KR20140026598A - １１β－ＨＳＤ１ 효소의 억제활성을 갖는 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

１１β－ＨＳＤ１ 효소의 억제활성을 갖는 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 11β－HSD1 효소의 억제활성을 갖는 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화합물은 11β-HSD1(11β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1) 활성을 선택적으로 억제함으로 상기 11β-HSD1의 과활성에 의해 유발되는 질환, 예를 들면 인슐린 비의존성 타입 2 당뇨병, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애, 대사 증후군, 및 과도한 글루코코르티코이드 작용에 의해 매개되는 질환 및 상태를 치료하기 위한 치료제로서 유용하게 이용될 수 있다.

Description

１１β－ＨＳＤ１ 효소의 억제활성을 갖는 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물{Novel compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof inhibiting activity of 11β-HSD1 (11β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1) enzyme, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient}
본 발명은 11β－HSD1 효소의 억제활성을 갖는 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
대사 증후군은 기술선진국 및 아시아 및 개발 도상국에서 증가하는 추세로 널리 퍼지고 있는 질환이다. 이는 비만, 특히 비만, 2형 당뇨, 고지혈증, 고혈압, 동맥경화증, 심장동맥성 심질환 및 궁극적으로는 만성신부전증을 특징으로 한다(C. T. Montague et al.(2000), Diabetes, 49,883-888).
글루코코르티코이드 수용체(Glucocorticoid receptor)에 결합하는 글루코코르티코이드(인간에서는 코르티솔, 생쥐 및 쥐에서는 코르티코스테론)는 스테로이드계열 호르몬으로 거의 모든 척추동물에 존재하고 있다(Dallman MF, Strack AM, Akana SF et al. 1993; Front Neuroendocrinol 14, 303-347).
이것은 글루코네오제네시스에 관여하는 간 효소의 발현을 조절하여 지방질 세포로부터 글리세롤을 방출하고 근육으로부터 아미노산을 방출시킴으로써 기질 공급을 증가시킨다. 또한 상기 글루코코르티코이드는 지방세포 전구체가 트리글리세리드를 저장할 수 있는 성숙한 지방 세포로 분화하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 보고되었는데(Bujalska IJ et al. 1999; Endocrinology 140, 3188-3196), 이는 "스트레스"에 의하여 유도된 글루코코르티코이드가 그 자체로 2형 당뇨병, 고혈압 및 관상동맥 질환의 위험 인자인 복부 비만과 관련된 질환 상태에서 중요한 작용을 하는 것을 의미한다(Bjorntorp P & Rosmond R 2000; Int. J. Obesity 24, S80-S85).
상기 글루코코르티코이드 활성은 코르티솔의 분비에 의해서 뿐만 아니라, 11β-HSD1(11β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1) 및 11β-HSD2(11β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 2)에 의한 활성 코르티솔 및 비활성 코르티솔의 세포내 상호 변환에 의하여 조직 수준에서도 제어된다는 것이 실험적으로 증명되었다(Sandeep TC & Walker BR 2001 Trends in Endocrinol & Metab. 12, 446-453).
글루코코르티코이드 및 11β-HSD1은 성숙한 지방세포로의 분화에 있어 중요한 인자로서 잘 알려져 있다. 비만 환자의 내장 지방세포에서 11β-HSD1 mRNA 수준은 피하 조직과 비교하여 증가되어 있다. 추가로, 트랜스제닉 마우스에서 11β-HSD1의 지방조직에서의 과잉 발현은 지방 조직, 내장 비만, 인슐린 민감성, 2형 당뇨, 고지혈증, 및 과식증에서 코르티코스테론의 증가와 관련이 있다(H.Masuzaki et al(2001), Science, 294, 2166-2170). 따라서, 11β-HSD1이 내장 비만 및 대사 증후군에 주로 관여한다.
이때, 상기 11β-HSD1은 불활성 글루코코르티코이드를 활성으로 전환시키며, 이에 의해 세포작용 물질의 농도조절 및 표적 조직에서 코르티코스테로이드 수용체의 활성화에 중요한 역할을 한다.
이러한 작용기전은 당뇨 및 비만 치료에 매우 유익한 역할을 하는 것으로 증명되었다. 구체적으로, 11β-HSD1 및 11β-HSD2 모두를 억제하는 항궤양 약물인 카르벤옥솔론에 의한 치료를 이용하여 입증되었는데, 상기 치료는 인슐린 민감도를 증가시켜 11β-HSD1의 억제가 세포의 코르티솔 농도를 감소시킴으로써 인슐린의 효과를 잘 제어할 수 있음이 보고되었다(Walker BR et al. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155-3159). 또한, 11β-HSD1 유전자 제거 마우스 시험에서 11β-HSD1의 저해는 포도당 신생 효소의 글루코코르티코이드 유도 활성화를 약화시키고 스트레스 또는 비만에 대한 반응에서 혈장 포도당 농도 저하를 나타냄으로써(Kotelevtsev Y. et al., Proc Natl Acad Sci USA. 1997 Dec 23; 94(26):14924-14929), 2형 당뇨병에서 혈장 포도당 및 간 포도당 수치를 낮추는 데 있어서 11β-HSD1의 저해가 유용함을 나타내었으며, 이러한 11β-HSD1의 저해는 전형적인 당뇨병 관련 증후군을 감소시킬 뿐 아니라, 큰 부작용이 없는 장점이 있다.
그러나, 비특이적 저해제 카르벤옥솔론을 이용한 연구에서 11β-HSD2 효소를 저해할 경우에는 혈압이 상승하는 부작용이 나타났다. 따라서 11β-HSD1에 대한 선택성이 있는 저해제 개발이 필요하다.
또한, 골격 발달 및 골 기능은 글루코코르티코이드 작용에 의해 조절된다. 11βHSD1은 사람 파골세포 및 조골세포에 존재하며, 카르벤옥속론으로 건강한 지원자를 처치하면, 골 형성 마커에는 변화가 없으면서 골 재흡수 마커의 감소가 나타났다(Cooper MS et al 2000; Bone 27, 375-381). 골에서의 11βHSD1 활성의 억제는 골다공증의 치료에서 보호 메커니즘으로서 사용할 수 있다.
나아가, 글루코코르티코이드는 녹내장과 같은 안 질환에 수반될 수 있다. 11βHSD1은 사람의 안내압에 영향을 미치는 것으로 나타났으며, 11βHSD1의 억제는 녹내장과 연관된 안내압 증가를 완화시킬 것으로 기대할 수 있다(Rauz S et al. 2001; Investigative Opthalmology & Visual Science 42, 2037-2042).
이에, 본 발명자들은 11β-HSD1를 선택적으로 저해하는 물질을 제조하기 위하여 연구하던 중, 신규한 화합물들을 합성하고, 이들 화합물들이 11β-HSD1에 대하여 우수한 저해활성을 나타내고, 모델동물(in vivo) 활성시험에서 농도에 따라 유의성 있게 혈장 포도당 농도 저하 효과를 보여 주었으며, 이를 통하여 인슐린 비의존성 타입 2 당뇨병, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애, 대사 증후군 및 과도한 글루코코르티코이드 작용에 의해 매개되는 질환 및 상태를 치료할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 11β-HSD1 효소의 억제활성을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 11β-HSD1 효소의 억제활성을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
X는 카르보닐, 또는 설포닐이고;
R1은 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬, C3-7 사이클로알킬, C5-12 아릴, C5-12 아릴아민, 5-8 원자 단일고리 또는 8-12 원자 이중고리 헤테로사이클로알킬, 또는 5-8 원자 단일고리 또는 8-12 원자 이중고리 헤테로아릴이고;
R2 및 R3는 독립적으로 수소, C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬, C5-8 사이클로알킬, C5-8 바이사이클로알킬, C5-8 아릴, 1-아다만틸, 또는 2-아다만틸이고, 여기서 상기 1-아다만틸 또는 2-아다만틸은 비치환 또는 하이드록시, 아미노, 알데하이드, 하이드록시 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 하이드록시카르보닐, 아미노카르보닐, N-하이드록시아미노카르보닐, 나이트릴, 하이드록시카르보닐 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 아미노카르보닐 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬,
Figure pat00002
,
Figure pat00003
, 및
Figure pat00004
으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
R4는 수소, C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 하이드록시 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 소디움이고;
A는
Figure pat00005
,
Figure pat00006
,
Figure pat00007
,
Figure pat00008
,
Figure pat00009
,
Figure pat00010
, 또는
Figure pat00011
이고, 여기서 Y는 비치환 또는 할로겐이며;
상기 R1 내지 R3의 치환기 정의에서, 상기 아릴은 비치환되거나 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-4 직쇄 또는 측쇄 할로알킬, C1-4 직쇄 또는 측쇄 할로알킬옥시, C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시, -O-Z1-NZ2Z3, -O-NZ2Z3 및 -Z1-NZ2Z3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 상기 Z1은 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬이고, Z2 및 Z3는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬이며;
상기 R1 내지 R3의 치환기 정의에서, 상기 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 단일고리 또는 이중고리이고, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며, 이때 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 트리플루오로 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 피리미디닐, C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 및 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며, 상기 헤테로사이클로알킬은 C5-12 아릴 또는 헤테로아릴이 융합되어 이중고리를 형성할 수 있고, 상기 헤테로아릴은 C3-7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이 융합되어 이중고리를 형성할 수 있으며;
상기 R1 및 R4는 이들이 결합되어 있는 X 및 N과 함께 5-8 원자 단일고리 또는 8-12 원자 이중고리 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고;
R4는 결합되어 있는 N과 A와 함께 5-8 원자 단일고리 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1로 표시되는 바와 같이,
유기용매 하에서 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure pat00012
상기 반응식 1에서,
R1 내지 R4, X 및 A는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 11β-HSD1 효소의 과활성으로 인하여 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명에 따른 화합물은 11β-HSD1(11β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1) 활성을 선택적으로 억제함으로 상기 11β-HSD1의 과활성에 의해 유발되는 질환, 예를 들면 인슐린 비의존성 타입 2 당뇨병, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애, 대사 증후군, 및 과도한 글루코코르티코이드 작용에 의해 매개되는 질환 및 상태를 치료하기 위한 치료제로서 유용하게 이용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 11β-HSD1 효소의 억제활성을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure pat00013
상기 화학식 1에서,
X는 카르보닐, 또는 설포닐이고;
R1은 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬, C3-7 사이클로알킬, C5-12 아릴, C5-12 아릴아민, 5-8 원자 단일고리 또는 8-12 원자 이중고리 헤테로사이클로알킬, 또는 5-8 원자 단일고리 또는 8-12 원자 이중고리 헤테로아릴이고;
R2 및 R3는 독립적으로 수소, C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬, C5-8 사이클로알킬, C5-8 바이사이클로알킬, C5-8 아릴, 1-아다만틸, 또는 2-아다만틸이고, 여기서 상기 1-아다만틸 또는 2-아다만틸은 비치환 또는 하이드록시, 아미노, 알데하이드, 하이드록시 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 하이드록시카르보닐, 아미노카르보닐, N-하이드록시아미노카르보닐, 나이트릴, 하이드록시카르보닐 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 아미노카르보닐 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬,
Figure pat00014
,
Figure pat00015
, 및
Figure pat00016
으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
R4는 수소, C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 하이드록시 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 소디움이고;
A는
Figure pat00017
,
Figure pat00018
,
Figure pat00019
,
Figure pat00020
,
Figure pat00021
,
Figure pat00022
, 또는
Figure pat00023
이고, 여기서 Y는 비치환 또는 할로겐이며;
상기 R1 내지 R3의 치환기 정의에서, 상기 아릴은 비치환되거나 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-4 직쇄 또는 측쇄 할로알킬, C1-4 직쇄 또는 측쇄 할로알킬옥시, C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시, -O-Z1-NZ2Z3, -O-NZ2Z3 및 -Z1-NZ2Z3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 상기 Z1은 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬이고, Z2 및 Z3는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬이며;
상기 R1 내지 R3의 치환기 정의에서, 상기 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 단일고리 또는 이중고리이고, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며, 이때 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 트리플루오로 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 피리미디닐, C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 및 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며, 상기 헤테로사이클로알킬은 C5-12 아릴 또는 헤테로아릴이 융합되어 이중고리를 형성할 수 있고, 상기 헤테로아릴은 C3-7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이 융합되어 이중고리를 형성할 수 있으며;
상기 R1 및 R4는 이들이 결합되어 있는 X 및 N과 함께 5-8 원자 단일고리 또는 8-12 원자 이중고리 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고;
R4는 결합되어 있는 N과 A와 함께 5-8 원자 단일고리 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있다.
바람직하게는,
상기 X는 카르보닐, 또는 설포닐이고;
R1은 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬, C3-7 사이클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴아민, 5-6 원자 단일고리 또는 9-10 원자 이중고리 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6 원자 단일고리 또는 9-10 원자 이중고리 헤테로아릴이고;
R2 및 R3는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, C6-7 사이클로알킬, C6-8 바이사이클로알킬, C5-6 아릴, 1-아다만틸, 또는 2-아다만틸이고, 여기서 상기 1-아다만틸 또는 2-아다만틸은 비치환 또는 하이드록시, 아미노, 알데하이드, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시카르보닐, 아미노카르보닐, N-하이드록시아미노카르보닐, 나이트릴, 하이드록시카르보닐메틸, 하이드록시카르보닐에틸,아미노카르보닐메틸, 아미노카르보닐에틸,
Figure pat00024
,
Figure pat00025
, 및
Figure pat00026
으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
R4는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸 또는 소디움이고;
A는
Figure pat00027
,
Figure pat00028
,
Figure pat00029
,
Figure pat00030
,
Figure pat00031
,
Figure pat00032
, 또는
Figure pat00033
이고, 여기서 Y는 Cl 또는 F이며;
상기 R1 내지 R3의 치환기 정의에서, 상기 아릴은 비치환되거나 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로메틸옥시, 트리플루오로에틸옥시, 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시, 메틸, 에틸, 1,1,1-트리플루오로-2-올-아이소프로필, -O(CH2)nNZ2Z3 및 -(CH2)nNZ2Z3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 상기 n은 1 또는 2이고, 상기 Z2 및 Z3은 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이며;
상기 R1 내지 R3의 치환기 정의에서, 상기 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 이때 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸,피리미디닐, 메틸, 에틸, 및 이소부틸옥시카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며, 상기 헤테로사이클로알킬은 C5-12 아릴 또는 헤테로아릴이 융합되어 이중고리를 형성할 수 있고, 상기 헤테로아릴은 C3-7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이 융합되어 이중고리를 형성할 수 있으며;
상기 R1 및 R4는 이들이 결합되어 있는 X 및 N과 함께 5-6 원자 단일고리 또는 8-9 원자 이중고리 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고;
R4는 결합되어 있는 N과 A와 함께 5-6 원자 단일고리 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있다.
더욱 바람직하게는,
상기 X는 카르보닐 또는 설포닐이고,
R1은
Figure pat00034
R2는 -H 또는 -(CH2)2CH3이고,
R3은
Figure pat00035
R4는 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH 또는 -Na이고,
A는
Figure pat00036
이다.
더욱더 바람직하게는,
상기 X는 설포닐이고;
R1은 페닐이고, 상기 페닐은 비치환되거나 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기가 치환될 수 있으며, 여기서 상기 할로겐은 복수로 치환될 수도 있고;
R2는 -H 또는 -CH3이고;
R3은
Figure pat00037
이고;
R4는 -H이고,
A는
Figure pat00038
,
Figure pat00039
,
Figure pat00040
,
Figure pat00041
또는
Figure pat00042
이다.
더욱더 바람직하게는,
상기 X는 설포닐이고;
R1은 페닐이고, 상기 페닐은 비치환되거나 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기가 치환될 수 있으며, 여기서 상기 할로겐은 복수로 치환될 수도 있고;
R2는 -H이고;
R3은
Figure pat00043
이고;
R4는 -H 또는 -Na이고,
A는
Figure pat00044
이다.
