KR20110062797A - 가용성 에폭사이드 하이드롤라제 및 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1을 억제하는 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 가용성 에폭사이드 하이드롤라제 억제용 약학조성물 - Google Patents

가용성 에폭사이드 하이드롤라제 및 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1을 억제하는 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 가용성 에폭사이드 하이드롤라제 억제용 약학조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 이를 포함하는 인간 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제(sEH) 저해용 약학 조성물 및 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1(11β-HSD1) 저해용 약학 조성물에 관한 것이다.　 본 발명을 통하여 우수한 활성 및 용해도를 가지며 제형화 및 전달에 있어서 보다 효율적인 화합물 및 이들을 포함하는 가용성 에폭사이드 억제제 및 저해용 약학 조성물, 상기 화합물을 포함하는 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 저해용 약학 조성물을 제공한다.
인간 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제, sEH, 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1, 11β-HSD1

Description

가용성 에폭사이드 하이드롤라제 및 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1을 억제하는 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 가용성 에폭사이드 하이드롤라제 억제용 약학조성물 {A COMPOUND FOR INHIBITING SOLUBLE EPOXIDE HYDROLASE AND 11β-HYDROXY STEROID DEHYDROGENASE 1, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME}
본 발명은 신규 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 인간 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제(sEH) 저해용 약학 조성물 및 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 (11β-HSD1) 저해용 약학 조성물에 관한 것이다.
1) 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제(Soluble Epoxide Hydrolase)
에폭사이드 하이드롤라아제(epoxide hydrolase, EC 3.3.2.3.)는 천연에 존재하는 효소 그룹으로서, 동식물종에서 검출된다. 이 효소들은 물 첨가에 의한 에폭사이드 또는 아렌 산화물의 디올로의 가수분해에 대한 촉매이다. 디올은 대사경로 의 중간체로 종종 발견된다.
EH에는 세포질내 에폭사이드 하이드롤라아제로 알려진 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제(sEH: soluble epoxide hydrolase), 콜레스테롤 에폭사이드 하이드롤라아제, LTA4 하이드롤라아제 및 마이크로좀 에폭사이드 하이드롤라아제(mEH: microsomal epoxide hydrolase)가 있다(문헌[Fretland, et al., Chem, Biolosical Interactions, 129: 41-59(2000) 참조]. 에폭사이드 하이드롤라아제는 포유류의 심장, 신장 및 간 조직에서 발견되었다(문헌 [Vogel et al, Eur. J. Biochem. 126:425-431(1982) Schladt et al., Bio. Chem. Pharmacol. 1986, 35:3309-3316] 참조). 또한 림프구(예를 들면 T-림프구), 단핵구, 적혈구 및 혈소판 같은 인간의 혈액 구성 성분에서 발견되었다. 혈액내에서, 발견된 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제 대부분은 림프구 내에 존재하였다(문헌[Seidegard, et al. Cancer Research, 1984, 44:3654-3666] 참조).
에폭사이드 하이드롤라아제는 에폭사이드 기질에 따른 특이성이 다르다. 예를 들면, 마이크로좀 에폭사이드 하이드롤라아제는 사이클릭 에폭사이드와 아렌 에폭사이드에 더 선택적인 반면 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제는 지방산 같은 지방성 에폭사이드에 선택적이다. 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제의 주된 기질로 알려진 것은 아라키톤산의 4가지 레지오이성질체 에폭사이드인 5,6-, 8,9-, 11,12- 및 14,15-에폭시에이코사트리엔산(epoxy eicosatrienoic acid)이고, 에폭시에이코사트리엔산 또는 EET로도 알려져 있다. 적혈구는 EET의 저장소가 될 수 있다고 잘 알려져 있다(문헌 [Mini review: Jiang, H. Prostaglandins & other Lipid Mediators 2007, 82, 4) 참조). 또한 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제의 기질로 알려진 것은 루코톡신(leukotoxin) 또는 이소루코톡신으로 알려진 리놀레산이다.
EET는 혈관 확장 물질로 알려져 있다. 말초혈관 및 신장 미세혈관의 혈관 확장 기능은 BKCa 이온 채널의 활성화에서 유래된다. 게다가 11,12-EET는 내피세포 의존성 과분극 인자(endothelial derived hyperpolarization factor, EDHF)로서 규명된다. 이러한 EET의 특징은 동물모델에서 내피세포 기능이상의 개선에 대해 적용 가능한 매력적인 표적으로 여겨진다. 정상혈당 클램프 검사(Euglycemic clamp) 동안의 인슐린 자극성 당 수용의 25-40%가 혈관 내피층을 매개한 혈관 이완작용으로 인해 일어날 수 있다. 따라서 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제는 제2형 당뇨병 또는 이에 관련된 질병의 치료에 유용한 기회를 제공한다.
내피세포의 기능 이상은 제1, 2형 당뇨병, 인슐린 저항성, 고혈압, 동맥경화, 관상동맥 질환, 협심증, 허혈, 허혈성 뇌졸증, 레이노병 그리고 이에 관련된 질환을 포함하는 병적인 상태에 유의적인 작용을 한다.
EET는 신장 기능에 효과를 가진다. 안지오텐신-II 유도성 동물모델에서, 선택적 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제는 EET의 증가시켜 뇨알부민 분비, 신장기능 개선 등에 기여하며, 이러한 기능은 항고혈압 그리고 신장혈관 보호기능의 가능성을 제시한다. 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제를 안지오텐신-II 유도성 동물모델에 투여하면 수축기 혈압을 낮추는 효과가 증명되었다(Imig, et al. Hypertension, 2002, 39: 690-694).
EET, 특히 11,12-EET는 또한 내피 세포 내에서의 항염증 효과를 나타낸 다(Node, et al., Science 1999, 285, 1276-1279; Campbell, W.B., Trends Pharmarcol. Sci.2000, 21, 125-127, Zeldin et al., TIPS, 2000, 21: 127-128). Node, et al에는 11,12-EET는 사이토카인으로 유도된 내피세포 부착 분자, 특히 VCAM-1의 발현을 감소시킨다고 기재되어 있다. 게다가 EET는 백혈구가 혈관벽에 부착되는 것을 방지하였고, 메커니즘은 NFkB 및 IkB 키나아제 억제와 관련되었다. 혈관 염증은 내피계 기능장애(Endothelial dysfunction)에 관련된다(Kessler, et al., Circulation, 1999, 99:1878-1884). 따라서 EET가 NFkB 기전을 억제하는 능력은 이 증상들을 개선하는데 도움이 된다. 그리고 EET의 투여 및/또는 선택적 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제 억제제의 투여는 총 기관지 폐포세척(bronchoalveolar lavage) 세포 수 및 호중구, 폐포의 대식세포 및 림프구의 동반 감소 평가에 따르면, 담배 연기로 유도된 염증을 경감시킨다고 증명되었다(Hammock, et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2005,102(6):2186-9).
해먹 등(Hammock et al)은 에폭사이드 하이드롤라아제 억제제를 투여하면 염증성 질환, 특히 성인성 호흡 곤란 증후군 및 다른 급성 염증성 질환과 같은 지질 대사와 관련된 질환 치료에 유용함을 밝혀 내었다(WO98/06261, 미국특허번호 US 제5,955,496호).
최근에 해먹 등은 염증성 질환 치료용 생체학적으로 안정한 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제, 에폭사이드 하이드롤라아제의 친화성 분리 용도 및 농업적 적용 용도를 보여주었다(미국특허번호 제6,150,415호). 또한 이들은 알킬화제나 마이클 수용체 같은 촉매 작용 부위에 반응 기능성을 부여하는데 사용가능한 화합물과, 상기 반응 기능성은 효소 검출을 위해 효소 활성 부위에 형광 또는 선택 라벨을 부여하는데 사용될 수 있다고 개괄적으로 나타내었다. 추가로 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제의 우레아 및 카바메이트 억제제가 문헌상 기재되어 있다(Morisseau, C. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1999, 96, 8849-8854).
최근에는 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제 억제가 콕시브와 유사하게 포유류에서 COX-2발현을 억제하고, PGE2 및 PGD2수치를 감소시킨다고 나타났다. 따라서 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제 억제제는 염증성 통증을 나타낼 수 있다(Schmelzer, et al., PNAS 2006, 103, 13646). 또한 14,15-EET는 쥐의 뇌 속 수도관주위회색질(vPAG)에 투여된 모르핀보다 100배 더 강력하고, EET가 척수에서 메티오닌-엔케팔린(Met-enkephalin) 방출을 유도한다고 알려져 있다. 이것은 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제 억제제가 또한 CNS 진통에 사용될 수 있음을 암시한다(Harder, D. presented at 9th Annual WEC, March 2007).
EET의 항 염증 기능은 또한 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제 억제제가 안압을 줄이고 나이와 관련된 시력감퇴 같은 안질환을 경감시키는 안질환 치료제로 사용될 가능성을 제시한다(WO 2007/009001 A1).
4가지 EET는 아라키돈산에 의해 유도된 인간 혈소판 응집을 억제하고 t-PA의 발현 촉진 및 혈소판 과분극을 유도한다. 이는 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제 억제제가 항혈전제로서 유용하게 쓰일 수 있음을 제안한다.
SHR(spontaneously hypertensive rat)은 혈압이 상승한 WKY(wistar kyoto rat)렛드에서 비롯된 고혈압 동물모델이다. SHR은 또한 빈뇨의 상승을 보여주고 있으며, 깨어 있을 시 WKY보다 약 3배 이상 배변활동을 한다.
가용성 에폭사이드 하이드롤라아제는 SHR의 표피에서 상승됨이 보고되었으며, SHR에서 발견된 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제의 양은 동물에 따라 다르게 나옴이 보고되었다. 이것은 SHR의 특별한 유전자에서 발현됨이 자주 관찰되며, SHR에서 다른 평범한 순계동물(inbred strain) 설치류 보다 높은 유전성 이질성(genetic heterogeneity)이 있으며, 또한 설정된 군락의 유전자 조합이 founder pair의 조합에 따라 다른 군락에 비하여 상이하다.
사이토크롬 P450 2J14는 아라키돈산을 14, 15-EET로 에폭사이트화하는데 관여한다. 특히 여러 사이토크롬 P450에서 SHR을 상승시킴이 관찰되었다.
CYP2J14의 상승 작용이 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제를 상승시켰는지 그 반대인지는 확실치 않다. 다른 관점으로는 양쪽 모두 신호전달 경로에서의 섭동(perturbation)으로 인하여 상승되었을 수도 있다.
따라서, 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제를 투여함으로써, 방광의 수축빈도 및 진폭을 감소시켜 뇨실금을 포함한 관련 질병에 효과를 나타낸다. 또한, 현재 보편적으로 사용되는 뇨실금 치료 약제인 항무스카린성 약물(옥시부티닌 및 톨터로딘)은 평활근 수축력을 억제하고 기저 방광압을 감소시킴으로써 치료 효과를 나타낸다. 그러나 이러한 항무스카린성 제제들은 구강 건조, 변비 및 인지 장애 같은 부작용이 나타나 제한적으로 사용된다. 이와는 대조적으로 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제 억제제는 상기와 같은 부작용없이 비정상적 배뇨 수축을 중재함으로써 실금의 치료제로서의 가능성을 갖는다(WO2008/74678 참고).
놀랍게도 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제와 EET는 신경병성 통증을 완화시키는데 유용하다는 것을 찾아내었다.
이 발견은 통증제어의 신규 기전의 첫 번째 예시이다. 잘 알려진 신경병성 통증에 대한 확립된 통증 정량법을 사용하여, 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제를 억제 시 효과에 대하여 설명을 할 수 있으며, 생리적인 EET 농도 그리고/또는 에폭사이드 하이드롤라아제의 기능성을 포함하는 타 통증 인지물질을 높이게 된다. 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제 억제제는 놀랍게도 잘 알려지지 않은 메커니즘을 통해 신경병성 통증으로 고통 받는 동물에 대한 통증인지를 낮추어 주는 게 확인되었다.　 알려지지 않고 아직도 연구되지 않은 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제 억제제, EET, 또는/그리고 에폭사이드 기능성(expoxide functionality)을 포함한 고도불포화 지방산 유사(polyunsaturated fatty acid like) 물질은 진통성이며 중심성 및 말초성 신경병성 통증을 포함한 신경병성 통증의 관리에 있어 넓은 치료효과를 지닌다. 이것은 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제가 일반적으로 신경병성 통증을 낮추는 효과를 보여주는 첫 번째 증거이다(WO 2009/062073 A1).
신경병성 통증의 모델은 일반적으로 염증 진행 과정이 관여되지 않은 걸로 알려져 있다. 이것은 화학 및 분자 분석결과, 사이클로옥시게나아제(cyclooxygenase) 효소의 상승이 보이지 않으며, 잘 알려진 항염증 물질 특히 COX 억제제가 신경병성 통증을 효과적으로 낮추어 주지 못하기 때문이다. 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제들이 염증 및 침해성 통증(nociceptive pain)에 대하여 매우 효과적으로 감소시켜 주며 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제 억제제 또한 통증 야기의 중요한 원인인 프로스타노이드(prostanoid) PGE2의 방출을 낮추어 주기 때문에 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제 억제제들이 신경병성 통증에 대하여 효과적이라는 가설을 세울 수 있다(WO 2009/062073 A1).
2) 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1(11β-hydroxy steroid dehydrogenase1)
글루코코르티코이드(사람에서 코르티솔, 설치류에서 코르티코스테론)는 역 조절성 호르몬으로서, 즉 인슐린의 작용에 대항한다(Dallman MF, Strack AM, Akana SFet al., 1993; Front Neuroendocrinol 14, 303-347). 이들은 글루코스신합성에 관계된 간 효소의 발현을 조절하고, 근육으로부터 아미노산(단백질 합성 감소 및 단백질 분해 증가) 및 지방 조직으로부터 글리세롤(지질 분해 증가)의 방출에 의한 기질 공급을 증가시킨다. 글루코코르티코이드는 또한 전구 지방세포를 트리글리세리드를 저장할 수 있는 성숙한 지방세포로 분화시키는 데 중요하다(Bujalska IJ et al., 1999; Endocrinology 140, 3188-3196). 이것은 "스트레스"에 의해 유도된 글루코코르티코이드가 그 자체로 2형 당뇨병, 고혈압 및 심혈관 질환의 강한 위험 요인인 중심부 비만과 관계있는 질환 상태에서 중요할 수 있다(Bjorntorp P 및 Rosmond R, 2000; Int. J. Obesity 24, S80-S85).
글루코코르티코이드 활성은 코르티솔의 분비에 의해서 조절될 뿐만 아니라 11-베타 히드록시스테로이드 디히드로게나제, 11βHSD1(코르티손을 활성화시킴) 및 11βHSD2(코르티솔을 불활성화시킴)에 의하여 불활성 코르티손 및 활성 코르티솔의 세포내 상호전환에 의해서 조직 수준으로 조절된다(Sandeep TC 및 Walker BR, 2001 Trends in Endocrinol & Metab. 12, 446-453). 이 메카니즘이 사람에서 중요할 수 있다는 것은 처음에 카르벤옥솔론(11βHSD1 및 2 둘 다를 억제하는 항궤양 약물) 처리(Walker BR et al., 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155-3159)로 나타났으며, 이것은 인슐린 감도를 증가시켜, 11βHSD1이 활성 글루코코르티코이드의 조직 수준을 감소시킴으로써 인슐린의 효과를 조절할 수 있음을 시사한다(Walker BR et al, 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155-3159).
임상적으로, 쿠싱 증후군은 코르티솔 과다와 관련이 있고, 이것은 내당성, 중심부 비만(데포우에서 전구 지방 세포 분화의 자극에 의해 야기), 이상지혈증 및 고혈압과 관련이 있다. 쿠싱 증후군은 대사 증후군과 다수의 명백한 유사성을 보인다. 대사 증후군이 일반적으로 과다 순환 코르티솔 수준과 연관이 없을지라도(Jessop DS et al., 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 4109-4114), 조직내 비정상적으로 높은 11βHSD1 활성은 동일한 효과를 가질 것으로 예상된다. 비만인 사람에서, 린 컨트롤(lean control)보다 낮거나 이와 유사한 혈장 코르티솔 수준을 가짐에도 불구하고 피하지방중 11βHSD1 활성은 크게 증대되었다(Rask E등 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 1418-1421). 또한, 대사 증후군과 관련된 중심부 지방은 피하지방보다 훨씬 더 높은 11βHSD1 활성을 나타낸다(Bujalska IJ et al., 1997; Lancet 349, 1210-1213). 따라서, 글루코코르티코이드, 11βHSD1 및 대사 증후군간에 연관이 있는 것으로 사료된다.
11βHSD1 넉-아웃 마우스는 스트레스 또는 비만에 반응하여 결핍 및 저하된 혈장 당 농도에 대한 반응으로 글루코스신합성 효소의 약독화된 글루코코르티코이드-유도 활성화를 나타내는데(Kotelevtsev Y et al., 1997; Proc. Natl. Acad. Sci USA 94, 14924-14929), 이것은 2형 당뇨병에서 혈장 당 및 간의 당 출력 저하에 있어서 11βHSD1 억제의 유용성을 시사한다. 또한, 이들 마우스는 트리글리세리드가 낮고, HDL 콜레스테롤이 증가되고 아포-지단백 AI 수준이 증가된 항동맥경화성 지단백 프로파일을 발현시킨다(Morton NM et al., 2001; J. Biol. Chem. 276, 41293-41300). 이러한 표현형은 PPARα및 지방 이화작용 효소의 간 발현 증가로 인한 것이다. 또한, 이것은 대사 증후군의 이상지혈증의 치료에서 11βHSD1 억제의 유용성을 시사한다.
대사 증후군 및 11βHSD1 간의 연관의 가장 확실한 입증은 트랜스게닉(transgenic)　 마우스 과다 발현 11βHSD1에 대한 최근 연구로부터 나왔다(Masuzaki H et al., 2001; Science 294, 2166-2170). 지방세포 특이적 촉진유전자의 조절하에 발현될 경우, 11βHSD1 트랜스게닉 마우스는 지방 수준이 높은 코르티코스테론, 중심부 비만, 인슐린 내성 당뇨병, 고지혈증 및 폭식증을 보인다. 가장 중요하게는, 이들 마우스의 지방에서 11βHSD1의 수준의 증가는 당뇨 개체에서 관찰되는 것과 유사하다. 지방 11βHSD1 활성 및 혈장 코르티코스테론 수준은 정상이었으나, 간 문맥의 코르티코스테론 수준이 3배 증가되었는데, 이것이 간에서의 대사 효과의 원인이 되는 것으로 사료된다.
