JP5767117B2 - 腫瘍の治療に使用できるptenの細胞外形態の同定 - Google Patents
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Description
PTEN 腫瘍抑制因子(WO98/34624を参照されたい、この公報は本明細書中にその全体が参照によって援用される)は、重要な二次メッセンジャー ホスファチジルイノシトール 3,4,5-三リン酸を脱リン酸化する細胞質ホスファターゼである(Maehama and Dixon 1998)。この活性は、抗-アポトーシス経路, 細胞周期の進行および細胞代謝の増加を含むAktのPIP3活性化により開始される多くの腫瘍形成性のシグナルをダウンレギュレートする(Sulis and Parsons 2003)。癌におけるPTENの役割は、多くの異なる腫瘍タイプにおいて遺伝的な又は機能的な頻繁な欠損から明らかである(Bonneau and Longy 2000)。最初にグリア癌(glial cancers)において欠失していることが発見され、以後は前立腺, 乳房, 子宮内膜, メラノサイト, 腎臓 および 肺の腫瘍形成と関係づけられてきた。また、PTENの生殖系列の変異は、Cowden's 症候群などの遺伝性の癌素因症候群(cancer predisposition syndromes)とも関連した(Eng 2003)。PTEN欠損のマウスモデルは、多くの異なる組織タイプにおいてヘテロ接合性マウスおよび組織特異的ノックアウトの双方で腫瘍抑制因子としての役割を再現した(Di Cristofano, Pesce et al. 1998; Kwabi-Addo, Giri et al. 2001; Petrocelli and Slingerland 2001; You, Castrillon et al. 2002; Fraser, Zhu et al. 2004)。
配列番号1で表される配列を有している連続的なアミノ酸残基を含んでいる単離されたヒトのホスファターゼおよびtensin ホモログ ロング ポリペプチド(PTEN-long)または配列番号5で表される配列を有している連続的なアミノ酸残基を含んでいるそのアナログ,またはその各々のバリアント(variant)。
配列番号1で表される配列を有している連続的なアミノ酸残基を含んでいる単離されたヒトのホスファターゼおよびtensin ホモログ ロング ポリペプチド(PTEN-long)または配列番号5で表される配列を有している連続的なアミノ酸残基を含んでいるそのアナログ,またはその各々のバリアント。
PTEN 腫瘍抑制因子は、癌において最も一般的に変更される遺伝子の一つであり、ホスファチジルイノシトール3,4,5-三リン酸の脂質ホスファターゼとして機能し、これが次にホスファチジルイノシトール 3-キナーゼ(PI3K) および Aktからの腫瘍形成性のシグナル伝達を抑制する。PTEN mRNAを検査することによって、5' 非翻訳領域 (UTR)が770bpについてPTENのオープンリーディングフレーム (ORF)とインフレームであることが明らかとされた。このUTR ORF内で、標準のAUG開始コドンの513塩基対上流での弱いコザック配列内に代替のCUG開始コドンが存在する。標準のPTEN ORFの発現により凡そ55kDaに移動するタンパク質が発現するが、5'UTRを含んでいるPTEN cDNAの発現によりPTEN-longと称される70kDaの第二のタンパク質を産生することができる。開始部位の変異は、55kDa PTENが標準の開始コドンでの翻訳から産生されるが、他方でPTEN-longは上流の代替の開始部位から開始されることを指摘する。異なる PTEN 抗体での免疫ブロットによって、複数の細胞株にPTEN-longが内因性(endogenous)に存在することが実証された。マウスES細胞におけるノックダウンおよびノックアウト研究によって、この大きなタンパク質が実際にPTENであることが確認された。付加されたN末端タンパク質配列がシグナルペプチドおよび切断部位をコードしており、PTEN-longが分泌経路に進入することを指摘している。PTEN-longは優先的にレクチンコンカナバリンAと結合し、グリコシル化されることが示される。さらにまた、PTEN-longは、PTENに対する抗体やヘパラン硫酸の双方を用いる親和性精製により馴化培地(conditioned media)から精製できる。また、PTEN-longは、インビボでのプロテアーゼプロテクションアッセイにおけるデグラデーションに感受性であるが、正常なPTENは感受性ではなく、PTEN-longが細胞膜の外側に局在することを示している。