더욱더 바람직하게는,
상기 X는 설포닐이고;
R1은 페닐이고, 상기 페닐은 비치환되거나 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기가 치환될 수 있으며, 여기서 상기 할로겐은 복수로 치환될 수도 있고;
R2는 -H이고;
R3은
Figure pat00045
이고;
R4는 -H 또는 -Na이고,
A는
Figure pat00046
이다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다:
(1) N-(아다만탄-2-일)-1-[(3-클로로-2-메틸벤펜설포닐아미노)메틸]사이클로프로판카복사마이드;
(2) (1-[(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸]-N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
(3) E-4-[1-((2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(4) Z-4-[1-((2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(5) E-4-[1-((3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(6) Z-4-[1-((3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(7) E-4-[1-((3-클로로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(8) E-4-[1-((3-클로로-2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(9) E-4-[1-((3,5-다이플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(10) E-4-[1-((2-플루오로-6-메틸-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(11) E-4-[1-((2,3-다이플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(12) E-4-[1-((2,4,6-트리플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(13) E-4-[1-((2-플루오로-N,6-다이메틸-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(14) E-4-[1-((2,4-다이클로로-5-메틸-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(15) E-4-[1-((4-클로로-2-플루오로-5-메틸-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(16) E-4-[1-((4,5-다이클로로-2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(17) E-4-[1-((퓨란-2-설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(18) E-4-[1-(3,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(19) E-4-[1-((싸이오펜-2-설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(20) E-4-[1-((2-(트리프플루오로메틸)-4-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(21) E-4-[1-((3,4-다이플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(22) E-4-[1-((2-플루오로-N-메틸-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(23) E-4-[1-((4-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(24) E-4-[1-((2,3-다이플루오로-벤젠아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(25) E-4-[1-((3.4-다이플루오로-벤젠아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(26) E-4-[1-((1-메틸-1H-인돌-5-설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(27) E-4-[1-((1-메틸-1H-피라졸-5-설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(28) E-4-[1-((벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(29) E-4-[1-((2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산;
(30) N-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2일)-1-((2-플루오로-N-메틸벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도;
(31) N-(아다만탄-1-일)-1-((2-플루오로-N-메틸벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도;
(32) E-4-[1-((N-에틸-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(33) E-3-(4-(1((2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사이도)아다만탄-1-일)프로파노익에시드;
(34) E-N-(5-(3-아미노-3-옥소프로필)아다만탄-2-일)-1-((2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미드;
(35) E-N-(5-아미노아다만탄-2-일)-1-((2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미드 하이드로클로라이드;
(36) E-4-[1-((2,4,5-트리플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(37) E-4-[1-((4-클로로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(38) E-4-[1-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(39) E-4-[1-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(40) E-4-[1-(2-플루오로-6-메틸-벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(41) E-4-[1-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(42) E-4-[1-(4-플루오로-벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(43) E-4-[1-(2,4-다이클로로-5-메틸-벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(44) E-4-[1-(2,4-다이플루오로클로로-벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(45) E-4-[1-(2-플루오로-4,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(46) E-4-[1-(2-플루오로-4-클로로-5-메틸-벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(47) E-4-[1-(2,3,4-트리플루오로-벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(48) E-4-[1-(싸이오펜-2-설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(49) E-4-[3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(50) E-4-[1-(1-methyl-1H-인돌-7-설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(51) 1-(3-클로로-벤젠설포닐아니노)-N-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로프로판카복시아미드;
(52) E-4-[1-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-N-하이드록시아다만탄-1-카복실산 아미드;
(53) 1-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-N-[4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐]사이클로프로판카복시아미드;
(54) E-4-[1-(3-클로로-벤젠아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(55) N-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복시아미드;
(56) E-4-[1-(1,1-다이옥시도벤조[d]아이소사이아졸-2(3H)-일)사이클로프로판카복시아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(57) E-4-[1-(3,4-다이플루오로-벤젠아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(58) E-4-[1-(1-메틸-1H-피라졸-5-설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(59) E-4-[1-(2,3-다이플루오로-벤젠아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(60) E-4-[1-(벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-N-하이드록시아다만탄-1-카복실산 아미드;
(61) E-4-[1-(2-플루오로-N-메틸벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(62) E-4-[1-(3-클로로-N-메틸벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(63) E-4-[1-(2-플로오로벤즈아미도)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(64) E-N-[1-(5-카바모일아다만탄-2-일)카바모일)사이클로프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
(65) E-4-(1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-설포닐아미노)사이클로프로판카복시아미노)아다만탄-1-카복실산 아미드;
(66) 1-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-N-사이클로헵틸-N-프로필사이클로프로판카복시아미드;
(67) E-4-(3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-2,2-다이메틸프로판아미도)아다만탄-1-카복실산 아미드;
(68) E-4-[3-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)-2,2-다이메틸프로판아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(69) E-4-[3-(벤젠설포닐아미노)-2,2-다이메틸프로판아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(70) E-4-[3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-2,2-다이메틸프로판아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(71) E-4-[2-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(72) E-4-[2-(2-플루오로-N-메틸-벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(73) E-4-[2-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(74) E-N-(5-사이아노아다만탄-2-일)-2-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미드;
(75) E-2-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)-N-[5-(N'-카바미미도일)아다만탄-2-일]-2-메틸프로판아미드;
(76) E-2-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)-N-[5-(하이드록시메틸)아다만탄-2-일]-2-메틸프로판아미드;
(77) E-2-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)-N-(5-포밀아다만탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;
(78) E-[4-(2-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-일]메틸-4-메틸벤젠설포네이트;
(79) E-2-[4-(2-(2-플루오로벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-일]아세트산;
(80) E-N-[5-(2-아미노-2-옥소에틸)아다만탄-2-일]-2-(2-플루오로벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미드;
(81) E-4-[2-메틸-2-(벤젠설포닐아미노)프로판아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(82) E-4-[2-(2-플루오로-3-클로로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(83) E-4-[2-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(84) E-4-[2-(2,6-다이플루오로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(85) E-2-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)-N-(5-(하이드라진카르보닐)아다만탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;
(86) E-N-(5-(3-아미노-3-옥소프로필)아다만탄-2-일)-2-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미드;
(87) E-2-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)-N-(5-(하이드라진카르보닐)아다만탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;
(88) E-4-[2-(4-클로로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(89) E-4-[2-(2,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(90) 2-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-N-사이클로헵틸-2-메틸-N-프로필프로판아미드;
(91) E-4-[3-(2-플루오르-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(92) E-4-[2-(2-플루오르-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(93) E-4-[4-(2-플루오르-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(94) E-4-[3-(4-플루오르-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(95) E-4-[3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(96) E-4-[3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(97) E-4-{3-[(3-클로로-벤젠설포닐)-메틸아미노]-벤즈아미도}-아다만탄-1-카복실산 아미드 ;
(98) E-4-[3-N-(2-하이드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸-벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(99) E-4-{3-[(2-트리플루오르메틸-벤젠설포닐)-메틸아미노]-벤즈아미도}-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(100) E-소디움[3-((5-카바모일아다만탄-2-일)카바모일)페닐](2-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐아미드;
(101) E-N-(5-카바모일아다만탄-2-일)-5-[(N-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐아미노]니코틴아미드;
(102) E-4-[3-(싸이오펜-2-설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드 ;
(103) E-4-[3-(퓨란-2-설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(104) E-4-[3-(피리딘-3-설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드 ;
(105) E-4-(3-(벤젠설포닐아미노-벤즈아미도)-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(106) E-4-[3-[(2-클로로-벤젠설포닐아미노]벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(107) E-4-[3-[(2,4-디메틸-티아졸-5-설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(108) E-4-[3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(109) E-N-(5-하드록시-아다만탄-2-일)-3-벤젠설포닐아미노-벤즈아미드;
(110) E-N-사이클로헵틸-3-페닐설파모일-벤즈아미드;
(111) E-N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐아미노)벤즈아미드;
(112) E-4-(3-(N-페닐설파모일벤즈아미노)-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(113) E-소디움[3-((5-카바모일아다만탄-2-일)카바모일)페닐]-2-플루오로-3-클로로-벤젠설포닐아미드;
(114) E-4-[3-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(115) E-4-[3-[(2-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐아미노]-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(116) E-4-[3-(2-클로로-4-브로모-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(117) E-4-[3-(2,4,6-트리클로로-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(118) E-4-[3-(3-클로로-5-플루오로-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(119) E-4-[3-(3,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(120) E-4-[3-(3-플루오로-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(121) E-4-[3-(2,4-다이플루오로-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(122) E-4-[3-(2,5-다이플루오로-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(123) E-4-[3-(2,6-다이플루오로-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(124) E-N-사이클로헵틸-N-프로필-3-(2-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐아미노)벤즈아미드;
(125) E-4-[2-플루오로-3-(2-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(126) E-4-[2-클로로-5-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(127) E-4-[3-(3-클로로벤젠설포닐아미노)-4-플루오로벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(128) E-4-[4-클로로-3-(3,5-다이클로로벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(129) E-4-[2-클로로-5-(3,5-다이클로로벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(130) E-4-[3-(3,5-다이클로로벤젠설포닐아미노)-4-플루오로벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(131) E-4-[5-(3,5-다이클로로벤젠설포닐아미노)-2-플루오로벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(132) E-4-[2-플루오로-3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(133) E-4-[2-클로로-5-(3-클로로-4-메톡시벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(134) E-4-[4-클로로-3-(3-클로로-4-메톡시벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(135) E-4-[5-(3-클로로-4-메톡시벤젠설포닐아미노)-2-플루오로벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(136) E-4-(3-(4-클로로-벤젠설포닐아미노-벤즈아미도)-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(137) E-4-(3-(4-클로로-벤젠설포닐아미노-벤즈아미도)-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(138) E-4-(3-(사이클로프로판설폰아미도)벤즈아미도)아다만탄-1-카복실산 아미드;
(139) E-4-(3-(1-메틸에틸설폰아미도)벤즈아미도)아다만탄-1-카복실산 아미드;
(140) E-[3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카복실산-1-[(5-카바모일-아다만탄-2-일카바모일)사이클로프로필메틸]-아미드;
(141) E-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산[1-(5-카바모일-아다만탄-2-일카바모일)-사이클로프로필메틸]-아미드;
(142) E-피페리딘-1-카복실산[1-(5-카바모일-아다만탄-2-일카바모일)-사이클로프로필메틸]-아미드;
(143) E-4-{[1-5-카바모일-아다만탄-2일카바모일)-사이클로프로필메틸]-카바모일}-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1카복실산t-부틸에스터;
(144) E-4-피리미딘-2일-피페라진-1-카복실산[1-(5-카바모일-아다만탄-2-일카바모일)-사이클로프로필메틸]-아미드;
(145) E-4-({1[(3-페닐-유레이도)메틸]-사이클로프로판카보닐}아미노)-아다만탄-1카복실산 아미드;
(146) E-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실릭 에시드[1-(5-카바모일-아다만탄-2-일카바모일)-사이클로프로필메틸]-아미드;
(147) E-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실릭 에시드[4-(5-카바모일-아다만탄-2-일카바모일)-티아졸-2-일]-아미드;
(148) E-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산[4-(5-카바모일-아다만탄-2-일카바모일)-티아졸-2-일]-아미드; 및
(149) E-2-(2-플루오로-벤즈아미도)-티아졸-4-카복실릭 에시드(5-카바모일-아다만탄-2-일)아미드.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예는 다음과 같다:
(1) N-(아다만탄-2-일)-1-[(3-클로로-2-메틸벤펜설포닐아미노)메틸]사이클로프로판카복사마이드;
(2) (1-[(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸]-N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
(3) E-4-[1-((2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(4) Z-4-[1-((2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(5) E-4-[1-((3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(6) Z-4-[1-((3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(7) E-4-[1-((3-클로로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(8) E-4-[1-((3-클로로-2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(9) E-4-[1-((3,5-다이플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(10) E-4-[1-((2-플루오로-6-메틸-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(11) E-4-[1-((2,3-다이플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(12) E-4-[1-((2,4,6-트리플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(13) E-4-[1-((2-플루오로-N,6-다이메틸-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(14) E-4-[1-((2,4-다이클로로-5-메틸-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(15) E-4-[1-((4-클로로-2-플루오로-5-메틸-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(16) E-4-[1-((4,5-다이클로로-2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(17) E-4-[1-((퓨란-2-설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(18) E-4-[1-(3,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(19) E-4-[1-((싸이오펜-2-설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(20) E-4-[1-((2-(트리프플루오로메틸)-4-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(21) E-4-[1-((3,4-다이플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(22) E-4-[1-((2-플루오로-N-메틸-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(23) E-4-[1-((4-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(24) E-4-[1-((2,3-다이플루오로-벤젠아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(25) E-4-[1-((3.4-다이플루오로-벤젠아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(26) E-4-[1-((1-메틸-1H-인돌-5-설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(27) E-4-[1-((1-메틸-1H-피라졸-5-설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(28) E-4-[1-((벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(29) E-4-[1-((2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산;
(30) N-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2일)-1-((2-플루오로-N-메틸벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도;
(31) N-(아다만탄-1-일)-1-((2-플루오로-N-메틸벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도;
(32) E-4-[1-((N-에틸-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(33) E-3-(4-(1((2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사이도)아다만탄-1-일)프로파노익에시드;
(34) E-N-(5-(3-아미노-3-옥소프로필)아다만탄-2-일)-1-((2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미드;
(35) E-N-(5-아미노아다만탄-2-일)-1-((2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미드 하이드로클로라이드; 및
(36) E-4-[1-((2,4,5-트리플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 다른 바람직한 예는 다음과 같다:
(37) E-4-[1-((4-클로로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(38) E-4-[1-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(39) E-4-[1-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(40) E-4-[1-(2-플루오로-6-메틸-벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(41) E-4-[1-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(42) E-4-[1-(4-플루오로-벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(43) E-4-[1-(2,4-다이클로로-5-메틸-벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(44) E-4-[1-(2,4-다이플루오로클로로-벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(45) E-4-[1-(2-플루오로-4,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(46) E-4-[1-(2-플루오로-4-클로로-5-메틸-벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(47) E-4-[1-(2,3,4-트리플루오로-벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(48) E-4-[1-(싸이오펜-2-설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(49) E-4-[3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(50) E-4-[1-(1-methyl-1H-인돌-7-설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(51) 1-(3-클로로-벤젠설포닐아니노)-N-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로프로판카복시아미드;
(52) E-4-[1-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-N-하이드록시아다만탄-1-카복실산 아미드;
(53) 1-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-N-[4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐]사이클로프로판카복시아미드;
(54) E-4-[1-(3-클로로-벤젠아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(55) N-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복시아미드;
(56) E-4-[1-(1,1-다이옥시도벤조[d]아이소사이아졸-2(3H)-일)사이클로프로판카복시아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(57) E-4-[1-(3,4-다이플루오로-벤젠아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(58) E-4-[1-(1-메틸-1H-피라졸-5-설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(59) E-4-[1-(2,3-다이플루오로-벤젠아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(60) E-4-[1-(벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-N-하이드록시아다만탄-1-카복실산 아미드;
(61) E-4-[1-(2-플루오로-N-메틸벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(62) E-4-[1-(3-클로로-N-메틸벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(63) E-4-[1-(2-플로오로벤즈아미도)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(64) E-N-[1-(5-카바모일아다만탄-2-일)카바모일)사이클로프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
(65) E-4-(1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-설포닐아미노)사이클로프로판카복시아미노)아다만탄-1-카복실산 아미드; 및
(66) 1-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-N-사이클로헵틸-N-프로필사이클로프로판카복시아미드.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 또 다른 바람직한 예는 다음과 같다:
(67) E-4-(3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-2,2-다이메틸프로판아미도)아다만탄-1-카복실산 아미드;
(68) E-4-[3-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)-2,2-다이메틸프로판아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(69) E-4-[3-(벤젠설포닐아미노)-2,2-다이메틸프로판아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드; 및
(70) E-4-[3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-2,2-다이메틸프로판아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 다른 바람직한 예는 다음과 같다:
(71) E-4-[2-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(72) E-4-[2-(2-플루오로-N-메틸-벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(73) E-4-[2-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(74) E-N-(5-사이아노아다만탄-2-일)-2-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미드;
(75) E-2-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)-N-[5-(N'-카바미미도일)아다만탄-2-일]-2-메틸프로판아미드;
(76) E-2-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)-N-[5-(하이드록시메틸)아다만탄-2-일]-2-메틸프로판아미드;
(77) E-2-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)-N-(5-포밀아다만탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;
(78) E-[4-(2-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-일]메틸-4-메틸벤젠설포네이트;
(79) E-2-[4-(2-(2-플루오로벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-일]아세트산;
(80) E-N-[5-(2-아미노-2-옥소에틸)아다만탄-2-일]-2-(2-플루오로벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미드;
(81) E-4-[2-메틸-2-(벤젠설포닐아미노)프로판아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(82) E-4-[2-(2-플루오로-3-클로로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(83) E-4-[2-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(84) E-4-[2-(2,6-다이플루오로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(85) E-2-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)-N-(5-(하이드라진카르보닐)아다만탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;
(86) E-N-(5-(3-아미노-3-옥소프로필)아다만탄-2-일)-2-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미드;
(87) E-2-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)-N-(5-(하이드라진카르보닐)아다만탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;
(88) E-4-[2-(4-클로로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(89) E-4-[2-(2,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드; 및
(90) 2-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-N-사이클로헵틸-2-메틸-N-프로필프로판아미드.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 또 다른 바람직한 예는 다음과 같다:
(91) E-4-[3-(2-플루오르-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(92) E-4-[2-(2-플루오르-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(93) E-4-[4-(2-플루오르-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(94) E-4-[3-(4-플루오르-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(95) E-4-[3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(96) E-4-[3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(97) E-4-{3-[(3-클로로-벤젠설포닐)-메틸아미노]-벤즈아미도}-아다만탄-1-카복실산 아미드 ;
(98) E-4-[3-N-(2-하이드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸-벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(99) E-4-{3-[(2-트리플루오르메틸-벤젠설포닐)-메틸아미노]-벤즈아미도}-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(100) E-소디움[3-((5-카바모일아다만탄-2-일)카바모일)페닐](2-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐아미드;
(101) E-N-(5-카바모일아다만탄-2-일)-5-[(N-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐아미노]니코틴아미드;
(102) E-4-[3-(싸이오펜-2-설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드 ;
(103) E-4-[3-(퓨란-2-설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(104) E-4-[3-(피리딘-3-설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드 ;
(105) E-4-(3-(벤젠설포닐아미노-벤즈아미도)-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(106) E-4-[3-[(2-클로로-벤젠설포닐아미노]벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(107) E-4-[3-[(2,4-디메틸-티아졸-5-설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(108) E-4-[3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(109) E-N-(5-하드록시-아다만탄-2-일)-3-벤젠설포닐아미노-벤즈아미드;
(110) E-N-사이클로헵틸-3-페닐설파모일-벤즈아미드;
(111) E-N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐아미노)벤즈아미드;
(112) E-4-(3-(N-페닐설파모일벤즈아미노)-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(113) E-소디움[3-((5-카바모일아다만탄-2-일)카바모일)페닐]-2-플루오로-3-클로로-벤젠설포닐아미드;
(114) E-4-[3-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(115) E-4-[3-[(2-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐아미노]-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(116) E-4-[3-(2-클로로-4-브로모-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(117) E-4-[3-(2,4,6-트리클로로-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(118) E-4-[3-(3-클로로-5-플루오로-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(119) E-4-[3-(3,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(120) E-4-[3-(3-플루오로-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(121) E-4-[3-(2,4-다이플루오로-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(122) E-4-[3-(2,5-다이플루오로-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(123) E-4-[3-(2,6-다이플루오로-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(124) E-N-사이클로헵틸-N-프로필-3-(2-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐아미노)벤즈아미드;
(125) E-4-[2-플루오로-3-(2-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(126) E-4-[2-클로로-5-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(127) E-4-[3-(3-클로로벤젠설포닐아미노)-4-플루오로벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(128) E-4-[4-클로로-3-(3,5-다이클로로벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(129) E-4-[2-클로로-5-(3,5-다이클로로벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(130) E-4-[3-(3,5-다이클로로벤젠설포닐아미노)-4-플루오로벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(131) E-4-[5-(3,5-다이클로로벤젠설포닐아미노)-2-플루오로벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(132) E-4-[2-플루오로-3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(133) E-4-[2-클로로-5-(3-클로로-4-메톡시벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(134) E-4-[4-클로로-3-(3-클로로-4-메톡시벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(135) E-4-[5-(3-클로로-4-메톡시벤젠설포닐아미노)-2-플루오로벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
(136) E-4-(3-(4-클로로-벤젠설포닐아미노-벤즈아미도)-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(137) E-4-(3-(4-클로로-벤젠설포닐아미노-벤즈아미도)-아다만탄-1-카복실산 아미드;
(138) E-4-(3-(사이클로프로판설폰아미도)벤즈아미도)아다만탄-1-카복실산 아미드; 및
(139) E-4-(3-(1-메틸에틸설폰아미도)벤즈아미도)아다만탄-1-카복실산 아미드.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 다른 바람직한 예는 다음과 같다:
(140) E-[3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카복실산-1-[(5-카바모일-아다만탄-2-일카바모일)사이클로프로필메틸]-아미드;
(141) E-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산[1-(5-카바모일-아다만탄-2-일카바모일)-사이클로프로필메틸]-아미드;
(142) E-피페리딘-1-카복실산[1-(5-카바모일-아다만탄-2-일카바모일)-사이클로프로필메틸]-아미드;
(143) E-4-{[1-5-카바모일-아다만탄-2일카바모일)-사이클로프로필메틸]-카바모일}-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1카복실산t-부틸에스터;
(144) E-4-피리미딘-2일-피페라진-1-카복실산[1-(5-카바모일-아다만탄-2-일카바모일)-사이클로프로필메틸]-아미드;
(145) E-4-({1[(3-페닐-유레이도)메틸]-사이클로프로판카보닐}아미노)-아다만탄-1카복실산 아미드;
(146) E-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실릭 에시드[1-(5-카바모일-아다만탄-2-일카바모일)-사이클로프로필메틸]-아미드;
(147) E-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실릭 에시드[4-(5-카바모일-아다만탄-2-일카바모일)-티아졸-2-일]-아미드;
(148) E-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산[4-(5-카바모일-아다만탄-2-일카바모일)-티아졸-2-일]-아미드; 및
(149) E-2-(2-플루오로-벤즈아미도)-티아졸-4-카복실릭 에시드(5-카바모일-아다만탄-2-일)아미드.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 약학적으로 허용가능한 염이란 표현은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1의 염기 화합물의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는 화학식 1의 염기 화합물의 어떠한 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 이들 염은 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 과염소산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 4-톨루엔술폰산, 살리실산, 시트르산, 벤조산 또는 말론산 등을 사용할 수 있다. 또한, 이들 염은 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등) 등을 포함한다. 예를 들면, 산부가염으로는 아세테이트, 아스파테이트, 벤즈에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 헥사플루오르포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오디드/요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오르아세테이트, 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 아연염 등이 포함될 수 있으며, 이들 중 하이드로클로라이드 또는 트리플루오르아세테이트가 바람직하다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액의 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
화학식 1의 일부 화합물은 키랄 중심 또는 기하 이성체 중심(E 및 Z 이성체)을 포함하며, 본 발명은 11β-HSD1 억제 활성을 갖는 이러한 모든 광학 이성체, 부분 입체 이성체 및 기하 이성체를 포괄하는 것으로 이해될 수 있다.
