1Н) , 7,54 (д, <7=4,0 Гц, 1Н) , 7,84 (с, 1Н) , 7,54 (д, <7=4,0 Гц, 1Н) , 7,44-7,19 (м, ЗН) , 6,46 (д, 7=8,0 Гц, 1Н) , 5,70 (шир. с, 1Н) , 5,30 (с, ЗН), 4,42 (д, <7=8,0 Гц, 1Н) , 2,72 (с, ЗН) , 2,16-2,09 (м, 5Н) , 1,99-1,94 (м, 4Н) , 1,83-1,80 (м, 2Н), 1,70-1,бб (м, 2Н)
97 амид Е-4-{3-[(3-хлор- бензолсульфонил)метиламино]- бензамидо}адамантан-1- карбоновой кислоты О. .0 |*Π| Η 2Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,69 (д, 7=4,0 Гц, 1Н) , 7,60-7,51 (м, ЗН) , 7, 44-7,28 (м, ЗН), 6,32 (д, <7=8,0 Гц, 1Н) , 5,60 (шир. с, 1Н) , 5,26 (шир. с, 1Н) , 4,22 (д, 7=8,0 Гц, 1Н) , 3,22 (с, ЗН), 2,20 (с, 2Н) , 2,10-1,95 (м, 7Н) , 1, 87-1, 83 (м, 2Н) , 1,71-1,67 (м, 2Н)
98 амид Е-4-[3-Ζ7- (2- гидроксиэтил)-2-(трифторметил- бензолсульфониламино)- бензамидо]адамантан-1- карбоновой кислоты η У/Оу,, ОН 0 2Н ЯМР (400 МГц, б 7,89 (д, 7=4,0 Гц, 1Н) , 7,83 (д, 7=4,0 Гц, 1Н) , 7, 69-7,55 (м, 4Н) , 7,43-7,36 (м, ЗН), 6,31 (д, 7=8,0 Гц, 1Н) , 5,62 (шир. с, 1Н) , 5,40 (шир. с, 1Н) , 4,18 (с, 1Н) , 3,92 (т, 7=8,0 Гц, 2Н) , 3,68 (с, 2Н) , 2,19 (с, 1Н) , 2,10-1,94 (м, 7Н) , 1,85-1,82 (м, 2Н), 1,70-1,бб (м, 2Н)
- 52 026005
99 амид Е—4—{3—[(2-трифторметил- бензолсульфонил)метиламино]- бензамидо}адамантан-1- карбоновой кислоты СГ , ί ДСт 0 ХН ЯМР (400 МГц, СОС13) 5 7,90 (д, 7=8,0 Гц, 1Н) , 7,79 (д, 7=4,0 Гц, 1Н) , 7, 67-7,42 (м, 4Н) , 7,40-7,33 (м, 2Н) , 6,31 (д, 7=8,0 Гц, 1Н) , 5,59 (шир. с, 1Н) , 5,23 (шир. с, 1Н) , 4,21 (д, 7=8,0 Гц, 1Н) , 3,34 (с, ЗН) , 2,19-2,18 (м, 2Н) , 2,092,00 (Μ, 5Н) , 1,95-1,83 (м, 2Н) , 1,70-1,67 (м, 2Н)
100 Е-натрия[3-((5- карбамоиладамантан-2- ил)карбамоил)фенил](2- (трифторметил)- бензолсульфониламид 73 ΓΊ н с - ϊ 0 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,02 (д, 7=8,0 Гц, 1Н) , 7,75 (д, 7=4,0 Гц, 1Н) , 7,59-7,51 (м, 2Н) , 7,46 (д, 7=8,0 Гц, 1Н) , 7,12 (с, 1Н) , 7,06 (с, 1Н) , 7,00-6, 72 (м, ЗН) , 6,70 (с, 1Н) , 4,20 (с, 1Н) , 1,98-1,74 (м, 1Н), 1,42-1,39 (м, 2)
101 Е-Ν- (5-карбамоиладамантан-2- ил)-5-[(М-метил-2- (трифторметил)- бензолсульфониламино]- никотинамид л3 ΜΪ и и ° Ю-р ХН ЯМР (400 МГц, СОС13) 5 8,85 (с, 1Н) , 8,52 (с, 1Н), 8,01-7,92 (м, ЗН) , 7,81-7,71 (м, 2Н) , 4,17 (с, 1Н) , 2,22 (с, ЗН) , 2,10-1,93 (м, 1Н) , 1, 68-1, 60 (С, 2Н)
3Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,59
102 амид Е-4-[3- (тиофен-2- сульфониламино)- бензамиде]адамантан-1- карбоновой кислоты 2.р П н УМ-Щу, 0 3Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,59 (шир. с, 1Н) , 7, 93-7, 84 (м, 2Н) , 7,53-7,29 (м, 5Н) , 7,10 (с, 1Н) , 7,02 (с, 1Н) , 6,74 (с, 1Н) , 3,93 (с, 1Н) , 2, 09-2, 02 (м, 4Н) , 1,91- 1,77 (м, 7Н), 1,44-1,41 (м, 2Н)
103 амид Е-4-[3-(фуран-2- сульфониламино)- бензамидо]адамантан-1- карбоновой кислоты ?.р н О 3Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,22 (с, 1Н) , 7,78 (с, 1Н) , 7, 52-7,50 (м, 2Н) , 7, 49-7, 44 (м, 2Н) , 7,04-7,03 (м, 1Н) , 6, 46-6, 42 (м, 2Н) , 5,70 (с, 1Н) , 5,30 (с, 1Н) , 4,37-4,36 (м, 1Н) , 2,19-2,13 (м, 5Н) , 2,091,95 (м, 4Н) , 1,86-1,82 (м, 2Н) , 1,71-1,67 (м, 2Н)
104 амид Е-4-[3-(пиридин-3- сульфониламино)- бензамиде] адамантано- карбоновой кислоты о ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 8,89-8,87 (м, 1Н) , 8,76 (д, 7=4,8 Гц, 1Н) , 8,13 (д, 7=8,0 Гц, 1Н) , 7,98 (с, 1Н) , 7, 62-7,58 (м, 1Н) , 7,48-7,47 (м, 2Н) , 7,32 (т, 7=8,0 Гц, 1Н) , 7,26-7,24 (м, 1Н) , 7,06 (с, 1Н) , 6,75 (с, 1Н) , 3,91 (с, 1Н) , 2,081,97 (м, 4Н) , 1,90-1, 67 (м, 7Н) , 1,43-1,40 (м, 2Н)
105 амид Е-4-(3- (бензолсульфониламино- бензамидо)адамантан-1- карбоновой кислоты ?р П н О й О 3Н ЯМР (шир. с 7,77 (д (м, 5Н) (с, 1Н) 1Н), 1, (м, 7Н), (400 МГц, ДМСО) -7, 92 1Н), (м, 1Н), 4Н) , м, 2Н δ 10,47 (м, 1Н), 7,61-7,46 2Н) , 7,02 3,92 (с, 1,88-1,70 )
, 1Н) , , 7=8,0 , 7,31, 6,58 91-1,89 1,43-1 7, 97 Гц, 7,23 (с, (м, , 40
3Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,90
(шир. с , 1Н) , 8, 04 -7, 90 (м, 2Н) ,
амид Е-4-[3-[(2-хлор-
7,60-7,40 (м. 5Н) , 7,30 -7,20 (м,
бензолсульфониламино]-
106 бензамидо]адамантан-1- и н ° 2Н), 7, 05 (с, 1Н) , 6, 70 (с, 1Н),
4,00 (с , 1Н) , 2,00 -1,95 (м, 4Н) ,
карбоновой кислоты
1,90-1,80 (м, 5Н) , 1,75 -1,70 (м,
2Н), 1,45-1,40 (м, 2Н)
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,70
(шир. с , 1Н) , 7,93 (д, 7=6,4 Гц,
амид Е-4-[3-[(2,4-диметил- 1Н), 7, 48-7,45 (м, 2Н) , 7,31 (т,
тиазол-5-сульфониламино)- $ А н 7=8,0 Гц, 1Н) , 7, ЗС -7,24 (м, 2Н) ,
107 бензамидо]адамантан-1- 7,06 (с , 1Н), 6, 74 (с, 1Н) , 2,57
карбоновой кислоты О (с, ЗН) , 2,40 (с, 1Н) , 2,08-2,00
(м, 4Н) , 1,90- 1,75 (м, 7Н) , 1,48-
1,40 (м, 2Н)
- 53 026005 амид Е-4-[3-(3,5-диметил-1Япиразол-4-сульфониламино)Оензамидо]адамантан-1карбоновой кислоты
ΖΗ ЯМР ( 400 МГц, ДМСО) δ 12, 98