PTEN mRNAは上流に代替の開始部位を有する
NCBIに寄託されたPTEN mRNA(Li and Sun 1997; Steck, Pershouse et al. 1997)は、広範囲にわたる5'UTRを含む。5'UTR領域中の凡そ770bpの連続配列(contiguous sequence)は、開始コドンとインフレームである。メチオニンは、この領域でコードされない; しかしながら、標準の開始コドンから-519で始まる幾つかの代替の開始CUGコドンが存在する。この配列の翻訳から、scansite (scansite.mit.edu) および prosite (www.ebi.ac.uk/ppsearch)にしたがって同定可能なドメインは明らかとされなかった。この全体領域の翻訳によって、173アミノ酸がPTENに加えられ、その分子量を凡そ70 キロダルトンに増加させるだろう(図 2 および 配列番号1)。
PTEN-longのN末端配列は、膜貫通配列またはシグナルペプチドのいずれかの指標であろうアラニンの長いストレッチ(a long stretch)を含む。SignalIP 3.0を用いた翻訳配列の分析によって、高い確率(>95%)で前記配列がシグナルペプチドを含むことが予測された(図 5)。シグナルペプチドは、特徴的に塩基性アミノ酸と続く疎水性のストレッチとから構成される。推定上の疎水性の膜貫通ヘリックスは、プロリンにより破壊され、やや極性の配列が続く。また、配列が切断されることも予測され、このタンパク質がERの内腔に放出されることを指摘している。
分泌された細胞外のタンパク質の特徴の一つは、ゴルジ体における複合糖部分(complex sugar moieties)の付加である(グリコシル化として知られるプロセス)。糖はN-グリコシル化を介して共通配列 N-X-S/T (Xはプロリンではない)においてアスパラギンに付加できる(Gupta and Brunak 2002); またセリン, スレオニンおよびチロシンのヒドロキシル基はO-グリコシル化の標的となりえる(Julenius, Molgaard et al. 2005)。PTENは、複数のO-グリコシル化部位を有するが、しかし、僅か一つのN-グリコシル化部位を有する。HEK293 細胞中でPTEN相補物(PTEN complement)の部分がグリコシル化されたかどうかを決定するプルダウンアッセイにレクチン コンカナバリン-A(糖部分と結合する)を使用した。凡そ50%のPTEN-longのPTENの混合物をこれらの細胞から精製した(図 6)。この事項は、PTEN-longがグリコシル化されること、またPTENの細胞質の55kDa形態がグリコシル化されるか又はPTEN-longが細胞外で切断されることを示す。
PTENは幾つかのプロテオグリカン(例えば、syndecans および glypicans)と結合し、膜の外側のリーフレット(leaflet)に付着することが認められる。これらのプロテオグリカンは、最もヘパラン化した細胞外分子のうちの二つである(Blero, Zhang et al. 2005)。PTENは以前に高度に陰性に荷電した種に高い親和性を有することが示され、PTENの特性により高度に陰イオン性のPIP3を好むことが導かれる(Das, Dixon et al. 2003)。ヘパランは最も陰性に荷電した生物学的分子(biological molecules)の一つであるので、ヘパランがPTENの細胞外基質への結合を媒介することが可能であった。マウスの肝臓からのタンパク質抽出物を用いて、PTENがヘパランと高親和性に結合することが発見された。さらにまた、ヘパリン アガロース カラムから1M NaClを用いたPTENの連続的な溶出によって、PTEN-longも溶出された(図7)。
タンパク質の部分が可溶性であり、細胞環境に放出される可能性。
PTEN-longの抗-血管形成の役目を以下に示す:
(1) PTEN-longは通常はマウスの発生している網膜において弱く発現するが、新生児の発生の間で退行(involution)/細胞死を経験している血管に高レベルの発現が認められる(図 11);