본 발명은 11β-HSD1 억제 활성을 갖는 화학식 1의 화합물의 임의의 모든 호변형에 관한 것으로 특정한 화학식 1의 화합물은 용매화물 형태 및 비용매화물 형태, 예컨대 수화된 형태로 존재할 수 있다고 이해될 수 있다. 본 발명은 11β-HSD1 억제 활성을 갖는 이러한 모든 용매화된 형태를 포괄하는 것으로 이해될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1로 표시되는 바와 같이,
유기용매 하에서 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure pat00047
상기 반응식 1에서,
R1 내지 R4, X 및 A는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물로는 설포닐할라이드 유도체 또는 아세틸할라이드 유도체를 사용할 수 있으며, 화학식 2 및 3의 화합물은 치환기 종류에 따라 상업적으로 시판되는 물질을 사용하거나, 당해 기술분야에 속하는 통상의 지식을 가진 자라면 용이하게 제조하여 사용할 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 다이클로로메탄과 같은 일반적인 유기용매 내에서 상기 화학식 3의 아민 유도체 화합물에 화학식 2의 설포닐할라이드 유도체 또는 아세틸할라이드 유도체와 적당량의 다이아이소프로필에틸아민을 첨가하여 반응시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. 이때, 반응 온도 및 반응 시간은 상기 화학식 2의 설포닐할라이드 유도체 또는 아세틸할라이드 유도체의 화학적 반응성에 따라 상온 범위 내에서 1시간 내지 24시간 동안 수행하는 것이 바람직하나, 이에 제한하지 않는다.
상기와 같은 방법으로 제조된 화학식 1의 화합물은 제조 후, 적외선 분광법(IR), 핵자기 공명 스펙트럼(NMR), 질량 분광법(Mass), 액체 크로마토그래피법, X-선 구조결정법, 선광도 측정법 및 대표적인 화합물의 원소분석 계산치와 실측치의 비교에 의해 분자구조를 확인할 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 11β-HSD1 효소의 과활성으로 인하여 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 11β-HSD1 효소 억제활성 평가에서 11β-HSD1에 대한 활성 억제 IC50 농도가 0.02-672 nM로 나타나, 11β-HSD1 활성 억제 효과가 매우 우수한 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 11β-HSD1 억제활성이 뛰어나므로 비정상적으로 활성화된 11β-HSD1에 의하여 유발되는 질환, 예를 들면 인슐린 비의존성 타입 2 당뇨병, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애, 대사 증후군 및 과도한 글루코코르티코이드 작용에 의해 매개되는 질환 등의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비 경구 투여 형태로 제제화 되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 이의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.1 ~ 1,000 ㎎/일이며, 바람직하게는 1 ~ 500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<제조예 1> 1-(아미노메틸)-사이클로프로필아세트산 염산염의 제조
Figure pat00048
1-시아노-1-사이클로프로필아세트산 200 mg(1.75 mmol)을 메탄올 10 ml에 용해시키고 플래티튬옥사이드 40 mg(20 wt%)를 첨가한 뒤 진한염산 0.3 ml를 적가한 후 수소기류하에 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 필터하여 플래티늄옥사이드를 제거하고, 용매를 감압증류하여 1-(아미노메틸)-사이클로프로필아세트산 염산염 256 mg(수율: 97%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.13 (s, 2H), 1.36-1.38 (m, 2H), 1.16-1.18 (m, 2H)
<제조예 2> 1-(아미노메틸)-사이클로프로필카복시산메틸에스터 염산염의 제조
Figure pat00049
상기 제조예 1에서 제조된 1-(아미노메틸)-사이클로프로필아세트산 염산염 273 mg(1.8 mmol)을 메탄올 6 ml에 용해시키고 싸이오닐클로라이드 0.26 ml(3.6 mmol)를 첨가한 뒤 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 완결 용매를 감압증류하여 1-(아미노메틸)-사이클로프로필카복시산메틸에스터 염산염 291 mg(수율: 98%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.60 (s, 3H), 3.06 (s, 2H), 1.28-1.31 (m, 2H), 0.97-0.99 (m, 2H)
<제조예 3> 1-[(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸]-사이클로프로필카복시산 메틸에스터의 제조
Figure pat00050
상기 제조예 2에서 제조된 1-(아미노메틸)-사이클로프로필카복시산 메틸에스터 염산염 150 mg(0.91 mmol)을 메틸렌클로라이드 3 ml에 용해시킨 뒤 TEA 0.25 ml를 가한 뒤 상온에서 5 분 동안 교반하였다. 반응물에 2-플루오로설포닐클로라이드 194 mg(1.0 mmol)을 가한 뒤 상온에서 3 시간 동안 교반 한 후 감압 증류하에 반응용매를 제거하였다. 잔류물을 물 5 ml에 용해시키고 에틸아세테이트 310 ml로 추출하였다. 이후 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하고 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 1-[(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸]-사이클로프로필카복시산메틸에스터 215 mg(수율: 83%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.92 (m, 1H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.20-7.32 (m, 2H), 5.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.64-3.72 (m, 3H), 3.14-3.21 (m, 2H), 1.17-1.21 (m, 2H), 0.84-0.91 (m, 2H)
<제조예 4> 1-[(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸]-사이클로프로필카복시산의 제조
Figure pat00051
상기 제조예 3에서 제조된 1-[(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸]-사이클로프로필카복시산 메틸에스터 215 mg(0.75 mmol)을 증류수와 THF 7.5 ml(1:2)에 용해시킨 뒤 리튬하이드록사이드 모노하이드레이트 94 mg(2.25 mmol)를 가한 뒤 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응종료 후 감압증류하에 반응용매를 제거한 뒤 잔류물을 1N HCl로 pH 3으로 산성화하고 에틸아세테이트 320 ml로 추출하였다. 이후 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하여 1-[(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸]-사이클로프로필카복시산 200 mg(수율: 98%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.90 (m, 1H), 7.56-7.61 (m, 1H), 6.98-7.31 (m, 2H), 5.90 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.15-3.17 (m, 2H), 1.29-1.32 (m, 2H), 0.93-0.97 (m, 2H)
<제조예 5> 1-[(t-부톡시카보닐아미노)메틸]사이클로프로필 아세트 산의 제조
Figure pat00052
상기 제조예 1에서 제조된 1-(아미노메틸)-사이클로프로필아세트산 염산염 256 mg(1.69 mmol)을 메틸렌클로라이드 3 ml에 용해시킨 뒤 TEA 0.26 ml(1.86 mmol)을 가하고 10 분 동안 교반한 다음 메틸렌클로라이드를 감압 하에 증발시켜 제거하였다. 반응물을 1.0N NaOH 용액 2 ml와 1,4-다이옥세인 6 ml에 용해시키고 Boc2O 443 mg(2.0 mmol)을 가하였다. 상온에서 16 시간 동안 교반한 다음 1,4-다이옥세인을 감압 하에 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 1N HCl로 pH 3으로 산성화하고 에틸아세테이트 320 ml로 추출하였다. 이후 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하여 1-[(t-부톡시카보닐아미노)메틸]사이클로프로필아세트산 345 mg (수율: 95%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.51 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.13-1.16 (m, 2H), 0.89-0.91 (m, 2H)
<제조예 6> 4-옥소-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure pat00053
30 % 발연황산 용액을 60 ℃로 가온하고, 99% 포름산 6 ml에 녹아 있는 5-하이드록시-2-아다만타논 1 g (6.02 mmol)을 1 시간에 걸쳐 천천히 가하였다. 99% 포름산 6 ml를 1시간에 걸쳐 천천히 더 가해준 후 60 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 0 ℃로 냉각 한 메탄올 50 ml에 반응 용액을 천천히 가하고, 상온에서 2 시간 교반 후 반응 용액을 감압증류하였다. 여기에 얼음 15 g과 메틸렌클로라이드 50 ml를 가하고, 메틸렌클로라이드로 두 번 더 추출하였다. 소금물로 세정 후 무수 황산마그네슘으로 건조 후 용매를 감압증류하여 4-옥소-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 1.09 g(수율: 87%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.69 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 1.98-2.24 (m, 11H)
<제조예 7> 4-아미노-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure pat00054
상기 제조예 6에서 제조된 4-옥소-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 1.09 g(5.234 mmol)과 4 Å 분자체(Molecular sieves) 0.5 g을 7N 메탄올릭 암모니아 9.3 ml에 녹였다. 상온에서 밤새 교반 후 0 ℃로 냉각하고, NaBH4를 천천히 첨가하여 상온에서 2시간 교반하였다. 생성된 부유물을 필터하여 제거하고, 용매를 감압증류하여 제거하였다. 메틸렌클로라이드 100 ml에 녹이고, 10 % 시트릭 산으로 산성화 후 NaHCO3 수용액으로 중화하고, 소금물로 세정하였다. 메틸렌클로라이드로 두 번 더 추출 후 무수 황산마그네슘으로 건조 후 용매를 감압증류하여 4-아미노-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 800 mg(수율: 73%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.67 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 1.48-2.02 (m, 13H)
<제조예 8> t-부틸[(1-(아다만탄-2-일카바모일)사이클로프로필)메틸]카바메이트의 제조
Figure pat00055
상기 제조예 5에서 제조된 1-[(t-부톡시카보닐아미노)메틸]사이클로프로필 아세트산 33 mg(0.15 mmol)과, 2-아다만탄아민 염산염 32 mg(0.17 mmol)을 메틸렌클로라이드 1.5 ml에 용해시키고, BOP-Cl 44 mg(0.17 mmol)을 첨가한 뒤 TEA 0.04 (0.31 mmol)을 가한다. 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반 후 감압 하에 증발시켜 메틸렌클로라이드를 제거하였다. 잔류물을 물 5 ml에 용해시키고 메틸렌클로라이드 310 ml로 추출하였다. 이후 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하고 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 t-부틸[(1-(아다만탄-2-일카바모일)사이클로프로필)메틸]카바메이트 34 mg(수율: 64%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.02 (brs, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.49-2.05 (m, 14 H), 1.44 (s, 9H), 1.23-1.26 (m, 2H). 0.60-0.66 (m, 2H)
<제조예 9> 4-[1-(t-부톡시카보닐아미노)메틸-사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure pat00056
상기 제조예 5에서 제조된 1-[(t-부톡시카보닐아미노)메틸]사이클로프로필 아세트 산 391 mg(1.82 mmol)과, 상기 제조예 7에서 제조된 4-아미노-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 492 mg(2.00 mmol)을 메틸렌클로라이드 6.0 ml에 용해시키고, BOP-Cl 525 mg(2.00 mmol)을 첨가한 뒤 TEA 0.5 ml(3.64 mmol)을 가한다. 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반 후 감압 하에 증발시켜 메틸렌클로라이드를 제거하였다. 잔류물을 물 10 ml에 용해시키고 에틸 아세테이트 320 ml로 추출하였다. 이후 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하고 컬 럼크로마토그래피로 분리하여 4-[1-(t-부톡시카보닐아미노)메틸-사이클로프로필카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 400 mg(수율: 54%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (brs, 1H), 4.87 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.37 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.94-2.05 (m, 9H), 1.89 (s, 2H), 1.54 (s, J = 12.4 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.25-1.28 (m, 2H). 0.63-0.65 (m, 2H)
<제조예 10> 4-[1-(아미노메틸)사이클로프로판필카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 염산염의 제조
Figure pat00057
상기 제조예 9의 방법으로 제조된 4-[1-(t-부톡시카보닐아미노)메틸-사이클로프로필카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 4.0 g(9.8 mmol)을 에틸아세테이트 33 ml에 용해시키고 4M HCl 1,4-다이옥세인 용액 25 ml를 가한다. 혼합물을 상온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 반응용매를 감압증류하에 제거하였다. 잔류물을 에틸렌아세테이트 50 ml에 용해시킨 뒨 가라앉은 고체화합물을 필터하여 4-[1-(아미노메틸)사이클로프로필카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 염산염 3.2 g (수율: 92%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.90 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.08 (s, 2H), 1.90-2.05 (m, 11H), 1.55 (s, J= 12.4 Hz, 2H), 1.35-1.38 (s, 2H), 1.05-1.11 (m, 2H)
<제조예 11> 4-[1-((2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure pat00058
상기 제조예 10에서 제조된 4-[1-(아미노메틸)사이클로프로판필카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 염산염 1.0 g(3.2 mmol)을 메틸렌클로라이드 10 ml에 용해시킨 뒤 TEA 0.8 ml를 가한 뒤 상온에서 5 분 동안 교반하였다. 반응물에 2-플루오로설포닐클로라이드 624 mg(3.2 mmol)을 가한 뒤 상온에서 6 시간 동안 교반 한 후 감압증류하에 반응용매를 제거하였다. 잔류물을 물 20 ml에 용해시키고 에틸아세테이트 350 ml로 추출하였다. 이후 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하고 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 4-[1-((2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 1.5 g (수율: 99%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.59-7.64(m, 1H), 7.32 (dt, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 6.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.12 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.91-2.05 (m, 11H), 1.47 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.21-1.23 (m, 2H), 0.67-0.70 (m, 2H)
<제조예 12> 4-[1-((2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산의 제조
Figure pat00059
상기 제조예 11에서 제조된 4-[1-((2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 1.5 g(3.23 mmol)을 THF와 에탄올 1:1 혼합액 20 ml에 녹이고, 2N NaOH 수용액 8.0 ml를 가하였다. 상온에서 밤새 교반 후 1N HCl 수용액으로 산성화한 후 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 용매를 감압증류하여 4-[1-((2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 1.44 g(수율: 99%) 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.89 (dt, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31-7.39 (m, 2H), 4.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.16 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.98-2.03 (m, 7H), 1.94 (s, 2H), 1.60 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.13-1.16 (m, 2H), 0.69-0.72 (m, 2H)
<실시예 1> N -(아다만탄-2-일)-1-[(3-클로로-2-메틸벤펜설포닐아미노)메틸]사이클로프로판카복사마이드의 제조
Figure pat00060
상기 제조예 8의 방법으로 제조된 t-부틸[(1-(아다만탄-2-일카바모일)사이클로프로필)메틸]카바메이트 34 mg (0.09 mmol)을 에틸아세테이트 1.0 ml에 용해시키고 4M HCl 1,4-다이옥세인 용액 0.12 ml를 가한다. 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 반응용매를 감압증류하에 제거하였다. 잔류물을 에틸렌아세테이트 10 ml에 용해시킨 뒨 가라앉은 고체화합물을 필터하여 한 후 건조한다. 이 고체화합물을 메틸렌클로라이드 2 ml에 용해시킨 뒤 TEA 0.03 ml를 가한 뒤 상온에서 5 분 동안 교반하였다. 반응물에 3-클로로-2-메틸벤젠설포닐클로라이드 24 mg (0.10 mmol)을 가한 뒤 상온에서 4 시간 동안 교반 한 후 감압증류하에 반응용매를 제거하였다. 잔류물을 물 10 ml에 용해시키고 에틸아세테이트 320 ml로 추출하였다. 이후 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하고 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 N-(아다만탄-2-일)-1-[(3-클로로-2-메틸벤펜설포닐아미노)메틸]사이클로프로판카복사마이드 16 mg (수율: 39%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.62 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.66-1.89 (m, 14H), 1.07-1.09 (m, 2H), 0.86-0.88 (m, 2H)
<실시예 2> 1-[(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸]- N -(5-하이드록시아다만탄-2-일)사이클로프로판카복사마이드의 제조
Figure pat00061
상기 제조예 4에서 제조된 1-[(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸]-사이클로프로필카복시산 43 mg(0.16 mmol)을 메틸렌클로라이드 1.6 ml에 용해시키고 BOP-Cl 44 mg(0.32 mmol), 4-아미노-아다만탄-1-올 29 mg(0.17 mmol) 그리고 TEA 0.04 ml(0.32 mmol)를 가하였다. 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반 후 메틸렌클로라이드를 감압 하에 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 물 5 ml에 용해시키고 에틸 아세테이트 310 ml로 추출하였다. 이후 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하고 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 1-[(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸]-N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)사이클로프로판카복사마이드 9 mg(수율: 14%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88-7.92 (m, 1H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.21-7.33 (m, 2H), 6.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.12 (s, J = 6.4 Hz, 2H), 2.12-2.19 (m, 3H), 1.71-1.89 (m, 9H), 1.53 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.21-1.23 (m, 2H), 0.67-0.69 (m, 2H)
<실시예 3> E-4-[1-((2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드의 제조
Figure pat00062
상기 제조예 12에서 제조된 4-[1-((2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 1.44 g(3.20 mmol)을 메틸렌클로라이드 107 ml에 용해시키고 HOBt 533 mg(3.84 mmol), EDCI 736 mg(3.84 mmol)을 가하였다. 상온에서 10 분간 교반한 다음 35% 암모니아수 107 ml을 가한 뒤 혼합물을 상온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 메틸렌클로라이드로 추출 후 소금물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 E-4-[1-((2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드 1.09 g(수율: 76%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88-7.92 (m, 1H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.24 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.61 (brs, 1H), 5.45 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.33 (brs, 1H), 4.06 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.91-2.09 (m, 11H), 1.63 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.22-1.24 (m, 2H), 0.67-0.69 (m, 2H)
상기 실시예 3의 합성방법을 이용하여, 실시예 4 내지 실시예 37의 화합물을 제조하였다.