(шир с, 1Н), 10,33 (шир • С, 1Н) ,
7,93 (д, 7=6, 4 Гц, 1Н) , 7, 48 -7, 45
(м, 2Н) , 7,31 (т, 7=8,0 ГЦ, 1Н) ,
7,17-7,15 (м, 1Н) , 7, 06 (с, 1Н) ,
6,74 (с, 1Н) , 4,26 -4,24 (м, 1Н) ,
2,24 (с, 6Н) , 2, 08 -2, 00 (м, 4Н) ,
1,88-1,75 (м, 7Н) , 1, 43 -1, 41 (м,
2Н)
Е-Ν-(5-гидрокси-адамантан-2ил)-3-бензолсульфониламинобензамид
О'
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8, 02 (с,
1Н) , 7,88 (д, 7=8,0 Гц, 1Н) , 7,79
(д, 7=8,0 Гц, 1Н) , 7, 46 (т, 7=8,0
Гц, 1Н), 7,20-7,16 (м, 2Н) , 7,07-
7,03 (м, ЗН), 6,66 (С, 1Н) , 4,07
(с, 1Н), 2,17-2,14 (м, ЗН) , 1,88-
1,85 (м, 2Н) , 1,77 -1,70 (м , 6Н) ,
1,53 -1,50 (м, 2Н)
Ε-Ν-циклогептил-Зфенилсульфамоил-бензамид σ-ϋ “Ό
ХН ЯМР (400 МГц, СОС13) б 8,12 (с,
1Н) , 7, 99 (д, 7=8,0 ГЦ, 1Н) , 7,83
(д, 7=8 , 0 Гц, 1Н) , 7, 52 (τ, 7= 8,0
Гц, 1Н) , 7,20-7,11 (м, ЗН) , 6,97
(с, 1Н) , 6,03 (с, 1Н) , 4,15-4,12
(м, 1Н) , 2,07-1,98 (м, 2Н) , 1,67-
1,40 (м, , ЮН)
Е-Ν- (5-гидроксиадамантан-2ил)-3-(2-(трифторметил)бензолсульфониламино)бензамид ХН ЯМР (400 МГц, СОС13) б 8,07 (д,
7=8,0 Гц, 1Н) , 7,92 (д, 7=8,0 Гц,
1Н) , 7,70-7,52 (м, 2Н) , 7,51-7,49 (м, 2Н) , 7,36-7,31 (м, 2Н) , 6,87 (шир. с, 1Н), 6,22 (д, 7=6,4 Гц, 1Н) , 4,20-4,18 (м, 1Н), 2,24-2,20 (м, м, ЗН) , 1,97-1,94 (м, 2Н) ,
1,84-1,74 (м, 6Н) , 1,61-1,60 (м,
2Н) амид Е-4-(3-(№фенилсульфамоилбензамино)адамантан-1-карбоновой кислоты
ΖΗ ЯМР ( 400 МГц, ДМСО) δ 10, 40
(шир • с, 1Н) , 8,24 (д, 7=6, 4 Гц,
1Н), 8, 16 (с, 1Н) , 8,03 (Д/ 7=6, 4
ГЦ, 1Н), 7,86 (д, 7=8,8 ГЦ, 1Н) ,
7, 61 (т, 7=8,0 Гц, 1Н) , 7,38-7,20
(м, 2Н) , 7,09-7,01 (м, 4Н) , 6, 75
(С, 1Н), 3,97-3,96 (м, 4Н) , 2, 09-
2, 05 (м, 4Н) , 1,91- -1,76 (м, 17Н) ,
1, 45 -1, 42 (м, 2Н)
Е-натрия[3-((5карбамоиладамантан-2ил)карбамоил)фенил]-2-фтор-Зхлор-бензолсульфониламид 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,69-7,65 (м, 1Н) , 7,54-7,51 (м, 2Н) , 7,177,13 (м, 2Н) , 7,03 (шир. с, 1Н) ,
6, 97-6, 92 (м, ЗН) , 6,73 (шир. с,
1Н) , 3,90 (шир. с, 1Н) , 2,09-2,01 (м, 4Н) , 1,99-1,73 (м, 7Н) , 1,431,40 (м, 2Н)
- 54 026005
114 амид Е-4-[3-(З-хлор-4- (трифторметил)- бензолсульфониламино)бензамидо ]адамантан-1-карбоновой кислоты ?.р П н 0 ΖΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,07 1Н), Гц, (т, ГЦ, 1Н), -1, 89 1,76 Н) (с, 8, 15 2Н) , Я=4 1Н), 3, 91 (м, (С,
1Н), (с, 7, 50 Гц, 7, 02 (Д/ 4Н) , 2Н) , 8,25 1Н), -7, 48 1Н), (с, 7=3 1, 85 1, 41 (д, 7,93 (м, 7,24 1Н) , Гц, -1, 80 (Д, с Д=4,2 Гц,
(т, 1Н) , (д, 6, 75 1Н) , (м, т=е, 2 7=4 7,32 7=6 (с, 2, 01 5Н) , Гц, 2
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10, 86 (С,
1Н) , 8,09 (д, 7=7,2 ГЦ, 1Н), 8, 00
(д, 7=7,2 Гц, 1Н) , 7, 92 (Д, 7=6,4
амид Е-4- [3-[ (2-
Гц, 1Н) , 7,88- 7,83 (д, 2Н) , 7,48
(трифторметил)- Г3 А н
(д, σ= 11, < Гц, 2Н) , 7,32
115 бензолсульфониламино]- ί|Τ Й I 1 /' 1 νη2
0 ГЦ, 1Н), 7,22 (Д, 7=8 ГЦ, 1Н) ,
бензамидо]адамантан-1- о
7,01 (с, 1Н) , 6, 74 (с, 1Н), 3,92
карбоновой кислоты
(д, 7=5, е Гц, 1Н) , 2, 01 (с, 4Н) ,
1,91 -1,76 (м, 7Н) , 1,42 (д, 7=12
ГЦ, 2Н)
116 амид Е-4-[3- (2-хлор-4-бром- бензолсульфониламино)- бензамидо]адамантан-1- карбоновой кислоты ? О н О ΖΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,91 (с, 1Н) , 7,94 (д, 7=15,6 Гц, ЗН) , 7,74 (д, 7=8,6 Гц, 1Н), 7,45 (с, 2Н) , 7,25 (т, 7=8 Гц, 1Н) , 7,19 (д, 7=7,6 Гц, 1Н) , 7,02 (с, 1Н) , 6,75 (с, 1Н) , 4,12 (д, 7=5,2 Гц, 1Н) , 1,20 (д, 7=5,4 Гц, 4Н) , 1,91 (с, 2Н) , 1,84 (д, 7=6,4 Гц, ЗН) , 1,76 (с, 2Н) , 1,42 (д, 7=12 Гц, 2Н)
117 амид Е-4-[3-(2,4,6-трихлор- бензолсульфониламино)- бензамидо]адамантан-1- карбоновой кислоты ΐ А н О 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,09 (с, 1Н) , 7,99-7,90 (м, 2Н) , 7,46 (с, 2Н) , 7,33 (т, 7=8 Гц, 1Н) , 7,20 (д, 7=8,4 Гц, 2Н) , 7,02 (с, 1Н) , 6,75 (с, 1Н) , 3,91 (д, 7=5,6 Гц, 1Н) , 2,00 (д, 7=7,6 Гц, 5Н) , 1,87 (д, 7=14,4 Гц, ЗН), 1,76 (с, 2Н) , 1,42 (д, 7=12 Гц, 2Н)
118 амид Е-4- [3-(З-хлор-5-фтор- бензолсульфониламино)- бензамидо]адамантан-1- карбоновой кислоты V н ° Юунг Р О ΖΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,6010,53 (м, 1Н) , 7,981-7,949 (м, 2Н), 7,94 (м, 1Н) , 7,63 (т, 7=4,4 Гц, 1Н) , 7,54 (м, 2Н) , 7,26 (д, 7=2 Гц, 1Н) , 7,03 (с, 1Н) , 6,76 (с, 1Н), 3,93 (т, 7=2 Гц, 1Н), 2,00 (д, 7=3,4 Гц, 4Н) , 1,91-1,76 (м, 7Н) , 1,42 (д, 7=6,4 Гц, 2Н)
119 амид Е-4-[3-(3,5-дихлор- бензолсульфониламино)- бензамидо]адамантан-1- карбоновой кислоты 01 0 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 7,89 (с, 2Н) , 7,70 (с, 2Н) , 7,41 (с, 2Н) , 7,31 (с, 1Н) , 7,21 (д, 7=7,2 Гц, 1Н) , 7,03 (с, 1Н) , 6,74 (с, 1Н) , 4,14 (д, 7=6,4 Гц, 1Н) , 2,06 (д, 7=27,6 Гц, 7Н), 1,91 (с, ЗН) , 1,43 (д, 7=11,6 Гц, ЗН)