(2) PTEN-longは、腫瘍中のアポトーシスしている血管に認められる。さらにまた、PTEN-longで処理された上皮細胞(トランスフェクトされた細胞から部分的に精製された)は、細胞の遊走を阻害し、アポトーシスを誘導した。(図12)。精製したPTEN-longは、カスパーゼ-3 切断により測定されたとおり培養においてU87, HUVEC 内皮細胞, または293細胞のアポトーシスの活性化と関連する細胞死も誘導できる。
図 13は、PTEN-longでのマウスの処理を示す、 (A) マウス (n=5)にグリオブラストーマ細胞株U87が注射され、異種移植片が乳房の脂肪パッドの2部位(左および右)に形成された。腫瘍移植後、一つの腫瘍にPTEN-longを直接注射し、反対側の腫瘍には注射されなかった(w/ PTEN-long)。また、5 マウスの対照セットは、空ベクターでトランスフェクトされた細胞から由来するmockの精製タンパク質の調製物を注射された(空ベクター)。再び、反対側の腫瘍は注射されなかった(w/空ベクター)。マウスを1-11日および13-14日に処理した。最大の直径(cm)を、示した日にノギスで測定した。腫瘍容量が >1 cmに達した時、マウスを屠殺した。(B) タンパク質をPTEN-long発現ベクターを293細胞にトランスフェクションすることにより調製し、V5親和性樹脂を用いて部分的に精製し、V5 ペプチドで溶出した。図14は、14日間の対照注射で処理したマウスの生存率を示す(日数)。
p7のマウス網膜中のPTEN-longおよび血管の染色によって、PTEN-longがこのポイントでマウスの網膜の血管発生において最初に退行(regress)する硝子体管(hyaloid vessels)を選択的に染色することが明らかとされた。PTEN-longに対する抗体は、エピトープ: N-PRHQQLLPSLSSFFFSHRLPD-C (配列番号3)に対するものである。管(Vessel)の染色をBS1-レクチンで行った。
PTEN-longの精製のための一つの方法において、293 細胞をATG/ATG PTEN-longでトランスフェクトし、細胞溶解産物をNi+ アフィニティーカラムに通過させた。PTEN-longを、AKTA PurifierでNi+ カラムでイミダゾール溶出緩衝剤を用いて一貫して(consistently)精製した。
PTEN (orf 403 アミノ酸)またはPTEN-longのいずれかで注射前にトランスフェクトされたU87 細胞の異種移植片。注射後の7 日間、PTENを過剰発現している同齢集団(n= 4のうち4)と比較してPTEN-longを過剰発現している同齢集団において乳房血管の減少が認められた。これはPTEN-longが腫瘍環境に影響しえることを示唆する。
細胞溶解産物や組織からのPTEN免疫ブロットにおいて二番目のより大きいタンパク質バンドを定期的に観察した。より大きなバンドがPTENであることが確認される証拠には、次の事項が含まれる:
大きなタンパク質バンドは、異なるPTENモノクローナル抗体により検出された;
細胞がPTENに対するsiRNAで処理される又はPTEN座位がマウスにおいてノックアウトされる場合、大きなタンパク質は存在しない。PTENの5'UTRは、PTENの古典的な開始コドンと700 塩基対以上にわたりインフレームであることが観察された。さらに、PTENの522 塩基対上流のCUGコドンが存在し、翻訳される場合にPTEN免疫ブロットにおける大きなタンパク質のバンドのサイズを説明することができた。強いコザック配列とは関連しないが、-1 シトシン および +1 グアノシン配列が保持される。翻訳され、PTEN ORFに付加される場合、凡そ70kDaのタンパク質が産生されるはずであり、その分子量は観察された大きなPTENバンドの分子量である。
抗-血管形成やアポトーシス促進特性を有することを示す。
以下に、出願当初の請求項を実施の態様として付記する。
[1]配列番号1で表される配列を有している連続的なアミノ酸残基を含んでいる単離されたヒトのホスファターゼおよびtensin ホモログ ロング ポリペプチド(PTEN-long)または配列番号5で表される配列を有している連続的なアミノ酸残基を含んでいるそのアナログ,またはその各々のバリアント。
[2](i) 配列番号1の残基 1〜173,または(ii) 配列番号5の残基 1〜173を含んでいるそのアナログ,または(iii) 配列番号1の残基 22〜516を含むポリペプチド。
[3]配列番号1で表される配列を有している連続的なアミノ酸残基を含んでいるホスファターゼ および tensin ホモログ ロング ポリペプチド (PTEN-long),または配列番号1の残基 22 〜516を含んでいるその断片,または配列番号5で表される配列を有している連続的なアミノ酸残基を含んでいるそのアナログを含む薬学的組成物。