실시예 화합물 명칭 구조 NMR 데이타
4 Z-4-[1-((2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00063
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.87-7.89 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 2H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 6.28 (brs, 1H), 5.56 (brs, 1H), 4.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.04-2.12 (m, 4H), 1.92 (s, 2H), 1.74-7.84 (m, 7H), 1.27-1.30 (m, 2H), 0.65-0.67 (m, 2H)
5 E-4-[1-((3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00064
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.69 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.62 (brs, 1H), 5.37 (brs, 1H), 4.02 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.98-2.06 (m, 7H), 1.90 (s, 2H), 1.86 (d, J = 13.6Hz, 2H), 1.61 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.14-1.16 (m, 2H), 0.71-0.73 (m, 2H)
6 Z-4-[1-((3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00065
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.89 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.23 (brs, 1H), 5.48 (brs, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.07-3.08 (m, 2H), 2.70-2.75(m, 3H), 1.54-2.17 (m, 13H), 1.26-1.27 (m, 2H), 0.67-0.72 (m, 2H)
7 E-4-[1-((3-클로로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00066
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.86 (t, J = 1.8Hz, 1H), 7.75-7.77 (m, 1H), 7.58-7.60 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.96 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.72 (brs, 1H), 5.51 (brs, 1H), 4.06 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.92-2.09 (m, 11H), 1.64 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.22-1.24 (m, 2H), 0.71-0.73 (m, 2H)
8 E-4-[1-((3-클로로-2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00067
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.78-7.82 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 6.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.61-5.63 (m, 2H), 5.30 (brs, 1H), 4.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.88-2.08 (m, 11H), 1.62 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.20-1.22 (m, 2H), 0.73-0.75 (m, 2H)
9 E-4-[1-((3,5-다이플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00068
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.40-7.42 (m, 2H), 7.02-7.07 (m, 1H), 6.67 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.82 (brs, 1H), 5.73 (brs, 1H), 4.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.19-2.07 (m, 11H), 1.62 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.20-1.23 (m, 2H), 0.72-0.74 (m, 2H)
10 E-4-[1-((2-플루오로-6-메틸-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00069
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.40-7.45 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 10.8, 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.63 (brs, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.50 (brs, 1H), 4.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.10 (s, 2H), 1.82-2.06 (m, 9H), 1.63 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.25-1.27 (m, 2H), 0.66-0.68 (m, 2H)
11 E-4-[1-((2,3-다이플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00070
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.64-7.68 (m, 1H), 7.39-7.47 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 6.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.06 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.75 (brs, 1H), 5.63 (brs, 1H), 4.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.90-2.07 (m, 11H), 1.61 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.20-1.23 (m, 2H), 0.73-0.76 (m, 2H)
12 E-4-[1-((2,4,6-트리플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00071
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 6.80-6.85 (m, 2H), 6.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.81 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.59 (brs, 1H), 5.30 (brs, 1H), 4.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.85-2.07 (m, 11H), 1.62 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.20-1.23 (m,
2H), 0.78-0.81 (m, 2H)
13 E-4-[1-((2-플루오로-N,6-다이메틸-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00072
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.30-7.44 (m, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02-7.06 (m, 1H), 5.93 (brs, 1H), 5.64 (brs, 1H), 4.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 2.94 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.08-2.13 (m, 4H), 1.98-2.04 (m, 5H), 1.90-1.95 (m, 2H), 1.60 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.38-1.41 (m, 2H), 0.60-0.63 (m, 2H)
14 E-4-[1-((2,4-다이클로로-5-메틸-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00073
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.94 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.58 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 5.46 (s, 1H), 4.07-4.06 (m, 1H), 3.00 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.09-1.92 (m, 11H), 1.64 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.25-1.22 (m, 2H), 0.68-0.66 (m, 2H)
15 E-4-[1-((4-클로로-2-플루오로-5-메틸-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00074
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.6 Hz,, 1H), 6.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.51 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.06-4.06 (m, 1H), 3.12 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.08-1.91 (m, 11H), 1.63 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.24-1.21 (m, 2H), 0.72-0.69 (m, 2H)
16 E-4-[1-((4,5-다이클로로-2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00075
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.98 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.68 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.04-4.03 (m, 1H), 3.16 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.07-1.83 (m, 11H), 1.64-1.59 (d, J = 18.4 Hz, 2H), 1.21-1.18 (m, 2H), 0.80-0.77 (m, 2H)
17 E-4-[1-((퓨란-2-설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00076
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.58 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 3.6, 0.8 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.41 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.20 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.07-1.90 (m, 11H), 1.61 (d, J = 18.8 Hz, 2H), 1.25-1.20 (m, 2H), 0.75-0.72 (m, 2H)
18 E-4-[1-(3,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00077
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.04 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.15-7.06 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 3.88-3.87 (m, 1H), 3.23 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.06-1.82 (m, 11H), 1.50 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.04-0.98 (m, 2H), 0.75-0.70 (m, 2H)
19 E-4-[1-((싸이오펜-2-설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00078
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.64-7.62 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 1H), 6.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 5.03 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.16 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.08-1.91 (m, 11H), 1.62 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.25-1.23 (m, 2H), 0.71-0.70 (m, 2H)
20 E-4-[1-((2-(트리프플루오로메틸)-4-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00079
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.25 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 6.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.54 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.09 (d, J = 6 Hz, 2H), 2.08-1.90 (m, 11H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.24-1.21 (m, 2H), 0.71-0.68 (m, 2H)
21 E-4-[1-((3,4-다이플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00080
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.73-7.68 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 6.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.08 (d, J = 6 Hz, 2H), 2.07-1.91 (m, 11H), 1.71-1.61 (m, 2H), 1.22-1.19 (m, 2H), 0.76-0.72 (m, 2H)
22 E-4-[1-((2-플루오로-N-메틸-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00081
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.86-7.90 (m, 1H), 7.61-7.66 (m, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23-7.26 (m, 2H), 6.05 (brs, 1H), 6.83 (brs, 1H), 4.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.90 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.90-2.12 (m, 11H), 1.61 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.36-1.38 (m, 2H), 0.57-0.60 (m, 2H)
23 E-4-[1-((4-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00082
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.14 (brs, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.01 (brs, 1H), 6.74 (brs, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.04 (s, 2H), 2.00 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.91-1.76 (m, 9H), 1.45 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 0.95 (m, 2H), 0.64 (m, 2H)
24 E-4-[1-((2,3-다이플루오로-벤젠아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00083
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.95 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.17 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.02-1.73 (m, 11H), 1.40 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.03-1.01 (m, 2H), 0.84-0.82 (m, 2H)
25 E-4-[1-((3.4-다이플루오로-벤젠아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00084
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.96 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.60 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.01-1.73 (m, 11H), 1.39 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.04-1.02 (m, 2H), 0.87-0.85 (m, 2H)
26 E-4-[1-((1-메틸-1H-인돌-5-설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00085
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.64 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.90 (d, J = 6 Hz, 2H), 2.08-1.78 (m, 11H), 1.48 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 0.94 (m, 2H), 0.60-0.57 (m, 2H)
27 E-4-[1-((1-메틸-1H-피라졸-5-설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00086
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 7.55 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.83-1.81 (m, 8H), 1.76-1.75 (m, 2H), 1.49 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.20-1.17 (m, 2H), 0.88-0.85 (m, 2H)
28 E-4-[1-((벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00087
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.05 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.69-7.60 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.87-3.86 (m, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.03 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.83 (s, 4H) 1.77 (s, 2H), 1.46 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 0.96-0.94 (m, 2H), 0.64-0.62 (m, 2H)
29 E-4-[1-((2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산
Figure pat00088
 1H NMR (400 MHz, MeOD) d 7.91-7.87 (m, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.17-1.85 (m, 11H), 1.61 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.15-1.13 (m, 2H), 0.72-0.70 (m, 2H)
30 N-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2일)-1-((2-플루오로-N-메틸벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도
Figure pat00089
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.90 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.15 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.48 (s, 1H), 2.22 (s, 1H), 2.02-2.08 (m, 1H), 1.60-1.74 (m, 3H), 1.26-1.45 (m, 5H), 1.00 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 0.56 (s, 2H)
31 N-(아다만탄-1-일)-1-((2-플루오로-N-메틸벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도
Figure pat00090
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.88 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.24 (s, 2H), 2.90 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.07 (s, 9H), 1.65-1.73 (m, 6H), 1.28-1.31 (m, 2H), 0.51-0.53 (m, 2H)
32 E-4-[1-((N-에틸-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00091
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.92 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.32 (td, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 6.4 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 5.63 (brs, 1H), 5.43 (brs, 1H), 4.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.18-1.86 (m, 13H), 1.39 (m, 2H), 1.12 (t, J = 6.8 3H), 0.65 (m, 2H)
33
 E-3-(4-(1((2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사이도)아다만탄-1-일)프로파노익에시드
Figure pat00092
 1H NMR (400 MHz, MeOD) d 7.86-7.94 (m, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.30-7.43 (m, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.65 (s, 1H), 2.23-2.32 (m, 2H), 2.13 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.92-2.01 (m, 2H). 1.53-1.61 (m, 9H), 1.42-1.46 (m, 2H), 1.12-1.15 (m, 2H), 0.68-0.71 (m, 2H)
34 E-N-(5-(3-아미노-3-옥소프로필)아다만탄-2-일)-1-((2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미드
Figure pat00093
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 7.88-7.92 (m, 1H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H). 6.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.62 (brs, 1H), 5.45-5.48 (m, 2H), 3.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.16-2.20 (m, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.87 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.46-1.62 (m, 11H), 1.18-1.21 (m, 2H), 0.68-0.71 (m, 2H)
35 E-N-(5-아미노아다만탄-2-일)-1-((2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미드 하이드로클로라이드
Figure pat00094
 1H NMR (400 MHz, D2O) d 7.79(dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.64-7.70 (m, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H), 3.75 (s, 1H), 3.15 (s, 2H), 1.88-2.10 (m, 11H), 1.48 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 0.99-1.02 (m, 2H), 0.66-0.69 (m, 2H)
36 E-4-[1-((2,4,5-트리플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00095
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.73-7.79 (m, 1H), 7.08-7.14 (m, 1H), 6.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.55 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.21 (brs, 1H), 4.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.99-2.07 (m, 7H), 1.91 (s, 2H), 1.85 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.19-1.22 (m, 2H), 0.77-0.80 (m, 2H)
37 E-4-[1-((4-클로로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00096
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.11 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.01 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.02-1.76 (m, 11H), 1.46 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 0.97-0.94 (m, 2H), 0.65-0.63 (m, 2H)
<제조예 13> 1-아미노사이클로프로필 아세트산 염산염의 제조
Figure pat00097
반응용기를 감압 후 질소가스로 충진시킨 뒤 7N NH3 in MeOH 6.8 ml를 적가한다. 다이메틸 사이글로프로판-1,1-다이카복실레이트 1.0 g(6.30 mmol)을 MeOH 63 ml에 용해시킨 뒤 반응용기에 적가한다. 출발물질이 남은 경우 NH3 가스를 15 분 동안 버블링 해 준다. 반응이 종료되면, 반응용매를 감압증류하여 제거한 뒤 생성된 고체를 필터하고 0 ℃ 메탄올로 닦아내고 감압건조한다. 얻은 생성물을 7.4 % NaOH/H2O 5 ml에 녹인 뒤 40 ℃에서 20분 동안 교반 후 상온으로 온도를 낮춘다(반응물 A). 12.3 % NaOCl 7 와 30 % NaOH/H2O 2 ml를 상온에서 1 시간 교반한다(반응물 B). 반응물 A와 B를 섞어서 80 ℃로 4분 동안 교반한다. 반응물의 온도를 낮춘 뒤 온도가 60 ℃가 넘지 않도록 염산 4 ml를 서서히 적가한 뒤 감압증류하여 용매를 제거하고 에탄올에 녹인 뒤 생성된 고체를 필터한다. 여액을 감압증류한 뒤 뜨거운 아세톤에 녹이고 생성된 고체를 필터하여 건조한 뒤 1-아미노사이클로프로필 아세트산 염산염 0.5 g(수율: 58%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.40-1.43 (m, 2H), 1.22-1.25 (m, 2H)
<제조예 14> 1-(t-부톡시카보닐아미노)사이클로프로필 아세트 산의 제조
Figure pat00098
상기 제조예 13에서 제조된 1-아미노사이클로프로필아세트산 염산염 4.18 g(30.37 mmol)을 메틸렌클로라이드 61 ml에 용해시킨 뒤 TEA 4.7 ml(33.40 mmol)을 가하고 10 분 동안 교반한 다음 메틸렌클로라이드를 감압 하에 증발시켜 제거하였다. 반응물을 1N NaOH 용액 36.5 ml와 1,4-다이옥세인 101 ml에 용해시키고 Boc2O 8.4 ml(36.44 mmol)을 가하였다. 상온에서 16 시간 동안 교반한 다음 1,4-다이옥세인을 감압 하에 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 1N HCl로 pH 3으로 산성화하고 에틸아세테이트 3100 ml로 추출하였다. 이후 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하여 1-(t-부톡시카보닐아미노)사이클로프로필아세트산 3.59 g(수율: 59%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.51 (s, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.44 (s, 4H)
<제조예 15> 4-[1-(t-부톡시카보닐아미노)-사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure pat00099
상기 제조예 13에서 제조된 1-(t-부톡시카보닐아미노)사이클로프로필 아세트 산 3.59 g(17.85 mmol)과, 상기 제조예 7에서 제조된 4-아미노-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 4.83 g(19.64 mmol)을 메틸렌클로라이드 60 ml에 용해시키고, BOP-Cl 5.15 g(19.64 mmol)을 첨가한 뒤 TEA 4.98 ml(35.70 mmol)을 가한다. 혼합물을 상온에서 16 시간동안 교반 후 감압 하에 증발시켜 메틸렌클로라이드를 제거하였다. 잔류물을 물 50 ml에 용해시키고 에틸 아세테이트 3100 ml로 추출하였다. 이후 무수황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하고 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 4-[1-(t-부톡시카보닐아미노)-사이클로프로필카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 4.95 g(수율: 71%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (brs, 1H), 5.10 (brs, 1H), 4.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.90-2.05 (m, 9H), 1.80 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.53-1.56 (m, 2H), 1.47 (s, 9H). 0.98-1.01 (m, 2H)
<제조예 16> 4-(1-아미노사이클로프로판필카복사미도)-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 염산염의 제조
Figure pat00100
상기 제조예 15의 방법으로 제조된 4-[1-(t-부톡시카보닐아미노)-사이클로프로필카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 4.95 g(14.42 mmol)을 에틸아세테이트 48 ml에 용해시키고 4M HCl 1,4-다이옥세인 용액 36 ml를 가한다. 혼합물을 상온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 반응용매를 감압증류하에 제거하였다. 잔류물을 에틸렌아세테이트 50 ml에 용해시킨 뒨 가라앉은 고체화합물을 필터하여 4-(1-아미노사이클로프로필카복사미도)-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 염산염 4.1 g(86%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.79 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.08 (s, 2H), 1.86-1.95 (m, 7H), 1.71 (d, J= 13.6 Hz, 2H), 1.40-1.46 (m, 4H), 1.30-1.33 (m, 2H)
<제조예 17> 4-[1-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure pat00101
상기 제조예 16에서 제조된 4-(1-아미노사이클로프로판필카복사미도)-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 염산염 200 mg(0.61 mmol)을 메틸렌클로라이드 2 ml에 용해시킨 뒤 TEA 0.17 ml를 가한 뒤 상온에서 5 분 동안 교반하였다. 반응물에 2-클로로설포닐클로라이드 142 mg(0.67 mmol)을 가한 뒤 상온에서 6 시간 동안 교반 한 후 감압증류하에 반응용매를 제거하였다. 잔류물을 물 10 ml에 용해시키고 에틸아세테이트 330 ml로 추출하였다. 이후 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하고 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 4-[1-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 108 g(수율: 38%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.89-2.05 (m, 10H), 1.64 (s, 1H), 1.59 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.44-1.48 (m, 2H), 0.82-0.85 (m, 2H)
<제조예 18> 4-[1-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산의 제조
Figure pat00102
상기 제조예 17에서 제조된 4-[1-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 100 mg(0.21 mmol)을 THF와 에탄올 1:1 혼합액 1.5 ml에 녹이고, 2N NaOH 수용액 1.5 ml를 가하였다. 상온에서 밤새 교반 후 1N HCl 수용액으로 산성화한 후 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 용매를 감압증류하여 4-[1-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 96 mg(수율: 98%) 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.98 (s, 1H), 7.72-7.78 (m, 3H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.75-2.01 (m, 11H), 1.47 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.16-1.19 (m, 2H), 0.88-0.91 (m, 11H)
<실시예 38> E-4-[1-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드의 제조
Figure pat00103
상기 제조예 18에서 제조된 4-[1-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 96 mg(0.21 mmol)을 아세토나이트릴 1 ml에 용해시키고 HOBt 34 mg(0.25 mmol), EDCI 48 mg(0.25 mmol), TEA 60 ml(0.42 mmol)을 가하였다. 상온에서 10 분간 교반한 다음 암모니움클로라이드 13 mg(0.25 mmol)을 가한 뒤 혼합물을 상온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 반응용매를 감압증류 하여 제거한 뒤 메틸렌클로라이드 60 ml에 녹여서 1N HCl (2 × 2 ml)로 유기층을 세정하고 소금물로 다시 세정한 뒤, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 E-4-[1-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드 41 mg(수율: 43%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (dt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.62 (brs, 1H), 5.35 (brs, 1H), 3.99 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.92-1.99 (m, 8H), 1.63 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.45-1.48 (m, 2H), 0.82-0.85 (m, 2H)
상기 실시예 38의 합성방법을 이용하여, 실시예 39 내지 실시예 66의 화합물을 제조하였다.