120 амид Е-4-[3-(3-фтор- бензолсульфониламино)- бензамидо]адамантан-1- карбоновой кислоты ГН ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 10,74 (с, 1Н) , 7,99 (д, 7=6,4 Гц, 1Н) , 7,66 (д, 7=7,6 Гц, 2Н) , 7,59 (д, 7=8,4 Гц, 1Н) , 7,53 (д, 7=7,6 Гц, ЗН) , 7, 37-7,27 (м, 2Н) , 7,06 (с, 1Н) , 6,78 (с, 1Н) , 3,96 (с, 1Н) , 2,04 (с, 4Н) , 1,98-1,78 (м, 8Н) , 1,47 (д, 7=12,4 Гц, 2Н)
- 55 026005
121 амид Е-4- [3- (2,4-дифторбензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1карбоновой кислоты
122 амид Е-4-[3-(2,5-дифторбензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1карбоновой кислоты
123 амид Е-4-[3- (2,6-дифторбензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1карбоновой кислоты
2Н ЯМР (400 МГц , δ 8,00 (С/
1Н), 7,91-7,86 (м, ΙΗ), 7,73 (τ,
1Н), 7,43-7,41 (μ, 2Η), 7,33 (τ,
1Н), 7,00-6,88 (μ, 2Η), 6,40 (Д,
7=7, 6 ГЦ, 1Н) , 5, 67 (С, ΙΗ), 5, 35
(с, 1Н) , 4,34 (Д, 7=7,6 Гц, ΙΗ) ,
2, 14 (τ, 6Н), ' 2, 03 (τ, 6Η), 1, 85
(д, 7=14,4 Гп ,, 2Η) , 1,70 (Д,
7=12 ,4 Гц, 2Н)
ΧΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 10,96 (с,
ΙΗ), 8,01 (Д, 7=6, 4 Гц, ΙΗ), 7,68-
7 61 1м 2Η' 7 58· -7 54 'м 3Η'
7,39-7,29 (μ, 2Η) , 7,05 (с, ΙΗ),
6,78 (с, ΙΗ) , 3,95 (с, ΙΗ), 2,04
(с, ΙΗ), 1,92 -1,79 (μ, 8Η), 1, 47
(д, 7=12,0 ГЦ, 2Η)
ΧΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 11,12 (с,
ΙΗ) , 7,97 (с, ΙΗ) , 7,71 (с, ΙΗ),
7,54 (Д, 7=22,8 Гц, 2Η) , 7,35-7,29
(м, 4Η), 7,06 (с, ΙΗ), 6,78 (с,
ΙΗ) , 3,96 (с, ΙΗ), 2, 04 (С, 4Η),
1,94 -1,79 (μ, 7Η) , 1,47 (Д, 7=12,0
ГЦ, 2Η)
124 Ε-Ν- циклогептил-Ν- пропил-3-(2- (трифторметил)- бензолсульфониламино)бензамид 2Н ЯМР (400 МГц, 0ϋ013) δ 8,03 (д,
7=8,0 Гц, 1Н), (т, (м, (т, 1Н) , ЮН) , ГЦ, (м, 3 7,87 1Н) , 2Н) , 2Н) , 2,98 1,40 2Н) , Н) 0 (д, 7=8,0 Гц, 7,55 (τ, 1Н) , 7,17-7,13 (м, 3,47 (с, 1Н), (С, 1Н), 1,86- (с, 4Н), 1,28 1,14 (с, 2Н), ,59 (с, 1Н)
1Н), 7,28 1Н) , 3, 24 1, 60 (д, 1, 02 7, 64 -7,22 7, 05 (т, (м, 7=7, 6 -0, 69
ХН ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,03 (т,
7=8, 0 Гц, 1Н), 7, 91 (д, 7=7,6 Гц,
амид Е-4-[2-фтор-З-(2-
1Н) , 7, 77 (тд, 72= .,6 Гц, 72=6,4
125 (трифторметил)- бензолсульфониламино)- г5Х% νΚΧΝΗϊ Гц, 1Н) , 7,73 (м, 1Н), 7,62 (т,
бензамидо]адамантан-1- 7=7, 6 Гц, 1Н), 6, 97 (с, 1Н) , 6, 63
о
карбоновой кислоты (т, 7=7,2 Гц, 1Н) , 5,57 (шир. с,
1Н) , 5, 21 (шир • с, 1Н) , 4,20 (д,
7=4, 8 Гц, 1Н) , 2,22- 1,64 (м, 13Н)
126 амид Е-4-[2-хлор-5-(3-хлор- Оензолсульфониламино)- Оензамидо]адамантан-1- карбоновой кислоты г, ?-°£ϊ и О ΖΗ ЯМР (400 МГц, СДС1з) δ 9,04 (с, 1Н), 7,79 (τ, 1Н), 7, 69-7, 66 (м, 2Н) , 7,52-7, 47 (м, 2Н) , 7,39-7,33 (м, 2Н) , 7,08 (д, 7=7,6 Гц, 1Н) , 5,75 (с, 1Н) , 5,37 (с, 1Н) , 4,43 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 2,36-2,15 (м, 4Н), 2,09 (с, 1Н), 1,98 (τ, 4Н) , 1, 87-1,79 (м, ЗН), 1,69 (д, 7=12,4 Гц, 2Н)
127 амид Е—4—[3—(3— хлорбензолсульфониламино)-4- фторбензамидо]адамантан-1- карбоновой кислоты о 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,50 (с, 1Н) , 8,14 (с, 1Н) , 7,93-7,56 (м, 6Н) , 7,22 (τ, 1Н) , 7,02 (с, 1Н) , 6,74 (с, 1Н), 3,94 (д, 7=5,2 Гц, 1Н) , 2,02 (с, 4Н) , 1,92-1, 69 (м, 8Н) , 1,44 (д, 7=12,4 Гц, 2Н)
128 амид Е-4-[4-хлор-3-(3,5- дихлорбензолсульфониламино)- бензамидо]адамантан-1- карбоновой кислоты а и С1 о ХН ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,38-7,26 (м, 1Н), 7,23 (д, 7=2 Гц, 1Н), 7,00-6, 97 (м, 1Н) , 6,31 (д, 7=7,2 Гц, 1Н) , 5,64 (с, 1Н), 5,01 (с, 1Н), 2,33-1,42 (м, 11Н)
- 56 026005
129 амид Е-4-[2-хлор-5-(3,5- дихлорбензолсульфониламино)- бензамидо]адамантан-1- карбоновой кислоты V й С1 0 ХН ЯМР (400 МГц, 6ϋΟ13) δ 7,67-7,63 (м, ЗН) , 7,55-7, 47 (м, 2Н) , 7,38 (д, <7=8,8 Гц, 1Н) , 7,15 (д, 7=8,0 Гц, 1Н) , 5,80 (с, 1Н) , 5,62 (с, 1Н) , 4,43 (д, 7=8,0 Гц, 1Н) , 2,21- 1,60 (м, 14Н)
130 амид Е-4-[3-(3,5- дихлорбензолсульфюниламино)-4- фторбензамидо]адамантан-1- карбоновой кислоты с. и С1 θ ΖΗ ЯМР (400 МГц, 6ϋ<213) δ 7,26-7,21 (м, 1Н) , 7, 03-6, 99 (м, 2Н) , 6,27 (д, 7=7,2 Гц, 1Н) , 5,60 (с, 1Н) , 5,33 (с, 1Н) , 4,22 (д, 7=7,2 Гц, 1Н) , 3,87 (с, 2Н) , 3,75-3,61 (м, 1Н), 2,37-1,56 (м, 15Н)
131 амид Е-4-[5-(3,5- дихлорбензолсульфюниламино)-2- фторбензамидо] адамантанокарбоновой кислоты с, ?·Ρ0ΐΓ0 V й ООо С1 0 ХН ЯМР (400 МГц, СОС13) б 8,90 (с, 1Н) , 7,95-7,92 (м, 1Н) , 7,71-7,67 (м, 1Н) , 7,63 (д, 7=2,0 Гц, 2Н) , 7,46 (τ, 1Н) , 7,18-7,13 (м, 1Н) , 5,68 (с, 1Н) , 5,30 (с, 1Н) , 4,55 (д, 7=8,0 Гц, 1Н) , 2,32 (τ, 4Н) , 2,19 (д, 7=6,0 Гц, 1Н) , 2,01-1,95 (τ, 4Н) , 1,86 (д, 7=13,2 Гц, 2Н) , 1, 71 (д, 7=13, 6 Гц, 1Н)
132 амид Е-4- [2-фтор-З-(3-хлор- Оензолсульфониламино)- бензамидо]адамантан-1- карбоновой кислоты -07 о ΖΗ ЯМР (400 МГц, 6ϋ<213) δ 7,84 (м, 2Н), 7,68 (м, 2Н), 7,56 (м, 1Н) ,