지방에서만 11βHSD1를 비만인 사람과 유사하게 과다 발현시킴으로써 마우스 에서 완전한 대사 증후군을 모방할 수 있음이 명백하다.
11βHSD1 조직 분포는 널리 퍼져있고 글루코코르티코이드 수용체와 겹쳐진다. 따라서, 11βHSD1 억제는 다수의 생리학적/병리학적 역할에서 글루코코르티코이드의 효과에 잠재적으로 대향할 수 있다. 11βHSD1은 인간의 골격 근육에 존재하며 단백질 전환 및 글루코스 대사에 미치는 인슐린의 동화 효과에 대한 글루코코르티코이드의 반대 작용은 널리 개시되어 있다(Whorwood CB et al., 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 2296-2308). 따라서, 골격 근육은 11βHSD1계 치료에 대한 중요한 표적이 된다.
글루코코르티코이드는 또한 인슐린 분비를 감소시키고 글루코코르티코이드 유도된 인슐린 내성의 효과를 악화시킬 수 있다. 이자섬(Pancreatic islets)은 11βHSD1을 발현시키고 카르벤옥솔론은 인슐린 방출에 대한 11-탈히드로코르티코스테론의 효과를 억제할 수 있다(Davani B et al., 2000; J. Biol. Chem. 275, 34841-34844). 따라서, 당뇨병의 치료에서 11βHSD1 억제제의 치료는 조직 수준에서 인슐린 내성에 작용할 뿐만 아니라 인슐린 분비 자체를 증가시킬 수 있다.
골격 발달 및 골 작용은 또한 글루코코르티코이드 작용에 의하여 조절된다. 11βHSD1는 인간 골 파골세포 및 파골세포에 존재하며 건강한 지원자를 카르벤옥솔론으로 치료한 결과는 골 형성 마커에서 변화가 없는 골 흡수 감소를 보였다(Cooper MS등 2000; Bone 27, 375-381). 골에서 11βHSD1 활성의 억제는 골다공증의 치료에서 보호 메커니즘으로서 사용될 수 있다.
글루코코르티코이드는 또한 녹내장과 같은 눈 질환과 관계가 있을 수 있다. 11βHSD1은 사람의 안압에 영향을 주는 것으로 나타났으며 11βHSD1의 억제는 녹내장과 관련된 안압 증가를 경감시킬 것으로 기대할 수 있다(Rauz S et al., 2001; Investigative Opthalmology & Visual Science 42, 2037-2042).
인간 및 설치류 모두에서 11βHSD1 및 대사 증후군간에 확실한 연관이 있는 것으로 보여진다. 2형 비만 당뇨병 환자에서 특별히 11βHSD1을 억제시키는 약물은 간의 포도당신생에 의하여 혈당을 낮추고, 중심부 비만을 감소시키며 아테롬성 지단백 표현형을 개선시키고 혈압을 낮추고 인슐린 내성을 감소시킬 것이다. 근육에서 인슐린 효과는 개선될 것이고 이자섬의 베타 세포로부터의 인슐린 분비도 증가될 수 있다.
현재 대사 증후군의 두 가지 주요한 인지된 정의가 존재한다.
1) 성인 치료 패널(ATP III 2001 JMA)의 대사 증후군 정의는 환자가 하기 증상중 3가지 이상을 가질 경우 존재를 지시한다:
- 허리 측정치가 남자의 경우 40인치((102 cm) 이상, 여자의 경우 35 인치(88 cm) 이상;
- 혈청 트리글리세리드 수준이 150 mg/dl(1.69 mmol/l) 이상;
- HDL 콜레스테롤 수준이 남자에서 40 mg/dl(1.04 mmol/l) 미만, 여자에서 50 mg/dl(1.29 mmol/l) 미만;
- 혈압이 135/80 mm Hg 이상; 및/또는
- 혈당(혈청 글루코스)이 110 mg/dl(6.1 mmol/l) 이상.
2) WHO 자문기구는 하기 정의를 추천하였는데, 이것은 원인 관계를 암시하지 않으며 도중 개선의 여지가 있는 실무적 정의로서 제시된 것이다:
- 환자는 다음과 같은 증상, 즉 당내성, 손상된 당내성(IGT) 또는 당뇨병 및/또는 인슐린 내성 중 하나 이상을 갖고 있으면서, 이와 함께 하기 사항들, 즉
- 동맥압 증가
- 혈장 트리글리세리드 증가
- 중심부 비만
- 미세알부민뇨증 중 두 가지 이상을 함께 가진다.
본 발명에서는 이를 위해 보다 우수한 활성 및 용해도를 가지며 제형화 및 전달에 있어서 보다 효율적인 화합물 및 이들을 포함하는 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제 저해용 약학 조성물 및 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 저해용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 신규 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 인간 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제(sEH) 저해용 약학 조성물 및 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 (11β-HSD1) 저해용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R1-(L1)n-P-(L2)m-R2
상기 화학식 1에서,
P는 -WC(=X)Y-로 나타내고, 여기서 상기 X는 O 또는 S이고, W 및 Y 는 독립적으로 CH2, -NR5, O, 및 S로 구성된 군에서 선택된 어느 하나이고;
여기서, R5는 수소이거나 치환되거나 비치환된 직쇄형 또는 분지형의 (C1-C10)알킬기이고, N과 함께 5 내지 6원 고리를 형성할 수 있고, 이 경우 단일 고리 또는 여러 고리계를 형성할 수 있으며,
n 및 m은 0 또는 1이고;
L1 및 L2는 동일하거나 독립적으로 서로 다를 수 있으며, 직쇄형 또는 분지형의 (C1-C5)알킬렌이거나 -(X1)k-(C3-C8)사이클로알킬렌-(X2)l-로 나타내어지며;
여기서 X1 및 X2는 동일하거나 독립적으로 서로 다를 수 있으며, 직쇄형 또는 분지형의 (C1-C3)알킬렌 또는 -NH-이고;
k 및 l은 0 또는 1이고;
상기 (C3-C8)사이클로알킬렌기의 탄소는 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 원자로 치환될 수 있고;
상기 (C3-C8)사이클로알킬렌기의 하나 이상의 수소는 =O, 직쇄형 또는 분지형의 (C1-C10)알킬기, (C1 - C6)알콕시, -NO2, -CN, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -OR`, -SR`, -COR`, -S(O)2R`, -COOR`, -NR`R``, (C1 - C6)알킬에스터 및 치환되거나 비치환된 (C6 - C10)아릴기로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있고;
R1 및 R2는 동일하거나 독립적으로 서로 다를 수 있으며, 수소, -NO2, -CN, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시,
Figure 112009074969525-PAT00001
, -OR`, -SR`, -COR`, -SO2R`, -COOR`, -NR`R``, -CONR`R``,
Figure 112009074969525-PAT00002
, 치환되거나 비치환된 직쇄형 또는 분지형의 (C1-C10)알킬기, 치환되거나 비치환된 (C3 - C12)사이클로알킬기, 치환되거나 비치환된 (C6 - C10)아릴기,
Figure 112009074969525-PAT00003
및 고리를 구성하는 탄소가 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 원자로 치환됨을 특징으로 하는, 치환되거나 비치환된 (C5 - C10)헤테로아릴기로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나이고, (C3 - C12)사이클로알킬이 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸인 경우 결합 탄소를 제외한 인접한 두 탄소의 치환기가 5 내지 6원의 불포화 고리를 형성할 수 있고;
여기서, R3 및 R4는 동일하거나 독립적으로 서로 다를 수 있으며, (C1-C3)알킬렌이고, 서로 연결되어 5 내지 6원 고리를 형성할 수 있으며,
여기서 R` 및 R``는 동일하거나 서로 다를 수 있으며, 수소, 치환되거나 비치환된 직쇄형 또는 분지형의 (C1-C10)알킬기, 치환되거나 비치환된 (C3 - C12)사이클로알킬기, 치환되거나 비치환된 (C6 - C10)아릴기 및 고리를 구성하는 탄소가 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 원자로 치환됨을 특징으로 하는, 치환되거나 비치환된 (C5 - C10)헤테로아릴기로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나이고;
-NR`R`` 및 -CONR`R``에서, R` 및 R``은 N과 함께 5 내지 6원 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리를 구성하는 탄소는 N, O, 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 원자로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 고리의 수소는 고리를 구성하는 탄소가 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 원자로 치환됨을 특징으로 하는, 치환되거나 비치환된 (C5 - C10)헤테로아릴기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
상기 치환된 직쇄형 또는 분지형의 알킬기, 치환된 사이클로알킬기, 치환된 아릴기 및 치환된 헤테로아릴기는 =O, 직쇄형 또는 분지형의 (C1-C10)알킬기, (C1 - C6)알콕시, -NO2, -CN, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 티올, -OR`, -COR`, -COOR`, -NR`R``, (C1 - C6)알킬에스터, (C6 - C10)아릴기 및 고리를 구성하는 탄소가 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 원자로 치환됨을 특징으로 하는, 치환되거나 비치환된 (C5 - C10)헤테로아릴기로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
다만, L2의 k 및 l이 0이고, R2가 -COO R`인 경우, (C3-C8)사이클로알킬렌은 1,1-사이클로헥실렌이 아니다.
또한 본 발명은, 상기 화학식 1의 화합물이 하기 화학식 2의 화합물인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되 는 염을 제공한다.
Figure 112009074969525-PAT00004
여기서, R1, L1, n 및 R`은 앞서 정의한 바와 같다.
또한 본 발명은,
상기 화학식 2의 화합물의 R1이 아다만틸인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또한 본 발명은, 상기 화학식 1의 화합물이 하기 화학식 3의 화합물인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112009074969525-PAT00005
여기서, R2은 앞서 정의한 바와 같다.
또한 본 발명은, 상기 화학식 1의 화합물이 하기 화학식 4의 화합물인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되 는 염을 제공한다.
Figure 112009074969525-PAT00006
여기서, R`은 앞서 정의한 바와 같다.
또한 본 발명은, 화학식 1의 화합물이 아래 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112009074969525-PAT00007
Figure 112009074969525-PAT00008
Figure 112009074969525-PAT00009
Figure 112009074969525-PAT00010
Figure 112009074969525-PAT00011
Figure 112009074969525-PAT00012
Figure 112009074969525-PAT00013
Figure 112009074969525-PAT00014
Figure 112009074969525-PAT00015
여기서, 화학식 1의 화합물은 아래 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적 으로 허용되는 염인 것이 바람직하다.
Figure 112009074969525-PAT00016
Figure 112009074969525-PAT00017
나아가, 본 발명은, 하기 화학식 5의 화합물 및 하기 화학식 6의 화합물을 염기 조건 하에서 반응시켜서 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
R1-(L1)n-N=C=X
YH-(L2)m-R2
상기 화학식에서, R1, R2, L1, L2, X, Y, m 및 n는 앞서 정의한 바와 같다.
또한 본 발명은, 하기 화학식 7의 화합물, 4-니트로페닐 클로로포르메이트 및 하기 화학식 6의 화합물을 염기 조건 하에서 반응시켜서 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
R1-(L1)n-WH
[화학식 6]
YH-(L2)m-R2
상기 화학식에서, R1, R2, L1, L2, W, Y, m 및 n는 앞서 정의한 바와 같다.
또한 본 발명은, 하기 화학식 8의 화합물 및 하기 화학식 6의 화합물을 염기 조건 하에서 반응시켜서 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure 112009074969525-PAT00018
[화학식 6]
YH-(L2)m-R2
상기 화학식에서, R1, R2, L2, Y 및 m는 앞서 정의한 바와 같다.
또한 본 발명은, 하기 화학식 7의 화합물 및 하기 화학식 9의 화합물을 염기 조건 하에서 반응시켜서 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 7]
R1-(L1)n-WH
Figure 112009074969525-PAT00019
상기 화학식에서, R1, R2, L1, L2, W, Y, m 및 n는 앞서 정의한 바와 같다.
나아가 본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 인간 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제 저해용 약학 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 저해용 약학 조성물을 제공한다.
나아가 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 고혈압, 심부전, 신부전, 간부전, 말초혈관질환, 관상동맥질환, 심근경색, 고지혈증, 당뇨병, 고혈당증, 비만, 허혈성 심장질환, 심근경색, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 심부전, 지질대사 이상, 뇌졸증, 동맥경화, 염증, 성인성 호흡 곤란 증후군, 신장병, 레이노 증후군(Raynaud syndrome), 폐쇄성 폐질환, 사이질성 폐질환, 천식, 관절염으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나의 질병의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 방광의 수축 빈도(contraction frequency) 및 진폭(amplitude)을 낮추는 약학 조성물을 제공한다.
나아가 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 신경병성 통증 및 이에 관련된 간후성 신경통(post-herpetic neuralgia), 3차 신경통(trigeminal neuralgia), 국소 말초 신경(focal peripheral nerve) 손상, 및 수술 후 신경통(anesthesia dolorosa), 뇌졸증 또는 종괴성 병변(mass lesion)으로 인한 통증, 척추손상 또는 복합적인 동맥경화, 및 HIV, 또는 화학치료요법으로부터 야기된 말초 신경증(peripheral neuropathy)으로 구성되는 군에서 선택된 어느 하나의 질병의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 당뇨병, 대사성 증후군, 비만, 다낭성 난소증후군, 섭식장애, 두개인두종, 프래더-윌리 증후군, 프뢸리히 증후군, 고지혈증, 지질대사이상, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 낮은 고밀도리포단백질(HDL) 수준, 높은 저밀도리포단백질 수준(LDL), 고혈당증, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 쿠싱증후군, 고혈압, 동맥경화, 혈관 재협착, 망막증, 신증, 퇴행성 신경질환, 신경장애, 근쇠약, 인지장애, 치매, 건선, 녹내장, 골다공증, 바이러스 감염증, 염증성 질환, 면역 질환으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나의 질병의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 목적에 따라서 다른 치료제와 함께 사용될 수 있다.　 추가 작용제의 선택은 대부분 요망되는 표적 요법에 의존적일 것이다 ([Turner, N. et al. Prog. Drug Res. (1998) 51: 33-94]; [Haffher, S. Diabetes Care (1998) 21: 160-178]; 및 [DeFronzo, R. et al. (eds.), Diabetes Reviews (1997) Vol. 5 No. 4] 참조).　 다수의 연구가 경구 작용제와의 병용 요법의 이점을 조사하였다 ([Mahler, R., J. Clin. Endocrinol. Metab. (1999) 84: 1 165-71]; [United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: UKPDS 28, Diabetes Care (1998) 21: 87-92]; [Bardin, C. W.,(ed.), Current Therapy In Endocrinology And Metabolism, 6th Edition (Mosby - Year Book, Inc., St. Louis, MO 1997)]; [Chiasson, J. et al, Ann. Intern. Med. (1994) 121: 928-935]; [Coniff, R. et al, Clin. Ther. (1997) 19: 16-26]; [Coniff, R. et al, Am. J. Med. (1995) 98: 443-451]; 및 [Iwamoto, Y. et al, Diabet. Med. (1996) 13 365-370; Kwiterovich, P. Am. J. Cardiol (1998) 82(12A): 3U-17U] 참조).　 병용 치료는 화학식 1의 일반 구조를 지니는 화합물 및 하나 이상의 추가 활성제를 함유하는 단일 약제학적 용량 제형의 투여 뿐만 아니라 화학식 1의 화합물 및 각 활성화제를 그 자신의 별개의 약제학적 용량 제형으로 투여하는 것을 포함한다.
본원발명의 화합물은 단독으로 투여되거나 또는 하나 이상의 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다. 함께 투여될 수 있는 다른 치료제의 예는 다음과 같다:
엔도텔린 수용체 길항제, 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACE inhibitor), 안지오텐신 II 수용체 길항제, 바소펩티다제 억제제(vasopeptidase inhibitor), 이뇨제, 디곡신, 베타 차단제, 알도스테론 길항제, 인트롭(intropes), NSAIDS, NO 공여체(nitric oxide donor), 칼슘 채널 조절제(modulator), 무스카린 길항제, 스테로이드성 항염증제, 기관지확장제, 류코트리엔 길항제, HMG-CoA 환원 효소 억제제, 비선택성 β- 및 α1-수용체 길항제, 포스포디에스터라제 타입 5(phosphodi에스터ase type 5, PDE-5) 억제제, 레닌 억제제.
본원에서 사용된 용어, "가용성 에폭사이드 하이드롤라제"("sEH")는 내피세 포, 평활근 및 그 밖의 세포 유형에서 EET를 히드록시에이코사트리에노산("DHET")이라 일컬어지는 디히드록시 유도체로 전환시키는 효소이다. 쥐 가용성 에폭사이드 하이드롤라제의 클로닝 및 서열이 문헌(Grant et al., J. Biol. Chem. 268(23):17628-17633 (1993))에 기재되어 있다.　 인간 가용성 에폭사이드 하이드롤라제 서열의 클로닝, 및 서열 및 기탁번호가 문헌(Beetham et al., Arch. Biochem. Biophys. 305(1):197-201 (1993))에 기재되어 있다.　 인간 가용성 에폭사이드 하이드롤라제의 아미노산 서열이 미국특허 제5,445,956호의 서열 2로서 기재되어 있고, 인간 가용성 에폭사이드 하이드롤라제를 엔코딩하는 핵산 서열이 상기 특허 서열 1의 뉴클레오타이드 42번째-1703번째로 기재되어 있다. 가용성 에폭사이드 하이드롤라제는 설치류와 인간 사이에 90% 이상의 상동성을 지니는 단일의 고도로 보존된 유전자 생성물을 나타낸다(Arand et al., FEBS Lett., 335:251-256 (1994)).
본원에서 사용된 용어, "화합물"은 특정된 분자 전체뿐만 아니라, 이로 한정되는 것은 아니지만, 염, 프로드러그 컨주게이트, 예컨대, 에스테르 및 아미드, 대사물, 수화물, 및 용매화물 등을 포함한 이의 약제학적으로 허용되는, 약리학적 활성 유도체도 포함하는 것으로 의도된다.　