실시예 화합물 명칭 구조 NMR 데이타
39 E-4-[1-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00104
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.92 (dt, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.63-7.65 (m, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22-7.26 (m, 1H), 5.58 (brs, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.22 (brs, 1H), 4.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.65-3.66 (m, 2H), 1.93-2.11 (m, 11H), 1.65 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.44-1.47 (m, 2H), 0.77-0.80 (m, 2H)
40 E-4-[1-(2-플루오로-6-메틸-벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00105
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.69 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.62 (brs, 1H), 5.37 (brs, 1H), 4.02 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.98-2.06 (m, 7H), 1.90 (s, 2H), 1.86 (d, J = 13.6Hz, 2H), 1.61 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.14-1.16 (m, 2H), 0.71-0.73 (m, 2H)
41 E-4-[1-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00106
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.11 (brs, 2H), 5.77 (brs, 1H), 4.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.91-2.09 (m, 11H), 1.63 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.37-1.40 (m, H), 0.71-0.74 (m, 2H)
42 E-4-[1-(4-플루오로-벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00107
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 7.82-7.85 (m, 2H), 7.45 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (brs, 1H), 6.74 (brs, 1H), 3.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.75-1.84 (m, 9H), 1.46 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.14-1.17 (m, 2H), 0.83-0.86 (m, 2H)
43 E-4-[1-(2,4-다이클로로-5-메틸-벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00108
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.96 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.66 (brs, 1H), 5.54 (brs, 1H), 4.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.92-2.10 (m, 10H), 1.63-1.70 (m, 3H), 1.42-1.45 (m, 2H), 0.75-0.78 (m, 2H)
44 E-4-[1-(2,4-다이플루오로클로로-벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00109
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.91-7.96 (m, 1H), 7.26 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.03-7.08 (m, 1H), 6.96-7.01 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.62 (brs, 1H), 5.48 (brs, 1H), 4.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.10 (s, 2H), 1.92-2.05 (m, 9H), 1.65 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.45-1.48 (m, 2H), 0.73-0.82 (m, 2H)
45 E-4-[1-(2-플루오로-4,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00110
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 9.38 (brs, 1H), 8.06 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.90 (s, 1H), 1.74-1.79 (m, 10H), 1.45 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.19-1.22 (m, 2H), 0.94-0.97 (m, 2H)
46 E-4-[1-(2-플루오로-4-클로로-5-메틸-벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00111
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.69 (brs, 1H), 5.61 (brs, 1H), 4.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.07-2.09 (m, 3H), 1.92-1.00 (m, 8H), 1.63 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.44-1.47 (m 2H), 0.82-0.85 (m, 2H)
47 E-4-[1-(2,3,4-트리플루오로-벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00112
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.67-7.73 (m, 1H), 7.13-7.20 (m, 2H), 6.24 (brs, 1H), 5.64 (brs, 1H), 5.42 (brs, 1H), 4.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.93-2.04 (m, 8H), 1.64 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.47-1.50 (m, 2H), 0.82-0.86 (m, 2H)
48 E-4-[1-(싸이오펜-2-설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00113
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 9.11 (brs, 1H), 7.97 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 3.8, 1.4 Hz, 1H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.04 (brs, 1H), 6.75 (brs, 1H), 3.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.74-1.91 (m, 11H), 1.45 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.14-1.21 (m, 2H), 0.92-0.95 (m, 2H)
49 E-4-[3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00114
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82-6.84 (m, 2H), 5,78 (s, 1H), 5.58 (brs, 1H), 5,25 (brs, 1H), 3.93-3.95 (m, 1H), 2.08 (s, 1H), 1,83-2.04 (m, 12H), 1.48-1.51 (m, 2H), 0.93-0.96 (m, 2H)
50 E-4-[1-(1-methyl-1H-인돌-7-설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00115
 1H NMR (400 MHz, MeOD) d 7.85 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.7, 0.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 713 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.95-3.93 (m, 1H), 2.09-1.92 (m, 22H), 1.65 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.32-1.29 (m, 2H), 0.94-0.91 (m, 2H)
51 1-(3-클로로-벤젠설포닐아니노)-N-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로프로판카복시아미드
Figure pat00116
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.84 (s, 1H), 7.98-8.01 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 1.50-1.53 (m, 2H), 0.94-0.97 (m, 2H)
52 E-4-[1-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-N-하이드록시아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00117
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 10.30 (brs, 1H), 8.58 (brs, 1H), 7.73-7.77 (m, 3H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.74-1.90 (m, 11H), 1.45 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.15-1.17 (m, 2H), 0.88-0.91 (m, 2H)
53 1-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-N-[4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐]사이클로프로판카복시아미드
Figure pat00118
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 9.44 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72-7.74 (m, 1H), 7.52-7.53 (m, 2H), 7.45-7.47 (m, 2H), 7.39-7.41 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.25-1.28 (m, 2H), 0.99-1.02 (m, 2H)
54 E-4-[1-(3-클로로-벤젠아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00119
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 9.09 (s, 1H) 7.92 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.53 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.76-3.74 (m, 1H), 1.91-1.65 (m, 11H), 1.40 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.34-1.31 (m, 2H), 1.04-1.01 (m, 2H)
55 N-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복시아미드
Figure pat00120
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.85 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (dt, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.56-7.59 (m, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.97-4.03 (m, 1H), 2.37 (s, 1H), 2.22 (s, 1H), 2.00-2.07 (m, 1H), 1.53-1.63 (m, 2H), 1.38-1.47 (m, 4H), 1.31-1.34 (m, 1H), 1.23-1.26 (m, 1H), 0.85-0.94 (m, 2H), 0.73-0.78 (m, 1H)
56 E-4-[1-(1,1-다이옥시도벤조[d]아이소사이아졸-2(3H)-일)사이클로프로판카복시아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00121
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.58 (brs, 1H), 5.37 (brs, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.94-2.03 (m, 10 H), 1.84 (s, 2H), 1.66-1.71 (m, 3H), 1.48 (t, J = 12.4 Hz, 2H)
57 E-4-[1-(3,4-다이플루오로-벤젠아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00122
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 9.07 (s, 1H), 7.95 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.77-3.75 (m, 1H), 1.89-1.66 (m, 11H), 1.40 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.34-1.32 (m, 2H), 1.03-1.00 (m, 2H)
58 E-4-[1-(1-메틸-1H-피라졸-5-설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00123
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 7.55 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.83-1.81 (m, 8H), 1.76-1.75 (m, 2H), 1.49 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.20-1.17 (m, 2H), 0.88-0.85 (m, 2H)
59 E-4-[1-(2,3-다이플루오로-벤젠아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00124
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.15 (s, 1H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.03-7.01 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 3.81-3.79 (m, 1H), 1.90-1.74 (m, 11H), 1.47 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.35-1.33 (m, 2H), 1.04-1.01 (m, 2H)
60 E-4-[1-(벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-N-하이드록시아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00125
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.87 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.68-3.66 (m, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.82-1.75 (m, 10H), 1.46 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.15-1.12 (m, 2H), 0.83-0.80 (m, 2H)
61 E-4-[1-(2-플루오로-N-메틸벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00126
 1H NMR (400 MHz, DMSO d 7.84 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.43 (td, J = 8, 0.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.82-3.80 (m, 1H), 2.99 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.93-1.77 (m, 11H), 1.53 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.39-1.36 (m, 2H), 1.18-1.16 (m, 2H)
62 E-4-[1-(3-클로로-N-메틸벤젠설포닐아미노)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00127
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 7.80-7.76 (m, 3H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.79-3.77 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.93-1.77 (m, 11H), 1.51 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.41-1.38 (m, 2H), 1.21-1.19 (m, 2H)
63 E-4-[1-(2-플로오로벤즈아미도)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00128
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 9.06 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.74 (brs, 1H), 3.78 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 10H), 1.45 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.32 (m, 2H), 1.24 (s, 1H) 1.01 (m, 2H)
64 E-N-[1-(5-카바모일아다만탄-2-일)카바모일)사이클로프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
Figure pat00129
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 9.62 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.76 (m, 1H), 1.97-1.64 (m, 11H), 1.34 (m, 4H), 1.02 (m, 2H)
65 E-4-(1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-설포닐아미노)사이클로프로판카복시아미노)아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00130
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.70 (brs, 1H), 7.31 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (brs, 1H), 6.75 (brs, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.68 (m, 1H), 1.91-1.75 (m, 11H), 1.45 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.13 (m, 2H), 0.87 (m, 2H)
66 1-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-N-사이클로헵틸-N-프로필사이클로프로판카복시아미드
Figure pat00131
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.88 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.07 (brs, 1H), 4.06/2.98 (m, 2H), 1.73-1.23 (m, 21H)
<제조예 19> 3-아지도-2,2-디메틸프로파노익산의 제조
Figure pat00132
3-클로로-2,2-디메틸프로파노익산 1 g(7.32 mmol)을 물 15.0 ml에 용해시킨 뒤 NaN3 4.8 g(73.22 mmol)을 가하였다. 18 시간 동안 고온 환류 교반한 후 conc. HCl로 pH 3으로 산성화하고 에틸아세테이트 320 ml로 추출하였다. 이후 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하여 3-아지도-2,2-디메틸프로파노익산 1 g (수율: 95%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.48(s, 2H), 1.31 (s, 6H)
<제조예 20> 3-아미노-2,2-디메틸프로파노익산의 제조
Figure pat00133
상기 제조예 19에서 제조된 3-아지도-2,2-디메틸프로파노익산 1 g(6.99 mmol)을 MeOH 100 ml에 용해시킨 뒤 10% Pd/C 695 mg을 가한 후 수소 하에서 3 시간 동안 교반한 다음 물 100 ml을 가하고 30분 동안 교반을 하였다. 혼합물을 celite 필터를 하여 얻은 용액을 감압 증류하여 3-아미노-2,2-디메틸프로파노익산 753 mg (수율: 92%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.65 (s, 2H), 1.30 (s, 2H), 1.01 (s, 6H)
<제조예 21> 3-(t-부톡시카보닐아미노)-2,2-디메틸프로파노익산의 제조
Figure pat00134
상기 제조예 20에서 제조된 3-아미노-2,2-디메틸프로파노익산 256 mg(2.22 mmol)을 물 2.0 ml와 t-BuOH 3.0 ml에 용해시킨 뒤 1.0N NaOH 용액 4.0 ml와 Boc2O 725 mg(3.32 mmol)을 가하였다. 상온에서 16 시간 동안 교반한 다음 감압 하에 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 1N HCl로 pH 3으로 산성화하고 에틸아세테이트 320 ml로 추출하였다. 이후 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하여 3-[(터트-부톡시카보닐아미노)-2,2-디메틸프로파노익산 305 mg (수율: 63%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.25 (s, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.18 (s, 6H)
<제조예 22> 4-(3-(t-부톡시카보닐)아미도)-2,2-다이메틸프로판아미도)아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure pat00135
상기 제조예 21에서 제조된 3-[(t-부톡시카보닐아미노)-2,2-디메틸프로파노익산 305 mg(1.40 mmol)과, 상기 제조예 7에서 제조된 4-아미노-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 379 mg(1.54 mmol)을 메틸렌클로라이드 5.0 ml에 용해시키고, EDCI 323 mg(1.38 mmol)와 HOBt 227 mg(1.68 mmol)을 첨가한 뒤 TEA 0.6 ml(4.21 mmol)을 가한다. 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반 후 감압 하에 증발시켜 메틸렌클로라이드를 제거하였다. 잔류물을 물 10 ml에 용해시키고 에틸 아세테이트 320 ml로 추출하였다. 이후 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하고 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 4-(3-(t-부톡시카보닐)아미도)-2,2-다이메틸프로판아미도)아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 466 mg(수율: 95%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.11 (brs, 1H), 5.12 (brs, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.24 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.05-1.74 (m, 10H), 1.63 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.21 (s, 6H)
<제조예 23> 4-(3-아미도-2,2-다이메틸프로판아미도)아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 염산염의 제조
Figure pat00136
상기 제조예 22의 방법으로 제조된 4-(3-(t-부톡시카보닐)아미도)-2,2-다이메틸프로판아미도)아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 466 mg(1.33 mmol)을 에틸아세테이트 6 ml에 용해시키고 4M HCl 1,4-다이옥세인 용액 3.32 ml를 가한다. 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 반응용매를 감압증류하에 제거하여 4-(3-아미도-2,2-다이메틸프로판아미도)아다만탄-1-카복실산 메틸에스터 염산염 422 mg (수율: 92%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (brs, 2H), 5.98 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.04-1.91 (m, 9H), 1.66 (s, 4H), 1.39 (s, 6H)
<제조예 24> 4-(3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-2,2-다이메틸프로판아미도)아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure pat00137
상기 제조예 23에서 제조된 4-(3-아미도-2,2-다이메틸프로판아미도)아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 염산염 80 mg(0.23 mmol)을 메틸렌클로라이드 1 ml에 용해시킨 뒤 TEA 0.1 ml를 가한 뒤 상온에서 5 분 동안 교반하였다. 반응물에 3-클로로설포닐클로라이드 59 mg(0.28 mmol)을 가한 뒤 상온에서 16 시간 동안 교반 한 후 감압증류하에 반응용매를 제거하였다. 잔류물을 물 20 ml에 용해시키고 에틸아세테이트 350 ml로 추출하였다. 이후 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하고 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 4-(3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-2,2-다이메틸프로판아미도)아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 101 g (수율: 91%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.88 (m, 1H), 5.57 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.95 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.99 (s, 8H), 1.85 (s, 2H), 1.65 (m, 3H), 1.26 (s, 6H)
<제조예 25> 4-(3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-2,2-다이메틸프로판아미도)아다만탄-1-카복실산의 제조
Figure pat00138
상기 제조예 24에서 제조된 4-(3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-2,2-다이메틸프로판아미도)아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 100 mg(0.21 mmol)을 THF와 에탄올 1:1 혼합액 1.0 ml에 녹이고, 2N NaOH 수용액 1.0 ml를 가하였다. 상온에서 밤새 교반 후 1N HCl 수용액으로 산성화한 후 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 용매를 감압증류하여 4-(3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-2,2-다이메틸프로판아미도)아다만탄-1-카복실산 98 mg(수율: 99%) 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 6.00 (m, 2H), 3.92 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.00 (s, 7H), 1.93 (s, 2H), 1.66 (m, 4H), 1.26 (s, 6H)
<실시예 67> E-4-(3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-2,2-다이메틸프로판아미도)아다만탄-1-카복실산 아미드의 제조
Figure pat00139
상기 제조예 25에서 제조된 4-(3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-2,2-다이메틸프로판아미도)아다만탄-1-카복실산 98 mg(0.21 mmol)을 메틸렌클로라이드 1.0 ml에 용해시키고 HOBt 44 mg(0.23 mmol), EDCI 31 mg(0.23 mmol)을 가하였다. 상온에서 10 분간 교반한 다음 35 % 암모니아수 1.0 ml을 가한 뒤 혼합물을 상온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 메틸렌클로라이드로 추출후 소금물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 4-(3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-2,2-다이메틸프로판아미도)아다만탄-1-카복실산 아미드 20.7 mg(수율: 21%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 5.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 2.95 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.62-2.04 (m, 11H), 1.26 (s, 6H)
상기 실시예 67의 합성방법을 이용하여, 실시예 68 내지 실시예 70의 화합물을 제조하였다.
실시예 화합물 명칭 구조 NMR 데이타
68 E-4-[3-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)-2,2-다이메틸프로판아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00140
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 7.79 (m, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.98 (s, 1H), 1.91-1.38 (m, 13H), 1.11 (s, 6H)
69 E-4-[3-(벤젠설포닐아미노)-2,2-다이메틸프로판아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00141
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.84 (m, 2H), 7.57 (m, 3H), 6.16 (brs, 1H), 5.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.69 (brs, 1H), 5.59 (m, 1H), 3.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.04-1.80 (m, 9H), 1.73-1.61 (m, 4H), 1.24 (s, 6H)
70 E-4-[3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-2,2-다이메틸프로판아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00142
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.84 (dd, J = 6.8, 0.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 5.86 (m, 4H), 3.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.59-2.05 (m, 11H), 1.23 (s, 6H)
<제조예 26> 2-(t-부톡시카보닐아미노)-2-메틸프로파노익산의 제조
Figure pat00143
2-아미노-2-메틸프로파노익산 200 mg(1.94 mmol)을 1.0N NaOH 용액 8.0 ml와 1,4-다이옥세인 8.0 ml에 용해시키고 Boc2O 846 mg(3.88 mmol)을 가하였다. 상온에서 16 시간 동안 교반한 다음 1,4-다이옥세인을 감압 하에 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 1N HCl로 pH 3으로 산성화하고 에틸아세테이트 320 ml로 추출하였다. 이후 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하여 2-[(터트-부톡시카보닐아미노)-2-메틸프로파노익산 315 mg(수율: 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.07 (brs, 1H), 1.54 (s, 6H), 1.45 (s, 9H)
<제조예 27> 4-(2-((t-부톡시카보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure pat00144
상기 제조예 26에서 제조된 2-[(t-부톡시카보닐아미노)-2-메틸프로파노익산 380 mg(1.87 mmol)과, 상기 제조예 7에서 제조된 4-아미노-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 505 mg(2.06 mmol)을 메틸렌클로라이드 10.0 ml에 용해시키고, EDCI 430 mg(2.24 mmol)와 HOBt 303 mg(2.24 mmol)을 첨가한 뒤 TEA 0.8 ml(5.61 mmol)을 가한다. 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반 후 감압 하에 증발시켜 메틸렌클로라이드를 제거하였다. 잔류물을 물 10 ml에 용해시키고 에틸 아세테이트 320 ml로 추출하였다. 이후 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하고 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 4-(2-((t-부톡시카보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 580 mg(수율: 92%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30 (s, 1H), 4.84 (brs, 1H), 3.98 (brs, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.02-1.44 (m, 28H)
<제조예 28> 4-(2-아미노-2-메틸프로판아미도)아다만단-1-카복실산 메틸에스터 염산염의 제조
Figure pat00145
상기 제조예 27의 방법으로 제조된 4-(2-((t-부톡시카보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 580 mg(1.72 mmol)을 에틸아세테이트 6 ml에 용해시키고 4M HCl 1,4-다이옥세인 용액 4.31 ml를 가한다. 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 반응용매를 감압증류하에 제거하여 4-(2-아미노-2-메틸프로판아미도)아다만단-1-카복실산 메틸에스터 염산염 495 mg (수율: 87%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (brs, 2H), 6.48 (brs, 1H), 4.01 (brs, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.09-1.60 (m, 19H)
<제조예 29> 4-[2-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미도]-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure pat00146
상기 제조예 28에서 제조된 4-(2-아미노-2-메틸프로판아미도)아다만단-1-카복실산 메틸에스터 염산염 100 mg(0.3 mmol)을 메틸렌클로라이드 1 ml에 용해시킨 뒤 TEA 0.13 ml를 가한 뒤 상온에서 5 분 동안 교반하였다. 반응물에 3-클로로설포닐클로라이드 70 mg(0.36 mmol)을 가한 뒤 상온에서 16 시간 동안 교반 한 후 감압증류하에 반응용매를 제거하였다. 잔류물을 물 20 ml에 용해시키고 에틸아세테이트 350 ml로 추출하였다. 이후 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하고 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 4-[2-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미도]-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 107 g (수율: 78%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (td, J 1 = 1.6 Hz, J 2 = 6.0 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.03 (m, 7H), 1.88 (m, 4H), 1.62 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H)
<제조예 30> 4-[2-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미도]-아다만탄-1-카복실산의 제조
Figure pat00147
상기 제조예 29에서 제조된 4-[2-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미도]-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 105 mg(0.23 mmol)을 THF와 에탄올 1:1 혼합액 1.0 ml에 녹이고, 2N NaOH 수용액 1.0 ml를 가하였다. 상온에서 밤새 교반 후 1N HCl 수용액으로 산성화한 후 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 용매를 감압 증류하여 4-[2-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미도]-아다만탄-1-카복실산 100 mg(수율: 99%) 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (td, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 6.0 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.05 (m, 7H), 1.95 (s, 2H), 1.88 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H)
<실시예 71> E-4-[2-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드의 제조
Figure pat00148
상기 제조예 30에서 제조된 4-[2-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미도]-아다만탄-1-카복실산 100 mg(0.23 mmol)을 메틸렌클로라이드 7.0 ml에 용해시키고 HOBt 34 mg(0.25 mmol), EDCI 48 mg(0.25 mmol)을 가하였다. 상온에서 10 분간 교반한 다음 35 % 암모니아수 7.0 ml을 가한 뒤 혼합물을 상온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 메틸렌클로라이드로 추출후 소금물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 4-[2-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드 15 mg(수율: 15%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (td, J 1 = 1.6 Hz, J 2 = 6.0 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.57 (brs, 1H), 3.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.00 (m, 4H), 1.89 (m, 4H), 1.63 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H)
상기 실시예 71의 합성방법을 이용하여, 실시예 72 내지 실시예 90의 화합물을 제조하였다.