7,43 (д, 7=8,0 Гц, 1Н) , 1Н) , 6,68 (м, 1Н) , 5,66 1Н) , 5,50 (шир. с, 1Н) , 7=4, 8 Гц, 1Н) , 2,19 (с, (м, 5Н), 1,94 (м, 2Н), 7=13,6 Гц, 1Н), 1,66 ( Гц, 1Н) 7,26 (м, (шир. с, 4,23 (д, 2Н) , 2,07 1,76 (д, ц, 7=13,2
амид Е-4-[2-хлор-5-(З-хлор-4- ХН ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,80 (д, 7=2,4 Гц, 1Н) , 7,68 (дд, 7=8,8, 2,4 Гц, 1Н) , 7,63 (д, 7=2,8, 1Н) , 7,46 (дд, 7=6,4, 1,6 Гц, 1Н) , 7,30 (д, 7=8,4 Гц, 1Н) , 7,01 (д, 7=8,0
133 метоксибензолсульфониламино)- Гц, 1Н) , 6,90 (д, 7=8,8 Гц, 1Н) ,
бензамидо]адамантан-1- «Ют· 5,92 (шир. с, 1Н) , 5,73 (шир. с,
карбоновой кислоты 1Н) , 4,37 (д, 7=7,6 Гц, (с, ЗН), 2,17 (м, 4Н), 1Н) , 1, 97 (д, 7=12,4 Гц, (с, 2Н) , 1,84 (д, 7=13,2 1, 65 (д, 7=13,2 Гц, 2Н) 1Н) , 3,91 2,07 (с, 1Н) , 1,93 Гц, 2Н) ,
134 амид Е-4-[4-хлор-З-(З-хлор-4- метоксибензолсульфониламино)- Оензамидо]адамантан-1- карбоновой кислоты ХО 0 ΖΗ ЯМР (400 МГц, СГС1з) δ 7,94 (д, 7=2,0 Гц, 1Н) , 7,80 (м, 1Н) , 7,66 (тд, 7=2,4, 4,1 Гц, 1Н) , 7,53 (дд, 7=6,4, 2,0 Гц, 1Н) , 7,37 (д, 7=8,0 Гц, 1Н) , 6,92 (д, 7=8,8 Гц, 1Н) , 6,32 (д, 7=7,2 Гц, 1Н) , 5,56 (д, 7=33,2 Гц, 2Н) , 4,22 (м, 1Н) , 3,94 (с, ЗН), 2,22-1, 69 (м, 13Н)
135 амид Е-4-[5-(З-хлор-4- метоксибензолсульфониламино)- 2-фторбензамидо]адамантан-1- карбоновой кислоты О 2Н ЯМР (400 МГц, ΟϋΟ13) δ 8,47 (шир. с, 1Н) , 7,90 (дд, 7=4,0, 2,8 Гц, 1Н) , 7,71 (д, 7=2,4 Гц, 1Н) , 7,65 (м, 2Н) , 7,32 (м, 1Н) , 7,11 (м, 1Н) , 6,88 (д, 7=8,8 Гц, 1Н) , 5,71 (шир. с, 1Н) , 5,30 (шир. с, 1Н) , 4,52 (д, 7=7,6 Гц, 1Н) , 3,91 (с, ЗН) , 2,17 (Μ, 4Н) , 2,05 (с, 1Н) , 1,97 (м, 4Н) , 1,82 (д, 7=13,2 Гц, 2Н) , 1,66 (д, 7=13,2 Гц, 2Н)
- 57 026005
136 амид Е-4-(3-(4-хлор- бензолсульфониламино- бензамидо)адамантан-1- карбоновой кислоты о 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,54 (с, 1Н), 7,94 (д, 7=6,4 Гц, 1Н) , 7,787,75 (м, 2Н) , 7,66-7,63 (м, 2Н) , 7, 52-7, 49 (м, 2Н), 7,32 (т, 7=7,8 Гц, 1Н), 7,24 (дд, 7=8, 1,2 Гц, 1Н) , 7,01 (с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 3,94-3,93 (м, 1Н), 2,05-1,76 (м, 11Н), 1,42 (д, 7=12,8 Гц, 2Н>
137 амид Е-4-(3-(2,4,5-трифтор- бензолсульфониламино- бензамидо) адамантан-1- карбоновой кислоты 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,96 (с, 1Н) , 7,84-7, 98 (м, ЗН) , 7,48-7,53 (м, 2Н), 7,35 (т, 7=8,0 Гц, 1Н) , 7,26 (дд, 7=8,4, 1,2 Гц, 1Н) , 7,02 (шир. с, 1Н) , 6,75 (шир. с, 1Н) , 3,78 (д, 7=6,0 Гц, 1Н) , 1,84-2,02 (м, 9Н) , 1,76 (с, 2Н), 1,42 (д, 7=12,8 Гц, 2Н)
138 амид Е-4 - (3- (циклопропансульфонамидо)- бензамидо)адамантан-1- карбоновой кислоты % ЯМР (400 МГц, СРС13) δ 7,93 (с, , 7,62 (д, 48 (м, 2Н), 5,77 (шир. 1Н), 4,35 47-2,54 (м, , 2,00-2,03 , 1,86 <д, (Д, 7=12,8 2Н), 0,93-
1Н), <7=7, 6, 51 с, (д, 1Н), (м, 7=13 ГЦ, 0,99 7,86 (шир. с, 1Н 6 Гц, 1Н), 7,40-7, (д, 7=8,0 Гц, 1Н)
.Η) , 5,51 (шир. 7=8,0 Гц, 1Н), 2,09-2,19 (м, 2Н), 1,95 (с, ,2 Гц, 2Н), 1, 2Н) , 1,16-1,20 (м, 2Н) с 2, 4Н) 2Н 69 (м,
<Н ЯМР (4 00 МГц, СРС1з) δ 8,54 (с,
1Н) , 7,98 (с, 1Н) , 7, 66-7,69 (м,
1Н) , 7,37-7,41 (м, 1Н , 6,56 (д,
амид Е — 4—(3 — <1 — _ 0 Xх 7=8, 0 Гц, 1Н) , 5, 91 (шир. с, 1Н) ,
139 метилэтилсульфонамидо)- бензамидо)адамантан-1- ΧΝΗ2 5, 73 Гц, (шир. с, 1Н) , 1Н) , 3,26-3,32 4,39 (д, 7=7, 6 (м, 1Н) , 2,19
карбоновой кислоты О (д, 7=12,0 Гц, 4Н) , 1, 92-2,04 (м,
5Н) , 1,86 (д, 7=13,2 Гц, 2Н) , 1,69
(Д, 7=12,8 Гц, 2Н), 1,38 (д, 7=6,8
Гц, 6Н)
Пример получения 35. Получение метилового эфира 4-[(1-[3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2карбонил)амино] метилциклопропанкарбонил)амино] адамантан-1 -карбоновой кислоты
мг (0,1 ммоль) метилового эфира 4-[(1-аминометилциклопропанкарбониламино]адамантан-1карбоновой кислоты растворяли в 1,0 мл хлороформа, к смеси добавляли 16 мг (0,1 ммоль) карбодиимида и ТЕА. Затем к смеси также добавляли 14 мг (0,1 ммоль) 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. Смесь перемешивали в течение 12 ч при нагревании до температуры кипения с обратным холодильником с последующим упариванием при пониженном давлении для удаления хлороформа. Остаток растворяли в 10 мл воды с последующим экстрагированием при помощи 320 мл этилацетата. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с последующей очисткой колоночной хроматографией с получением 30 мг метилового эфира 4-[(1-[3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2карбонил)амино]метилциклопропанкарбонил)амино]адамантан-1-карбоновой кислоты (выход: 65%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,63 (д, 1=7,2 Гц, 1Η), 7,29-7,10 (м, 4Η), 4,94-4,91 (м, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 4,00-3,82 (м, 1Н), 3,65 (с, 3Н), 3,62-3,53 (м, 4Η), 2,87 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,19-1,74 (м, 11Η), 1,48-1,42 (м, 2Н), 0,90-0,87 (м, 2Н), 0,71-0,68 (м, 2Н).