본원에서 사용된 용어 "조성물"은 특정된 성분을 특정된 양으로 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 특정된 양의 특정된 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 어떠한 생성물도 포함하는 것으로 의도된다.　 용어 "약제학적으로 허용되는"은 담체, 희석제, 또는 부형제가 제형의 다른 성분과 조화 가능해야 하며 이의 수용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 포화된 탄화수소 라디칼을 나타낸다.　 이러한 정의는 상기 용어가 단독으로 사용되는 경우, 및 "아릴알킬", "알킬아미노" 및 유사한 용어와 같이 화합물 용어중 일부로서 사용되는 경우 둘 모두에 적용된다. 본 명세서 및 청구의 범위에서 모든 수치 범위는 그 상한 및 하한을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "사이클로알킬" 및 "사이클로알킬렌"은 포화된 탄화수소 고리를 나타내며, 비사이클릭 및 폴리사이클릭 고리를 포함한다.　 유사하게, 탄소 고리 원자 대신에 헤테로원자(예를 들어, N, O 또는 S)를 지닌 사이클로알킬 및 사이클로알킬렌기는 각각 "헤테로사이클로알킬" 및 "헤테로사이클로알킬렌"으로 언급될 수 있다. 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 부분은 또한 할로겐 원자 또는 그 밖의 기, 예컨대, 니트로, 알킬, 알킬아미노, 카르복실, 알콕시, 아릴옥시 등으로 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 다르게 명시되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
용어 "헤테로"는 하나 또는 그 초과의 탄소 원자가 탄소 이외의 어느 한 원자, 예를 들어, 질소, 산소, 황, 인 또는 규소, 일반적으로 질소, 산소 또는 황 또는 하나 초과의 비탄소 원자로 치환되는 분자, 결합기 또는 치환기를 나타낸다.　 유사하게, 용어 "헤테로알킬"은 헤테로원자 함유인 알킬 치환기를 나타내고, 용어 "헤테로사이클릭", "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 헤테로원자 함유이거나 방향족 또는 비방향족인 사이클릭 치환기 또는 기를 나타낸다.　 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로방향족"은 각각 헤테로원자 함유인 "아릴" 및 "방향족" 치환기를 나타낸다.　 용어 "헤테로사이클릭" 및 "헤테로시클릴"은 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로방향족"을 포함한다.
용어 "치환된"은 어느 한 화합물의 원자 또는 일군의 원자가 또 다른 원자 또는 일군의 원자로 치환되는 것을 나타낸다.　 예를 들어, 원자 또는 일군의 원자는 하기 치환기 또는 기 중 하나 또는 그 초과에 의해 치환될 수 있다: 할로, 니트로, C1-C8 알킬, C1-C8 알킬아미노, 히드록시C1-C8 알킬, 할로C1-C8 알킬, 카르복실, 히드록실, C1-C8 알콕시, C1-C8 알콕시C1-C8 알콕시, 티오C1-C8 알킬, 아릴, 아릴옥시, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬 C1-C8 알킬, 헤테로아릴, 아릴C1-C8 알킬, 헤테로아릴C1-C8 알킬, 1 내지 2개의 이중 결합을 함유하는 C2-C8 알케닐, 1 내지 2개의 삼중 결합을 함유하는 C2-C8 알키닐, C4-C8 알크(엔)(인)일기, 시아노, 포르밀, C1-C8 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴C1-C8 알킬아미노카르보닐, 할로C1-C8 알콕시, C2-C8 알케닐옥시, C2-C8 알키닐옥시, 아릴C1-C8 알콕시, 아미노C1-C8 알킬, C1-C8 알킬아미노C1-C8 알킬, C1-C8 디알킬아미노C1-C8 알킬, 아릴아미노C1-C8 알킬, 아미노, C1-C8 디알킬아미노, 아릴아미노, 아릴C1-C8 알킬아미노, C1- C8 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아지도, 메르캅토, C1-C8 알킬티오, 아릴티오, 할로C1-C8 알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, C1-C8 알킬설피닐, C1-C8 알킬설포닐, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, C1-C8 알킬아미노설포닐, C1-C8 디알킬아미노설포닐 및 아릴아미노설포닐.　 용어 "치환된"이 가능한 치환기 기재의 앞에 있을 경우, 이는 상기 용어가 그러한 군의 모든 구성원에 적용된다는 것으로 의도된다.
"비치환된"이란 용어는 원자 또는 원자단이 대체되지 않은 본래의 화합물을 의미한다.
상기와 같이 효과가 확인된 본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여 시에 단일용량 또는 분리용량으로 숙주에게 투여될 총 일일 용량은 체중 1 kg 당 1 내지 100㎎이 바람직하고, 3 내지 10mg의 범위가 특히 바람직하나, 개개 환자에 대한 특이적인 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 환자의 체중, 성, 건강상태, 식이, 약제의 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 어떠한 경로로도 투여될 수 있으나 주사 및 경구 투여가 바람직하다. 주사용 제제, 예를 들어 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 이를 위해 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정오일도 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 사용할 수 있다.
경구투여용 고체투여 형태로는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 있으며 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명에 따른 화학식 1의 활성화합물을 수크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물을 이용하여 치료 목적으로 사용됨에 있어서, 본 발명에 따른 이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로도 본 발명의 범위가 이들로 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예 1 내지 144에서, 모든 시약은 시그마알드리치, 플루카(Fluka), TCI 사의 제조된 시약을 구매 사용하였고, 1H NMR Spectra는 테트라메틸실란(tetramethyl silane)을 내부 표준물질로 사용하여 Bruker Biospin AVANCE II 400 기기를 활용 기록하였다.
실시예 1
1-아다만탄-1-일-3-(1-에티닐-사이클로헥실)-우레아의 합성
질소대기하의 100ml 플라스크에 아다만틸 이소시아네이트 1g과 N,N-디메틸포름아미드 50ml를 넣고 교반하여 용해시키고 1-에티닐-사이클로헥실아민 695mg을 넣은 후 상온에서 2시간 이상 교반한다. 반응 혼합물에 증류수 250ml를 넣고 상온에서 2시간 이상 교반한 후 생성된 고체를 여과하고 증류수 100ml로 씻어준 후 건조하여 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.22(1H, m), 1.43-1.49(5H, m), 1.56-1.65(8H, m), 1.84-1.89(8H, m), 1.99(3H, s), 3.05(1H, s), 5.50(1H, s), 5.80(1H, s).
실시예 2
{1-[(3-아다만탄-1-일-우레이도)-메틸]-사이클로헥실}-아세트산의 합성
(1-아미노메틸-사이클로헥실)-아세트산을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.29-1.45(10H, m), 1.60(9H, s), 1.85(9H, s),1.99(3H, s), 2.10(2H, s), 3.00(2H, d), 5.76(1H,s ), 5.79(1H, t), 12.40(1H, s).
실시예 3
{1-[3-(4-메톡시-페닐)-우레이도메틸]-사이클로헥실}-아세트산의 합성
(1-아미노메틸-사이클로헥실)-아세트산과 1-이소시아나토-4-메톡시-벤젠을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.27-1.50(10H, m), 2.17(2H, s), 3.15(2H, d), 3.71(3H, s), 6.03(1H, t), 6.81(2H, dd), 7.28(2H, dd), 8.37(1H, s), 12.20(1H, s).
실시예 4
{1-[3-(4-니트로-페닐)-우레이도메틸]-사이클로헥실}-아세트산의 합성
(1-아미노메틸-사이클로헥실)-아세트산과 4-니트로 페닐 이소시아네이트를 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.23-1.51(10H, m), 2.19(2H, s), 3.21(2H, d), 6.42(1H, t), 7.61(2H, dd), 8.14(2H, dd), 9.38(1H, s), 12.22(1H, s).
실시예 5
{1-[(3-사이클로헥실-우레이도)-메틸]-사이클로헥실}-아세트산의 합성
(1-아미노메틸-사이클로헥실)-아세트산과 사이클로헥실 이소시아네이트를 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.03-1.75(20H, m), 2.12(2H, s), 3.05(2H, d), 5.82(1H, t), 5.95(1H, d), 12.45(1H, s).
실시예 6
1-아다만탄-1-일-3-(1-히드록시-사이클로헥실메틸)-우레아의 합성
1-아미노메틸-사이클로헥산올과 아다만틸 이소시아네이트를 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.19-1.63(16H, m), 1.84(6H, d), 1.98(3H, s), 2.90(2H, s), 4.25(1H, s), 5.66(1H, t), 5.74(1H, d).
실시예 7
4-[3-(1-에티닐-사이클로헥실)-우레이도]-벤조산 에틸 에스터의 합성
1-에티닐 사이클로헥실 아민과 4-이소시아나토-벤조산 에틸 에스터를 이용하여 실시예1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.28-1.32(4H, m), 1.52-1.56(5H, m), 1.76(2H, m), 2.00(2H, m), 3.19(1H, s), 4.26(2H, q), 6.48(1H, s), 7.49(2H, dd), 7.83(2H, dd), 8.78(1H, s).
실시예 8
{1-[(3-아다만탄-1-일-우레이도)-메틸]-사이클로헥실}-아세트산 2-모르폴린-4-일-에틸 에스터의 합성
질소대기하의 100ml 플라스크에 {1-[(3-아다만탄-1-일-우레이도)-메틸]-사이클로헥실}-아세트산 500mg, 트리페닐포스핀 602mg, 4-(2-히드록시에틸)-모르폴린 0.28ml을 순차적으로 넣고 교반하여 용해시키고 온도를 0oC로 냉각한다. 반응 혼합물에 디이소프로필아조디카복실레이트 0.45ml을 천천히 적가한 후 상온으로 서서히 승온하면서 약 12시간 이상 교반한다. 반응 혼합물을 감압건조하여 용매를 제거한 후 실리카 컬럼 정제, 분리하여 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.26-1.44(10H, m), 1.59(6H, s), 1.84(6H, s), 1.98(3H, s), 2.18(2H, s), 2.38(4H, s), 2.50(2H, s), 3.00(2H, d), 3.54(4H, t), 4.12(2H, t), 5.59(1H, t), 5.66(1H, s).
실시예 9
4-{cis-4-[3-(1-에티닐-사이클로헥실)-우레이도]-사이클로헥실옥시}-벤조산 에틸 에스터의 합성
질소 분위기하 50ml 플라스크에 cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터 1.3g과 N,N-디메틸포름아미드 30ml을 넣고 피리딘 0.48ml을 넣고 온도를 0oC로 냉각한다. 반응 혼합물에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 1.2g을 천천히 적가한 후 상온으로 승온하면서 약 2시간 이상 교반 후 1-에티닐 사이클로헥실 아민 608mg 을 넣고 상온에서 12시간 이상 교반한다. 반응 혼합물에 증류수 200ml과 초산에칠 100ml을 넣고 추출하여 유기층을 취하고 유기층을 다시 포화 중탄산나트륨 용액으로 씻어준 후 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압건조 한 후 얻어진 잔사를 실리카 컬럼으로 정제, 분리하여 목적화합물을 얻었다.
1H(CDCl-d3): 1.30(1H, m), 1.39(3H, t), 1.57-1.87(13H, m), 2.00(2H, m), 2.11(2H, m), 2.64(1H, s), 3.85(1H, m), 4.36(2H, q), 4.55(1H, t), 6.92(2H, dd), 8.01(2H, dd).
실시예 10
1-아다만탄-1-일-3-(1-히드록시메틸-사이클로펜틸)-우레아의 합성
(1-아미노-사이클로펜틸)-메탄올과 아다만틸 이소시아네이트를 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(CDCl-d3) : 1.48-1.65(m, 14H), 1.83(t, 6H), 1.98(s, 3H), 3.76(d, 2H), 5.23(t, 1H), 5.61(s, 1H), 5.66(s, 1H).
실시예 11
4-{4-[3-(1-히드록시메틸-사이클로펜틸)-우레이도]-사이클로헥실옥시}-벤조산 에틸 에스터의 합성
(1-아미노-사이클로펜틸)-메탄올과 cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터를 이용하여 실시예 9와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.39(t, 3H), 1.66-1.86(m, 14H), 2.02-2.06(m, 4H), 3.66(m, 1H), 3.69(s, 2H), 4.35(q, 2H), 4.54(s, 1H), 6.89(dd, 2H), 7.99(dd, 2H).
실시예 12
4-{4-[3-(1-에티닐-사이클로헥실)-우레이도]-사이클로헥실옥시}-벤조산의 합성
환류 장치를 한 대기하의 50ml 플라스크에 4-{cis-4-[3-(1-에티닐-사이클로헥실)-우레이도]-사이클로헥실옥시}-벤조산 에틸 에스터 300mg과 아세토니트릴 10ml, 메탄올 10ml, 증류수 10ml을 넣은 후 리튬 히드록시드 91mg을 넣고 약 4시간 이상 환류한다. 반응 혼합물을 상온으로 서서히 냉각한 후 감압증류하여 유기 용매를 제거 후 남은 잔사에 1N HCl을 천천히 적가하여 pH를 4이하로 맞추고 상온에서 2시간 이상 교반 후 생성된 고체를 여과하고 증류수 50ml로 씻어 준 후 건조하여 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.24(m, 2H), 1.47-1.74(m, 15H), 1.94(m, 2H), 3.07(s, 1H), 3.55(m, 1H), 4.52(s, 1H), 5.90(s, 1H), 6.00(dd, 1H), 6.92(d, 2H), 7.83(d, 2H).
실시예 13
4-{4-[3-(1-히드록시메틸-사이클로펜틸)-우레이도]-사이클로헥실옥시}-벤조산의 합성
4-{4-[3-(1-히드록시메틸-사이클로펜틸)-우레이도]-사이클로헥실옥시}-벤조산 에틸 에스터를 이용하여 실시예 12와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.47-1.74(m, 16H), 3.38(d, 2H), 3.53(m, 1H), 4.56(s, 1H), 5.16(s, 1H), 5.69(s, 1H), 6.03(d, 1H), 7.00(dd, 2H), 7.86(dd, 2H).
실시예 14
{1-[3-(2-페닐-사이클로프로필)-우레이도메틸]-사이클로헥실}-아세트산의 합성
(1-아미노메틸-사이클로헥실)-아세트산과 트렌스-2-페닐사이클로프로필 이소시아네이트를 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.10(m, 2H), 1.22-1.44(m, 10H), 1.89(m, 1H), 2.12(s, 2H), 2.64(m, 1H), 3.04(dd, 1H), 3.12(dd, 1H), 5.82(t, 1H), 6.48(d, 1H), 7.08- 7.16(m, 3H), 7.25(t, 2H), 12.32(s, 1H).
실시예 15
4-{trans-4-[3-(1-에티닐-사이클로헥실)-우레이도]-사이클로헥실옥시}-벤조산 에틸 에스터의 합성
trans-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터와 1-에티닐 사이클로헥실 아민을 이용하여 실시예 9와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(CDCl-d3) : 1.24-1.44(m, 2H), 1.45(t, 3H), 1.55-1.70(m, 10H), 2.12(m, 6H), 2.58(s, 1H), 3.78(m, 1H), 4.11(q, 2H), 4.32(s, 1H), 4.97(m, 1H), 5.16(d, 1H), 6.92(dd, 2H), 7.99(dd, 2H).
실시예 16
[1-(페녹시카보닐아미노-메틸)-사이클로헥실]-아세트산의 합성
대기하의 50ml 플라스크에 수산화나트륨(Sodium hydroxide) 2.33g과 증류수 20ml을 넣고 교반하여 용해시킨 후 (1-아미노메틸-사이클로헥실)-아세트산 10g을 넣고 교반하여 용해 시킨다. 반응 혼합물을 강하게 교반하면서 페닐 클로로포르메 이트 7.3ml을 천천히 적가하고 상온에서 4시간 이상 교반한다. 반응 혼합물에 디클로로 메탄 300ml을 넣고 교반하면서 진한 염산으로 반응 혼합액을 산성화시키고 추출하여 유기층을 취한다. 유기층을 다시 증류수로 씻어 준 후 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압증류하여 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.33-1.46(m, 10H), 2.29(s, 2H), 3.20(d, 2H), 7.10(m, 2H), 7.20(t, 1H), 7.37(m,2H), 7.60(t, 1H), 12.02(s, 1H).
실시예 17
{1-[(4-니트로-페녹시카보닐아미노)-메틸]-사이클로헥실}-아세트산의 합성
(1-아미노메틸-사이클로헥실)-아세트산과 4-니트로페닐 클로로포르메이트를 이용하여 실시예 16과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.20-1.43(m, 10H), 2.20(s, 2H), 3.25(d, 2H), 7.40(d, 2H), 8.25(d, 2H), 8.50(t, 1H), 12.00(s, 1H).
실시예 18
(3-히드록시-아다만탄-1-일)-카바믹산 4-니트로-페닐 에스터의 합성
질소대기하의 100ml 플라스크에 3-아미노-1-아다만탄올 1g과 N,N-디메틸포름아미드 50ml를 넣고 교반하여 용해시키고 온도를 0oC로 냉각한다. 반응 혼합물에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 1.2g을 천천히 넣은 후 상온으로 승온하면서 약 2시간 이상 교반한다. 반응 혼합물에 증류수 250ml를 넣고 상온에서 2시간 이상 교반한 후 생성된 고체를 여과하고 증류수 100ml로 씻어 준 후 건조하여 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.50(m, 6H), 1.81(m, 6H), 2.16(d, 2H), 4.56(s, 1H), 7.36(d, 2H), 7.90(s ,1H), 8.26(d, 2H).
실시예 19
{1-[3-(3-히드록시-아다만탄-1-일)-우레이도메틸]-사이클로헥실}-아세트산의 합성
질소 분위기하 50ml 플라스크에 (3-히드록시-아다만탄-1-일)-카바믹산 4-니트로-페닐 에스터 1g 과 아세토니트릴 50ml을 넣고 교반한다. 반응 혼합물에 (1-아미노메틸-사이클로헥실)-아세트산 515mg 을 천천히 넣은 후 상온에서 약 4시간 이상 교반 후 생성된 고체를 여과하고 아세토니트릴 100ml로 씻어 준 후 건조하여 목 적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.26-1.50(m, 16H), 1.74(s, 6H), 2.09(s, 4H), 3.00(d, 2H), 4.43(s, 1H), 5.78(s, 1H), 5.83(s, 1H), 12.32(s, 1H).
실시예 20
{1-[3-(1-에티닐-사이클로헥실)-우레이도메틸]-사이클로헥실}-아세트산의 합성
[1-(페녹시카보닐아미노-메틸)-사이클로헥실]-아세트산과 1-에티닐 사이클로헥실 아민을 이용하여 실시예 19와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.24-1.56(m, 16H), 1.68(m, 2H), 1.91(m, 2H), 2.12(s, 2H), 3.04(d, 2H), 3.08(s, 1H), 5.87(t, 1H), 6.15(s, 1H).