[4]対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、前記対象における固形腫瘍を治療するため有効な量の配列番号1で表される配列を有している連続的なアミノ酸残基を含んでいるヒト ホスファターゼ および tensin ホモログ ロング ポリペプチド (PTEN-long),または配列番号1の残基 22〜516を含んでいるその断片,または配列番号5で表される配列を有している連続的なアミノ酸残基を含んでいるそのアナログを前記対象に投与することを含む方法。
[5]対象における固形腫瘍の成長を阻害するための方法であって、前記対象における固形腫瘍の成長を阻害するため有効な量の配列番号1で表される配列を有している連続的なアミノ酸残基を含んでいるヒト ホスファターゼ および tensin ホモログ ロング ポリペプチド (PTEN-long),または配列番号1の残基 22〜516を含んでいるその断片,または配列番号5で表される配列を有している連続的なアミノ酸残基を含んでいるそのアナログを前記対象に投与することを含む方法。
[6]対象の固形腫瘍における血管形成を阻害するための方法であって、前記対象の固形腫瘍における血管形成を阻害するため有効な量の配列番号1で表される配列を有している連続的なアミノ酸残基を含んでいるヒト ホスファターゼ および tensin ホモログ ロング ポリペプチド (PTEN-long),または配列番号1の残基 22〜516を含んでいるその断片,または配列番号5で表される配列を有している連続的なアミノ酸残基を含んでいるそのアナログを前記対象に投与することを含む方法。
[7]対象の固形腫瘍における血管の血管上皮細胞(vascular epithelial cell)のアポトーシスを誘導するための方法であって、前記対象の固形腫瘍における血管の血管上皮細胞のアポトーシスを誘導するため有効な量の配列番号1で表される配列を有している連続的なアミノ酸残基を含んでいるヒト ホスファターゼ および tensin ホモログ ロング ポリペプチド (PTEN-long),または配列番号1の残基 22〜516を含んでいるその断片,または配列番号5で表される配列を有している連続的なアミノ酸残基を含んでいるそのアナログを前記対象に投与することを含む方法。
[8][4],[5],[6]または[7]に記載の方法であって、前記腫瘍は癌性腫瘍である方法。
[9][8]に記載の方法であって、前記癌性腫瘍は、対象のグリア細胞, 前立腺, 卵巣,子宮, 子宮内膜, 乳房, メラノサイト, 腎臓, 肺, 結腸, 頭部(head), 頸部(neck),または膵臓の腫瘍である方法。
[10][8]に記載の方法であって、前記癌性腫瘍は、PTENにより又はPI3K経路により活性化される又はPTEN-陰性である方法。
[11][4]〜[10]の何れか一項に記載の方法であって、前記PTEN-long,またはそのアナログ,またはPTEN-long 断片は、前記固形腫瘍への直接的な導入により前記対象に投与される方法。
[12][11]に記載の方法であって、前記PTEN-long,またはそのアナログ,またはPTEN-long 断片は、前記固形腫瘍に注射される方法。
[13][11]に記載の方法であって、前記PTEN-long,またはそのアナログ,またはPTEN-long 断片は、直接的にカテーテルで前記固形腫瘍に導入される方法。
[14][4]〜[10]の何れか一項に記載の方法であって、前記PTEN-long,またはそのアナログ,またはPTEN-long 断片は、前記固形腫瘍に供給する血管への直接的な導入により前記対象に投与される方法。
[15][14]に記載の方法であって、前記PTEN-long,またはそのアナログ,またはPTEN-long 断片は、前記固形腫瘍へ供給する血管に注射される方法。
[16][14]に記載の方法であって、前記PTEN-long,またはそのアナログ,またはPTEN-long 断片は、直接的にカテーテルで前記固形腫瘍へ供給する血管に導入される方法。
[17][4]〜[10]の何れか一項に記載の方法であって、前記PTEN-long,またはそのアナログ,またはPTEN-long 断片は、前記対象の静脈内に投与される方法。
[18][4]〜[10]の何れか一項に記載の方法であって、前記PTEN-long,またはそのアナログ,またはPTEN-long 断片は、前記対象の皮下に投与される方法。