Пример получения 36. Получение 4-[(1-[3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил)амино]метилциклопропанкарбонил)амино]адамантан-1-карбоновой кислоты
- 58 026005 мг (0,05 ммоль) метилового эфира 4-[(1-[3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил)амино]метилциклопропанкарбонил)амино]адамантан-1-карбоновой кислоты, полученного в примере получения 35, растворяли в 1,0 мл метанола и 1,0 мл воды, к смеси добавляли 20 мг (0,5 ммоль) гидроксида натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч с последующим упариванием при пониженном давлении для удаления метанола. Остаток подкисляли при помощи 1н. раствора ИС1 с последующим экстрагированием при помощи 320 мл хлороформа. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния с последующим упариванием при пониженном давлении. Полученное соединение использовали для следующей реакции без очистки.
Пример 140. Получение 1-[(5-карбамоиладамантан-2- илкарбамоил)циклопропилметил]амида Е[3,4-дигидро-1Н- изохинолин-2-карбоновой кислоты
О мг (0,03 ммоль) 4-[(1-[3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил)амино]метилциклопропанкарбонил)амино]адамантан-1-карбоновой кислоты, полученной в примере получения 36, растворяли в 5,0 мл метиленхлорида, к смеси добавляли 11 мг (0,06 ммоль) ЕЭС и 8 мг (0,06 ммоль) ΗΘΒΐ и затем к смеси также добавляли водный раствор аммиака. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч с последующим упариванием при пониженном давлении для удаления метиленхлорида. Остаток растворяли в 10 мл воды с последующим экстрагированием при помощи 320 мл метиленхлорида. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с последующей очисткой колоночной хроматографией, с получением 7 мг 1-[(5-карбамоиладамантан-2илкарбамоил)циклопропилметил]амида [3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (выход: 50%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,73 (д, 1=7,2 Гц, 1Η), 7,22-7,11 (м, 4Η), 5,63 (шир. с, 1Η), 5,41 (шир. с, 1Η), 4,97 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,55 (с, 1Н), 4,13-4,11 (м, 1Н), 3,64 (т, 1=6,4 Гц, 1Η), 3,55 (д, 1=5,2 Гц, 2Η), 2,87 (т, 1=6,4 Гц, 1Н), 2,05-1,86 (м, 1Н), 1,48-1,45 (м, 2Н), 1,31-1,20 (м, 2Н), 0,71-0,68 (м, 2Н).
Соединения примера 141-149 были получены способом получения, описанным в примере 140.
Таблица 6
Пример Название соединения Структура Данные ЯМР
141 [ 1- (5-карбамоил-адамантан-2- илкарбамоил)циклопропилметил] амид Е-3,4-дигидро-2Н- хинолин-1-карбоновой кислоты О ХН ЯМР (400 МГц, СРС1з) δ 7,74 (д, 0=7,2 Гц, 1Н) , 7,27-7,16 (м, ЗН) , 7,11-7,07 (м, 1Н), 5,64 (шир. С, 1Н), 5,53-5,50 (м, 2Н), 4,06-4,04 (Μ, 1Н) , 3,76 (т, 0=6,4 Гц, 2Н) , 3,55 (т, 0=6,4 Гц, 2Н) , 2,75 (т, 0=6,4 Гц, 2Н), 2,11-1,89 (м, 11Н), 1,56-1,53 (м, 2Н), 1,28-1,21 (м, 2Н) , 0,61-0,59 (м, 2Н)
142 [1-(5-карбамоил-адамантан-2- илкарбамоил)циклопропилметил] амид Е-пиперидин-1-карбоновой кислоты О + ЯМР (400 МГц, С0С1з) δ 7,87 (д, 0=7,2 Гц, 1Н) , 5,66 (шир. с, 1Н) , 5,46 (шир. с, 1Н) , 4,86 (т, 0=6,4 Гц, 1Н) , 4,02-4,01 (м, 1Н) , 3,56- 3,48 (м, 2Н) , 3,35-3,26 (м, 4Н) , 2,08-1,76 (м, 11Н), 1,59-1,50 (м, 8Н), 1,30-1,24 (м, 2Н), 0,65-0,63 (м, 2Н)
- 59 026005 бутиловый эфир Е—4—{[1-5кар бамоил-адамантан-2илкарбамоил)циклопропилметил] карбамоил}-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-карбоновой кислоты аА
Υ ЯМР (400 МГц, СРС1з) δ 7,98 (д,
7=8,0 Гц, 1Н) , 7,59 (д. 7=8,0 Гц,
1Н) , 7,20· -7,14 (м, 2Н), 7,10-7,03
(м, 1Н) , 5 , 59 (шир. с, 1Н) , . 5,51 (т,
7=6,4 Гц, 1Н), 5,28 (шир. . с, 1Н) ,
4,07-4,05 (м, 1Н) , 3, 86· -3,78 (м,
4Н) , 3,54 (д, 7=3,2 Гц, 1Н), 2,19-
1,90 (м, 11Н) , 1,60-1,57 (м, 2Н) ,
1,54 (с, 9Н) , 1,27-1,25 (м, 2Н),
0, 63-0, 60 (м, 2Н)
[1-(5-карбамоил-адамантан-2илкарбамоил)циклопропилметил] амид Е-4-пиримидин-2-илпиперазин- 1- карбоновой кислоты
Υ ЯМР (400 МГц, СРС1з) δ 8,30 (д,
7=8,8 Гц, 2Н) , 6,65 (д, 7=4,8 Гц,
1Н) , 5,62 (шир . с, 1Н), 5,37 (шир.