실시예 21
(3-클로로-아다만탄-1-일)-카바믹산 4-니트로-페닐 에스터의 합성
질소대기하의 100ml 플라스크에 (3-히드록시-아다만탄-1-일)-카바믹산 4-니 트로-페닐 에스터 1g과 디클로로 메탄 50ml을 넣고 교반하여 용해 한 후 티오닐클로라이드 5ml을 넣고 상온에서 4시간 이상 교반한다. 반응 혼합물을 감압건조하여 용매를 제거한 후 남은 잔사에 증류수 100ml과 디클로로 메탄 100ml을 넣고 교반하면서 추출하여 유기층을 취한 후 포화 중탄산나트륨 수용액 100ml로 씻어 주고 무수황산마그네슘으로 건조한 후 감압건조하여 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.53(s, 2H), 1.84-2.03(m, 8H), 2.28(s, 4H), 7.37(d, 2H), 8.09(s, 1H), 8.26(d, 2H),
실시예 22
{1-[3-(3-클로로-아다만탄-1-일)-우레이도메틸]-사이클로헥실}-아세트산의 합성
(3-클로로-아다만탄-1-일)-카바믹산 4-니트로-페닐 에스터와 (1-아미노메틸-사이클로헥실)-아세트산을 이용하여 실시예 19와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.20-1.60(m, 12H), 1.65(d, 2H), 1.90-2.05(m, 6H), 2.07-2.20(m, 4H), 2.30(s, 2H), 3.02(d, 2H), 5.78(s, 1H), 5.96(s, 1H), 12.25(s, 1H),
실시예 23
(1-{[3-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-우레이도]-메틸}-사이클로헥실)-아세트산의 합성
5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일아민과 [1-(페녹시카보닐아미노-메틸)-사이클로헥실]-아세트산을 이용하여 실시예 19와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.20-1.48(m, 10H), 1.60(s, 4H), 2.15(s, 2H), 2.63(m, 4H), 3.15(d, 2H), 6.20(s, 1H), 6.86(d, 1H), 7.04(dd, 1H), 7.17(s, 1H), 8.48(s, 1H), 12.40(s, 1H).
실시예 24
(1-{[3-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-우레이도]-메틸}-사이클로헥실)-아세트산의 합성
5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일아민과 [1-(페녹시카보닐아미노-메틸)- 사이클로헥실]-아세트산을 이용하여 실시예 19와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.24-1.52(m, 10H), 1.68(m, 2H), 1.75(m, 2H), 2.19(s, 2H), 2.50(t, 2H), 2.60(t, 2H), 3.18(d, 2H), 6.58(t, 1H), 6.67(d, 1H), 6.96(t, 1H), 7.63(d, 1H), 7.64(s, 1H), 12.15(s, 1H).
실시예 25
(1-{[3-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-우레이도]-메틸}-사이클로헥실)-아세트산의 합성
1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아민과 [1-(페녹시카보닐아미노-메틸)-사이클로헥실]-아세트산을 이용하여 실시예 19와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.24-1.55(m, 10H), 1.60-1.88(m, 4H), 2.12(s, 2H), 2.70(m, 2H), 3.11(m, 2H), 4.76(m, 1H), 5.88(s, 1H), 6.41(s, 1H), 7.08-7.19(m, 3H), 7.22(m, 1H), 12.25(s, 1H).
실시예 26
1-(3-아다만탄-1-일-우레이도)-사이클로헥산카복실산의 합성
아다만틸 이소시아네이트와 1-아미노-사이클로헥산카복실산을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.19-1.48(m, 6H), 1.52-1.68(m, 8H), 1.76-1.88(m, 8H), 1.98(s, 3H), 5.70(s, 1H), 5.95(s, 1H), 12.10(s, 1H).
실시예 27
{1-[(3-옥틸-우레이도)-메틸]-사이클로헥실}-아세트산의 합성
옥틸 이소시아네이트와 1-아미노-사이클로헥산카복실산을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 0.88(t, 3H), 1.20-1.50(m, 22H), 2.11(s, 2H), 2.98(q, 2H), 3.32(d, 2H), 5.89(s, 1H), 5.99(s, tH), 12.46(s, 1H).
실시예 28
{1-[3-(1-카복시메틸-사이클로헥실메틸)-우레이도메틸]-사이클로헥실}-아세트산의 합성
대기하의 250ml 플라스크에 수산화나트륨(Sodium hydroxide) 3.7g과 증류수 100ml을 넣고 교반하여 용해시킨 후 (1-아미노메틸-사이클로헥실)-아세트산 10g을 넣고 교반하여 용해 시킨다. 반응 혼합물을 강하게 교반하면서 페닐 클로로포르메이트 3.7ml을 천천히 적가하고 4시간 이상 환류한다. 반응 혼합물에 디클로로 메탄 300ml을 넣고 추출하여 수층을 취한다. 수층을 다시 디클로로 메탄 100ml로 씻어 준 후 감압증류하여 남은 유기 용매를 제거하거 3N HCl 수용액으로 반응물의 pH를 산성화 시킨 후 상온에서 2시간 이상 교반하고 생성된 고체를 여과한 후 증류수 300ml로 씻어주고 건조하여 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.24-1.47(m, 20H), 2.12(s, 4H), 3.08(d, 4H), 6.13(t, 2H), 12.34(s, 2H)
실시예 29
1-(3-아다만탄-1-일-우레이도)-사이클로펜탄카복실산의 합성
아다만틸 이소시아네이트와 1-아미노-사이클로펜탄카복실산을 이용하여 실시 예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.59-1.80(m, 12H), 1.85(s, 6H), 2.00(m, 5H), 5.54(s, 1H), 6.04(s, 1H), 12.14(s, 1H).
실시예 30
(1-{3-[4-(4-아세틸-페녹시)-사이클로헥실]-우레이도메틸}-사이클로헥실)-아세트산의 합성
1-아미노-사이클로헥산카복실산과 trans-1-[4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-페닐]-에타논을 이용하여 실시예 9와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.18-1.51(m, 14H), 1.85(m, 2H), 2.04(m, 2H), 2.12(s, 2H), 3.06(d, 2H), 3.46(m, 1H), 4.47(m, 1H), 5.82(t, 1H), 6.03(d, 1H), 7.04(dd, 2H), 7.89(dd, 2H),12.25(s, 1H).
실시예 31
{1-[3-(1-히드록시-사이클로헥실메틸)-우레이도메틸]-사이클로헥실}-아세트산의 합성
1-아미노메틸-사이클로헥산올과 (1-아미노메틸-사이클로헥실)-아세트산을 이용하여 실시예 9와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.22-1.54(m, 20H), 2.12(s, 2H), 2.98(d, 2H), 3.06(d, 2H), 4.28(s, 1H), 6.03(d, 1H), 6.16(t, 1H), 12.43(s, 1H),
실시예 32
1-[3-(1-카복시메틸-사이클로헥실메틸)-우레이도]-사이클로헥산카복실산의 합성
1-아미노-사이클로헥산카복실산과 (1-아미노메틸-사이클로헥실)-아세트산을 이용하여 실시예 9와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.18-1.65(m, 18H), 1.90(m, 2H), 2.13(s, 2H), 3.05(d, 2H), 6.06(t, 1H), 6.25(s, 1H), 12.15-12.18(s, 2H),
실시예 33
{1-[3-(4-플루오로-페닐)-우레이도메틸]-사이클로헥실}-아세트산의 합성
1-플루오로-4-이소시아나토-벤젠과 (1-아미노메틸-사이클로헥실)-아세트산을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.32-1.49(m, 10H), 2.17(s, 2H), 3.17(d, 2H), 6.12(t, 1H), 7.04(m, 2H), 7.38(m, 2H), 8.61(s, 1H), 12.17(s, 1H),
실시예 34
{1-[(3-페닐-티오우레이도)-메틸]-사이클로헥실}-아세트산의 합성
티오이소시아나토-벤젠과 (1-아미노메틸-사이클로헥실)-아세트산을 이용하여 실시예1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.30-1.60(m, 10H), 2.24(s, 2H), 3.67(d, 2H), 7.09(t, 1H), 7.31(t, 2H), 7.50(d, 2H), 7.54(s, 1H), 9.65(s, 1H), 12.21(s, 1H),
실시예 35
1-[3-(1-카복시메틸-사이클로헥실메틸)-우레이도]-사이클로펜탄카복실산의 합성
1-아미노-사이클로펜탄카복실산과 (1-아미노메틸-사이클로헥실)-아세트산을 이용하여 실시예 9와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.25-1.55(m, 10H), 1.62(m, 4H), 1.79(m, 2H), 2.05(m, 2H), 2.12(s, 2H), 3.03(d, 2H), 5.94(t, 1H), 6.42(s, 1H), 12.25(s, 1H),
실시예 36
{1-[3-(1-히드록시메틸-사이클로펜틸)-우레이도메틸]-사이클로헥실}-아세트산의 합성
(1-아미노-사이클로펜틸)-메탄올과 (1-아미노메틸-사이클로헥실)-아세트산을 이용하여 실시예 9와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.22-1.55(m, 12H), 1.64(m, 6H), 2.11(s, 2H), 3.03(d, 2H), 3.39(s, 2H), 5.13(s, 1H), 5.99(t, 1H), 6.00(s, 1H), 12.36(s, 1H),
실시예 37
1-(1-에티닐-사이클로헥실)-3-(4-플루오로-페닐)-우레아의 합성
1-에티닐-사이클로헥실아민과 1-플루오로-4-이소시아나토-벤젠을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.26(m, 1H), 1.47-1.60(m, 5H), 1.73(m, 2H), 1.99(m, 2H), 3.15(s, 1H), 6.27(s, 1H), 7.07(m, 2H), 7.36(m, 2H), 8.36(s, 1H),
실시예 38
1-벤질-3-(1-에티닐-사이클로헥실)-우레아의 합성
이소시아나토메틸-벤젠과 1-에티닐-사이클로헥실아민을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.23(m, 1H), 1.46-1.57(m, 5H), 1.71(m, 2H), 1.96(m, 2H), 3.09(s, 1H), 4.19(d, 2H), 6.05(s, 1H), 6.21(t, 1H), 7.23(m, 3H), 7.33(m, 2H), 8.36(s, 1H),
실시예 39
(1-{3-[cis-4-(4-아세틸-페녹시)-사이클로헥실]-우레이도메틸}-사이클로헥실)-아세트산
1-[cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-페닐]-에타논과 (1-아미노메틸-사이클로헥실)-아세트산을 이용하여 실시예 9와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.23-1.57(m, 12H), 1.65(m, 2H), 1.76(m, 4H), 2.12(s, 2H), 3.07(d, 2H), 3.58(m, 1H), 4.61(s, 1H), 5.82(t, 1H), 6.17(d, 1H), 7.04(dd, 2H), 7.91(dd, 2H), 12.36(s, 1H),
실시예 40
4-{cis-4-[3-(1-카복시메틸-사이클로헥실메틸)-우레이도]-사이클로헥실옥시}-벤조산 에틸 에스터의 합성
4-(cis-4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터와 (1-아미노메틸-사이클로헥실)-아세트산을 이용하여 실시예 9와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.25-1.55(m, 15H), 1.62(m, 2H), 1.76(m, 4H), 2.12(s, 2H), 3.07(d, 2H), 3.57(m, 1H), 4.27(q, 2H), 4.58(s, 1H), 5.82(t, 1H), 6.17(d, 1H), 7.08(dd, 2H), 7.89(dd, 2H), 12.35(s, 1H),
실시예 41
(1-{3-[trans-4-(4-브로모-페녹시)-사이클로헥실]-우레이도메틸}-사이클로헥실)-아세트산의 합성
trans-4-(4-브로모-페녹시)-사이클로헥실아민과 (1-아미노메틸-사이클로헥실)-아세트산을 이용하여 실시예 9와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.23-1.50(m, 10H), 1.85(m, 4H), 2.00(m, 4H), 2.12(s, 2H), 3.05(d, 2H), 3.40(m, 1H), 4.32(m, 1H), 5.82(t, 1H), 6.02(d, 1H), 6.03(d, 2H), 7.42(d, 2H), 12.35(s, 1H),
실시예 42
(1-{[3-(헥사히드로-2,5-메타노-펜탈렌-3a-일)-우레이도]-메틸}-사이클로헥실)-아세트산의 합성
헥사히드로-2,5-메타노-펜탈렌-3a-일아민과 (1-아미노메틸-사이클로헥실)-아세트산을 이용하여 실시예 9와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.23-1.57(m, 15H), 1.72(dd, 2H), 1.98(m, 4H), 2.11(s, 2H), 2.19(s, 2H), 2.22(t, 1H), 3.04(d, 2H), 5.78(s, 1H), 6.19(s, 1H), 12.42(s, 1H),
실시예 43
1-(1-에티닐-사이클로헥실)-3-(3-메톡시-페닐)-우레아의 합성
1-에티닐-사이클로헥실아민과 1-이소시아나토-3-메톡시-벤젠을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.27(m, 1H), 1.48-1.56(m, 5H), 1.74(m, 2H), 1.96(m, 2H), 3.16(s, 1H), 6.29(s, 1H), 6.48(dd, 1H), 6.80(d, 1H), 7.10(d, 1H), 7.13(s, 1H), 8.34(s, 1H),
실시예 44
1-(1-에티닐-사이클로헥실)-3-(디에톡시포스피닐)-우레아의 합성
디에톡시포스피닐 이소시아네이트와 1-에티닐-사이클로헥실아민을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.25(t, 6H), 1.25(m, 1H), 1.43-1.55(m, 5H), 1.72(m, 2H), 1.90(m, 2H), 3.19(s, 2H), 4.00(m, 4H), 6.74(s, 1H), 7.92(d, 1H), 5.81(t, 1H), 7.37(d, 2H), 7.87(s, 1H), 7.96(s, 1H),
실시예 45
4-[(2-{1-[(3-아다만탄-1-일-우레이도)-메틸]-사이클로헥실}-아세틸아미노)-메틸]-벤조산의 합성
대기하의 100ml 플라스크에 {1-[(3-아다만탄-1-일-우레이도)-메틸]-사이클로헥실}-아세트산 500mg과 N,N-디메틸포름아미드 50ml를 넣고 교반하여 용해시키고 4-디메틸 아미노피리딘 210mg, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디미드 히드로클로라이드 330mg을 순차적으로 적가하여 용해하고 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 히드로클로라이드 347mg을 천천히 적가하여 실온에서 5시간 이상 교반하여 반응을 종결한다. 반응 혼합물에 증류수 250ml를 넣고 상온에서 2시간 이상 교반한 후 생성된 고체를 여과하고 증류수 100ml로 씻어 준 후 건조한다. 건조된 화합물 200mg을 메탄올 50ml에 용해하고 1N-NaOH 3ml을 적가하여 2시간 환류하여 반응을 종결한다. 혼합물을 감압증류하여 메탄올을 제거한 후 증류수 50ml을 넣고 1N-HCl을 이용하여 pH 3.5로 맞추어 결정화 한다. 생성된 고체를 여과하고 증류수 100ml로 세척한 후 건조하여 목적화합물을 얻는다.