실시예 화합물 명칭 구조 NMR 데이타
72 E-4-[2-(2-플루오로-N-메틸-벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00149
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.93 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.31 (td, J 1 = 0.8 Hz, J 2 = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.62 (brs, 2H), 4.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.18-1.50 (m, 13H), 1.46 (s, 6H)
73 E-4-[2-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00150
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.87 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 6.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.56 (brs, 1H), 5.19 (brs, 1H), 3.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.00 (s, 4H), 1.92 (s, 2H), 1.82 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.44 (s, 6H)
74 E-N-(5-사이아노아다만탄-2-일)-2-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미드
Figure pat00151
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.88 (td, J 1 = 1.6 Hz, J 2 = 4.0 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.16 (s, 4H), 2.09 (m, 5H), 1.91 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.34 (s, 6H)
75 E-2-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)-N-[5-(N'-카바미미도일)아다만탄-2-일]-2-메틸프로판아미드
Figure pat00152
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.89 (td, J 1 = 1.6 Hz, J 2 = 6.0 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.30 (td, J 1 = 0.8 Hz, J 2 = 6.8 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.97 (m, 1H), 2.10-1.84 (m, 11H), 1.61 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H)
76 E-2-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)-N-[5-(하이드록시메틸)아다만탄-2-일]-2-메틸프로판아미드
Figure pat00153
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.89 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.24 (s, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.86 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.61 (m, 8H), 1.39 (s, 6H)
77 E-2-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)-N-(5-포밀아다만탄-2-일)-2-메틸프로판아미드
Figure pat00154
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.37 (s, 1H), 7.90 (td, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 5.6 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 3.97 (m, 1H), 2.13-1.61 (m, 13H), 1.39 (s, 6H)
78 E-[4-(2-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-일]메틸-4-메틸벤젠설포네이트
Figure pat00155
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.88 (td, J 1 = 1.6 Hz, J 2 = 6.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.89 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.55 (m, 8H), 1.37 (s, 6H)
79 E-2-[4-(2-(2-플루오로벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-일]아세트산
Figure pat00156
 1H NMR (400 MHz, MeOD) d 7.75 (m, 1H), 7.65 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 3.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.11-1.16 (m, 13H), 1.34 (s, 6H)
80 E-N-[5-(2-아미노-2-옥소에틸)아다만탄-2-일]-2-(2-플루오로벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미드
Figure pat00157
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.43 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 3.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.32 (s, 2H), 1.89-1.34 (m, 13H), 1.24 (s, 6H)
81 E-4-[2-메틸-2-(벤젠설포닐아미노)프로판아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00158
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.89 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.64 (brs, 1H), 5.54 (brs, 1H), 3.96 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.99 (s, 4H), 1.90 (m, 4H), 1.61 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 1.40 (s, 6H)
82 E-4-[2-(2-플루오로-3-클로로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00159
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.80-7.77 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H) 5.62 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.99-3.93 (m, 1H), 2.09-1.87 (m, 11H), 1.66 (d, J = 13.2 Hz, 3H), 1.42 (s, 6H)
83 E-4-[2-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00160
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.45-7.40 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.98 (J = 8.0 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.00 (s, 4H), 1.92 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H)
84 E-4-[2-(2,6-다이플루오로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00161
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.58-7.51 (m, 1H), 7.06 (t, 2H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.09-1.86 (m, 8H), 1.65 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H)
85 E-2-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)-N-(5-(하이드라진카르보닐)아다만탄-2-일)-2-메틸프로판아미드
Figure pat00162
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.77 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 6.4, 1.4 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.69 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.68-3.66 (m, 1H), 1.93-1.77 (m, 11H), 1.49 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.21 (s, 6H)
86 E-N-(5-(3-아미노-3-옥소프로필)아다만탄-2-일)-2-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미드
Figure pat00163
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.84-7.91 (m, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.21-7.33 (m, 1H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.63 (brs, 1H), 5.61 (brs, 1H), 3.90 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 2.17-2.21 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.85 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.46-1.58 (m, 10H), 1.39 (s, 6H)
87 E-2-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)-N-(5-(하이드라진카르보닐)아다만탄-2-일)-2-메틸프로판아미드
Figure pat00164
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.42 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.79-7.83 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.82-2.09 (m, 11H), 1.44 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.24 (s, 6H)
88 E-4-[2-(4-클로로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00165
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.26 (s, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 767-7.65 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.57-3.55 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 11H), 1.46 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.25 (s, 6H)
89 E-4-[2-(2,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-2-메틸프로판아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00166
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.50 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.75-3.73 (m, 1H), 1.93-1.77 (m, 11H), 1.49 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.25 (s, 6H)
90 2-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-N-사이클로헵틸-2-메틸-N-프로필프로판아미드
Figure pat00167
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.89 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.43 (t, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.79 (t, 2H), 2.08-2.01 (m, 2H), 1.78-1.60 (m, 6H), 1.59-1.42 (m, 5H), 0.94 (t, 3H)
<제조예 31> 4-(3-나이트로-벤즈아미도)-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure pat00168
3-나이트로 벤조익 에시드 33 mg(0.2 mmol)과, 상 4-아미노-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 50 mg(0.2 mmol)을 메틸렌클로라이드 5.0 ml에 용해시키고, EDC 60 mg(0.3 mmol), HOBt 40 mg(0.3 mmol)을 첨가한 뒤 TEA 0.3 ml을 가한다. 혼합물을 상온에서 12 시간 동안 교반 후 감압 하에 증발시켜 메틸렌클로라이드를 제거하였다. 잔류물을 물 10 ml에 용해시키고 에틸 아세테이트 320 ml로 추출하였다. 이후 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하고 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 4-(3-나이트로-벤즈아미도)-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 70 mg(수율: 97%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.37-8.35 (m, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H) 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.27 -4.26 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.21 (s, 2H), 2.12-2.03 (m, 5H), 1.96 (s, 2H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.68-1.66 (m, 2H).
<제조예 32> 4-(3-아미노-벤즈아미도)-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure pat00169
상기 제조예 31에서 제조된 4-(3-나이트로-벤즈아미도)-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 30 mg(0.08 mmol)을 메탄올 10 ml에 용해시키고, Pd/C 3 mg을 첨가한다. 혼합물을 수소하에 상온에서 12 시간 동안 교반 후 여과하였다. 감압 하에 증발시켜 메탄올을 제거하였다. 화합물을 정제 없이 다음 반응을 진행시켰다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.09-7.07 (m, 2H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.36-6.35 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 2.18-1.85 (m, 9H), 1.88-1.85 (m, 2H) 1.69-1.61 (m, 2H).
<제조예 33> 4-[3-(2-플루오르-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 메틸에스터의 제조
Figure pat00170
상기 제조예 32에서 제조된 4-(3-아미노-벤즈아미도)-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 30 mg(0.09 mmol)을 메틸렌클로라이드 5.0 ml에 용해시키고, 피리딘 14 mg(0.18 mmol)을 첨가한 뒤 2-플루오로-벤젠설포닐클로라이드 20 mg(0.11 mmol)를 가한다. 혼합물을 상온에서 12 시간 동안 교반 후 감압 하에 증발시켜 메틸렌클로라이드를 제거하였다. 잔류물을 물 10 ml에 용해시키고 에틸 아세테이트 320 ml로 추출하였다. 이후 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하고 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 4-[3-(2-플루오르-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 30 mg(수율: 70%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.60-7.46 (m, 3H), 7.22 -7.09 (m, 2H) 7.01 (s, 1H), 6.33-6.28 (m, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.14- 1.93 (m 9H), 1.78-1.65 (m, 4H).
<제조예 34> 4-[3-(2-플루오르-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산의 제조
Figure pat00171
상기 제조예 33에서 제조된 4-[3-(2-플루오르-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 30 mg(0.06 mmol)을 메탄올 1.0 ml, 물 1.0 ml에 용해시키고, 소디움 하이드록사이드 24 mg(0.6 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 상온에서 12 시간 동안 교반 후 감압 하에 증발시켜 메탄올을 제거하였다. 잔류물을 1N 염산으로 산성화시키고 클로로포름 320 ml로 추출하였다. 이후 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하고 화합물을 정제 없이 다음 반응을 진행시켰다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.80 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 -7.45 (m, 1H) 7.35-7.21 (m, 4H), 7.11 (s, 1H), 6.30 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 2.20-2.00 (m 9H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 2H).
<실시예 91> E-4-[3-(2-플루오르-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드의 제조
Figure pat00172
상기 제조예 34에서 제조된 15 mg(0.03 mmol)을을 메틸렌클로라이드 5.0 ml에 용해시키고, EDC 9 mg(0.045 mmol), HOBt 6 mg(0.045 mmol)을 첨가한 뒤 암모니아수를 가한다. 혼합물을 상온에서 12 시간 동안 교반 후 감압 하에 증발시켜 메틸렌클로라이드를 제거하였다. 잔류물을 물 10 ml에 용해시키고 메틸렌 클로라이드 320 ml로 추출하였다. 이후 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하고 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 4-[3-(2-플루오르-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드 6 mg(수율: 43%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 7.89-7.80 (m, 2H), 7.50 (s, 1H) 7.46-7.32 (m, 2H), 7.28-7.12 (m, 3H), 6.42 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.17-1.94 (m, 9H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.69- 1.66 (m, 2H).
상기 실시예 91의 합성방법을 이용하여, 실시예 92 내지 실시예 139의 화합물을 제조하였다.
실시예 화합물 명칭 구조 NMR 데이타
92 E-4-[2-(2-플루오르-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00173
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 11.75 (brs, 1H), 7.95 (brs, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38-7.23 (m, 2H), 7.17-7.05 (m, 3H) 6.37 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 2.30-1.81 (m, 9H), 1.67-1.63 (m, 4H)
93 E-4-[4-(2-플루오르-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00174
 1H NMR (400 MHz, MeOD) d
7.92 (s, 1H), 7.90-7.80 (m, 3H), 7.63-7.16 (m, 6H), 6.61 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.29-1.83 (m, 1H), 1.65-1.50 (m, 2H)
94 E-4-[3-(4-플루오르-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00175
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d
8.70 (s, 1H), 7.84-7.76 (m, 3H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 2H) 7.11-7.05 9m, 2H0, 6.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.44 (brs, 1H), 5.30 (brs, 1H), 4.40 (s, 1H), 2.18 -2.09 (m, 5H), 2.01-1.95 (m, 4H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.70-1.67 (m, 2H)
95 E-4-[3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00176
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.30 (brs, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50-7.30 (m, 5H), 6.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.68 (brs, 1H), 5.30 (brs, 1H), 4.39 (s, 1H), 2.19-2.10 (m, 5H), 2.02-1.95 (m, 4H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.71-1.68 (m, 2H)
96 E-4-[3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00177
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.80 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.54 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.54 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.44-7.19 (m, 3H), 6.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.70 (brs, 1H), 5.30 (s, 3H), 4.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.72 9s, 3H), 2.16-2.09 (m, 5H), 1.99-1.94 (m, 4H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.70-1.66 (m, 2H)
97 E-4-{3-[(3-클로로-벤젠설포닐)-메틸아미노]-벤즈아미도}-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00178
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.69 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.60-7.51 (m, 3H), 7.44-7.28 (m, 3H), 6.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.60 (brs, 1H), 5.26 (brs, 1H), 4.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.20 (s, 2H), 2.10-1.95 (m, 7H), 1.87-1.83 (m, 2H), 1.71-1.67 (m, 2H)
98 E-4-[3-N-(2-하이드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸-벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00179
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.69-7.55 (m, 4H), 7.43-7.36 (m, 3H), 6.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.62 (brs, 1H), 5.40 (brs, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.92 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.19 (s, 1H), 2.10-1.94 (m, 7H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.70-1.66 (m, 2H)
99 E-4-{3-[(2-트리플루오르메틸-벤젠설포닐)-메틸아미노]-벤즈아미도}-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00180
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.67-7.42 (m, 4H), 7.40-7.33 (m, 2H), 6.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.59 (brs, 1H), 5.23 (brs, 1H), 4.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.19-2.18 (m, 2H), 2.09-2.00 (m, 5H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.70-1.67 (m, 2H)
100 E-소디움[3-((5-카바모일아다만탄-2-일)카바모일)페닐](2-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐아미드
Figure pat00181
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.00-6.72 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 1.98-1.74 (m, 1H) 1.42-1.39 (m, 2)
101 E-N-(5-카바모일아다만탄-2-일)-5-[(N-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐아미노]니코틴아미드
Figure pat00182
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.85 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.01-7.92 (m, 3H), 7.81-7.71 (m, 2H), 4.17 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.10-1.93 (m, 1H), 1.68-1.60 (s, 2H)
102 E-4-[3-(싸이오펜-2-설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00183
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 10.59 (brs, 1H), 7.93-7.84 (m, 2H), 7.53-7.29 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 2.09-2.02 (m, 4H), 1.91-1.77 (m, 7H), 1.44-1.41 (m, 2H)
103 E-4-[3-(퓨란-2-설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00184
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.22 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.04-7.03 (m, 1H), 6.46-6.42 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.37-4.36 (m, 1H), 2.19-2.13 (m, 5H), 2.09-1.95 (m, 4H), 1.86-1.82 (m, 2H), 1.71-1.67 (m, 2H)
104 E-4-[3-(피리딘-3-설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00185
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.89-8.87 (m, 1H), 8.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.48-7.47 (m, 2H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.91 (s, 1H), 2.08-1.97 (m, 4H), 1.90-1.67 (m, 7H), 1.43-1.40 (m, 2H)
105 E-4-(3-(벤젠설포닐아미노-벤즈아미도)-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00186
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 10.47 (brs, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61-7.46 (m, 5H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 1.91-1.89 (m, 4H), 1.88-1.70 (m, 7H), 1.43-1.40 (m, 2H)
106 E-4-[3-[(2-클로로-벤젠설포닐아미노]벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00187
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 10.90 (brs, 1H), 8.04-7.90 (m, 2H), 7.60-7.40 (m, 5H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 2.00-1.95 (m, 4H), 1.90-1.80 (m, 5H), 1.75-1.70 (m, 2H), 1.45-1.40 (m, 2H)
107
E-4-[3-[(2,4-디메틸-티아졸-5-설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00188
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 10.70 (brs, 1H), 7.93 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.40 (s, 1H), 2.08-2.00 (m, 4H), 1.90-1.75 (m, 7H), 1.48-1.40 (m, 2H)
108 E-4-[3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00189
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 12.98 (brs, 1H), 10.33 (brs, 1H), 7.93 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 2.08-2.00 (m, 4H), 1.88-1.75 (m, 7H), 1.43-1.41 (m, 2H)
109 E-N-(5-하드록시-아다만탄-2-일)-3-벤젠설포닐아미노-벤즈아미드
Figure pat00190
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.02 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 2.17-2.14 (m, 3H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 6H), 1.53-1.50 (m, 2H)
110 E-N-사이클로헵틸-3-페닐설파모일-벤즈아미드
Figure pat00191
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.12 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (t J = 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.11 (m, 3H), 6.97(s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.15-4.12 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.67-1.40(m, 10H)
111

E-N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐아미노)벤즈아미드
Figure pat00192
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70-7.52 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 2H), 6.87 (brs, 1H), 6.22 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.20-4.18 (m, 1H), 2.24-2.20 (m, m, 3H), 1.97-1.94 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 6H). 1.61-1.60 (m, 2H)
112 E-4-(3-(N-페닐설파모일벤즈아미노)-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00193
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 10.40 (brs, 1H), 8.24 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.20 (m, 2H), 7.09-7.01 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 3.97-3.96 (m, 4H), 2.09-2.05 (m, 4H), 1.91-1.76 (m, 17H), 1.45-1.42 (m, 2H)
113 E-소디움[3-((5-카바모일아다만탄-2-일)카바모일)페닐]-2-플루오로-3-클로로-벤젠설포닐아미드
Figure pat00194
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 7.69-7.65 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 2H), 7.03 (brs, 1H), 6.97-6.92 (m, 3H), 6.73 (brs, 1H), 3.90 (brs, 1H) 2.09-2.01 (m, 4H), 1.99-1.73 (m, 7H), 1.43-1.40 (m, 2H)