С, 1Н), 4, 93 (т, 7=6,4 Гц, 1Н),
4, 02-4,01 (м, 1Н) , 3, 90-3, 84 (м,
4Н), 3,57 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 3,50-
3,48 (м, 4Н) , 2,02-1,87 (м, 1Н),
1,59-1,51 (м, 2Н), 1,31-1,22 (м,
2Н) , 0,69- •0, 67 (м, 2Н)
амид Е-4- ({1-[(3-фенилуреидо)метил]циклопропанкарбонил}амино)адамантан-1-карбоновой кислоты σγΛΝ ХН ЯМР (400 МГц, СРС13) δ 7,63-7,62 (м, 1Н) , 7, 37-7,26 (м, ЗН) , 7,067,03 (м, 1Н) , 5, 75-5, 70 (шир. с, 2Н) , 5,42 (шир. с, 1Н) , 4,00 (шир. с, 1Н), 3,50 (с, 2Н) , 2, 07-1, 85 (м,
11Н) , 1,53-1,48 (м, 2Н) , 1,26-1,22 (м, 2Н) , 0,66 (шир. с, 2Н) [ 1-(5-карбамоил-адамантан-2илкарбамоил)циклопропилметил] амид Е-3,4-дигидро-2Нхиноксалин-1-карбоновой кислоты ХН ЯМР (400 МГц, МеОР) б 7,80 (шир. с, 1Н) , 7,41-7,24 (м, ЗН) , 4,04-3,89 (м, ЗН) , 3,74-3, 60 (м, 2Н) , 3,33 (с, 1Н) , 2,18-1,84 (м, 9Н), 1,58-1,55 (м, 2Н) , 1,20 (шир. с, 2Н) , 0,91 (шир. с, 2Н)
4-(5-карбамоил-адамантан-2илкарбамоил)тиазол-2-ил]амид Е-3,4-дигидро-1Н-изохинолин2-карбоновой кислоты ж-
ХН ЯМР (400 МГц, СРС13) δ 7,80-7,60
(м, 2Н) , 7,40-7 ,20 (м, 6Н) , 5,70
(шир. с, ΙΗ) , ί >, 60 (шир С, 1Н) ,
4,70 (с, 2Н) , 4,20-4,10 (м, 1Н) ,
3,80 (т, 7=6, 4 Гц, 2Н), 3,00 (т,
7=6, 4 Гц, 2Н) , 2,10-1,80 (м, 9Н) ,
1, 65- 1,55 (м, 2Н)
[4-(5-карбамоил-адамантан-2илкарбамоил)тиазол-2-ил]амид Е-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбоновой кислоты
ХН ЯМР (400 МГц, СРС13) δ 7,49 -7, 44
(м, 1Н), 7, 19- •7, 17 (м, 2Н) , 7,13-
7,05 (м, 4Н) , 5, 74 (с, 1Н), 5, 67
(шир. с, 1Н) , 5, 45 (шир. с, 1Н) ,
3,97-3,95 (м, 1Н) , 3,77 (т, 7=6, 4
Гц, 2Н), 2,78 (т, 7=6,4 Гц, 2Н) ,
2,05-1,80 (м, 13Н) , 1,62-1,58 (м,
2Н), 1,54 -1,51 (м, 2Н), 1,01 -0, 97
(м, 2Н)
(5-карбамоил-адамантан-2ил)амид Е-2- (2-фторбензамидо)тиазол-4-карбоновой кислоты ог-Уж
ХН ЯМР (400 МГц, СРС1 з) δ 8,08-
(м, 1Н) , 7, 52· -7,42 (м, 1Н) , '
7,29 (м, 2Н) , 7,20 (т, 7=4,0
1Н), 7, 10 (т, 7=4, 4 Гц, 1Н),
(шир. • С, 1Н), 5, 42 (шир. с,
4, 16- -4, 14 (м, 1Н) , 2,12-1,92
ЭН) , 1,80- 1, 60 (м, 4Н)
1Н), (м,
Экспериментальный пример 1. Исследование эффекта ингибирования 11Р-Н8В1.
Для исследования 11р-Н8О1-ингибирующей активности соединений, полученных в примерах по настоящему изобретению, осуществляли следующий эксперимент.
Активность ингибирования 11р-Н8О1, выделенного из микросомальных фракций, измеряли с использованием НТКР анализа (62СО2РЕВ, С1зЫо). Различные концентрации соединений добавляли в 96луночные планшеты с последующим добавлением ТЕ-буфера (20 мМ Тпз-буфера и 5 мМ ЕОТА, рН 6,0), содержащего 200 мкМ ЫАОРН (N1630, 81§ша) и 160 нМ кортизона (С2755, 81§ша). Реакции иницииро- 60 026005 вали путем добавления фракций микросом человека (М0317, §1§та) и оставляли для инкубирования в течение 2 ч при 37°С. Затем в каждую лунку добавляли европий (Еи3+) криптат и ХЬ665конъюгированный кортизол и инкубировали еще в течение 2 ч при комнатной температуре. Концентрацию кортизола рассчитывали с использованием калибровочной кривой. Значения ИК50 рассчитывали из кривых доза-ответ с использованием программы ОтарЬРай Ргып. Получали значения ИК50 для соединений примеров в отношении 11β-ΗδΌ1. Результаты представлены в табл. 7.
Таблица 7
Пример ИК50 (нМ) Для человека Пример ИК50 (нМ) Для человека
1 14, 2 2 26, 6
3 6,2 4 -
5 2,7 6 -
Ί 2,6 8 0,3
9 608, 0 10 2, 5
11 10, 4 12 9,5
13 2,8 14 13, 3
15 28, 0 16 5,0
17 132, 0 18 23, 9
19 17, 8 20 102, 0
21 30, 8 22 0,02
23 - 24 156, 0
25 9, 6 26 1, з
27 - 28 1,3
29 - 30 -
31 1,2 32 1,4
33 1,5 34 28, 9
35 - 36 73, 0
37 17,1 - -
38 6, 7 39 24,7
40 1,7 41 10, 0
42 6, 4 43 29, 7
44 79, 1 45 32, 5
46 34,7 47 495, 0
48 62,8 49 -
50 0,4 51 -
52 - 53 -
54 - 55 -
56 8,3 57 9,3
58 17,3 59 11,2
60 12,6 61 2,8
62 0, 12 63 672, 0
64 111,0 65 -
66 - 67 7, 1
68 8,9 69 28, 6
70 6,2 71 0, 6
72 1,2 73 0,83
74 2, 6 75 54, 6
76 2,4 77 -
78 - 79 -
80 14,8 81 2, 1
82 - 83 9, 9
84 0, 36 85 -
86 - 87 -
- 61 026005
88 33, 8 89 -
90 - - -
91 - 92 148, 0
93 - 94 75, 7
95 13, 1 96 15, 4
97 15, б 98 58, 6
99 1/9 100 15, 3
101 - 102 1/1
103 23, 8 104 -
105 42, 7 106 4,8
107 60, 3 108 51, 2
109 - 110 -
111 - 112 -
113 2, 7 114 30, 7
115 19, 1 116 14, 5
117 5, 0 118 20, 4
119 0, 9 120 27, 2
121 7, 8 122 15, 1
123 12, 8 124 -
125 11,6 126 67, 5
127 78, 3 128 -
129 41,8 130 -
131 - 132 148, 0
133 14,8 134 -
135 - 136 -
137 - 138 62, 1
139 - 140 97, 8
141 52, 5 142 -
143 - 144 -
145 - 146 128, 0
147 - 148 -
149 - - -
Как показано в табл. 7, значения ИК50 для соединений примеров, что касается их действия на 11 βНГО1. составили 0,02-672,0 нМ, указывая на то, что соединения обладали существенной активностью ингибирования 11в-НГО1. В частности, значения ИК50 для соединений, полученных в примерах 8, 22, 50, 62, 71, 73, 84 и 119, все были меньше чем 1,0 нМ, указывая на то, что они обладали отличной активностью ингибирования 11в-НГО1.
Поэтому соединение, представленное формулой 1 по настоящему изобретению, можно эффективно использовать для профилактики или лечения заболеваний, вызванных аномальной активацией 11βНГОЕ таких как инсулиннезависимый диабет II типа, инсулинорезистентность, ожирение, липидное расстройство, метаболический синдром и другие заболевания, опосредованные чрезмерной активностью глюкокортикоида.
Экспериментальный пример 2. Ιη νίνο исследование эффекта снижения уровня глюкозы в плазме в ККАу мышиной модели.
Ингибиторный эффект на уровень глюкозы в плазме соединений, полученных в примерах по настоящему изобретению и продемонстрировавших отличную активность в отношении 11в-Н8Э1, исследовали ίη νίνο.