1H(DMSO-d6) : 1.16-1.48(m, 8H), 1.43(m, 2H), 1.59(s, 6H), 1.82(s, 6H), 1.97(s, 3H), 2.05(s, 2H), 3.02(d, 2H), 4.34(d, 2H), 5.76(s, 1H), 5.81(t, 1H), 7.37(d, 2H), 7.87(s, 1H), 8.78(t, 1H), 12.82(s, 1H),
실시예 46
1-아다만탄-1-일-3-[1-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-사이클로헥실메틸]-우레아의 합성
대기하의 100ml 플라스크에 {1-[(3-아다만탄-1-일-우레이도)-메틸]-사이클로헥실}-아세트산 500mg과 N,N-디메틸포름아미드 50ml를 넣고 교반하여 용해시키고 4-디메틸 아미노피리딘 210mg, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디미드 히드로클로라이드 330mg을 순차적으로 적가하여 용해하고 모르폴린 0.15ml을 천천히 적가하여 실온에서 5시간 이상 교반하여 반응을 종결한다. 반응 혼합물에 증류수 250ml를 넣고 상온에서 2시간 이상 교반한 후 생성된 고체를 여과하고 증류수 100ml로 씻어주고 건조하여 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.20-1.46(m, 10H), 1.59(s, 6H), 1.85(d, 6H), 1.99(s, 3H), 2.18(s, 2H), 3.04(d, 2H), 3.45-3.58(m, 8H), 5.63(t, 1H), 5.69(s, 1H),
실시예 47
{1-[3-(1-아다만탄-1-일-에틸)-우레이도메틸]-사이클로헥실}-아세트산의 합성
1-아다만탄-1-일-에틸아민과 (1-아미노메틸-사이클로헥실)-아세트산을 이용하여 실시예 9와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 0.89(d, 3H), 1.20-1.52(m, 16H), 1.61(dd, 6H), 1.93(s, 3H), 2.11(s, 2H), 3.05(s, 2H), 3.26(m ,1H), 5.86(d, 1H), 5.88(s, 1H), 12.47(s, 1H),
실시예 48
4-(2-{1-[(3-아다만탄-1-일-우레이도)-메틸]-사이클로헥실}-아세틸아미노)-피페리딘-1-카르복시산 에틸 에스터의 합성
{1-[(3-아다만탄-1-일-우레이도)-메틸]-사이클로헥실}-아세트산과 4-아미노-피페리딘-1-카르복시산 에틸 에스터를 이용하여 실시예 46과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.18(t, 3H), 1.15-1.50(m, 12H), 1.60(dd, 6H), 1.72(m, 2H), 1.87(s, 6H), 1.92(s, 2H), 1.99(s, 3H), 2.98(d, 2H), 3.77-3.81(m, 3H), 4.02(q ,2H), 5.75(s, 1H), 5.82(t, 1H), 8.32(d, 1H),
실시예 49
1-(1-에티닐-사이클로헥실)-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-우레아의 합성
1-이소시아나토-4-트리플루오로메톡시-벤젠과 1-에티닐-사이클로헥실아민을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.10(m, 1H), 1.47-1.72(m, 7H), 1.95(d, 2H), 3.80(s, 1H), 8.87(s, 4H),
실시예 50
1-(1-에티닐-사이클로헥실)-3-(2-페닐-사이클로프로필)-우레아의 합성
(2-이소시아나토-사이클로프로필)-벤젠과 1-에티닐-사이클로헥실아민을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.05(m, 2H), 1.22(m, 1H), 1.40-1.58(m, 5H), 1.69(m, 2H), 1.82-1.98(m, 3H), 2.64(m ,1H), 5.86(s, 1H), 6.21(d, 1H), 7.08-7.18(m, 3H), 7.26(t, 2H),
실시예 51
1-(1-에티닐-사이클로헥실)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아의 합성
1-이소시아나토-4-트리플루오로메틸-벤젠과 1-에티닐-사이클로헥실아민을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.29(m, 1H), 1.45-1.60(m, 5H), 1.75(m, 2H), 1.99(m, 2H), 3.20(s, 1H), 6.47(s ,1H), 7.56(s, 4H), 8.76(s, 1H),
실시예 52
4-[3-(1-에티닐-사이클로헥실)-우레이도]-벤조일 클로라이드의 합성
4-이소시아나토-벤조일 클로라이드와 1-에티닐-사이클로헥실아민을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.27(m, 1H), 1.45-1.80(m, 7H), 1.97(m, 2H), 3.18(s, 1H), 6.62(s ,1H), 7.47(d, 2H), 7.80(d, 2H), 8.95(s, 1H),
실시예 53
1-사이클로헥실-3-(1-에티닐-사이클로헥실)-우레아의 합성
사이클로헥실 이소시아네이트와 1-에티닐-사이클로헥실아민을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.00-1.31(m, 6H), 1.40-1.80(m, 12H), 1.92(m, 2H), 3.07(s, 1H), 3.31(m, 1H), 5.68(d ,1H), 5.81(s, 1H),
실시예 54
1-(3-아다만탄-1-일-우레이도)-사이클로부탄카복시산의 합성
아다만틸 이소시아네이트와 1-아미노-사이클로부탄카복시산 모노히드로클로라이드를 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.59(s, 6H), 1.78-1.82(m, 8H), 1.92-2.07(m, 5H), 2.40(m, 2H), 5.65(s, 1H), 6.29(s, 1H),
실시예 55
4-[cis-4-(2-{1-[(3-아다만탄-1-일-우레이도)-메틸]-사이클로헥실}-아세틸아미노)-사이클로헥실옥시]-벤조산 에틸 에스터의 합성
{1-[(3-아다만탄-1-일-우레이도)-메틸]-사이클로헥실}-아세트산과 4-(cis-4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터를 이용하여 실시예 46와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.15(m, 1H), 1.20-1.51(m, 9H), 1.60(m, 9H), 1.75(m, 2H), 1.80-2.00(m, 15H), 3.00(d, 2H), 3.78(dd, 1H), 4.28(q, 2H), 4.59(s, 1H), 5.77(s, 1H), 5.87(t, 1H), 7.03(d, 2H), 7.89(d, 2H), 8.46(d, 1H),
실시예 56
4-[cis-4-(2-{1-[(3-아다만탄-1-일-우레이도)-메틸]-사이클로헥실}-아세틸아미노)-사이클로헥실옥시]-벤조산의 합성
4-[cis-4-(2-{1-[(3-아다만탄-1-일-우레이도)-메틸]-사이클로헥실}-아세틸아미노)-사이클로헥실옥시]-벤조산 에틸 에스터를 출발물질로 하여 실시예 12와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.12(m, 1H), 1.20-1.51(m, 6H), 1.60(m, 10H), 1.75(m, 2H), 1.80-2.00(m, 20H), 3.00(d, 2H), 3.78(dd, 1H), 4.56(s, 1H), 5.76(s, 1H), 5.86(t, 1H), 7.00(d, 2H), 7.86(d, 2H), 8.46(d, 1H), 12.57(s, 1H),
실시예 57
4-(4-니트로-페녹시카보닐아미노)-피페리딘-1-카르복시산 에틸 에스터의 합성
4-니트로페닐 클로로포르메이트와 4-아미노-피페리딘-1-카르복시산 에틸 에스터를 이용하여 실시예 18과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.19(t, 3H), 1.35(m, 2H), 1.84(m, 2H), 2.93(m, 2H), 3.59(m, 1H), 3.95(m, 2H), 4.04(q, 2H), 7.42(d, 2H), 8.13(d, 1H), 8.27(d, 2H),
실시예 58
1-(1-에티닐-사이클로헥실)-3-옥틸-우레아의 합성
옥틸 이소시아네이트와 1-에티닐-사이클로헥실아민을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 0.87(t, 3H), 1.18-1.55(m, 20H), 1.67(m, 2H), 1.92(m, 2H), 2.94(q, 2H), 3.07(s, 1H), 5.71(t, 1H), 5.86(s, 1H),
실시예 59
피페리딘-4-일-카바믹산 4-니트로-페닐 에스터의 합성
4-니트로페닐 클로로포르메이트와 1-아미노피페리딘을 이용하여 실시예 18과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.49(m, 2H), 1.99(m, 2H), 3.15(m, 2H), 3.70(m, 2H), 4.00(m, 2H), 7.42(d, 2H), 8.22(d, 1H), 8.28(d, 2H),
실시예 60
4-[3-(1-에티닐-사이클로헥실)-우레이도]피페리딘-1-카르복시산 에틸 에스터 의 합성
4-(4-니트로-페녹시카보닐아미노)-피페리딘-1-카르복시산 에틸 에스터와 1-에티닐 사이클로헥실 아민을 이용하여 실시예 19와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.25(t, 3H), 1.35(m, 2H), 1.50-1.70(m, 8H), 1.98(m, 2H), 2.12(m, 2H), 2.58(s, 1H), 3.00(t, 2H), 3.89(m, 2H), 4.05(s, 2H), 4.15(q, 2H), 4.34(s, 1H), 5.23(d, 1H), 8.29(d, 2H),
실시예 61
4-페녹시카보닐아미노-피페리딘-1-카르복시산페닐 에스터의 합성
페닐 클로로포르메이트와 1-아미노피페리딘을 이용하여 실시예 18과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.48(s, 2H), 1.90(s, 2H), 3.07(m, 1H), 3.19(m, 1H), 3.64(m, 1H), 3.96(m, 1H), 4.08(m, 1H), 7.14(dd, 4H), 7.25(m, 2H), 7.40(m, 4H), 7.90(d, 1H),
실시예 62
(1-에티닐-사이클로헥실)-카바믹산 페닐 에스터의 합성
페닐 클로로포르메이트와 1-에티닐 사이클로헥실 아민을 이용하여 실시예 18와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.28(m, 1H), 1.40-1.75(m, 7H), 2.03(m, 2H), 3.22(s, 1H), 7.10(d, 2H), 7.20(t, 2H), 7.40(t, 3H), 7.95(s, 1H),
실시예 63
피리딘-2-일-카바믹산 페닐 에스터의 합성
페닐 클로로포르메이트와 2-아미노피리딘을 이용하여 실시예 18과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 5.82(s, 1H), 6.45(d, 2H), 6.77(m, 3H), 7.18(t, 2H), 7.35(t, 1H), 7.90(dd, 2H), 9.33(s, 1H),
실시예 64
3-옥소-2-아자-스피로[4,5]데칸-2-카르복시산아다만탄-1-일아미드의 합성
대기하의 100ml 플라스크에 {1-[(3-아다만탄-1-일-우레이도)-메틸]-사이클로헥실}-아세트산 500mg과 N,N-디메틸포름아미드 50ml를 넣고 교반하여 용해시키고 4-디메틸 아미노피리딘 210mg, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디미드 히드로클로라이드 330mg을 순차적으로 적가하여 실온에서 5시간 이상 교반하여 반응을 종결한다. 증류수 250ml을 넣고 초산에틸로 추출하여 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압건조 한 후 얻어진 잔사를 실리카 컬럼으로 정제, 분리하여 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.30-1.48(m, 10H), 1.63(s, 6H), 1.92(s, 6H), 2.03(s, 3H), 2.45(s, 2H), 3.43(s, 2H), 8.29(s, 1H),
실시예 65
1-(1-에티닐-사이클로헥실)-3-(p-톨루엔 설포닐)-우레아의 합성
아다만틸 이소시아네이트를 대신하여 p-톨루엔 설포닐 이소시아네이트와 1-에티닐-사이클로핵실아민을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었 다.
1H(DMSO-d6) : 1.22(m, 1H), 1.45(m, 5H), 1.63(m, 2H), 1.84(m, 2H), 2.42(s, 3H), 3.15(s, 1H), 6.48(s, 1H), 7.41(d, 2H), 7.78(d, 2H), 10.15(s ,1H),
실시예 66
[1-(아다만탄-1-일카바모일메틸)-사이클로펜틸]-아세트산 메틸 에스터의 합성
대기하의 100ml 플라스크에 [1-(아다만탄-1-일카바모일메틸)-사이클로펜틸]-아세트산 500mg과 아세토니트릴 50ml를 넣고 교반하여 용해 시키고 포타슘 카보네이트 250mg, 메틸 요오드 330mg을 순차적으로 적가하여 용해하고 80℃ 에서 5시간 이상 교반하여 반응을 종결한다. 반응 혼합물을 감압건조하여 용매를 제거한 후 실리카 컬럼 정제, 분리하여 목적화합물을 얻었다.
1H(CDCl3) : 1.40-1.75(14H, m), 2.(6H, s), 2.08(3H, s), 2.20(2H, s), 2.48(2H, s), 3.68(3H, s), 6.17(1H, s),
실시예 67
{1-[(-4-트리플루오로메톡시-페닐카바모일)-메틸]-사이클로펜틸}-아세트산 메틸 에스터의 합성
[1-(아다만탄-1-일카바모일메틸)-사이클로펜틸]-아세트산을 대신하여 {1-[(-4-트리플루오로메톡시-페닐카바모일)-메틸]-사이클로펜틸}-아세트산과 메틸 요오드를 이용하여 실시예 66과 같은 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H(CDCl3) : 1.40-1.80(8H, m), 2.44(4H, dd), 3.78(3H, s), 7.16(2H, d), 7.60(2H, d), 9.08(1H, s)
실시예 68
[1-(아다만탄-1-일카바모일메틸)-사이클로헥실]-아세트산 의 합성
{1-[(3-아다만탄-1-일-우레이도)-메틸]-사이클로헥실}-아세트산을 대신하여 1,1-사이클로헥산디아세트산과 모르폴린을 대신하여 1-아다만틸 아민을 이용하여 실시예 46과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(CDCl3) : 1.20-1.60(10H, m), 1.65(6H, s), 2.00(6H, s), 2.10(2H, s), 2.20(3H, s), 2.48(2H, s), 5.43(1H, s), 13.24(1H, bs)
실시예 69
[1-(아다만탄-1-일카바모일메틸)-사이클로헥실]-아세트산 메틸 에스터의 합성
[1-(아다만탄-1-일카바모일메틸)-사이클로펜틸]-아세트산을 대신하여 [1-(아다만탄-1-일카바모일메틸)-사이클로헥실]-아세트산과 메틸 요오드를 이용하여 실시예 66과 같은 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H(CDCl3) : 0.85(1H, m), 1.25-1.50(9H, m), 1.68(6H, s), 2.02(6H, s), 2.08(3H, s), 2.20(2H, s), 2.45(2H, s), 3.70(3H, s), 6.48(1H, s)
실시예 70
[1-(아다만탄-1-일카바모일메틸)-사이클로헥실]-아세트산 벤질 에스터의 합성
[1-(아다만탄-1-일카바모일메틸)-사이클로펜틸]-아세트산을 대신하여 [1-(아다만탄-1-일카바모일메틸)-사이클로헥실]-아세트산과 벤질 브로마이드를 이용하여 실시예 66과 같은 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H(CDCl3) : 1.30-1.60(10H, m), 1.64(6H, s), 1.98(6H, s), 2.04(3H, s), 2.21(2H, s), 2.50(2H, s), 5.10(2H, s), 6.40(1H, s), 7.38(5H, m),
실시예 71
{1-[(3-아다만탄-1-일-우레이도)-메틸]-사이클로헥실}-아세트산 메틸 에스터의 합성
[1-(아다만탄-1-일카바모일메틸)-사이클로펜틸]-아세트산을 대신하여 {1-[(3-아다만탄-1-일-우레이도)-메틸]-사이클로헥실}-아세트산
와 메틸 요오드를 이용하여 실시예 66과 같은 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H(CDCl3) : 1.32-1.57(10H, m), 1.68(6H, s), 1.95(6H, s), 2.07(3H, s), 2.30(2H, s), 3.13(2H, d), 3.68(3H, s), 4.29(1H, s), 4.67(1H, s),
실시예 72
1-(2,4-디니트로페닐)-4-[cis-4-(4-벤조산 에틸 에스터)-사이클로헥실옥시]-세미카바지드의 합성
질소 분위기하 50ml 플라스크에 cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터 1.3g과 N,N-디메틸포름아미드 30ml을 넣고 피리딘 0.48ml을 넣고 온도를 0oC로 냉각한다. 반응 혼합물에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 1.2g 을 천천히 넣은 후 상온으로 승온하면서 약 2시간 이상 교반 후 2,4-디니트로페닐 히드라진 980mg 을 넣고 상온에서 12시간 이상 교반한다. 반응 혼합물에 증류수 200ml과 초산에칠 100ml을 넣고 추출하여 유기층을 취하고 유기층을 다시 포화 중탄산나트륨 용액으로 씻어준 후 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압건조 한 후 얻어진 잔사를 실리카 컬럼으로 정제, 분리하여 목적화합물을 얻었다.
1H(CDCl3) : 1.37(3H, t), 1.56-2.06(8H, m), 3.76(1H, br), 4.33(2H, q), 4.56(1H, s), 5.51(1H, br), 6.84(2H, d), 7.49(2H, d), 7.56(1H, s), 7.92(2H, d), 8.36(1H, dd), 9.10(1H, m), 9.41(1H, s).
실시예 73
1-(2,4-디니트로페닐)-4-[4-(1-에틸카복실레이트)피페리딘]-세미카바지드의 합성
cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터를 대신하여 에틸-4-아미노-피페리딘-카복실레이트와 2,4-디니트로페닐 히드라진을 이용하여 실시예 72 과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.15(3H, t), 1.20-1.30(2H, m), 1.69-1.72(2H, m), 2.84(2H, br), 3.62-3.65(1H, m), 3.88(2H, d), 4.00(2H, q), 6.70(1H, d), 7.28(1H, d), 8.36(1H, d), 8.44(1H, s), 8.85(1H, d), 9.98(1H, s).
실시예 74
1,3-비스[cis-4-(4-니트로-페닐)-카바믹 에시드-사이클로헥실 에스터]우레아의 합성
질소 분위기하 50ml 플라스크에 cis-4-아미노-(니트로-페닐)-카바믹 에시드 사이클로헥실 에스터 500mg과 N,N-디메틸포름아미드 20ml을 넣고 피리딘 0.4ml을 넣고 온도를 0oC로 냉각한다. 반응 혼합물에 4-니트로페닐 클로로포르메이트394mg 을 천천히 넣은 후 상온으로 승온하면서 약 2시간 이상 교반 후 cis-4-아미노-(니트로-페닐)-카바믹 에시드 사이클로헥실 에스터 500mg을 넣고 상온에서 12시간 이상 교반한다. 반응 혼합물에 증류수 200ml과 초산에칠 100ml을 넣고 추출하여 유기 층을 취하고 유기층을 다시 포화 중탄산나트륨 용액으로 씻어준 후 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압건조 한 후 얻어진 잔사를 실리카 컬럼으로 정제, 분리하여 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.49-1.89(16H, m), 3.54-3.56(2H, m), 5.09(2H, s), 5.85(2H, d), 8.20(4H, d), 8.37(4H, d)
실시예 75
1-(2,4-디니트로페닐)-4-[cis-4-(4-니트로-페녹시)-사이클로헥실]-세미카바지드의 합성
cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터를 대신하여 cis-4-(4-니트로-페녹시)-사이클로헥실아민 와 2,4-디니트로페닐 히드라진을 이용하여 실시예 72와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.53-1.92(8H, m), 3.55-3.68(1H, m), 4.72(1H, s), 6.77(1H, d), 7.10-7.14(2H, m), 7.28(1H, d), 8.16-8.20(2H, m), 8.33-8.36(2H, m), 8.85(1H, d), 9.97(1H, s).
실시예 76
1,3-비스[cis-4-(4-니트로-페녹시)-사이클로헥실]우레아의 합성
cis-4-아미노-(니트로-페닐)-카바믹 에시드 사이클로헥실 에스터를 대신하여 cis-4-(4-니트로-페녹시)-사이클로헥실아민을 이용하여 실시예 74와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.47-1.78(16H, m), 3.56-3.58(2H, m), 4.66-4.68(2H, m), 5.84(2H, d), 7.13-7.17(4H, m), 8.17-8.21(4H, m).
실시예 77
1-(2,4-디니트로페닐)-4-[cis-4-(4-벤질옥시)-사이클로헥실]-세미카바지드의 합성
cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터를 대신하여 cis-4-(4-벤질옥시)-사이클로헥실아민과 2,4-디니트로페닐 히드라진을 이용하여 실시예 72와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.49-1.30(4H, m), 1.77-1.79(2H, m), 2.01-2.08(2H, m), 3.40-3.48(1H, m), 4.48-4.51(3H, m), 6.58(1H, d), 7.24-7.35(6H, m), 8.34-8.36(2H, m), 8.84(1H, d), 9.96(1H, s).
실시예 78
1-(2,4-디니트로페닐)-4-[trans-4-(4-히드록시)-사이클로헥실]-세미카바지드의 합성
cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터를 대신하여 trans-4-아미노사이클로헥산올과 2,4-디니트로페닐 히드라진을 이용하여 실시예 72와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.15-1.20(4H, m), 1.72-1.78(4H, m), 3.38(1H, br), 4.51(1H, d), 6.55(1H, d), 7.26(1H, d), 8.33-8.36(2H, m), 8.84(1H, d), 9.95(1H, s).
실시예 79
1,3-비스[cis-4-(4-브로모-페녹시)-사이클로헥실]우레아의 합성
cis-4-아미노-(니트로-페닐)-카바믹 에시드 사이클로헥실 에스터를 대신하여 cis-4-(4-브로모-페녹시)-사이클로헥실아민을 이용하여 실시예 74와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.43-1.70(16H, m), 3.52-3.56(2H, m), 4.43-4.45(2H, m), 5.81(2H, d), 6.89-6.93(4H, m), 7.40-7.45(4H, m).
실시예 80
1-(2,4-디니트로페닐)-4-[cis-4-(4-니트로-페닐)-카바믹 에시드-사이클로헥실 에스터]-세미카바지드의 합성
cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터를 대신하여 cis-4-아미노-(4-니트로-페닐)-카바믹 에시드 사이클로헥실 에스터와 2,4-디니트로페닐 히드라진을 이용하여 실시예 72와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.71-1.95(8H, m), 3.59-3.61(1H, m), 5.12(1H, s), 6.78(1H, d), 7.29(1H, d), 8.11-8.20(3H, m), 8.24-8.37(3H, m), 8.85(1H, d), 9.98(1H, s).