[19]対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、配列番号1を含んでいるヒト ホスファターゼおよびtensin ホモログ ロング ポリペプチド (PTEN-long),または配列番号1の残基 22〜516を含んでいるその断片,または配列番号5を含んでいるそのアナログをコードする特定量の発現ベクターを、PTEN-long, PTEN-long 断片,又はそのアナログを前記固形腫瘍の細胞中で前記対象における固形腫瘍を治療するための有効な量で発現するように前記対象に投与することを含む方法。
[20]対象における固形腫瘍の治療に使用するための、対象における固形腫瘍の成長を阻害するための、対象の固形腫瘍における血管上皮細胞のアポトーシスを誘導するための、または対象の固形腫瘍における血管形成を阻害するためのの、配列番号1を含んでいるヒト ホスファターゼ および tensin ホモログ ロング ポリペプチド (PTEN-long)または配列番号1の残基 22〜516を含んでいるその断片,又は配列番号5を含んでいるそのアナログ。
[21]前記腫瘍は癌性腫瘍である[20]に記載のPTEN-long又はその断片又はそのアナログ。
[22]前記癌性腫瘍はグリア, 前立腺, 乳房, 子宮内膜, メラノサイト, 腎臓または肺癌の腫瘍である、[21]に記載のPTEN-long又はその断片又はそのアナログ。
[23]前記癌性腫瘍はPTENによりPI3K経路により活性化される又はPTEN-陰性である、[21]に記載のPTEN-long又はその断片又はそのアナログ。
[24]それぞれPTEN-long, PTEN-long 断片,又はそのアナログの血漿半減期を増加させる非-ペプチド因子に結合させた、配列番号1を含んでいるヒト ホスファターゼ および tensin ホモログ ロング ポリペプチド (PTEN-long),または配列番号1の残基 22〜516を含んでいるその断片,又は配列番号5を含んでいるそのアナログを含む組成物。
[25]薬学的な担体をさらに含む、[24]に記載の組成物。
[26]血漿半減期を増加させる非-ペプチド因子はポリエチレングリコール(PEG)である、[24]に記載の組成物。
[27]前記PEGはPTEN-long, PTEN-long 断片, またはそのアナログのC-末端またはN-末端に結合された、[26]に記載の組成物。
[28]前記血漿半減期を増加させる非-ペプチド因子は9-フルオレニルメチル クロロホルマート (Fmoc)または(7-スルホ)-9-フルオレニルメトキシカルボニルである、[24]に記載の組成物。
[29]配列番号1を含んでいるヒト ホスファターゼおよびtensin ホモログ ロング ポリペプチド (PTEN-long)をコードする,または配列番号1の残基 22〜516を含んでいるその断片をコードする,または配列番号5を含んでいるそのアナログをコードする単離された核酸。
[30]配列番号2または配列番号6で表される配列を有している連続的なヌクレオチドを含む、[29]に記載の核酸。
[31]配列番号2または配列番号6で表される配列の連続的なヌクレオチド残基503〜2243を含む、[30]に記載の核酸。
[32]配列番号3または配列番号7で表される配列を有している連続的なヌクレオチドを含む、[29]に記載の核酸。
[33]配列番号3または配列番号7で表される配列の連続的なヌクレオチド残基503〜2243を含む、[32]に記載の核酸。
[34]前記核酸がRNAである、[29]に記載の核酸。
[35]前記核酸がDNAである、[33]に記載の核酸。
[36]前記核酸がcDNAである、[35]に記載の核酸。
[37]配列番号1を含んでいるヒト ホスファターゼおよびtensin ホモログ ロング ポリペプチド (PTEN-long),または配列番号1の残基 22〜516を含んでいるその断片,又は配列番号5を含んでいるそのアナログをコードしている核酸を含む発現ベクター。
[38]配列番号1を含んでいるヒト ホスファターゼ および tensin ホモログ ロング ポリペプチド (PTEN-long),または配列番号1の残基 22〜516を含んでいるその断片,又は配列番号5を含んでいるそのアナログを発現する能力のある形質転換された細胞であって、前記細胞はそのゲノムにPTEN-longまたはそのアナログをコードする組換えDNAが統合された形質転換された細胞。