2-1. Ιη νίνο исследование.
Ау ген вводили КК мышам для индукции тяжелого ожирения и гипергликемии. Самцам мышей ККАу (возраста 9 недель, ПаейаиВюНпк, Когеа), страдающим тяжелым ожирением и гипергликемией, подготовленным таким образом, вводили перорально соединения, полученные в примерах 3, 22, 71, 84, 113 и 119, при концентрациях 50 мг/кг и 100 мг/кг. После 4 ч голодания измеряли уровни глюкозы и инсулина в плазме. Испытание продолжали в течение 3 недель.
2-2. Эффект снижения уровня глюкозы в плазме.
Мышам ККАу вводили перорально соединения, полученные в примерах 3, 22, 71 и 113, при концентрации 100 мг/кг в течение 3 недель. После этого измеряли уровень глюкозы в плазме натощак. Как результат, эффект снижения уровня глюкозы в плазме составил приблизительно 9% в группе обработки соединением примера 3. В группе обработки соединением примера 22 уровень глюкозы в плазме сни- 62 026005 жался приблизительно на 32%. В группах обработки соединениями примеров 71 и 113 эффект снижения уровня глюкозы в плазме составил, соответственно, 27 и 28%.
В группе обработки соединением примера 84 при концентраци 50 мг/кг, эффект снижения уровня глюкозы составил 19%. В группе обработки соединением примера 119 при концентрации 50 мг/кг эффект снижения уровня глюкозы составил 47%. Результаты представлены в табл. 8.
Таблица 8
Эффект снижения уровня глюкозы в плазме
Пример 3 Пример 22 Пример 71 Пример 84 Пример 113 Пример 119
100 мг/кг 9% 32 8 27% 2 8%
50 мг/кг 19% 47%
2-3. Эффект снижения уровня инсулина в плазме.
Мышам ККАу вводили перорально соединения, полученные в примерах 22, 71 и 113, при концентрации 100 мг/кг в течение 3 недель. После этого измеряли уровень инсулина в плазме натощак. Как результат, эффект снижения уровня инсулина в плазме составил приблизительно 53% в группе обработки соединением примера 22. В группах обработки соединениями примеров 71 и 113, эффект снижения уровня инсулина в плазме составил, соответственно, 40 и 60%.
В группе обработки соединением примера 84 при концентрации 50 мг/кг, эффект снижения уровня инсулина в плазме составил 43%. В группе обработки соединением примера 119 при концентрации 50 мг/кг эффект снижения уровня инсулина в плазме составил 52%. Результаты представлены в табл. 9.
Таблица 9
Эффект снижения уровня инсулина в плазме
Пример 2 2 Пример 71 Пример 8 4 Пример 113 Пример 119
53% 4 0% 60%
43% 52%
Как показано в табл. 8 и 9, когда соединения, полученные в примерах 3, 22, 71, 84, 113 и 119, использовали для обработки мышей ККАу при концентрации либо 100 мг/кг, либо 50 мг/кг, уровни глюкозы в плазме и уровни инсулина в плазме существенно снижались. Эти результаты говорят о том, что соединения обладают отличным антидиабетическим эффектом.
Поэтому соединение, представленное формулой 1 по настоящему изобретению, можно эффективно использовать для профилактики или лечения заболеваний, вызванных аномальной активацией 11 βΗ8Ό1, таких как инсулиннезависимый диабет II типа, инсулинорезистентность, ожирение, липидное расстройство, метаболический синдром и другие заболевания, опосредованные чрезмерной активностью глюкокортикоида.
Соединение, представленное формулой 1 по настоящему изобретению, можно формулировать в различные формы в соответствии с его предназначенным применением. Далее представлены примеры композиций, включающих соединение формулы 1 по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента, но они не могут ограничивать настоящее изобретение.
Пример изготовления 1. Получение порошков.
Соединение формулы 1 - 2 г.
Лактоза - 1 г.
Порошки получали путем смешивания всех указанных выше компонентов, которые заключали в герметичные упаковки, в соответствии с традиционным способом получения порошков.
Пример изготовления 2. Получение таблеток.
Соединение формулы 1 - 100 мг.
Кукурузный крахмал - 100 мг.
Лактоза 100 - мг.
Стеарат магния - 2 мг.
Таблетки получали путем смешивания всех указанных выше компонентов традиционным способом для получения таблеток.
Пример изготовления 3. Получение капсул.
Соединение формулы 1 - 100 мг.
Кукурузный крахмал - 100 мг.
Лактоза - 100 мг.
Стеарат магния - 2 мг.
- 63 026005
Капсулы получали путем смешивания всех указанных выше компонентов, которые заключали в желатиновые капсулы в соответствии с традиционным способом получения капсул.
Пример изготовления 4. Получение растворов для инъекций.
Соединение формулы 1 - 100 мг.
Маннит - 180 мг.
Иа2НРО4-2Н2О - 26 мг.
Дистиллированная вода - 2974 мг.
Растворы для инъекций получали путем смешивания всех указанных выше компонентов традиционным способом получения растворов для инъекций.
Промышленная применимость
Поскольку соединение по настоящему изобретению селективно ингибирует активность 11β-ΗδΌ1 (Ιΐβ-гидроксистероиддегидрогеназа типа 1), соединение по настоящему изобретению можно эффективно использовать в качестве терапевтического средства для лечения заболеваний, вызванных чрезмерной активацией 11β-ΗδΌ1, таких как инсулиннезависимый диабет II типа, инсулинорезистентность, ожирение, липидное расстройство, метаболический синдром и другие заболевания или состояния, опосредованные чрезмерной активностью глюкокортикоида.
Специалистам в данной области должно быть понятно, что концепции и конкретные варианты воплощения, раскрытые в представленном выше описании, легко можно использовать в качестве основы для модификации или создания других вариантов воплощения для осуществления тех же самых целей настоящего изобретения. Специалистам в данной области также должно быть понятно, что такие эквивалентные варианты воплощения не являются отступлением от сути и объема изобретения, как оно изложено в прилагаемой формуле изобретения.

Claims (3)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
    (3) амид Е-4-[1-((2-фторбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1карбоновой кислоты;
    (22) амид Е-4-[1-((2-фтор-И-метилбензолсульфониламино)метил)циклопропанкарбоксамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
    (71) амид Е-4-[2-(2-фторбензолсульфониламино)-2-метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
    (84) амид Е-4-[2-(2,6-дифторбензолсульфониламино)-2-метилпропанамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты;
    (113) Е-натрия[3 -((5-карбамоиладамантан-2-ил)карбамоил)фенил] -2-фтор-3 -хлорбензолсульфониламид и (119) амид Е-4-[3-(3,5-дихлорбензолсульфониламино)бензамидо]адамантан-1-карбоновой кислоты.
  2. 2. Способ получения соединения по п.1, включающий стадию взаимодействия соединения, представленного формулой 2, с соединением, представленным формулой 3, в присутствии органического растворителя с получением соединения формулы 1, как представлено следующей формулой реакции 1:
    где X представляет собой сульфонил; К1 представляет собой
    К2 представляет собой -Н; К3 представляет собой
    К4 представляет собой -Н, -СН3 или -Иа; А представляет собой
    - 64 026005
  3. 3. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, для профилактики или лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из инсулиннезависимого диабета II типа, инсулинорезистентности, ожирения, липидного расстройства или метаболического синдрома.