실시예 81
1-(2,4-디니트로페닐)-4-[cis-4-(4-메톡시-페녹시)-사이클로헥실]-세미카바지드의 합성
cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터를 대신하여 cis-4-아미노-(4-니트로-페닐)-카바믹 에시드 사이클로헥실 에스터와 2,4-디니트로페닐 히드라진을 이용하여 실시예 72과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.48-1.84(8H, m), 3.50-3.56(1H, m), 3.67(3H, d), 4.30-4.35(1H, m), 5.81(1H, d), 6.75(1H, d), 6.81-6.89(4H, m), 7.29(1H, d), 8.33-8.37(1H, m), 8.85(1H, d), 9.96(1H, s).
실시예 82
1-(4-메톡시-페닐)-4-[cis-4-(4-벤조산 에틸 에스터)-사이클로헥실옥시]-세미카바지드의 합성
cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터를 대신하여 cis-4-(4-벤조산 에틸 에스터)-사이클로헥실옥시-아민과 2,4-디니트로페닐 히드라진을 이용하여 실시예 72와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.31(3H, t), 1.52-1.83(8H, m), 3.57-3.59(1H, m), 3.64(3H, s), 4.26(2H, q), 4.62(1H, s), 6.22(1H, d), 6.65-6.68(2H, m), 6.76-6.79(2H, m), 7.02-7.04(2H, m), 7.23(1H, s), 7.66(1H, s), 7.86-7.89(2H, m).
실시예 83
1-(2,4-디니트로페닐)-4-[cis-4-(4-플루오로-페녹시)-사이클로헥실]-세미카바지드의 합성
cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터를 대신하여 cis-4-(4-플루오로-페녹시)-사이클로헥실-아민과 2,4-디니트로페닐 히드라진을 이용하여 실시예 72와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.49-1.89(8H, m), 3.51-3.66(1H, m), 4.39-4.44(1H, m), 5.82(1H, d), 6.75(1H, d), 6.91-6.96(2H, m), 7.06-7.12(2H, m), 7.28(1H, d), 8.34-8.36(1H, m), 8.85(1H, d), 9.97(1H, s).
실시예 84
1-(2,4-디니트로페닐)-4-[cis-4-(4-벤조산)-사이클로헥실옥시]-세미카바지드의 합성
cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터를 대신하여 cis-4-(4-벤조산)-사이클로헥실옥시-아민과 2,4-디니트로페닐 히드라진을 이용하여 실시예 72와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.11-1.99(8H, m), 3.59(1H, s), 4.62(1H, s), 6.76(1H, d), 6.98-7.00(2H, m), 7.29(1H, s), 7.85-7.87(2H, m), 8.32-8.41(2H, m), 8.85(1H, d), 9.97(1H, s), 12.57(1H, s).
실시예 85
1-페닐-4-[cis-4-(4-벤조산 에틸 에스터)-사이클로헥실옥시]-세미카바지드의 합성
cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터를 대신하여 cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터 와 2,4-디니트로페닐 히드라진을 대신하여 페닐 히드라진을 이용하여 실시예 72와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.29(t, 3H), 1.55-1.59(m, 8H), 3.55-3.65(m, 1H), 4.26(q, 2H), 4.62(s, 1H), 6.24(d, 1H), 6.69-6.73(m, 3H), 7.02-7.04(m, 2H),7.13-7.17(m, 2H), 7.52(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.86-7.88(m ,2H).
실시예 86
4-(4-니트로-페닐)-피페라진-1-카복시산 N'-페닐-히드라지드의 합성
cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터를 대신하여 1-(4-니트로-페닐)-피페라진과 2,4-디니트로페닐 히드라진을 대신하여 페닐 히드라진을 이용하여 실시예 72와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 3.53-3.54(m, 8H), 6.65-6.74(m ,3H), 7.04-7.14(m, 4H), 7.39(s, 1H), 8.08(d, 2H), 8.63(s, 1H).
실시예 87
4-(4-니트로-페닐)-피페라진-1-카복시산 N'-(2,4-디니트로-페닐)-히드라지드 의 합성
cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터를 대신하여 1-(4-니트로-페닐)-피페라진과 2,4-디니트로페닐 히드라진을 이용하여 실시예 72와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 3.50-3.61(m, 8H), 7.07(d, 2H), 7.36(d, 1H), 8.09(d, 2H), 8.30(dd, 1H), 8.86(d, 1H), 10.09(br, 1H).
실시예 88
4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-카복시산 N'-(2,4-디니트로-페닐)-히드라지드의 합성
cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터를 대신하여 4-모르폴린-4-일-피페리딘과 2,4-디니트로페닐 히드라진을 이용하여 실시예 72와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.28-1.38(m, 2H), 1.78-1.81(m, 2H), 2.33-2.37(m, 1H), 2.46-2.48(m, 4H), 2.82(t, 2H), 3.57(t, 4H), 2.03(d, 2H), 7.30(d, 1H), 8.32(dd, 1H), 8.86(d, 1H), 9.20(s, 1H), 9.98(s, 1H).
실시예 89
1-(2,4-디니트로-페닐)-4-(4-벤조산)-세미카바지드의 합성
cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터를 대신하여 4-아미노 벤조산과 2,4-디니트로페닐 히드라진을 이용하여 실시예 72와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 7.40(d, 1H), 7.61(d, 2H), 7.84-7.86(m, 2H), 8.38(dd, 1H), 8.88(d, 1H), 8.95(s, 1H), 9.34(s, 1H), 10.17(s, 1H), 12.62(br, 1H).
실시예 90
1-(2,4-디니트로-페닐)-5-페닐-카바지드의 합성
cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터를 대신하여 페닐 히드라진과 2,4-디니트로페닐 히드라진을 이용하여 실시예 72와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 6.73-6.81(m, 3H), 7.18(t, 2H), 7.30(d, 1H), 7.67(s, 1H), 8.38(dd, 1H), 8.68(s, 1H), 8.85(d, 1H), 9.10(br, 1H), 10.04(s, 1H).
실시예 91
1-(2,4-디니트로페닐)-4-(4-아미노-벤질)-세미카바지드의 합성
cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터를 대신하여 4-아미노 벤질아민과 2,4-디니트로페닐 히드라진을 이용하여 실시예 72와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 4.05(d, 2H), 4.92(s, 2H), 6.47-6.49(m, 2H), 6.90(d, 2H), 7.16(t, 1H), 7.32(d, 1H), 8.34(d, 1H), 8.48(br, 1H), 8.83(d, 1H), 9.99(br, 1H).
실시예 92
1-(2,4-디니트로페닐)-4- N'-모르폴린-세미카바지드의 합성
cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터를 대신하여 모르폴린-4-일아민과 2,4-디니트로페닐 히드라진을 이용하여 실시예 72와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 2.77(br, 4H), 3.68(br, 4H), 7.30(d, 1H), 8.06(s, 1H), 8.32(dd, 1H), 8.86(d, 1H), 9.10(s, 1H), 9.96(s, 1H).
실시예 93
1-(2,4-디니트로-페닐)-5-벤조산-카바지드의 합성
cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터를 대신하여 4-히드라지노-벤조산과 2,4-디니트로페닐 히드라진을 이용하여 실시예 72와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 6.79(d, 2H), 7.33(d, 1H), 7.77(d, 2H), 8.29(s, 1H), 8.42(dd, 1H), 8.85-8.89(m, 2H), 9.14(br, 1H), 10.09(s, 1H), 12.27(s, 1H).
실시예 94
1-(2,4-디니트로페닐)-4-[3-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)]세미카바지드의 합성
cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터를 대신하여 5-페닐-1H-피라졸-3-일아민과 2,4-디니트로페닐 히드라진을 이용하여 실시예 72와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 5.84(s, 1H), 6.49(s, 2H), 7.34-7.47(m, 5H), 7.91(d, 1H), 8.36(dd, 1H), 8.90(d, 1H), 10.32-10.33(m, 1H), 10.71-10.73(m, 1H).
실시예 95
1-(2,4-디니트로페닐)-4-(3-메틸-3H-벤조티아졸-2-일리덴아민)세미카바지드의 합성
cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터를 대신하여 (3-메틸-3H-벤조티아졸-2-일리덴)-히드라진과 2,4-디니트로페닐 히드라진을 이용하여 실시예 72와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 3.51(s, 3H), 7.06-7.08(m, 1H), 7.20(d, 1H), 7.27-7.34(m, 2H), 7.60(dd, 1H), 8.38(d, 1H), 8.86(d, 1H), 90.09(s, 1H), 9.22(s, 1H), 10.05(s, 1H).
실시예 96
1-(2,4-디니트로페닐)-4-(4-메톡시-벤젠설폰아미드)세미카바지드의 합성
cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터를 대신하여 4-메톡시-벤젠설폰아미드와 2,4-디니트로페닐 히드라진을 이용하여 실시예 72와 같은 방 법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 3.85(s, 3H), 6.98(d, 1H), 7.13(d, 2H), 7.76(d, 2H), 8.32(d, 1H), 8.83(d, 1H), 8.92(s, 1H), 9.08(s, 1H), 9.52(s, 1H), 9.89(s, 1H).
실시예 97
1-(2,4-디니트로페닐)-4[cis-4-(4-아세틸-페녹시)-사이클로헥실]세미카바지드의 합성
cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터를 대신하여 cis-4-(4-아세틸-페녹시)-사이클로헥실 아민과 2,4-디니트로페닐 히드라진을 이용하여 실시예 72와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.53-1.60(m, 6H), 1.86-1.91(m, 2H), 3.59-3.61(m, 1H), 4.65(s, 1H), 6.76(d, 1H), 6.99-7.03(m, 2H), 7.28(d, 1H), 7.88-7.91(m, 2H), 8.33-8.36(m, 2H), 8.84(d, 1H), 9.97(s, 1H).
실시예 98
1-(2,4-디니트로페닐)-4-(1-히드록시-아다만틸)세미카바지드의 합성
cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터를 대신하여 3-아미노-1-아다만탄올과 2,4-디니트로페닐 히드라진을 이용하여 실시예 72와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.43-1.51(m, 6H), 1.74-1.82(m, 6H), 2.12(s, 2H), 4.48(s, 1H), 6.29(s, 1H), 7.26(d, 1H), 8.12(s, 1H), 8.35(dd, 1H), 8.84(d, 1H), 9.92(s, 1H).
실시예 99
4-[(4-아미노메틸-페닐이미노)-메틸]-벤조산 메틸 에스터-1-카복시산 N'-(2,4-디니트로-페닐)-히드라지드의 합성
cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터를 대신하여 4-[(4-아미노메틸-페닐이미노)-메틸]-벤조산 메틸 에스터와 2,4-디니트로페닐 히드라진을 이용하여 실시예 72와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 3.89(s, 3H), 4.26(d, 2H), 7.26-7.45(m, 5H), 8.05-8.11(m, 4H), 8.37(d, 1H), 8.63(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.85(d, 1H), 10.10(s, 1H).
실시예 100
1-(4-트리플루오로-메톡시-페닐)-4-[cis-4-(4-니트로-페닐)-카바믹 에시드-사이클로헥실 에스터]-세미카바지드의 합성
cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터를 대신하여 cis-4-아미노-(4-니트로-페닐)-카바믹 에시드 사이클로헥실 에스터와 2,4-디니트로페닐 히드라진을 대신하여 4-트리플루오로-메톡시-페닐 히드라진을 이용하여 실시예 72와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.61-1.99(m, 8H), 3.62(s, 1H), 5.11(s, 1H), 6.97(s, 1H), 7.42-7.48(m, 2H), 7.65(d, 1H), 8.17-8.23(m, 2H), 8.32-8.38(m, 4H), 8.95(s, 1H).
실시예 101
피페리딘-4-일-메틸아민-1-카복시산 N'-(2,4-디니트로-페닐)-히드라지드의 합성
cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터를 대신하여 피페리 딘-4-일-메틸아민과 2,4-디니트로페닐 히드라진을 이용하여 실시예 72와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 0.98-1.11(m, 2H), 1.61-1.63(m, 3H), 2.73-2.79(m, 2H), 2.93(t, 2H), 4.01(d, 2H), 6.92(t, 1H), 7.27-7.32(m, 2H), 8.28-8.50(m, 2H), 8.85-8.88(m, 1H), 10.03(s, 1H).
실시예 102
1-(2,4-디니트로페닐)-4-(1-에티닐-사이클로헥실)세미카바지드의 합성
cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터를 대신하여 1-에티닐-사이클로핵실아민과 2,4-디니트로페닐 히드라진을 이용하여 실시예 72와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(CDCl3) : 1.28-2.19(m, 10H), 2.52(s, 1H), 6.99(s, 1H), 7.49(d, 1H), 8.40(dd, 1H), 9.15(d, 1H), 9.39(s, 1H).
실시예 103
1-(2,4-디니트로페닐)-4-(1-벤질-피페리딘-4-일메틸)세미카바지드의 합성
cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터를 대신하여 C-(1-벤질-피페리딘-4-일)-메틸아민 과 2,4-디니트로페닐 히드라진을 이용하여 실시예 72와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.02(2H, m), 1.62(3H, m), 2.80(4H, m), 3.98(2H, t), 4.50(2H, dd), 6.90(1H, t), 7.35(6H, m), 8.28(1H, dd), 8.32(1H, d), 8.44(1H, s), 8.80(1H, d), 8.85(1H, s), 9.92(1H, s), 10.00(1H, s).
실시예 104
1-(2,4-디니트로페닐)-4-(6-니코틴산 메틸 에스터)세미카바지드의 합성
cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터를 대신하여 6-아미노-니코틴산 메틸 에스터와 2,4-디니트로페닐 히드라진을 실시예 72와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 3.85(3H, s), 7.38(1H, d), 7.75(1H, s), 8.25(1H, dd), 8.42(1H, dd), 8.80(1H, d), 8.90(1H, d), 10.14(1H, s), 10.22(1H, s).
실시예 105
1-(2,4-디니트로페닐)-4-(4-모르폴린-4-일-페닐)세미카바지드의 합성
cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터를 대신하여 4-모르폴린-4-일-페닐아민과 2,4-디니트로페닐 히드라진을 이용하여 실시예 72와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 3.02(4H, t), 3.73(4H, t), 6.87(2H, d), 7.30(2H, d), 7.40(1H, d), 8.35(1H, dd), 8.67(1H, s), 8.78(1H, s), 8.88(1H, d), 10.14(1H, s).
실시예 106
1-(2,4-디니트로페닐)-4-(4-벤자미드)세미카바지드의 합성
cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터를 대신하여 4-아미노-벤자미드와 2,4-디니트로페닐 히드라진을 이용하여 실시예 72와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 7.20(1H, s), 7.42(1H, d), 7.55(2H, d), 7.80(2H, d), 8.40(1H, dd), 8.92(1H, d), 9.25(1H, s), 10.20(1H, s).
실시예 107
1-(2,4-디니트로페닐)-4-(1-아다만탄-1-일-3-우레이도-페닐)세미카바지드의 합성
cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터를 대신하여 1-아다만탄-1-일-3-(4-아미노-페닐)-우레아와 2,4-디니트로페닐 히드라진을 이용하여 실시예 72과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) :1.62(6H, s), 1.93(6H, s), 2.04(3H, s), 5.80(1H, s), 7.28(4H, dd), 7.40(1H, d), 8.10(1H, s), 8.38(1H, dd), 8.65(1H, s), 8.80(1H, s), 8.90(1H, d), 10.15(1H, s).
실시예 108
1-(2,4-디니트로페닐)-4-(4-벤조일-페닐)세미카바지드의 합성
cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터를 대신하여 (4-아미노-페닐)-페닐-메타논과 2,4-디니트로페닐 히드라진을 이용하여 실시예 72와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) :7.40(1H, d), 7.58(2H, t), 7.60-7.78(7H, m), 7.40(1H, dd), 8.80(1H, d), 9.00(1H, s), 9.45(1H, s), 10.15(1H, s).
실시예 109
1-(2,4-디니트로페닐)-4-(4-페닐아미노-페닐)세미카바지드의 합성
cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터를 대신하여 N-페닐-벤젠-1,4-디아민과 2,4-디니트로페닐 히드라진을 이용하여 실시예 72와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) :6.75(1H, t), 6.95-7.05(4H, m), 7.20(2H, t), 7.33(2H, d), 7.40(1H, d), 7.98(1H, s), 8.37(1H, d), 8.70(1H, s), 8.82(1H, s), 8.90(1H, d), 10.17(1H, s).
실시예 110
1-(2,4-디니트로페닐)-4-(4-히드록시-페닐)세미카바지드의 합성
cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터를 대신하여 4-아미노 페놀과 2,4-디니트로페닐 히드라진을 이용하여 실시예 72와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) :6.65(2H, d), 7.20(2H, d), 7.40(2H, d), 8.38(1H, d), 8.65(1H, s), 8.70(1H, s), 8.88(1H, s), 9.10(1H, s), 10.15(1H, s).
실시예 111
1-(2,4-디니트로페닐)-4-(3-히드록시-페닐)세미카바지드의 합성
cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터를 대신하여 3-아미노 페놀과 2,4-디니트로페닐 히드라진을 이용하여 실시예 72와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) :6.40(1H, dd), 6.82(1H, dd), 7.05(2H, m), 7.40(1H, d), 8.38(1H, dd), 8.87(1H, d), 8.92(1H, s), 9.30(1H, s).
실시예 112
1-(2,4-디니트로페닐)-4-(4-벤질옥시-페닐)세미카바지드의 합성
cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터를 대신하여 4-벤질옥시-페닐아민과 2,4-디니트로페닐 히드라진을 이용하여 실시예 72와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) :4.62(1H, d), 4.95(1H, d), 6.62(1H, dd), 7.08(1H, d), 7.15-7.30(4H, m), 7.35(2H, dd), 8.13(1H, d), 8.79(1H, dd), 9.18(1H, s), 10.20(1H, s).
실시예 113
1-(2,4-디니트로페닐)-4-[ 4-(1-아세트아미드)-페닐]세미카바지드의 합성
cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터를 대신하여 N-(4-아미노-페닐)-아세트아미드와 2,4-디니트로페닐 히드라진을 이용하여 실시예 72와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) :2.01(3H, s), 7.30-7.50(5H, m), 8.38(1H, dd), 8.70(1H, s), 8.88(1H, d), 8.90(1H, s), 9.81(1H, s), 10.15(1H, s).
