JP5753632B2 - イソチアゾール化合物の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、イソチアゾール化合物の製造方法に関する。イソチアゾール化合物は、そのイソチアゾールという構造の故に、例えば、種々の有機化合物（例えば、医薬及び農薬等の生理活性な有機化合物、及び、機能性色素、電子材料等）の合成中間体として有用である。

上記のように、イソチアゾール化合物は、医薬中間体及び農薬中間体、機能性色素、電子材料等の中間体として広く知られている。それ故、非特許文献１及び２に開示されているように、これまでイソチアゾール化合物の製造方法について種々検討がなされてきている。

イソチアゾール化合物の中でも、官能基の変換が容易に可能な３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールは、医薬中間体及び農薬中間体として知られている。又、特許文献４及び５に開示されるように、この化合物は実際に農薬の重要中間体として使用されている。

しかしながら、非特許文献１及び２に記載の製造方法は、農薬の重要中間体として有用な３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールを製造することが難しかったのである。

即ち、従来、３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールを製造する方法として、二硫化炭素（ＣＳ_２）、シアン化ナトリウム（ＮａＣＮ）及び塩素（Ｃｌ_２）を用いる方法が知られている（特許文献１参照）。しかしながら、この方法は、使用する原料に特殊引火物である二硫化炭素を用いるという欠点を有する。しかも、この方法は、毒物であるシアン化ナトリウムを用いるという欠点をも有する。更に、この方法では、加熱しながら、溶媒としてのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含む反応器へ塩素を導入するのである。しかしながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩素を同時に使用すると、反応の暴走や爆発の可能性があることは当業者にはよく知られている。これらの理由のため、この方法の実施は、安全を保つための細心の注意と十分な対策を必要とすると考えられる。加えて、上記の通り、場合によっては反応の暴走及び爆発が起こる可能性があるため、この方法は生産プラントの安全性を保障できない可能性がある。つまり、安全性の欠如の懸念があるため、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩素を同時に使用するこの方法は、工業生産に好ましくないのである。

３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールを製造する他の方法として、トリクロロアセトニトリルと硫黄を用いる方法が知られている（特許文献２参照）。しかしながら、この方法は、実施例に記載されているように、２００℃から３００℃の高温での反応を必要とするという欠点がある。又、この方法には、トリクロロアセトニトリルのような特殊な原料を使用する必要があるという欠点がある。

更に、ジクロロフマロニトリルと硫黄を用いる方法が知られている（特許文献３参照）。しかしながら、この方法も実施例において２３０℃から３００℃の高温での反応を必要とするという欠点がある。又、この方法にも、ジクロロフマロニトリルのような特殊な原料を使用する必要があるという欠点がある。

更に他の製造方法として、フマロニトリル、マレオニトリル若しくはこれらの塩素置換体、又はこれらの混合物を非プロトン性極性溶媒中で塩化硫黄と反応させることによる方法が知られている（特許文献６参照）。この方法で使用するフマロニトリル、マレオニトリル及びこれらの塩素置換体又はこれらの混合物は、スクシノニトリルから製造できる（特許文献６の実施例７及び８を参照）のである。しかしながら、スクシノニトリルから２工程を要するという点で、特許文献６に記載の製造方法は更に改善されることが望まれる。

加えて、フマロニトリル、マレオニトリル若しくはこれらの塩素置換体は、工業的に有意な昇華性を有すると考えられる。昇華性を有する化合物は一般に、その昇華により還流冷却器又はプラントのパイプラインの閉塞を起こす可能性がある。このため、特許文献６に記載の方法は、工業的な実施の操作において、注意と対策を必要とする可能性を有するという難点がある。

その上、この方法はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒を必須とする。そして水を用いて後処理を行うため、非プロトン性極性溶媒の再利用には困難が伴う。従って、使用された非プロトン性極性溶媒は廃棄物の一部となる可能性が高いという難点がある。加えて、この方法では、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩素化合物である塩化硫黄を同時に使用する例がある。従って、いかなる状況にも備えるために、この方法は注意と対策を必要とする可能性がある。従って、この方法には、未だ改善の余地がある。