[39]配列番号1を含んでいるヒト ホスファターゼ および tensin ホモログ ロング ポリペプチド (PTEN-long),または配列番号1の残基 22〜516を含んでいるその断片,又は配列番号5を含んでいるそのアナログを発現する能力のある宿主細胞であって、PTEN-longまたはそのアナログをコードするプラスミドを含む宿主細胞。
[40]前記宿主細胞は細菌細胞である、[39]に記載の宿主細胞。
[41]前記宿主細胞は哺乳類細胞である、[39]に記載の宿主細胞。
[42]それぞれPTEN-long, PTEN-long 断片,又はそのアナログの血漿半減期を増加させる非-ペプチド因子に結合させた配列番号1を含んでいるヒト ホスファターゼおよびtensin ホモログ ロング ポリペプチド (PTEN-long),または配列番号1の残基 22〜516を含んでいるその断片,または配列番号5を含んでいるそのアナログを作るため、(1) 配列番号1を含んでいるPTEN-long,または配列番号1の残基 22〜516を含んでいるその断片,または配列番号5を含んでいるそのアナログ, および(2) PTEN-long又はそのアナログの血漿半減期を増加させる非-ペプチド因子を混合(admixing)することを含む方法。
[43]配列番号 2または配列番号6の核酸配列の相補物と,または配列番号2 配列番号6とストリンジェントな条件下で特異的にハイブリダイズする、配列番号2または配列番号6の核酸配列又はその相補物の少なくとも20ヌクレオチドの断片からなる単離された核酸分子。
[44](1) 配列番号1のアミノ酸残基 1〜173を含むPTEN-ロング ポリペプチドまたは(2) 配列番号5を含んでいるそのアナログまたは(3) 配列番号3で表される配列を有しているアミノ酸または(4) 配列番号1の残基 22〜516を含んでいるPTEN-longの断片と結合する単離された抗体又はその断片。
[45]前記抗体がモノクローナル抗体である、[44]に記載の単離された抗体。
[46]前記抗体が抗体断片である、[44]に記載の単離された抗体。
[47]Fab, Fab', F(ab')2, またはFv断片である、[46]に記載の抗体断片。
[48]前記抗体断片が単鎖抗体である、[47]に記載の抗体。
[49]ヒト化抗体である、[44]に記載の抗体。
[50]PTEN-longのコンホメーションエピトープと結合し、前記PTEN-longは配列番号1の残基 1〜173で表される配列を含むが、しかし、前記抗体はPTENと結合しない単離された抗体又はその断片。
[51]配列番号1の残基 153〜173の何れかで構成されるエピトープと結合する、[50]に記載の抗体。
[52]PTEN-longのエピトープと結合し、前記PTEN-longは配列番号1の残基 1〜173で表される配列を含むが、しかし、前記抗体はPTENと結合しない単離された抗体又はその断片。
[53]配列番号1の残基 153〜173又はその部分と結合する、[52]に記載の抗体。
[54]抗-腫瘍, 抗-血管形成性,または抗-アポトーシス活性を有する、配列番号1,または配列番号5のペプチド断片。
[55]5〜10, 10〜20, 20〜30, または30〜40 アミノ酸を含む、[54]に記載のペプチド。
[56]配列番号1または配列番号5のアミノ酸 1〜173を含む、[54]に記載のペプチド。
[57]配列番号1の連続的なアミノ酸残基 22〜516を含む、[54]に記載のペプチド。
[58]配列番号1または配列番号5の連続的なアミノ酸残基 174〜576を含まない、[54]または[57]に記載のペプチド。
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Claims (4)
- 対象における固形腫瘍の治療に使用するための薬剤の製造における単離されたポリぺプチドの使用であって、前記ポリペプチドの配列が、配列番号1の残基1〜576と同一である使用。
- 前記固形腫瘍が、グリア、前立腺、乳房、子宮内膜、メラノサイト、腎臓または肺の癌腫瘍である請求項1に記載の使用。
- 対象における固形腫瘍の治療に使用するための薬学的組成物であって、その配列が配列番号1のアミノ酸残基1〜576と同一である単離されたポリペプチドを含む薬学的組成物。
- 前記固形腫瘍はグリア, 前立腺, 乳房, 子宮内膜, メラノサイト, 腎臓または肺の癌腫瘍である、請求項3に記載の薬学的組成物。
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