실시예 114
1-(2,4-디니트로페닐)-4-[4-벤조산 2-(2-에톡시-에톡시)-에틸 에스터]세미카바지드의 합성
cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터를 대신하여 4-아미노-벤조산 2-(2-에톡시-에톡시)-에틸 에스터와 2,4-디니트로페닐 히드라진을 이용하여 실시예 72와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) :1.10(3H, t), 3.40(2H, q), 3.49(2H, m), 3.51(2H, m), 3.72(2H, m), 4.34(2H, m), 7.40 (1H, d), 7.62(2H, d), 7.90(2H, dd), 8.38(1H, dd), 8.90(1H, d), 9.00(1H, s), 9.40(1H, s), 10.20(1H, s).
실시예 115
N'-(4-니트로-페닐)-히드라진 카복시산 4-니트로-페닐 에스터의 합성
질소 분위기하 50ml 플라스크에 4-니트로페닐 히드라진 1g과 N,N-디메틸포름아미드 50ml, 피리딘 0.52ml을 넣고 온도를 0oC로 냉각한다. 반응 혼합물에 4-니트로페닐 클로로포르메이트1.3g을 천천히 넣은 후 상온으로 승온하면서 약 2시간 이상 교반한다. 반응 혼합물에 증류수 200ml를 넣고 2시간 이상 상온에서 교반하고 생성된 고체를 여과 후 증류수 100ml로 씻어주고 건조하여 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) :6.90 (2H, d), 7.50(2H, d), 8.12(2H, d), 8.30(2H, d), 9.20(1H, s), 10.30(1H, s).
실시예 116
N'-(4-트리플루오로메틸-페닐)-히드라진 카복시산 4-니트로-페닐 에스터의 합성
4-니트로페닐 히드라진을 대신하여 4-트리플루오로-페닐 히드라진과 4-니트로페닐 클로로포르메이트를 이용하여 실시예 115와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) :6.90 (2H, d), 7.50(4H, m), 8.30(2H, d), 8.59(1H, s), 10.10(1H, s).
실시예 117
N'-(3,4-디클로로-페닐)-히드라진 카복시산 4-니트로-페닐 에스터의 합성
4-니트로페닐 히드라진을 대신하여 3,4-디클로로-페닐 히드라진과 4-니트로페닐 클로로포르메이트를 이용하여 실시예 115와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) :6.80(1H, dd), 7.95(1H, d), 7.45(1H, d), 7.50(2H, d), 8.30(2H, d), 8.38(1H, s), 10.10(1H, s).
실시예 118
1-(4-트리플루오로-메톡시-페닐)-4[cis-4-(4-아세틸-페녹시)-사이클로헥실]세미카바지드의 합성
cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터를 대신하여 cis-4-(4-아세틸-페녹시)-사이클로헥실 아민과 2,4-디니트로페닐 히드라진을 대신하여 4-트리플루오로-메톡시-페닐 히드라진을 이용하여 실시예 72와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) :1.51-2.00(8H, m), 3.65(1H, m), 4.65(1H, m), 7.03(2H, d), 7.45(2H, t), 7.65(1H, d), 7.90(2H, d), 8.33(2H, d), 8.87(1H, bs).
실시예 119
1,3-비스-[cis-4-(4-아세틸-페녹시)-사이클로헥실]-우레아의 합성
cis-4-아미노-(니트로-페닐)-카바믹 에시드 사이클로헥실 에스터를 대신하여 cis-4-(4-아세틸-페녹시)-사이클로헥실아민을 이용하여 실시예74와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) :1.50-1.85(8H, m), 2.50(3H, s), 3.55(1H, m), 4.65(1H, s), 5.80(1H, d), 7.04(2H, d), 7.90(2H, d), 8.12(1H, s).
실시예 120
1-(4-트리플루오로-메틸-페닐)-4[cis-4-(4-아세틸-페녹시)-사이클로헥실]세미카바지드의 합성
질소 분위기하 50ml 플라스크에 N'-(4-트리플루오로메틸-페닐)-히드라진 카복시산 4-니트로-페닐 에스터 1g 과 아세토니트릴 50ml을 넣고 교반한다. 반응 혼합물에 cis-4-(4-아세틸-페녹시)-사이클로헥실 아민 683mg 을 천천히 넣은 후 상온에서 약 4시간 이상 교반 후 생성된 고체를 여과하고 아세토니트릴 100ml로 씻어 준 후 건조하여 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) :1.50-1.90(8H, m), 2.50(3H, s), 3.60(1H, m), 4.65(1H, s), 6.38(1H, d), 6.80(2H, d), 7.04(2H, d), 7.50(2H, d), 7.85(1H, s), 7.90(2H, d), 8.12(1H, s).
실시예 121
1-(3,4-디클로로-페닐)-4[cis-4-(4-아세틸-페녹시)-사이클로헥실]세미카바지드의 합성
cis-4-(4-아세틸-페녹시)-사이클로헥실 아민과 N'-(4-트리플루오로메틸-페닐)-히드라진 카복시산 4-니트로-페닐 에스터 를 대신하여 N'-(3,4-디클로로-페닐)-히드라진 카복시산 4-니트로-페닐 에스터와 cis-4-(4-아세틸-페녹시)-사이클로헥실 아민을 이용하여 실시예 120과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) :1.50-1.90(8H, m), 2.50(3H, s), 3.57(1H, m), 4.65(1H, s), 6.40(1H, d), 6.67(1H, d), 6.82(1H, d). 7.04(2H, d), 7.38(1H, d), 7.81(1H, s), 7.90(1H, s), 8.92(2H, d).
실시예 122
1-(4-트리플루오로-페닐)-4-(3-히드록시-아다만탄-1-일)세미카바지드의 합성
cis-4-(4-아세틸-페녹시)-사이클로헥실 아민을 대신하여 3-아미노-1-아다만탄올과 N'-(4-트리플루오로메틸-페닐)-히드라진 카복시산 4-니트로-페닐 에스터를 이용하여 실시예 120과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) :1.42(2H, d), 1.50(4H, d), 1.72-1.80(6H, m), 2.11(3H, s), 4.48(1H, s), 5.80(1H, s), 6.80(2H, dd), 7.50(2H, d), 7.71(1H, s), 8.10(1H, s).
실시예 123
1-(4-벤조산)-4-[cis-4-(4-벤조산 에틸 에스터)-사이클로헥실옥시]-세미카바지드의 합성
N'-(4-트리플루오로메틸-페닐)-히드라진 카복시산 4-니트로-페닐 에스터를 대신하여 cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터와 cis-4-(4-아세틸-페녹시)-사이클로헥실 아민을 대신하여 4-[N'-(4-니트로-페녹시카보닐)-히드라지노]-벤조산을 이용하여 실시예 120과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) :1.30(3H, t), 1.50-1.75(6H, m), 1.80-1.90(2H, m), 3.55(1H, m), 4.25(2H, q), 4.62(1H, m), 6.35(1H, d), 6.75(2H, d), 7.04(2H, dd), 7.65(2H, d), 7.80(1H, s), 7.92(2H, d), 8.15(1H, s).
실시예 124
1,3-비스[cis-4-(4-벤조산 에틸 에스터)-사이클로헥실옥시]우레아의 합성
cis-4-아미노-(니트로-페닐)-카바믹 에시드 사이클로헥실 에스터를 대신하여 cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터를 이용하여 실시예74와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) :1.30(6H, t), 1.45-1.55(4H, m), 1.60-1.80(12H, m), 3.55(2H, m), 4.25(4H, q), 4.60(2H, m), 5.75(2H, d), 7.04(4H, dd), 7.90(4H, dd).
실시예 125
4-[N'-(4-니트로-페녹시카보닐)-히드라지노]-벤조산의 합성
4-니트로페닐 히드라진을 대신하여 4-히드라지노-벤조산과 4-니트로페닐 클로로포르메이트를 이용하여 실시예115와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) :6.70(2H, d), 6.95(2H, dd), 7.50(1H, d), 7.781H, d), 8.32(2H, dd), 11.05(1H, s), 12.35(1H, bs).
실시예 126
1,3-비스[cis-4-(4-벤조산)-사이클로헥실옥시]우레아의 합성
환류 장치를 한 대기하의 50ml 플라스크에 1,3-비스[cis-4-(4-벤조산 에틸 에스터)-사이클로헥실옥시]우레아 300mg과 아세토니트릴 10ml, 메탄올 10ml, 증류수 10ml을 넣은 후 리튬 히드록시드 91mg을 넣고 약 4시간 이상 환류한다. 반응 혼합물을 상온으로 서서히 냉각한 후 감압증류하여 유기 용매를 제거 후 남은 잔사에 1N HCl을 천천히 적가하여 pH를 4이하로 맞추고 상온에서 2시간 이상 교반 후 생성된 고체를 여과하고 증류수 50ml로 씻어 준 후 건조하여 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) :1.40-1.52(4H, m), 1.60-1.80(12H, m), 3.56(2H, m), 4.60(2H, m), 5.75(2H, d), 7.04(4H, dd), 7.85(4H, dd), 12.55(1H, bs).
실시예 127
1,3-비스-(3-히드록시-아다만탄-1-일)-우레아의 합성
cis-4-아미노-(니트로-페닐)-카바믹 에시드 사이클로헥실 에스터를 대신하여 3-아미노-1-아다만탄올을 이용하여 실시예74와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) :1.40-1.52(12H, d), 1.60-1.80(12H, m), 2.08(6H, s), 4.00(2H, s), 5.42(2H, s).
실시예 128
4-(4-{3-[4-(4-아세틸-페녹시)-사이클로헥실]-우레이도}-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터의 합성
cis-4-아미노-(니트로-페닐)-카바믹 에시드 사이클로헥실 에스터를 대신하여 cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터와 cis-4-(4-아세틸-페녹시)-사이클로헥실 아민을 이용하여 실시예74와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) :1.25(3H, t), 1.42-1.75(16H, m), 2.50(3H. s) 3.52(2H, m), 4.25(2H, q), 4.60(2H, m), 5.72(2H, d), 7.05(4H, d), 7.95(4H, d).
실시예 129
4-(4-{3-[4-(4-아세틸-페녹시)-사이클로헥실]-우레이도}-사이클로헥실옥시)-벤조산의 합성
cis-4-아미노-(니트로-페닐)-카바믹 에시드 사이클로헥실 에스터를 대신하여 cis-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터와 cis-4-(4-아세틸-페녹시)-사이클로헥실 아민을 이용하여 실시예 126과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) :1.45-1.72(16H, m), 2.50(3H. s) 3.55(2H, m), 4.52-4.63(2H, q), 5.85(2H, m), 7.05-7.08(4H, dd), 7.85-7.95(4H, dd).
실시예 130
1,3-비스[trans-4-(4-벤조산 에틸 에스터)-사이클로헥실옥시]우레아의 합성
cis-4-아미노-(니트로-페닐)-카바믹 에시드 사이클로헥실 에스터를 대신하여 trans-4-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터를 이용하여 실시예74와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) :1.20-1.32(4H, m), 1.30(6H, t), 1.40-1.51(4H, m), 1.87(4H. m) 2.05(4H, m), 3.42(2H, m), 4.24(4H, q), 4.45(2H, m), 5.70(2H, d), 7.05(4H, d), 7.78(4H, d).
실시예 131
1,3-비스[trans-4-(4-벤조산)-사이클로헥실옥시]우레아의 합성
1,3-비스[trans-4-(4-벤조산 에틸 에스터)-사이클로헥실옥시]우레아를 이용하여 실시예 126과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) :1.20-1.32(4H, m), 1.40-1.51(4H, m), 1.60-1.87(4H. d) 2.05-2.10(4H, d), 3.42(2H, m), 4.45(2H, m), 5.72(2H, d), 7.05(4H, d), 7.78(4H, d), 12.45(1H, bs).
실시예 132
1,3-비스-[trans-4-(4-아세틸-페녹시)-사이클로헥실]-우레아의 합성
cis-4-아미노-(니트로-페닐)-카바믹 에시드 사이클로헥실 에스터를 대신하여 trans-4-(4-아세틸-페녹시)-사이클로헥실아민을 이용하여 실시예76과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) :1.20-1.30(4H, m), 1.40-1.51(4H, m), 1.85-1.90(4H, m), 2.00-2.10(4H, m), 2.50(6H, s), 3.40(2H, m), 4.45(2H, m), 5.70(2H, d), 7.05(4H, dd), 7.90(4H, dd).
실시예 133
1,3-비스-[trans-4-(4-브로모-페녹시)-사이클로헥실]-우레아의 합성
cis-4-아미노-(니트로-페닐)-카바믹 에시드 사이클로헥실 에스터를 대신하여 trans-4-(4-브로모-페녹시)-사이클로헥실아민을 이용하여 실시예74와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) :1.20-1.30(4H, m), 1.35-1.45(4H, m), 1.85-1.90(4H, m), 2.00-2.10(4H, m), 3.40(2H, m), 4.30(2H, m), 5.65(2H, d), 6.90(4H, dd), 7.40(4H, dd).
실시예 134
1,3-비스-[trans-4-(4-브로모-페녹시)-사이클로헥실]-우레아의 합성
cis-4-아미노-(니트로-페닐)-카바믹 에시드 사이클로헥실 에스터를 대신하여 trans-4-(4-브로모-페녹시)-사이클로헥실아민을 이용하여 실시예74와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 0.87(3H, d), 1.47(6H, dd), 1.62(6H, dd), 1.93(3H, s), 3.28(1H, m), 5.52(1H, d),
실시예 135
{1-[3-(4-{4-[3-(1-카르복시메틸-사이클로헥실메틸)-우레이도]-벤질}-페닐)-우레이도메틸]-사이클로헥실}-아세트산의 합성
대기하의 100ml 플라스크에 수산화나트륨 700mg을 넣고 증류수 20ml, 아세토니트릴 10ml을 가하여 완전히 용해될 때까지 교반 후 (1-아미노메틸-사이클로헥실)-아세트산 1g을 넣고 용해 시까지 교반 한다. 혼합물에 메틸렌디페닐 4,4`-디이소시아네이트 730mg을 넣고 상온에서 5시간 이상 교반한다. 반응 혼합물에 초산에칠 200ml을 넣고 추출하여 수층을 취하고 1N HCl 수용액으로 pH를 산성으로 맞추고 상온에서 2시간 이상 교반 후 생성된 고체를 여과하고 증류수 100ml로 씻어준 후 건조하여 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.25-1.55(20H, m), 2.50(4H, s), 3.15(4H, d), 3.72(2H, d), 6.10(2H, t), 6.67(2H, d), 6.94(2H, d), 7.05(4H, dd), 7.28(4H, dd), 8.52(2H, s), 12.18(2H, s),
실시예 136
{1-[3-(4-{4-[3-(1-카르복시메틸-사이클로헥실메틸)-우레이도]-사이클로헥실메틸}-사이클로헥실)-우레이도메틸]-사이클로헥실}-아세트산의 합성
메틸렌디페닐 4,4`-디이소시아네이트를 대신하여 4,4`-메틸렌 비스(사이클로헥실이소시아네이트)를 이용하여 실시예 135와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 0.81-1.90(40H, m), 2.05(4H, d), 3.04(4H, d), 3.65(2H, s), 6.08(2H, s), 6.26(2H, s),
실시예 137
[1-(3-{3-[3-(1-카르복시메틸-사이클로헥실메틸)-우레이도메틸]-사이클로헥실메틸}-우레이도메틸)-사이클로헥실]-아세트산의 합성
메틸렌디페닐 4,4`-디이소시아네이트를 대신하여 1,3-비스(이소시아나토메틸)사이클로헥산을 이용하여 실시예 135와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.10-1.70(30H, m), 2.11(4H, d), 2.88(4H, t), 3.05(4H, d), 5.91(2H, s), 6.07(2H, s), 12.34(2H, s),
실시예 138
[1-(3-{4-[3-(1-카르복시메틸-사이클로헥실메틸)-우레이도]-페닐}-우레이도메틸)-사이클로헥실]-아세트산의 합성
메틸렌디페닐 4,4`-디이소시아네이트를 대신하여 1,4-페닐렌 디이소시아네이트를 이용하여 실시예 135와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.25-1.55(20H, m), 2.16(4H, s), 3.14(4H, t), 6.05(2H, s), 7.21(4H, s), 8.40(2H, s),
실시예 139
(1-{3-[1-(3-{1-[3-(1-카르복시메틸-사이클로헥실메틸)-우레이도]-1-메틸-에틸}-페닐)-1-메틸-에틸]-우레이도메틸}-사이클로헥실)-아세트산의 합성
메틸렌디페닐 4,4`-디이소시아네이트를 대신하여 1,3-비스(2-이소시아나토-2-프로필)벤젠을 이용하여 실시예 135와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.20-1.48(20H, m), 1.50(12H, m), 2.09(4H, s), 3.00(4H, s), 5.94(2H, s), 6.45(2H, s), 7.14(2H, m), 7.34(2H, s), 12.42(2H, s),
실시예 140
[1-(3-{3-[3-(1-카르복시메틸-사이클로헥실메틸)-우레이도메틸]-벤질}-우레이도메틸)-사이클로헥실]-아세트산의 합성
메틸렌디페닐 4,4`-디이소시아네이트를 대신하여 m-자일렌 디이소시아네이트를 이용하여 실시예 135와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.20-1.52(20H, m), 2.13(4H, s), 3.10(4H, s), 4.20(4H, d), 6.02(2H, t), 6.48(1H, t), 7.12(3H, m), 7.25(2H, s), 12.12(2H, s),
실시예 141
[1-(3-{trans-4-[3-(1-카르복시메틸-사이클로헥실메틸)-우레이도]-사이클로헥실}-우레이도메틸)-사이클로헥실]-아세트산의 합성
메틸렌디페닐 4,4`-디이소시아네이트를 대신하여 trans-1,4-사이클로헥실렌 디이소시아네이트를 이용하여 실시예 135와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.05-1.52(24H, m), 1.78(4H, s), 2.10(4H, s), 3.02(4H, d), 3.40(2H, d), 5.83(2H, s), 5.97(2H, d),
실시예 142
1-(1-에티닐-사이클로헥실)-3-{4-[3-(1-에티닐-사이클로헥실)-우레이도]-페닐}-우레아의 합성
질소 대기하의 100ml 플라스크에 1-에티닐-사이클로헥실아민 0.56 ml과 디메틸포름아미드 30ml을 넣고 교반 하고 이어 1,4-페닐렌 디이소시아네이트 336mg을 넣고 상온에서 2시간 이상 교반 한다. 반응 혼합물을 증류수 200ml에 붓고 상온에서 2시간 이상 교반 한다. 생성된 고체를 여과하고 증류수 100ml로 씻은 후 건조하 여 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.27(2H, m), 1.42-1.60(10H, m), 1.75(4H, m), 1.97(4H, m), 3.16(2H, s), 6.20(2H, s), 7.20(4H, s), 8.16(2H, s),
실시예 143
메틸렌디페닐 4,4'-[3-(1-에티닐-사이클로헥실)]-우레아의 합성
1,4-페닐렌 디이소시아네이트를 대신하여 메틸렌디페닐 4,4`-디이소시아네이트를 이용하여 실시예 142와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.25(2H, m), 1.45-1.60(10H, m), 1.72(4H, m), 1.97(4H, m), 3.15(2H, s), 3.76(2H, s), 5.76(2H, s), 6.24(2H, s), 7.05(4H, d), 7.27(4H, d),
실시예 144
m-자일렌 1,3-비스 [3-(1-에티닐-사이클로헥실)]우레아의 합성
1,4-페닐렌 디이소시아네이트를 대신하여 m-자일렌 디이소시아네이트를 이용하여 실시예 142와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H(DMSO-d6) : 1.24(2H, m), 1.40-1.60(10H, m), 1.69(4H, m), 1.92(4H, m), 3.10(2H, s), 4.16(2H, d), 6.05(2H, s), 6.20(2H, s), 7.12(3H, m), 7.25(1H, t),
상기 실시예로 제조된 화합물의 구조식은 다음 표 1과 같다.