一方、３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの製造方法として、スクシノニトリル、硫黄及び塩素を用いる方法が知られている（特許文献７を参照）。しかしながら、この方法も溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを必要としている。つまり、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩素を同時に使用することになるため、反応の暴走及び爆発の可能性がある。この理由のため、この方法の実施も、安全を保つための細心の注意と十分な対策を必要とすると考えられる。加えて、上記の通り、場合によっては、反応の暴走及び爆発が起こる可能性があるため、この方法は生産プラントの安全性を保障できない可能性がある。つまり、安全性の欠如の懸念があるため、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩素を同時に使用するこの方法は、工業生産に好ましくないのである。

その上、特許文献７に記載の方法では、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒を必須とする。そして水を用いて後処理を行うため、非プロトン性極性溶媒の再利用には困難が伴う。従って、使用された非プロトン性極性溶媒は廃棄物の一部となる可能性が高いという難点がある。つまり、この方法には、未だ改善の余地がある。

米国特許３３４１５４７号明細書 ＤＥ２２３１０９７（ＤＴ２２３１０９７）号公報 ＤＥ２２３１０９８（ＤＴ２２３１０９８）号公報 特開平５−５９０２４号公報 特許第４０８８０３６号 国際公開第２０１０／１２６１７０号公報 特開２０１０−２６０８０５号公報

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， Ｎｏ．４２, １９７０， ｐｐ.３７１９−３７２２ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．， ２００２， ｐｐ．１８７２−１８７３

本発明の目的は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒と塩素を同時に使用することを避けることにより、イソチアゾール化合物、とりわけ３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールのより安全な工業的製造方法を提供することにある。

本発明の他の目的は、廃棄物の一部となる可能性が高いＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒を用いないために、経済的に好ましい、イソチアゾール化合物、とりわけ３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの製造方法を提供することにある。

本発明の更に他の目的は、注意と対策を必要とする可能性がある原料及び特殊な原料を実質的に使用しないイソチアゾール化合物、とりわけ３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの製造方法を提供することにある。注意と対策を必要とする可能性がある原料の例は、青酸ガス及びシアン化物イオンの源である極めて毒性が高い無機シアン化物である。又、注意と対策を必要とする可能性がある原料の他の例は、特殊引火物である。又、注意と対策を必要とする可能性がある原料の更に他の例は、工業的に有意な昇華性を有する有機化合物である。

本発明の更に他の目的は、入手が容易で安価な原料を使用してイソチアゾール化合物、とりわけ３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールを製造できる方法を提供することにある。

本発明の更に他の目的は、簡便な操作により工業化に適したイソチアゾール化合物、とりわけ３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの製造方法を提供することにある。

例えば、前記特許文献６に記載の製造方法は、３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールを製造するために、スクシノニトリルから２工程を必要とするが、スクシノニトリルから１工程のみで、例えば３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールを簡便に製造できる方法を提供することが本発明の目的の一つである。

要するに、本発明の目的は、イソチアゾール化合物、とりわけ３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの工業的に好ましい製造方法を提供することにある。

上記のような状況に鑑み、本発明者は、後記一般式（３）で表されるイソチアゾール化合物を製造する方法について鋭意研究した。その結果、本発明者は、意外にも、後記一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄を加熱した後、後記一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄と後記一般式（２）で表されるハロゲンとの反応を行うことにより、後記一般式（３）で表されるイソチアゾール化合物を製造できることを見出した。とりわけ、本発明者は、意外にも、後記式（４）で表されるスクシノニトリルと硫黄を加熱した後、後記式（４）で表されるスクシノニトリルと硫黄と式（５）で表される塩素との反応を行うことにより、後記式（６）で表される３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールを製造できることを見出した。これらの知見に基づき、本発明者は本発明を完成するに至った。即ち、本発明は以下の通りである。

〔１〕一般式（１）：

（式中、Ｒはシアノ基、カルボキシ基又はアルコキシカルボニル基を示す。）
で表されるニトリル化合物と硫黄と一般式（２）：

（式中、Ｘはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。）
で表されるハロゲンとの反応を行うことを特徴とする、一般式（３）：

（式中、Ｒ及びＸは前記で定義した通りである。）
で表されるイソチアゾール化合物の製造方法。

〔２〕一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄を加熱した後、一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄と一般式（２）で表されるハロゲンとの反応を行う、〔１〕に記載の製造方法。