114 E-4-[3-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00195
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 11.07 (s, 1H), 8.25 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (t, J = 4 Hz, 2H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.32 (t, J = 4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.91 (d, J = 3 Hz, 1H), 2.01-1.89 (m, 4H), 1.85-1.80 (m, 5H), 1.76 (s, 2H), 1.41 (d, J = 6.2 Hz, 2H)
115 E-4-[3-[(2-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐아미노]-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00196
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 10.86 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.88-7.83 (d, 2H), 7.48 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.01 (s, 4H), 1.91-1.76 (m, 7H), 1.42 (d, J = 12 Hz, 2H)
116 E-4-[3-(2-클로로-4-브로모-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00197
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 10.91 (s, 1H), 7.94 (d, J = 15.6 Hz, 3H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.25 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 5.4 Hz, 4H), 1.91 (s, 2H), 1.84 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.76 (s, 2H), 1.42(d, J = 12 Hz, 2H)
117 E-4-[3-(2,4,6-트리클로로-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00198
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 11.09 (s, 1H), 7.99-7.90 (m, 2H), 7.46 (s, 2H), 7.33 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 7.6 Hz, 5H), 1.87 (d, J = 14.4 Hz, 3H), 1.76 (s, 2H), 1.42 (d, J = 12 Hz, 2H)
118 E-4-[3-(3-클로로-5-플루오로-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00199
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 10.60-10.53 (m, 1H), 7.981-7.949 (m, 2H), 7.94 (m, 1H), 7.63 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.26 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.93 (t, J = 2 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 3.4 Hz, 4H), 1.91-1.76 (m, 7H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 2H)
119 E-4-[3-(3,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00200
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 7.89 (s, 2H), 7.70(s, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.14 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 27.6 Hz, 7H), 1.91 (s 3H), 1.43 (d, J = 11.6 Hz, 3H)
120 E-4-[3-(3-플루오로-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00201
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 10.74 (s, 1H), 7.99 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 2.04 (s, 4H), 1.98-1.78 (m, 8H), 1.47 (d, J = 12.4 Hz, 2H)
121 E-4-[3-(2,4-다이플루오로-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00202
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.00 (s, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.00-6.88 (m, 2H), 6.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.14 (t, 6H), 2.03 (t, 6H), 1.85 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 12.4 Hz, 2H)
122 E-4-[3-(2,5-다이플루오로-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00203
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 10.96 (s, 1H), 8.01 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 3H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.92-1.79 (m, 8H), 1.47 (d, J = 12.0 Hz, 2H)
123 E-4-[3-(2,6-다이플루오로-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00204
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 11.12 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (d, J = 22.8 Hz, 2H), 7.35-7.29 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 2.04 (s, 4H), 1.94-1.79 (m, 7H), 1.47 (d, J = 12.0 Hz, 2H)
124 E-N-사이클로헵틸-N-프로필-3-(2-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐아미노)벤즈아미드
Figure pat00205
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.05 (t, 2H), 3.47 (s, 1H), 3.24 (t, 1H), 2.98 (s, 1H), 1.86-1.60 (m, 10H), 1.40 (s, 4H), 1.28 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.14 (s, 2H), 1.02-0.69 (m, 3H), 0.59 (s, 1H)
125 E-4-[2-플루오로-3-(2-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산아미드
Figure pat00206
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (td, J 1 = 1.6 Hz, J 2 = 6.4 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.63 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.57 (brs, 1H), 5.21 (brs, 1H), 4.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.22-1.64 (m, 13H)
126 E-4-[2-클로로-5-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산아미드
Figure pat00207
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.04 (s, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.36-2.15 (m, 4H), 2.09 (s, 1H), 1.98 (t, 4H), 1.87-1.79 (m, 3H), 1.69 (d, J = 12.4 Hz, 2H)
127 E-4-[3-(3-클로로벤젠설포닐아미노)-4-플루오로벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산아미드
Figure pat00208
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 10.50 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93-7.56 (m, 6H), 7.22 (t, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.02 (s, 4H), 1.92-1.69 (m, 8H), 1.44 (d, J = 12.4 Hz, 2H)
128 E-4-[4-클로로-3-(3,5-다이클로로벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산아미드
Figure pat00209
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.38-7.26 (m, 1H), 7.23 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 2.33-1.42 (m, 11H)
129 E-4-[2-클로로-5-(3,5-다이클로로벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산아미드
Figure pat00210
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.67-7.63 (m, 3H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.62 (s, 1H) 4.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.21-1.60 (m, 14H)
130 E-4-[3-(3,5-다이클로로벤젠설포닐아미노)-4-플루오로벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산아미드
Figure pat00211
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.26-7.21 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.75-3.61 (m, 1H), 2.37-1.56 (m, 15H)
131 E-4-[5-(3,5-다이클로로벤젠설포닐아미노)-2-플루오로벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산아미드
Figure pat00212
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.90 (s, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.46 (t, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.32 (t, 4H), 2.19 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.01-1.95 (t, 4H). 1.86 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 13.6 Hz, 1H)
132 E-4-[2-플루오로-3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산아미드
Figure pat00213
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.84 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 5.66 (brs, 1H), 5.50 (brs, 1H), 4.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.19 (s, 2H), 2.07 (m, 5H), 1.94 (m, 2H), 1.76 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 13.2 Hz, 1H)
133 E-4-[2-클로로-5-(3-클로로-4-메톡시벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산아미드
Figure pat00214
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.8, 1H), 7.46 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.92 (brs, 1H), 5.73 (brs, 1H), 4.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.17 (m, 4H), 2.07 (s, 1H), 1.97 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.93 (s, 2H), 1.84 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 13.2 Hz, 2H)
134 E-4-[4-클로로-3-(3-클로로-4-메톡시벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산아미드
Figure pat00215
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.66 (td, J = 2.4 ,4.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 33.2 Hz, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.22-1.69 (m, 13H)
135 E-4-[5-(3-클로로-4-메톡시벤젠설포닐아미노)-2-플루오로벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산아미드
Figure pat00216
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.47 (brs, 1H), 7.90 (dd, J = 4.0, 2.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.71 (brs, 1H), 5.30 (brs, 1H), 4.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.17 (m, 4H), 2.05(s, 1H), 1.97(m, 4H), 1.82 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 13.2 Hz, 2H)
136 E-4-(3-(4-클로로-벤젠설포닐아미노-벤즈아미도)-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00217
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 10.54 (s, 1H), 7.94 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8, 1.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.94-3.93 (m, 1H), 2.05-1.76 (m, 11H), 1.42 (d, J = 12.8 Hz, 2H)
137 E-4-(3-(2,4,5-트리플루오로-벤젠설포닐아미노-벤즈아미도)-아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00218
 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 10.96 (s, 1H), 7.84-7.98 (m, 3H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.02 (brs, 1H), 6.75 (brs, 1H), 3.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.84-2.02 (m, 9H), 1.76 (s, 2H), 1.42 (d, J = 12.8 Hz, 2H)
138 E-4-(3-(사이클로프로판설폰아미도)벤즈아미도)아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00219
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.93 (s, 1H), 7.86 (brs, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.77 (brs, 1H), 5.51 (brs, 1H), 4.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.47-2.54 (m, 1H), 2.09-2.19 (m, 4H), 2.00-2.03 (m, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.86 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.16-1.20 (m, 2H), 0.93-0.99 (m, 2H)
139 E-4-(3-(1-메틸에틸설폰아미도)벤즈아미도)아다만탄-1-카복실산 아미드
Figure pat00220
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.54 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.66-7.69 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 6.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.91 (brs, 1H), 5.73 (brs, 1H), 4.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.26-3.32 (m, 1H), 2.19 (d, J = 12.0 Hz, 4H), 1.92-2.04 (m, 5H), 1.86 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
<제조예 35> 4-[(1-[3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-메틸-사이클로프로판카보닐)-아미노]-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure pat00221
4-[(1-아미노메틸-사이클로프로판카보닐-아미노]-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 30 mg(0.1 mmol)을 클로로포름 1.0 ml에 용해시키고, 카보다이이미드 16 mg(0.1 mmol), TEA을 첨가한 뒤 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 14 mg(0.1 mmol)를 가한다. 혼합물을 환류하에 12 시간 동안 교반 후 감압 하에 증발시켜 클로로포름를 제거하였다. 잔류물을 물 10 ml에 용해시키고 에틸 아세테이트 320 ml로 추출하였다. 이후 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하고 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 4-[(1-[3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-메틸-사이클로프로판카보닐)-아미노]-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 30 mg(수율: 65%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29-7.10 (m, 4H), 4.94-4.91 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.00-3.82 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.62-3.53 (m, 4H), 2.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.19-1.74 (m, 11H), 1.48-1.42 (m, 2H), 0.90-0.87 (m, 2H), 0.71-0.68 (m, 2H).
<제조예 36> 4-[(1-[3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-메틸-사이클로프로판카보닐)-아미노]-아다만탄-1-카복실산의 제조
Figure pat00222
상기 제조예 35에서 제조된 4-[(1-[3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-메틸-사이클로프로판카보닐)-아미노]-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스터 25 mg(0.05 mmol)을 메탄올 1.0 ml, 물 1.0 ml에 용해시키고, 소디움하이드록사이드 20 mg(0.5 mmol)을 첨가한 다. 혼합물을 상온에서 12 시간 동안 교반 후 감압 하에 증발시켜 메탄올을 제거하였다. 잔류물을 1N 염산으로 산성화시키고 클로로포름 320 ml로 추출하였다. 이후 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하고 화합물을 정제 없이 다음 반응을 진행시켰다.
<실시예 140> E-[3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카복실산-1-[(5-카바모일-아다만탄-2-일카바모일)사이클로프로필메틸]-아미드의 제조
Figure pat00223
상기 제조예 36에서 제조된 4-[(1-[3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-메틸-사이클로프로판카보닐)-아미노]-아다만탄-1-카복실산 15 mg(0.03 mmol)을 메틸렌클로라이드 5.0 ml에 용해시키고, EDC 11 mg(0.06 mmol), HOBt 8 mg(0.06 mmol)을 첨가한 뒤 암모니아수를 가한다. 혼합물을 상온에서 12 시간 동안 교반 후 감압 하에 증발시켜 메틸렌클로라이드를 제거하였다. 잔류물을 물 10 ml에 용해시키고 메틸렌 클로라이드 320 ml로 추출하였다. 이후 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하고 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 [3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카복실산-1-[(5-카바모일-아다만탄-2-일카바모일)사이클로프로필메틸]-아미드 7 mg(수율: 50%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22-7.11 (m, 4H), 5.63 (brs, 1H), 5.41 (brs, 1H), 4.97 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.13-4.11 (m, 1H), 3.64 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.05-1.86 (m, 1H), 1.48-1.45 (m, 2H). 1.31-1.20 (m, 2H), 0.71-0.68 (m, 2H).
상기 실시예 140의 합성방법을 이용하여, 실시예 141 내지 실시예 149 화합물을 제조하였다.
실시예 화합물 명칭 구조 NMR 데이타
141 E-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산[1-(5-카바모일-아다만탄-2-일카바모일)-사이클로프로필메틸]-아미드
Figure pat00224
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27-7.16 (m, 3H), 7.11-7.07 (m, 1H), 5.64 (brs, 1H), 5.53-5.50 (m, 2H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.11-1.89 (m, 11H), 1.56-1.53 (m, 2H), 1.28-1.21 (m, 2H), 0.61-0.59 (m, 2H)
142 E-피페리딘-1-카복실산[1-(5-카바모일-아다만탄-2-일카바모일)-사이클로프로필메틸]-아미드
Figure pat00225
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.66 (brs, 1H), 5.46 (brs, 1H), 4.86 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.02-4.01 (m, 1H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.35-3.26 (m, 4H), 2.08-1.76 (m, 11H), 1.59-1.50 (m, 8H), 1.30-1.24 (m, 2H), 0.65-0.63 (m, 2H)
143 E-4-{[1-5-카바모일-아다만탄-2일카바모일)-사이클로프로필메틸]-카바모일}-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1카복실산t-부틸에스터
Figure pat00226
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.10-7.03 (m, 1H), 5.59 (brs, 1H), 5.51 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.28 (brs, 1H), 4.07-4.05 (m, 1H), 3.86-3.78 (m, 4H), 3.54 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.19-1.90 (m, 11H), 1.60-1.57 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.27-1.25 9m, 2H), 0.63-0.60 (m, 2H)
144 E-4-피리미딘-2일-피페라진-1-카복실산[1-(5-카바모일-아다만탄-2-일카바모일)-사이클로프로필메틸]-아미드
Figure pat00227
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.62 (brs, 1H), 5.37 (brs, 1H), 4.93 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.02-4.01 (m. 1H), 3.90-3.84 (m, 4H), 3.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.50-3.48 (m, 4H), 2.02-1.87 (m, 1H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.31-1.22 (m, 2H), 0.69-0.67 (m, 2H)
145 E-4-({1[(3-페닐-유레이도)메틸]-사이클로프로판카보닐}아미노)-아다만탄-1카복실산 아미드
Figure pat00228
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.63-7.62 (m, 1H), 7.37-7.26 (m, 3H), 7.06-7.03 (m, 1H), 5.75-5.70 (brs, 2H), 5.42 (brs, 1H), 4.00 (brs, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.07-1.85 (m, 11H), 1.53-1.48 (m, 2H), 1.26-1.22 (m, 2H), 0.66 (brs, 2H)
146 E-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실릭 에시드[1-(5-카바모일-아다만탄-2-일카바모일)-사이클로프로필메틸]-아미드
Figure pat00229
 1H NMR (400 MHz, MeOD) d 7.80 (brs, 1H), 7.41-7.24 (m, 3H), 4.04-3.89 (m, 3H), 3.74-3.60 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 2.18-1.84 (m, 9H), 1.58-1.55 (m, 2H), 1.20 (brs, 2H), 0.91 (brs, 2H)
147 E-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실릭 에시드[4-(5-카바모일-아다만탄-2-일카바모일)-티아졸-2-일]-아미드
Figure pat00230
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.80-7.60 (m, 2H), 7.40-7.20 (m, 6H), 5.70 (brs, 1H), 5.60 (brs, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.10-1.80 (m, 9H), 1.65-1.55 (m, 2H)
148 E-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산[4-(5-카바모일-아다만탄-2-일카바모일)-티아졸-2-일]-아미드
Figure pat00231
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.49-7.44 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 2H), 7.13-7.05 (m, 4H), 5.74 (s, 1H), 5.67 (brs, 1H), 5.45 (brs, 1H), 3.97-3.95 (m, 1H), 3.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.05-1.80 9m, 13H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.54-1.51 9m, 2H), 1.01-0.97 (m, 2H)
149 E-2-(2-플루오로-벤즈아미도)-티아졸-4-카복실릭 에시드(5-카바모일-아다만탄-2-일)아미드
Figure pat00232
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.08-8.04 (m, 1H), 7.52-7.42 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.20 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.67 (brs, 1H), 5.42 (brs, 1H), 4.16-4.14 (m, 1H), 2.12-1.92 (m, 9H), 1.80-1.60 (m, 4H)
<실험예 1> 11β-HSD1 저해 효과시험
본 발명의 실시예에서 제조한 화합물들의 11β-HSD1에 대한 저해 활성을 알아보기 위하여 다음과 같이 실험을 수행하였다.
구체적으로, DMSO에 녹인 다양한 농도의 실시예 화합물들을 pH 6.0 트리스 20 mM EDTA 5 mM 완충액으로 희석한 후, 기질 코르티손(C2755, Sigma) 160 nM과 조효소 NADPH(N1630, Sigma) 200 μM을 첨가하였다. 인간 간으로부터 분리된 마이크로솜 분획(M0317, Sigma)으로서 11β -HSD1을 첨가함으로써 총 10 ㎕ 부피의 반응 혼합물을 만들고 384 웰 미량 역가 플레이트에서 11β-HSD1 효소 어세이를 실시하였다. 37 ℃에서 2시간 동안 반응 후에, 코티졸 어세이 키트(62CO2PEB, Cis bio)를 이용하여 유로퓸 크립테이트(europium cryptate)-라벨 항-코티졸 항체 5 ㎕ 및 XL665-라벨 코티졸 5 ㎕를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 추가의 반응 후에, 단일 시간-분해 형광 (homogeneous time-resolved fluorescence, HTRF) 신호를 측정하였다. 각각의 분석에서 수개의 공지된 농도의 코티졸로 산출된 표준 곡선에 의해 코티졸 생성량을 평가하였다. 화합물이 없는 코티졸 생성량을 대조군으로서 제공하고, 각각의 농도에서 시험 화합물에 의한 저해 백분율을 계산하였다. 저해 백분율 대 시험 화합물의 농도를 좌표로 하여 산출된 저해 곡선을 사용하여, 11β-HSD1 에 대한 실시예 화합물들의 IC50 값을 수득하였고, 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
실시예 human IC50(nM) 실시예 human IC50(nM)
1 14.2 2 26.6
3 6.2 4 -
5 2.7 6 -
7 2.6 8 0.3
9 608.0 10 2.5
11 10.4 12 9.5
13 2.8 14 13.3
15 28.0 16 5.0
17 132.0 18 23.9
19 17.8 20 102.0
21 30.8 22 0.02
23 - 24 156.0
25 9.6 26 1.3
27 - 28 1.3
29 - 30 -
31 1.2 32 1.4
33 1.5 34 28.9
35 - 36 73.0
37 17.1 - -
38 6.7 39 24.7
40 1.7 41 10.0
42 6.4 43 29.7
44 79.1 45 32.5
46 34.7 47 495.0
48 62.8 49 -
50 0.4 51 -
52 - 53 -
54 - 55 -
56 8.3 57 9.3
58 17.3 59 11.2
60 12.6 61 2.8
62 0.12 63 672.0
64 111.0 65 -
66 - 67 7.1
68 8.9 69 28.6
70 6.2 71 0.6
72 1.2 73 0.83
74 2.6 75 54.6
76 2.4 77 -
78 - 79 -
80 14.8 81 2.1
82 - 83 9.9
84 0.36 85 -
86 - 87 -
88 33.8 89 -
90 - - -
91 - 92 148.0
93 - 94 75.7
95 13.1 96 15.4
97 15.6 98 58.6
99 1.9 100 15.3
101 - 102 1.1
103 23.8 104 -
105 42.7 106 4.8
107 60.3 108 51.2
109 - 110 -
111 - 112 -
113 2.7 114 30.7
115 19.1 116 14.5
117 5.0 118 20.4
119 0.9 120 27.2
121 7.8 122 15.1
123 12.8 124 -
125 11.6 126 67.5
127 78.3 128 -
129 41.8 130 -
131 - 132 148.0
133 14.8 134 -
135 - 136 -
137 - 138 62.1
139 - 140 97.8
141 52.5 142 -
143 - 144 -
145 - 146 128.0
147 - 148 -
149 - - -
상기 표 7에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 화합물들은 11β-HSD1에 대한 활성억제 IC50 농도값이 0.02 내지 672.0 nM로서 유의적인 억제활성을 나타냄을 확인할 수 있고, 특히 실시예 8, 22, 50, 62, 71, 73, 84 및 119에서 제조한 화합물의 경우 11β-HSD1에 대한 활성억제 IC50 농도값이 1.0 nM 미만으로 나타나 매우 뛰어난 억제활성을 나타내었다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 비정상적으로 활성화된 11β-HSD1에 의하여 유발되는 질환, 예를 들면 인슐린 비의존성 타입 2 당뇨병, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애, 대사 증후군 및 과도한 글루코코르티코이드 작용에 의해 매개되는 질환 등의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
<실험예 2> 11β-HSD1 모델생체내(in vivo)에서의 혈장 포도당 농도 저해 효과 시험
본 발명의 실시예에서 제조한 화합물들의 11β-HSD1에 대한 저해활성이 뛰어난 화합물에 대해 in vivo에서 농도별 혈장 포도당 농도 저하 효과를 시험하였다.
<2-1> 모델생체내(in vivo)에서의 시험방법
KK마우스에 Ay 유전자를 삽입하여 생산된 심한 비만과 고혈당 증상을 보이는 수컷 KKAy 마우스(9주령, 대한바이오링크)에 실시예 3, 22, 71, 84, 113 및 119 화합물 각각을 50 mg/kg, 100 mg/kg 농도로 경구투여한 후 4시간 절식 혈장 포도당 농도와 인슐린 농도를 확인하였으며, 실험은 3주간 진행하였다.