Figure 112009074969525-PAT00020
Figure 112009074969525-PAT00021
Figure 112009074969525-PAT00022
Figure 112009074969525-PAT00023
Figure 112009074969525-PAT00024
Figure 112009074969525-PAT00025
Figure 112009074969525-PAT00026
Figure 112009074969525-PAT00027
Figure 112009074969525-PAT00028
실시예 145. 인간 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제의 랫트 약동학적 프로파일 분석
인간 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제의 활성 억제제의 경구 투여 후 생체 내 약동학적 혈중 프로파일을 파악하고 pK 파라미터를 산출하여 약물로서의 개발 가능성을 스크리닝 하기 위해 시험을 수행하였다. 중앙실험동물로부터 6주령 SD rat을 공급받아 1주 순화기간을 거친 후 7주령때 시험에 사용되었고 시험에 사용되는 동물수는 5마리로 하였다. 시험물질의 투여는 50 mg/kg 용량을 0.5% CMC 5 mL/kg 용적으로 강제 경구 투여하였다. 채혈은 안와 정맥 총에서 실시하였으며 채혈 시간은 각각 투여전 및 투여 후0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 24 시간에 약 500ul를 채혈 하였다. 채혈한 시료는 4℃, 3,000 rpm 조건하에서 15분간 원심분리 한 후 상층액인 혈장 100uL를 취하여 분석에 사용하였다. 분석 장비로는 LC-MS/MS (Applied Biosystems API 2000 Mass Spectrometer with Agilent 1200 HPLC, USA)를 사용하였으며, 혈장 전처리는 에틸 아세테이트를 이용한 용액상 전처리법을 이용하여 evaporation 후 최종 메탄올 100ul로 재구성하여 최종 분석에 사용하였다. 혈장 검량선의 범위는 10, 20, 50, 100, 200, 500 ng/mL로서 blank plasma 90 uL에 계열 희석한 해당 분석 물질과 내부 표준물질 (internal standard)을 최종농도가 100 ng/mL로 되도록 10 uL씩 spike하여 상기 전처리 과정을 거친 후 작성하였다. 이 검량선을 통해 일차 방정식을 구하였고 분석 결과를 이 방정식에 대입하여 농도값을 산출하였다. 본 실험에서 얻은 약물 동태 데이터는 Win-Nonlin (WinNonlin version 3.1, Pharsight Corporation, Mountain View, CA, USA). 프로그램에 적용하여 pK 파라미터를 산출하였고, 약물 동태 구획 모델로는 non-compartment model을 적용하였다. 그 결과, 본 발명의 화합물은 우수한 pK 결과를 나타내었다.
실시예 146. 인간 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제의 억제 효과 분석
인간 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제의 활성 억제제를 스크리닝하기 위하여 형광기질 ((3-페닐-옥시라닐)-아세트산 시아노-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-메틸 에스터; PHOME)을 이용하는 인간 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제 억제제 탐색 키트 (Cayman Chemical Company, MI, USA)를 구입하여 사용방법에 따라 분석을 실시하였다. 형광측정기는 SpectraMax M2e (Molecular Devices)를 사용하였다. 본 발명의 화합물은 0.05~10,000 nM의 농도로 DMSO에 녹여 분석에 사용하였으며 인간 가용성 에폭사이드 하이드롤라제 활성을 50% 저해하는 농도인 IC50를 구하여 화합물의 효소 저해 정도를 판단하였다. 본 발명의 화합물의 IC50 결과는 다음 표 2와 같다.
실시예 번호 IC50(nM)
실시예 1 1.76±0.15
실시예 2 6.58±0.21
실시예 6 33.07±4.07
실시예 8 3.22±0.22
실시예 9 0.76±0.03
실시예 12 4.4±0.49
실시예 14 28.0±1.52
실시예 15 6.44±0.77
실시예 45 3.4
실시예 50 <10
실시예 51 1.2
실시예 53 <10
실시예 55 2.0±0.34
실시예 56 2.1±0.53
실시예 60 42.4±10.75
실시예 64 102.7±16.34
실시예 66 81±15
실시예 67 43±5.1
실시예 71 　10-20
실시예 72 0.83±0.13
실시예 73 8.68±1.08
실시예 74 18
실시예 75 1.44±0.04
실시예 78 63.01±4.07
실시예 80 68.30±7.07
실시예 81 0.94±0.01
실시예 83 0.96±0.06
실시예 84 3.58±0.06
실시예 97 <0.5
실시예 98 8.66±1.22
실시예 102 3.06±0.05
실시예 107 1.81±0.27
실시예 108 8.13±0.41
실시예 109 <10
실시예 114 85
실시예 119 0.29±0.03
실시예 120 78.1±0.24
실시예 121 9.97±0.05
실시예 124 　1.62±0.05
실시예 126 3.0±0.21
실시예 128 0.55±0.03
실시예 129 0.51±0.03
실시예 130 3.37±0.16
실시예 131 14.9±3.39
실시예 132 0.81±0.00
실시예 133 　<10
실시예 143 25.35
실시예 144 47.57
실시예 147. 인간 HSD1의 억제 효과 분석
인간 HSD1의 활성 저해제를 스크리닝하기 위하여 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 (11β-HSD1) 단백질을 발현하는 백터 DNA를 트랜스팩션시켜서 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 (11β-HSD1) 단백질을 안정적으로 발현하는 HEK293 세포주를 제조하여 이로부터 마이크로좀을 분리하여 효소저해제 스크리닝을 위한 효소활성분석에 사용한다. 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 (11β-HSD1) 활성 분석은 HTFR　 코티솔 분석 키트 (Cisbio, Bagnols, France)를 사용하여 프로토콜에 따라 실시한다. 2 μL의 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 (11β-HSD1) microsomal preparation (0.1 mg/mL) in Tris 20 mM, EDTA 5 mM (pH=6)에 코티손 266 nM, NADPH 333 μM 및 억제제 2 μL를 넣고 37℃에서 2시간 반응시켰다. 이 후 5 μL의 HTFR　conjugate (anti-cortisol cryptate and cortisol-d2)를 첨가하고 상온에서 2시간 더 반응시킨 후 여기(excitation) 337 nm, 방출(emission) 665 nm, 620 nm에서 형광측정기 (SpectraMax　M2e, Molecular Devices)로 형광값을 측정하여 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 (11β-HSD1)활성이 50% 저해되는 농도 IC50 값을 구한다.
실시예148. 화합물의 간 마이크로솜(microsome) 분획에서의 대사안정성 분석
화합물의 인체내에서의 대사안정을 예측하기 위하여 약물 대사의 주요 장기인 간 마이크로솜(microsome) 분획 (Human liver microsome: BD Genetest #452161)을 이용한 시험관내에서의 대사안정성 정도를 측정하였다. 화합물의 반감기를 측정하기 위하여 간 마이크로솜(microsome) 분획에 화합물과 NADPH (NADPH A solution: BD Genetest #451220, NADPH B solution: BD Genetest #451299를 5:1의 비율로 섞어 사용)를 첨가하여 37℃에서 반응을 진행하였다. 반응시작 후 각각 10분, 30분, 60분 (5분, 15분, 30분, 60분, 90분) 경과 후 각각의 시험관내 반응을 중단시키고, 13,000RPM에서 5분동안 원심분리 후 상등액을 채취하여 분석에 사용하였다. 대조군으로는 반응을 진행하지 않은 0분에서의 샘플을 사용하였으며, 샘플 분석은 LC/MS/MS를 사용하였다. 대조군에 대한 각각의 시간에서의 대사정도 측정을 통하여 결과를 분석하였다. 그 결과, 본 발명의 화합물은 대조군에 비해 대사안정성이 우수하였다.
실시예 149. 동물 세포주에서의 세포독성 분석
화합물의 동물 세포주에서의 세포독성을 분석하기 위하여 Cell Counting Kit-8 (Dojido사 제품)을 이용하여 세포생존율의 감소정도를 측정하였다. 세포생존율 측정에는 NIH 3T3 (쥐 섬유아세포), MCF-7 (사람 유방암 세포주), PC-3 (사람 전립선암 세포주), HT-29 (사람 대장암 세포주), HepG2 (사람 간암 세포주) (각각의 세포주 정보) 세포주를 사용하였다. 각각의 세포주를 96-웰 플레이트에 깔아 준 후 배양하였다. 배양 후 화합물을 처리하고, 시간 경과 후 세포생존율 변화에 따른 흡광도 변화정도를 측정하여 화합물의 세포독성 정도를 측정하였다. 세포생존율을 50% 감소시키는 농도인 EC50를 구하여 세포독성 정도를 판단하였다. 그 결과, 본 발명의 화합물은 세포독성이 낮았다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 1]
    R1-(L1)n-P-(L2)m-R2
    상기 화학식 1에서,
    P는 -WC(=X)Y-로 나타내고, 여기서 상기 X는 O 또는 S이고, W 및 Y 는 독립적으로 CH2, -NR5, O, 및 S로 구성된 군에서 선택된 어느 하나이고;
    여기서, R5는 수소이거나 치환되거나 비치환된 직쇄형 또는 분지형의 (C1-C10)알킬기이고, N과 함께 5 내지 6원 고리를 형성할 수 있고, 이 경우 단일 고리 또는 여러 고리계를 형성할 수 있으며,
    n 및 m은 0 또는 1이고;
    L1 및 L2는 동일하거나 독립적으로 서로 다를 수 있으며, 직쇄형 또는 분지형의 (C1-C5)알킬렌이거나 -(X1)k-(C3-C8)사이클로알킬렌-(X2)l-로 나타내어지며;
    여기서 X1 및 X2는 동일하거나 독립적으로 서로 다를 수 있으며, 직쇄형 또는 분지형의 (C1-C3)알킬렌 또는 -NH-이고;
    k 및 l은 0 또는 1이고;
    상기 (C3-C8)사이클로알킬렌기의 탄소는 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 원자로 치환될 수 있고;
    상기 (C3-C8)사이클로알킬렌기의 하나 이상의 수소는 =O, 직쇄형 또는 분지형의 (C1-C10)알킬기, (C1 - C6)알콕시, -NO2, -CN, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -OR`, -SR`, -COR`, -S(O)2R`, -COOR`, -NR`R``, (C1 - C6)알킬에스터 및 치환되거나 비치환된 (C6 - C10)아릴기로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있고;
    R1 및 R2는 동일하거나 독립적으로 서로 다를 수 있으며, 수소, -NO2, -CN, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시,
    Figure 112009074969525-PAT00029
    , -OR`, -SR`, -COR`, -SO2R`, -COOR`, -NR`R``, -CONR`R``,
    Figure 112009074969525-PAT00030
    , 치환되거나 비치환된 직쇄형 또는 분지형의 (C1-C10)알킬기, 치환되거나 비치환된 (C3 - C12)사이클로알킬기, 치환되거나 비치환된 (C6 - C10)아릴기,
    Figure 112009074969525-PAT00031
    및 고리를 구성하는 탄소가 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 원자로 치환됨을 특징으로 하는, 치환되거나 비치환된 (C5 - C10)헤테로아릴기로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나이고, (C3 - C12)사이클로알킬이 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸인 경우 결합 탄소를 제외한 인접한 두 탄소의 치환기가 5 내지 6원의 불포화 고리를 형성할 수 있고;
    여기서, R3 및 R4는 동일하거나 독립적으로 서로 다를 수 있으며, (C1-C3)알킬렌이고, 서로 연결되어 5 내지 6원 고리를 형성할 수 있으며,
    여기서 R` 및 R``는 동일하거나 서로 다를 수 있으며, 수소, 치환되거나 비치환된 직쇄형 또는 분지형의 (C1-C10)알킬기, 치환되거나 비치환된 (C3 - C12)사이클로알킬기, 치환되거나 비치환된 (C6 - C10)아릴기 및 고리를 구성하는 탄소가 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 원자로 치환됨을 특징으로 하는, 치환되거나 비치환된 (C5 - C10)헤테로아릴기로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나이고;
    -NR`R`` 및 -CONR`R``에서, R` 및 R``은 N과 함께 5 내지 6원 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리를 구성하는 탄소는 N, O, 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 원자로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 고리의 수소는 고리를 구성하는 탄소가 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 원자로 치환됨을 특징으로 하는, 치환되거나 비치환된 (C5 - C10)헤테로아릴기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    상기 치환된 직쇄형 또는 분지형의 알킬기, 치환된 사이클로알킬기, 치환된 아릴기 및 치환된 헤테로아릴기는 =O, 직쇄형 또는 분지형의 (C1-C10)알킬기, (C1 - C6)알콕시, -NO2, -CN, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 티올, -OR`, -COR`, -COOR`, -NR`R``, (C1 - C6)알킬에스터, (C6 - C10)아릴기 및 고리를 구성하는 탄소가 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 원자로 치환됨을 특징으로 하는, 치환되거나 비치환된 (C5 - C10)헤테로아릴기로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    다만, L2의 k 및 l이 0이고, R2가 -COO R`인 경우, (C3-C8)사이클로알킬렌은 1,1-사이클로헥실렌이 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 2]
    Figure 112009074969525-PAT00032
    여기서, R1, L1, n 및 R`은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 화학식 2의 화합물의 R1은 아다만틸인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 3의 화합물인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 3]
    Figure 112009074969525-PAT00033
    여기서, R2은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 4의 화합물인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 4]
    Figure 112009074969525-PAT00034
    여기서, R`은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  6. 제1항에 있어서,
    화학식 1의 화합물은 아래 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure 112009074969525-PAT00035
    Figure 112009074969525-PAT00036
    Figure 112009074969525-PAT00037
    Figure 112009074969525-PAT00038
    Figure 112009074969525-PAT00039
    Figure 112009074969525-PAT00040
    Figure 112009074969525-PAT00041
    Figure 112009074969525-PAT00042
    Figure 112009074969525-PAT00043
  7. 제1항에 있어서,
    화학식 1의 화합물은 아래 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure 112009074969525-PAT00044
    Figure 112009074969525-PAT00045
  8. 하기 화학식 5의 화합물 및 하기 화학식 6의 화합물을 염기 조건 하에서 반응시켜서 제1항의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 5]
    R1-(L1)n-N=C=X
    [화학식 6]
    YH-(L2)m-R2
    상기 화학식에서, R1, R2, L1, L2, X, Y, m 및 n는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  9. 하기 화학식 7의 화합물, 4-니트로페닐 클로로포르메이트 및 하기 화학식 6의 화합물을 염기 조건 하에서 반응시켜서 제1항의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 7]
    R1-(L1)n-WH
    [화학식 6]
    YH-(L2)m-R2
    상기 화학식에서, R1, R2, L1, L2, W, Y, m 및 n는 제1항에서 정의한 바와 같 다.
  10. 하기 화학식 8의 화합물 및 하기 화학식 6의 화합물을 염기 조건 하에서 반응시켜서 제1항의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 8]
    Figure 112009074969525-PAT00046
    [화학식 6]
    YH-(L2)m-R2
    상기 화학식에서, R1, R2, L2, Y 및 m는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  11. 하기 화학식 7의 화합물 및 하기 화학식 9의 화합물을 염기 조건 하에서 반응시켜서 제1항의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 7]
    R1-(L1)n-WH
    [화학식 9]
    Figure 112009074969525-PAT00047
    상기 화학식에서, R1, R2, L1, L2, W, Y, m 및 n는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 인간 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제 저해용 약학 조성물.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 저해용 약학 조성물.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 고혈압, 심부전, 신부 전, 간부전, 말초혈관질환, 관상동맥질환, 심근경색, 고지혈증, 당뇨병, 고혈당증, 비만, 허혈성 심장질환, 심근경색, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 심부전, 지질대사 이상, 뇌졸증, 동맥경화, 염증, 성인성 호흡 곤란 증후군, 신장병, 레이노 증후군(Raynaud syndrome), 폐쇄성 폐질환, 사이질성 폐질환, 천식, 관절염으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나의 질병의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  15. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 방광의 수축 빈도(contraction frequency) 및 진폭(amplitude)을 낮추는 약학 조성물.
  16. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 신경병성 통증 및 이에 관련된 간후성 신경통(post-herpetic neuralgia), 3차 신경통(trigeminal neuralgia), 국소 말초 신경(focal peripheral nerve) 손상, 및 수술 후 신경통(anesthesia dolorosa), 뇌졸증 또는 종괴성 병변(mass lesion)으로 인한 통증, 척추손상 또는 복합적인 동맥경화, 및 HIV, 또는 화학치료요법으로부터 야기된 말초 신경증(peripheral neuropathy)으로 구성되는 군에서 선택된 어느 하나의 질병의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  17. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 당뇨병, 대사성 증후군, 비만, 다낭성 난소증후군, 섭식장애, 두개인두종, 프래더-윌리 증후군, 프뢸리히 증후군, 고지혈증, 지질대사이상, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 낮은 고밀도리포단백질(HDL) 수준, 높은 저밀도리포단백질 수준(LDL), 고혈당증, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 쿠싱증후군, 고혈압, 동맥경화, 혈관 재협착, 망막증, 신증, 퇴행성 신경질환, 신경장애, 근쇠약, 인지장애, 치매, 건선, 녹내장, 골다공증, 바이러스 감염증, 염증성 질환, 면역 질환으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나의 질병의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
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WO2013191396A1 (ko) * 2012-06-20 2013-12-27 주식회사 셀비온 11β-HSD1 효소의 억제활성을 갖는 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물

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