〔３〕少なくとも一般式（１）で表されるニトリル化合物が溶融するまで、一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄を加熱する、〔１〕に記載の製造方法。

〔４〕少なくとも一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄の一部が溶融するまで、一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄を加熱する、〔１〕に記載の製造方法。

〔５〕一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄が溶融するまで、一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄を加熱する、〔１〕に記載の製造方法。

〔６〕一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄を７０℃以上に加熱する、〔１〕から〔５〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔７〕一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄を９０℃以上に加熱する、〔１〕から〔５〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔８〕一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄を５０から２００℃の範囲の温度に加熱する、〔１〕から〔５〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔９〕一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄を７０から１８０℃の範囲の温度に加熱する、〔１〕から〔５〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔１０〕一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄を９０から１５０℃の範囲の温度に加熱する、〔１〕から〔５〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔１１〕一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄と一般式（２）で表されるハロゲンとの反応が、７０℃以上で行われる、〔１〕から〔１０〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔１２〕一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄と一般式（２）で表されるハロゲンとの反応が、９０℃以上で行われる、〔１〕から〔１０〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔１３〕一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄と一般式（２）で表されるハロゲンとの反応が、５０から２００℃の範囲の温度で行われる、〔１〕から〔１０〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔１４〕一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄と一般式（２）で表されるハロゲンとの反応が、７０から１８０℃の範囲の温度で行われる、〔１〕から〔１０〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔１５〕一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄と一般式（２）で表されるハロゲンとの反応が、９０から１５０℃の範囲の温度で行われる、〔１〕から〔１０〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔１６〕一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄と一般式（２）で表されるハロゲンとの反応が、１５時間以上で行われる、〔１〕から〔１５〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔１７〕一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄と一般式（２）で表されるハロゲンとの反応が、２０時間以上で行われる、〔１〕から〔１５〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔１８〕一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄と一般式（２）で表されるハロゲンとの反応が、１５から７５時間の範囲の時間で行われる、〔１〕から〔１５〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔１９〕一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄と一般式（２）で表されるハロゲンとの反応が、２０から５０時間の範囲の時間で行われる、〔１〕から〔１５〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔２０〕一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄と一般式（２）で表されるハロゲンとの反応が、一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄を仕込んだ後、そこへ一般式（２）で表されるハロゲンを導入することにより行われる、〔１〕から〔１９〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔２１〕一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄と一般式（２）で表されるハロゲンとの反応が、一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄へ一般式（２）で表されるハロゲンを導入することにより行われる、〔１〕から〔２０〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔２２〕一般式（１）で表されるニトリル化合物が溶融状態である、〔１〕又は〔６〕から〔２１〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔２３〕硫黄が溶融状態である、〔１〕又は〔６〕から〔２１〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔２４〕一般式（１）で表されるニトリル化合物が溶融状態であり、硫黄が溶融状態である、〔１〕又は〔６〕から〔２１〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔２５〕一般式（２）で表されるハロゲンの導入が、７０℃以上で行われる、〔２０〕から〔２４〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔２６〕一般式（２）で表されるハロゲンの導入が、９０℃以上で行われる、〔２０〕から〔２４〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔２７〕一般式（２）で表されるハロゲンの導入が、５０から２００℃の範囲の温度で行われる、〔２０〕から〔２４〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔２８〕一般式（２）で表されるハロゲンの導入が、７０から１８０℃の範囲の温度で行われる、〔２０〕から〔２４〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔２９〕一般式（２）で表されるハロゲンの導入が、９０から１５０℃の範囲の温度で行われる、〔２０〕から〔２４〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔３０〕一般式（２）で表されるハロゲンの導入が、１５時間以上で行われる、〔２０〕から〔２９〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔３１〕一般式（２）で表されるハロゲンの導入が、２０時間以上で行われる、〔２０〕から〔２９〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔３２〕一般式（２）で表されるハロゲンの導入が、１５から７５時間の範囲の時間で行われる、〔２０〕から〔２９〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔３３〕一般式（２）で表されるハロゲンの導入が、２０から５０時間の範囲の時間で行われる、〔２０〕から〔２９〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔３４〕一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄と一般式（２）で表されるハロゲンとの反応が、非プロトン性極性溶媒を用いることなく行われる、〔１〕から〔３３〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔３５〕一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄と一般式（２）で表されるハロゲンとの反応が、無溶媒で行われる、〔１〕から〔３３〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔３６〕硫黄の使用量が、一般式（１）で表されるニトリル化合物１モルに対して硫黄原子として０．５モル以上２０モル以下である、〔１〕から〔３５〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔３７〕硫黄の使用量が、一般式（１）で表されるニトリル化合物１モルに対して硫黄原子として０．９モル以上１２モル以下である、〔１〕から〔３５〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔３８〕硫黄の使用量が、一般式（１）で表されるニトリル化合物１モルに対して硫黄原子として０．９モル以上４モル以下である、〔１〕から〔３５〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔３９〕硫黄の使用量が、一般式（１）で表されるニトリル化合物１モルに対して硫黄原子として１モル以上２０モル以下である、〔１〕から〔３５〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔４０〕硫黄の使用量が、一般式（１）で表されるニトリル化合物１モルに対して硫黄原子として１モル以上１２モル以下である、〔１〕から〔３５〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔４１〕硫黄の使用量が、一般式（１）で表されるニトリル化合物１モルに対して硫黄原子として１モル以上４モル以下である、〔１〕から〔３５〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔４２〕硫黄の使用量が、一般式（１）で表されるニトリル化合物１モルに対して硫黄原子として２モル未満である、〔１〕から〔３５〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔４３〕硫黄の使用量が、一般式（１）で表されるニトリル化合物１モルに対して硫黄原子として１モル以上２モル未満である、〔１〕から〔３５〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔４４〕硫黄の使用量が、一般式（１）で表されるニトリル化合物１モルに対して硫黄原子として２モル以上１０モル以下である、〔１〕から〔３５〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔４５〕硫黄の使用量が、一般式（１）で表されるニトリル化合物１モルに対して硫黄原子として２モル以上４モル以下である、〔１〕から〔３５〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔４６〕一般式（２）で表されるハロゲンの使用量が、一般式（１）で表されるニトリル化合物１モルに対して２モル以上２０モル以下である、〔１〕から〔４５〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔４７〕一般式（２）で表されるハロゲンの使用量が、一般式（１）で表されるニトリル化合物１モルに対して２モル以上１０モル以下である、〔１〕から〔４５〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔４８〕一般式（２）で表されるハロゲンの使用量が、一般式（１）で表されるニトリル化合物１モルに対して２モル以上５モル以下である、〔１〕から〔４５〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔４９〕一般式（１）におけるＲがシアノ基である〔１〕から〔４８〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔５０〕一般式（２）におけるＸが塩素原子又は臭素原子である〔１〕から〔４９〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔５１〕一般式（２）におけるＸが塩素原子である〔１〕から〔４９〕のいずれか１項に記載の製造方法。