<2-2> 혈장 포도당 농도 저하 효과 측정
KKAy 마우스에 실시예 3, 22, 71, 113 화합물을 100 mg/kg 농도로 3주간 경구투여한 후 절식 혈당을 측정한 결과, 실시예 3 화합물 투여군에서는 약 9%의 혈당강하 효과를 보였으며, 실시예 22 화합물 투여군에서 약 32%, 실시예 71, 113 화합물 투여군에서는 각각 27%, 28%의 혈당강하 효과를 나타내었다.
또한, 실시예 84 화합물 50 mg/kg 투여군에서 19% 혈장 포도당 농도 저하 효과를 나타내었으며, 실시예 119 화합물 50 mg/kg 투여군에서 47% 효과를 보였다. 이 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
혈장 포도당 농도 저하
실시예 3 실시예 22 실시예 71 실시예 84 실시예 113 실시예 119
100 mg/kg 9% 32% 27% 28%
50 mg/kg 19% 47%
<2-3> 혈장 인슐린 농도 저하 효과 측정
KKAy 마우스에 실시예 22, 71, 113 화합물을 100 mg/kg 농도로 3주간 경구투여한 후 혈장 인슐린을 측정한 결과, 실시예 22 화합물 투여군에서 약 53%, 실시예 71, 113 화합물 투여군에서는 각각 40%, 60%의 인슐린 농도 저하 효과를 나타내었다.
또한, 실시예 84 화합물 50 mg/kg 투여군에서 43% 인슐린 농도 저하 효과를 나타내었으며, 실시예 119 화합물 50 mg/kg 투여군에서 52% 효과를 보였다. 이 결과를 하기 표 9에 나타내었다.
혈장 인슐린 농도 저하
실시예 22 실시예 71 실시예 84 실시예 113 실시예 119
100 mg/kg 53% 40% 60%
50 mg/kg 43% 52%
상기 표 8 및 9에 나타낸 바와 같이, 실시예 3, 22, 71, 84, 113 및 119 화합물 모두 100 mg/kg 또는 50 mg/kg 농도로 KKAy 마우스에 투여할 경우 유의성 있는 혈장 포도당 농도 저하 효과와 혈장 인슐린 농도 저하 효과를 보였다. 따라서, 당뇨 치료 효능이 매우 우수함을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 비정상적으로 활성화된 11β-HSD1에 의하여 유발되는 질환, 예를 들면 인슐린 비의존성 타입 2 당뇨병, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애, 대사 증후군 및 과도한 글루코코르티코이드 작용에 의해 매개되는 질환 등의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<제제예 1> 산제의 제조
화학식 1의 화합물 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<제제예 2> 정제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 4> 주사제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
만니톨 180 ㎎
Na2HPO4ㆍ2H2O 26 ㎎
증류수 2974 ㎎
통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.

Claims (7)

  1. 하기 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 11β-HSD1 효소의 억제활성을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (1) N-(아다만탄-2-일)-1-[(3-클로로-2-메틸벤펜설포닐아미노)메틸]사이클로프로판카복사마이드;
    (2) (1-[(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸]-N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    (3) E-4-[1-((2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (4) Z-4-[1-((2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (5) E-4-[1-((3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (6) Z-4-[1-((3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (7) E-4-[1-((3-클로로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (8) E-4-[1-((3-클로로-2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (9) E-4-[1-((3,5-다이플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (10) E-4-[1-((2-플루오로-6-메틸-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (11) E-4-[1-((2,3-다이플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (12) E-4-[1-((2,4,6-트리플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (13) E-4-[1-((2-플루오로-N,6-다이메틸-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (14) E-4-[1-((2,4-다이클로로-5-메틸-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (15) E-4-[1-((4-클로로-2-플루오로-5-메틸-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (16) E-4-[1-((4,5-다이클로로-2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (17) E-4-[1-((퓨란-2-설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (18) E-4-[1-(3,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (19) E-4-[1-((싸이오펜-2-설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (20) E-4-[1-((2-(트리프플루오로메틸)-4-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (21) E-4-[1-((3,4-다이플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (22) E-4-[1-((2-플루오로-N-메틸-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (23) E-4-[1-((4-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (24) E-4-[1-((2,3-다이플루오로-벤젠아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (25) E-4-[1-((3.4-다이플루오로-벤젠아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (26) E-4-[1-((1-메틸-1H-인돌-5-설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (27) E-4-[1-((1-메틸-1H-피라졸-5-설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (28) E-4-[1-((벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (29) E-4-[1-((2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산;
    (30) N-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2일)-1-((2-플루오로-N-메틸벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도;
    (31) N-(아다만탄-1-일)-1-((2-플루오로-N-메틸벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도;
    (32) E-4-[1-((N-에틸-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (33) E-3-(4-(1((2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사이도)아다만탄-1-일)프로파노익에시드;
    (34) E-N-(5-(3-아미노-3-옥소프로필)아다만탄-2-일)-1-((2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미드;
    (35) E-N-(5-아미노아다만탄-2-일)-1-((2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미드 하이드로클로라이드;
    (36) E-4-[1-((2,4,5-트리플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (37) E-4-[1-((4-클로로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (67) E-4-(3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-2,2-다이메틸프로판아미도)아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (68) E-4-[3-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)-2,2-다이메틸프로판아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (69) E-4-[3-(벤젠설포닐아미노)-2,2-다이메틸프로판아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (70) E-4-[3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-2,2-다이메틸프로판아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (91) E-4-[3-(2-플루오르-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (92) E-4-[2-(2-플루오르-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (93) E-4-[4-(2-플루오르-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (94) E-4-[3-(4-플루오르-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (95) E-4-[3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (96) E-4-[3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (97) E-4-{3-[(3-클로로-벤젠설포닐)-메틸아미노]-벤즈아미도}-아다만탄-1-카복실산 아미드 ;
    (98) E-4-[3-N-(2-하이드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸-벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (99) E-4-{3-[(2-트리플루오르메틸-벤젠설포닐)-메틸아미노]-벤즈아미도}-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (100) E-소디움[3-((5-카바모일아다만탄-2-일)카바모일)페닐](2-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐아미드;
    (101) E-N-(5-카바모일아다만탄-2-일)-5-[(N-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐아미노]니코틴아미드;
    (102) E-4-[3-(싸이오펜-2-설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드 ;
    (103) E-4-[3-(퓨란-2-설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (104) E-4-[3-(피리딘-3-설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드 ;
    (105) E-4-(3-(벤젠설포닐아미노-벤즈아미도)-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (106) E-4-[3-[(2-클로로-벤젠설포닐아미노]벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (107) E-4-[3-[(2,4-디메틸-티아졸-5-설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (108) E-4-[3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (109) E-N-(5-하드록시-아다만탄-2-일)-3-벤젠설포닐아미노-벤즈아미드;
    (111) E-N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐아미노)벤즈아미드;
    (113) E-소디움[3-((5-카바모일아다만탄-2-일)카바모일)페닐]-2-플루오로-3-클로로-벤젠설포닐아미드;
    (114) E-4-[3-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (115) E-4-[3-[(2-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐아미노]-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (116) E-4-[3-(2-클로로-4-브로모-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (117) E-4-[3-(2,4,6-트리클로로-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (118) E-4-[3-(3-클로로-5-플루오로-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (119) E-4-[3-(3,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (120) E-4-[3-(3-플루오로-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (121) E-4-[3-(2,4-다이플루오로-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (122) E-4-[3-(2,5-다이플루오로-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (123) E-4-[3-(2,6-다이플루오로-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (124) E-N-사이클로헵틸-N-프로필-3-(2-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐아미노)벤즈아미드;
    (125) E-4-[2-플루오로-3-(2-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (126) E-4-[2-클로로-5-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (127) E-4-[3-(3-클로로벤젠설포닐아미노)-4-플루오로벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (128) E-4-[4-클로로-3-(3,5-다이클로로벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (129) E-4-[2-클로로-5-(3,5-다이클로로벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (130) E-4-[3-(3,5-다이클로로벤젠설포닐아미노)-4-플루오로벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (131) E-4-[5-(3,5-다이클로로벤젠설포닐아미노)-2-플루오로벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (132) E-4-[2-플루오로-3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (133) E-4-[2-클로로-5-(3-클로로-4-메톡시벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (134) E-4-[4-클로로-3-(3-클로로-4-메톡시벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (135) E-4-[5-(3-클로로-4-메톡시벤젠설포닐아미노)-2-플루오로벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (136) E-4-(3-(4-클로로-벤젠설포닐아미노-벤즈아미도)-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (137) E-4-(3-(4-클로로-벤젠설포닐아미노-벤즈아미도)-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (138) E-4-(3-(사이클로프로판설폰아미도)벤즈아미도)아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (139) E-4-(3-(1-메틸에틸설폰아미도)벤즈아미도)아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (140) E-[3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카복실산-1-[(5-카바모일-아다만탄-2-일카바모일)사이클로프로필메틸]-아미드;
    (141) E-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산[1-(5-카바모일-아다만탄-2-일카바모일)-사이클로프로필메틸]-아미드;
    (142) E-피페리딘-1-카복실산[1-(5-카바모일-아다만탄-2-일카바모일)-사이클로프로필메틸]-아미드;
    (143) E-4-{[1-5-카바모일-아다만탄-2일카바모일)-사이클로프로필메틸]-카바모일}-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1카복실산t-부틸에스터;
    (144) E-4-피리미딘-2일-피페라진-1-카복실산[1-(5-카바모일-아다만탄-2-일카바모일)-사이클로프로필메틸]-아미드;
    (145) E-4-({1[(3-페닐-유레이도)메틸]-사이클로프로판카보닐}아미노)-아다만탄-1카복실산 아미드;
    (146) E-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실릭 에시드[1-(5-카바모일-아다만탄-2-일카바모일)-사이클로프로필메틸]-아미드;
    (147) E-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실릭 에시드[4-(5-카바모일-아다만탄-2-일카바모일)-티아졸-2-일]-아미드;
    (148) E-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산[4-(5-카바모일-아다만탄-2-일카바모일)-티아졸-2-일]-아미드; 및
    (149) E-2-(2-플루오로-벤즈아미도)-티아졸-4-카복실릭 에시드(5-카바모일-아다만탄-2-일)아미드.
  2. 제1항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 11β-HSD1 효소의 억제활성을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (1) N-(아다만탄-2-일)-1-[(3-클로로-2-메틸벤펜설포닐아미노)메틸]사이클로프로판카복사마이드;
    (2) (1-[(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸]-N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)사이클로프로판카복사마이드;
    (3) E-4-[1-((2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (4) Z-4-[1-((2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (5) E-4-[1-((3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (6) Z-4-[1-((3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (7) E-4-[1-((3-클로로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (8) E-4-[1-((3-클로로-2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (9) E-4-[1-((3,5-다이플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (10) E-4-[1-((2-플루오로-6-메틸-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (11) E-4-[1-((2,3-다이플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (12) E-4-[1-((2,4,6-트리플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (13) E-4-[1-((2-플루오로-N,6-다이메틸-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (14) E-4-[1-((2,4-다이클로로-5-메틸-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (15) E-4-[1-((4-클로로-2-플루오로-5-메틸-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (16) E-4-[1-((4,5-다이클로로-2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (17) E-4-[1-((퓨란-2-설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (18) E-4-[1-(3,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (19) E-4-[1-((싸이오펜-2-설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (20) E-4-[1-((2-(트리프플루오로메틸)-4-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (21) E-4-[1-((3,4-다이플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (22) E-4-[1-((2-플루오로-N-메틸-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (23) E-4-[1-((4-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (24) E-4-[1-((2,3-다이플루오로-벤젠아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (25) E-4-[1-((3.4-다이플루오로-벤젠아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (26) E-4-[1-((1-메틸-1H-인돌-5-설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (27) E-4-[1-((1-메틸-1H-피라졸-5-설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (28) E-4-[1-((벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (29) E-4-[1-((2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산;
    (30) N-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2일)-1-((2-플루오로-N-메틸벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도;
    (31) N-(아다만탄-1-일)-1-((2-플루오로-N-메틸벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도;
    (32) E-4-[1-((N-에틸-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (33) E-3-(4-(1((2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사이도)아다만탄-1-일)프로파노익에시드;
    (34) E-N-(5-(3-아미노-3-옥소프로필)아다만탄-2-일)-1-((2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미드;
    (35) E-N-(5-아미노아다만탄-2-일)-1-((2-플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미드 하이드로클로라이드;
    (36) E-4-[1-((2,4,5-트리플루오로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (37) E-4-[1-((4-클로로-벤젠설포닐아미노)메틸)사이클로프로판카복사미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (140) E-[3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카복실산-1-[(5-카바모일-아다만탄-2-일카바모일)사이클로프로필메틸]-아미드;
    (141) E-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산[1-(5-카바모일-아다만탄-2-일카바모일)-사이클로프로필메틸]-아미드;
    (142) E-피페리딘-1-카복실산[1-(5-카바모일-아다만탄-2-일카바모일)-사이클로프로필메틸]-아미드;
    (143) E-4-{[1-5-카바모일-아다만탄-2일카바모일)-사이클로프로필메틸]-카바모일}-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1카복실산t-부틸에스터;
    (144) E-4-피리미딘-2일-피페라진-1-카복실산[1-(5-카바모일-아다만탄-2-일카바모일)-사이클로프로필메틸]-아미드;
    (145) E-4-({1[(3-페닐-유레이도)메틸]-사이클로프로판카보닐}아미노)-아다만탄-1카복실산 아미드; 및
    (146) E-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실릭 에시드[1-(5-카바모일-아다만탄-2-일카바모일)-사이클로프로필메틸]-아미드.
  3. 제1항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 11β-HSD1 효소의 억제활성을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (67) E-4-(3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-2,2-다이메틸프로판아미도)아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (68) E-4-[3-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)-2,2-다이메틸프로판아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (69) E-4-[3-(벤젠설포닐아미노)-2,2-다이메틸프로판아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드; 및
    (70) E-4-[3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-2,2-다이메틸프로판아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드.
  4. 제1항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 11β-HSD1 효소의 억제활성을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (91) E-4-[3-(2-플루오르-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (92) E-4-[2-(2-플루오르-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (93) E-4-[4-(2-플루오르-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (94) E-4-[3-(4-플루오르-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (95) E-4-[3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (96) E-4-[3-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (97) E-4-{3-[(3-클로로-벤젠설포닐)-메틸아미노]-벤즈아미도}-아다만탄-1-카복실산 아미드 ;
    (98) E-4-[3-N-(2-하이드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸-벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (99) E-4-{3-[(2-트리플루오르메틸-벤젠설포닐)-메틸아미노]-벤즈아미도}-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (100) E-소디움[3-((5-카바모일아다만탄-2-일)카바모일)페닐](2-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐아미드;
    (101) E-N-(5-카바모일아다만탄-2-일)-5-[(N-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐아미노]니코틴아미드;
    (102) E-4-[3-(싸이오펜-2-설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드 ;
    (103) E-4-[3-(퓨란-2-설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (104) E-4-[3-(피리딘-3-설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드 ;
    (105) E-4-(3-(벤젠설포닐아미노-벤즈아미도)-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (106) E-4-[3-[(2-클로로-벤젠설포닐아미노]벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (107) E-4-[3-[(2,4-디메틸-티아졸-5-설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (108) E-4-[3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (109) E-N-(5-하드록시-아다만탄-2-일)-3-벤젠설포닐아미노-벤즈아미드;
    (111) E-N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐아미노)벤즈아미드;
    (113) E-소디움[3-((5-카바모일아다만탄-2-일)카바모일)페닐]-2-플루오로-3-클로로-벤젠설포닐아미드;
    (114) E-4-[3-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (115) E-4-[3-[(2-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐아미노]-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (116) E-4-[3-(2-클로로-4-브로모-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (117) E-4-[3-(2,4,6-트리클로로-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (118) E-4-[3-(3-클로로-5-플루오로-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (119) E-4-[3-(3,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (120) E-4-[3-(3-플루오로-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (121) E-4-[3-(2,4-다이플루오로-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (122) E-4-[3-(2,5-다이플루오로-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (123) E-4-[3-(2,6-다이플루오로-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미도]-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (124) E-N-사이클로헵틸-N-프로필-3-(2-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐아미노)벤즈아미드;
    (125) E-4-[2-플루오로-3-(2-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (126) E-4-[2-클로로-5-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (127) E-4-[3-(3-클로로벤젠설포닐아미노)-4-플루오로벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (128) E-4-[4-클로로-3-(3,5-다이클로로벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (129) E-4-[2-클로로-5-(3,5-다이클로로벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (130) E-4-[3-(3,5-다이클로로벤젠설포닐아미노)-4-플루오로벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (131) E-4-[5-(3,5-다이클로로벤젠설포닐아미노)-2-플루오로벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (132) E-4-[2-플루오로-3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (133) E-4-[2-클로로-5-(3-클로로-4-메톡시벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (134) E-4-[4-클로로-3-(3-클로로-4-메톡시벤젠설포닐아미노)벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (135) E-4-[5-(3-클로로-4-메톡시벤젠설포닐아미노)-2-플루오로벤즈아미도]아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (136) E-4-(3-(4-클로로-벤젠설포닐아미노-벤즈아미도)-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (137) E-4-(3-(4-클로로-벤젠설포닐아미노-벤즈아미도)-아다만탄-1-카복실산 아미드;
    (138) E-4-(3-(사이클로프로판설폰아미도)벤즈아미도)아다만탄-1-카복실산 아미드; 및
    (139) E-4-(3-(1-메틸에틸설폰아미도)벤즈아미도)아다만탄-1-카복실산 아미드.
  5. 제1항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 11β-HSD1 효소의 억제활성을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (147) E-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실릭 에시드[4-(5-카바모일-아다만탄-2-일카바모일)-티아졸-2-일]-아미드;
    (148) E-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산[4-(5-카바모일-아다만탄-2-일카바모일)-티아졸-2-일]-아미드; 및
    (149) E-2-(2-플루오로-벤즈아미도)-티아졸-4-카복실릭 에시드(5-카바모일-아다만탄-2-일)아미드.
  6. 하기 반응식 1로 표시되는 바와 같이,
    유기용매 하에서 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제1항에 따른 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure pat00233

    (상기 반응식 1에서,
    상기 X는 카르보닐 또는 설포닐이고,
    R1은
    Figure pat00234

    R2는 -H 또는 -(CH2)2CH3이고,
    R3은
    Figure pat00235

    R4는 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH 또는 -Na이고,
    A는
    Figure pat00236

    이다).
  7. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 인슐린 비의존성 타입 2 당뇨병, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애 및 대사 증후군으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 11β-HSD1 효소의 과활성으로 인하여 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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