EA201590051A 2012-06-20 2013-06-04 НОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ, ОБЛАДАЮЩЕЕ СПОСОБНОСТЬЮ ИНГИБИРОВАТЬ ФЕРМЕНТ 11β-HSD1, ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ТАКОЕ СОЕДИНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА EA026005B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20120066333A KR20130142801A (ko) 2012-06-20 2012-06-20 １１β－ＨＳＤ１ 효소의 억제활성을 갖는 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
PCT/KR2013/004913 WO2013191396A1 (ko) 2012-06-20 2013-06-04 11β-HSD1 효소의 억제활성을 갖는 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590051A1 EA201590051A1 (ru) 2015-05-29
EA026005B1 true EA026005B1 (ru) 2017-02-28

Family

ID=49768954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590051A EA026005B1 (ru) 2012-06-20 2013-06-04 НОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ, ОБЛАДАЮЩЕЕ СПОСОБНОСТЬЮ ИНГИБИРОВАТЬ ФЕРМЕНТ 11β-HSD1, ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ТАКОЕ СОЕДИНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА

Country Status (20)

Country Link
US (1) US9464044B2 (ru)
EP (1) EP2865664B1 (ru)
JP (1) JP5775649B2 (ru)
KR (1) KR20130142801A (ru)
CN (1) CN104903290B (ru)
AU (1) AU2013278234B2 (ru)
BR (1) BR112014031649A2 (ru)
CA (1) CA2876584C (ru)
CL (1) CL2014003436A1 (ru)
CO (1) CO7170176A2 (ru)
EA (1) EA026005B1 (ru)
ES (1) ES2652185T3 (ru)
HU (1) HUE035928T2 (ru)
IN (1) IN2014MN02622A (ru)
MX (1) MX336945B (ru)
PE (1) PE20150345A1 (ru)
PH (1) PH12014502802B1 (ru)
PL (1) PL2865664T3 (ru)
WO (1) WO2013191396A1 (ru)
ZA (1) ZA201500362B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104230766B (zh) * 2013-06-17 2017-06-23 上海医药集团股份有限公司 甲酰胺衍生物、中间体、制备方法、药物组合物和应用
WO2017153235A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung
DK3796975T3 (da) * 2018-05-22 2023-12-04 Orsobio Inc Sulfonylaminobenzamidderivater
TWI748194B (zh) 2018-06-28 2021-12-01 德商菲尼克斯 Ｆｘｒ有限責任公司 含有雙環核心部分之新穎lxr調節劑
CN109593061B (zh) * 2018-12-03 2021-09-14 昆明积大制药股份有限公司 雄激素受体拮抗剂、其制备方法及其应用
CN109438297B (zh) * 2018-12-03 2021-05-14 昆明积大制药股份有限公司 雄激素受体拮抗剂、其制备方法及其应用
CN113527536B (zh) * 2020-04-21 2024-03-22 杭州德柯医疗科技有限公司 一种含氟多糖高分子化合物及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20050088170A (ko) * 2002-12-23 2005-09-02 얀센 파마슈티카 엔.브이. 11-베타 하이드록시스테로이드 데히드로게나아제저해제로서의 아다만틸 아세트아미드
KR20110062797A (ko) * 2009-12-04 2011-06-10 현대약품 주식회사 가용성 에폭사이드 하이드롤라제 및 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1을 억제하는 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 가용성 에폭사이드 하이드롤라제 억제용 약학조성물
WO2011149213A2 (ko) * 2010-05-25 2011-12-01 주식회사 이큐스앤자루 １１베타－ｈｓｄ１ 효소의 억제활성을 갖는 신규 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
KR20130016734A (ko) * 2011-08-04 2013-02-19 현대약품 주식회사 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1을 억제하는 화합물 및 이를 포함하는 약학조성물

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8415354B2 (en) * 2004-04-29 2013-04-09 Abbott Laboratories Methods of use of inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
BRPI0517263A (pt) * 2004-10-29 2008-10-07 Astrazeneca Ab novos derivados de sulfonamida como moduladores do receptor de glicocorticóide para o tratamento de doenças inflamatórias
US8198331B2 (en) * 2005-01-05 2012-06-12 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
KR101853818B1 (ko) * 2011-07-29 2018-06-15 삼성전자주식회사 오디오 신호 처리 방법 및 그에 따른 오디오 신호 처리 장치

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20050088170A (ko) * 2002-12-23 2005-09-02 얀센 파마슈티카 엔.브이. 11-베타 하이드록시스테로이드 데히드로게나아제저해제로서의 아다만틸 아세트아미드
KR20110062797A (ko) * 2009-12-04 2011-06-10 현대약품 주식회사 가용성 에폭사이드 하이드롤라제 및 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1을 억제하는 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 가용성 에폭사이드 하이드롤라제 억제용 약학조성물
WO2011149213A2 (ko) * 2010-05-25 2011-12-01 주식회사 이큐스앤자루 １１베타－ｈｓｄ１ 효소의 억제활성을 갖는 신규 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
KR20130016734A (ko) * 2011-08-04 2013-02-19 현대약품 주식회사 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1을 억제하는 화합물 및 이를 포함하는 약학조성물

Also Published As

Publication number Publication date
CL2014003436A1 (es) 2015-08-07
US20150210635A1 (en) 2015-07-30
EA201590051A1 (ru) 2015-05-29
EP2865664A4 (en) 2016-05-11
MX336945B (es) 2016-02-08
AU2013278234B2 (en) 2015-05-21
CN104903290A (zh) 2015-09-09
BR112014031649A8 (ru) 2021-03-16
HUE035928T2 (en) 2018-05-28
BR112014031649A2 (pt) 2017-06-27
JP2015525238A (ja) 2015-09-03
CO7170176A2 (es) 2015-01-28
PH12014502802A1 (en) 2015-02-09
CA2876584A1 (en) 2013-12-27
IN2014MN02622A (ru) 2015-07-10
PL2865664T3 (pl) 2018-03-30
WO2013191396A1 (ko) 2013-12-27
ES2652185T3 (es) 2018-01-31
MX2014015191A (es) 2015-04-09
PE20150345A1 (es) 2015-03-10
PH12014502802B1 (en) 2015-02-09
EP2865664A1 (en) 2015-04-29
KR20130142801A (ko) 2013-12-30
US9464044B2 (en) 2016-10-11
AU2013278234A1 (en) 2015-01-22
ZA201500362B (en) 2016-01-27
EP2865664B1 (en) 2017-11-01
CN104903290B (zh) 2017-04-26
JP5775649B2 (ja) 2015-09-09
CA2876584C (en) 2015-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026005B1 (ru) НОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ, ОБЛАДАЮЩЕЕ СПОСОБНОСТЬЮ ИНГИБИРОВАТЬ ФЕРМЕНТ 11β-HSD1, ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ТАКОЕ СОЕДИНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА
EA019511B1 (ru) Замещенные производные аминопропионовой кислоты в качестве ингибиторов неприлизина
JP2020097564A (ja) プロスタサイクリン（ｐｇｉ２）受容体に関連する障害の処置に有用なｐｇｉ２受容体の調節因子
US10562857B2 (en) Ion channel inhibitory compounds, pharmaceutical formulations, and uses
JP4748338B2 (ja) ベンゼン誘導体及びその医薬用途
EA017074B1 (ru) Ингибиторы hdac
EA011167B1 (ru) Производные сульфонамида для лечения заболеваний
AU2016206369A1 (en) N-acyloxysulfonamide and n-hydroxy-n-acylsulfonamide derivatives
EP2054411A1 (en) Novel compounds, isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and pharmaceutical compositions containing the same
TW201039814A (en) Diacylethylenediamine compounds
US6323240B1 (en) 4-phenyl-4-oxo-butanoic acid derivatives with kynurenine-3-hydroxylase inhibiting activity
EA015226B1 (ru) Гетероциклические сетр ингибиторы
CN103857655B (zh) 用于抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1的化合物及包含该化合物的药物组合物
EP3749645A1 (en) 3-(benzylamino)-4-(cyclohexylamino)-n-(2-(piperazin-1-yl)ethyl)benzenesulfonamide derivatives and related ferrostatin-1 analogues as cell death inhibitors for treating e.g. stroke
ES2907746T3 (es) Compuestos de amida y uso de los mismos
KR101456628B1 (ko) １１β－ＨＳＤ１ 효소의 억제활성을 갖는 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
KR20140026598A (ko) １１β－ＨＳＤ１ 효소의 억제활성을 갖는 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
JP2010514705A (ja) 置換酒石酸の誘導体及びβ−セクレターゼ阻害剤を調製するための使用
CN113660932A (zh) 具有侧链烷基与烯基延伸的苯基衍生物及包括有其的药学组合物
EA010133B1 (ru) Производные формамида, пригодные в качестве адренорецептора
KR20120108999A (ko) 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1을 억제하는 화합물 및 이를 포함하는 약학조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KZ RU