本発明により、イソチアゾール化合物、とりわけ３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの新規な工業的製造方法が提供される。

本発明によれば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒と塩素を同時に使用することを避けることにより、イソチアゾール化合物、とりわけ３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールのより安全な製造方法が提供される。即ち、本発明によれば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒を溶媒として使用しないことにより、安全を保つための特別な注意も特別な対策も必要としない製造方法が提供される。

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒の使用を避けることは、先行技術に比較して、本発明方法の有意に改善された安全性、即ち本発明方法の優位性を意味する。言い換えれば、それは工業的な生産中の危険な分解などのリスクを本質的に減らす。従って、本発明方法は、パイロットプラント又は工業的な生産のような大きなスケールでの製造に安全に適用することができる。

加えて、本発明方法によれば、反応溶媒を用いることなく、目的のイソチアゾール化合物、とりわけ３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールを製造することができる。従って、本発明方法は、先行技術に比較して、経済的に好ましい。特に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒は、水を用いた後処理により再利用に困難が伴う。従って、非プロトン性極性溶媒は廃棄物の一部となる可能性が高い。しかしながら、本発明方法では、非プロトン性極性溶媒を用いることなく、目的化合物を製造できる。従って、本発明方法は、廃棄物を低減できる。つまり、本発明方法は、環境負荷を低減することができるのである。

更に、本発明方法によれば、注意と対策を必要とする可能性がある原料及び特殊な原料を実質的に使用しないで、イソチアゾール化合物、とりわけ３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールを製造できる。注意と対策を必要とする可能性がある原料の例は、青酸ガス及びシアン化物イオンの源である極めて毒性が高い無機シアン化物である。又、注意と対策を必要とする可能性がある原料の他の例は、特殊引火物である。又、注意と対策を必要とする可能性がある原料の更に他の例は、工業的に有意な昇華性を有する有機化合物である。

その上、本発明方法によれば、ニトリル化合物、硫黄及びハロゲンを同時に反応させることにより、出発原料のニトリル化合物からわずか１工程だけで、簡便な操作により、目的のイソチアゾール化合物を製造できる。特に、本発明方法によれば、スクシノニトリル、硫黄及び塩素を同時に反応させることにより、出発原料のスクシノニトリルからわずか１工程だけで、簡便な操作により、目的の３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールを製造できる。

本発明方法における原料については、ニトリル化合物の中でもスクシノニトリル、硫黄、及びハロゲンの中でも塩素のいずれもが、化学工業において汎用されている原材料であり、入手が容易であるだけでなく、安価である。

更に、本発明方法によれば、著しい高温等を必要としない工業化に適した条件で、イソチアゾール化合物、とりわけ３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールを製造できる。具体的に、例えば、本発明方法は２００℃以上の高温を必要としない。

加えて、後述のように、本発明方法によれば、必要に応じて、廃棄物としての硫黄及び／又はタールを抑制又は減少することが可能な選択肢も提供される。つまり、本発明方法は、環境負荷をより一層低減した条件を選択することもできる。

従って、本発明方法は、工業的な実施における様々な好ましい選択肢を提供することも又可能である。更に、本発明方法は、特殊な反応装置を必要とせず、簡便に、工業的規模で実施することができる。

従って、本発明方法は高い工業的な利用価値を有する。

以下、本発明について詳細に説明する。

本発明は、具体的には一般式（１）：

（式中、Ｒはシアノ基、カルボキシ基又はアルコキシカルボニル基を示す。）
で表されるニトリル化合物と硫黄を加熱した後、一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄と一般式（２）：

（式中、Ｘはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。）
で表されるハロゲンとの反応を行うことを特徴とする、一般式（３）：

（式中、Ｒ及びＸは前記で定義した通りである。）
で表されるイソチアゾール化合物の製造方法に関する。

本発明方法は、とりわけ、式（４）：

で表されるスクシノニトリルと硫黄を加熱した後、
スクシノニトリルと硫黄と式（５）：

で表される塩素との反応を行うことを特徴とする、式（６）：

で表される３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの製造方法に関する。

本明細書において用いられる用語及び記号について以下に説明する。

「Ｃａ〜Ｃｂ」とは炭素原子数がａ〜ｂ個であることを意味する。例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」とは、アルキルの炭素原子数が１〜４であることを意味する。

アルキル基としては、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基が挙げられる。Ｃ１〜Ｃ４アルキルとは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキルを意味する。Ｃ１〜Ｃ４アルキルとしては、具体的には例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルが挙げられる。

アルコキシカルボニル基としては、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基が挙げられる。Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基とは、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する（ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は前述と同じ意味を有する。）。Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基としては、具体的には例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルが挙げられる。

（原料化合物）
本発明方法の原料について説明する。

（ニトリル化合物）
本発明方法の原料として、上記一般式（１）で表されるニトリル化合物を用いる。式（１）中、Ｒはシアノ基、カルボキシ基又はアルコキシカルボニル基を示すから、上記一般式（１）で表されるニトリル化合物としては、スクシノニトリル、３−シアノプロピオン酸、３−シアノプロピオン酸メチル、３−シアノプロピオン酸エチル、３−シアノプロピオン酸プロピル、３−シアノプロピオン酸イソプロピル、３−シアノプロピオン酸ブチル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

尚、入手性、価格及び生成物の有用性等の観点から、本発明方法に用いるニトリル化合物としては、上記式（４）で表されるスクシノニトリルが特に好ましい。スクシノニトリルは、現在、工業的に比較的安価に入手可能である。更に、スクシノニトリルは、取り扱い及び毒性の面からも工業的原材料として好ましい。

(硫黄)
本発明方法に用いる硫黄について説明する。本発明方法には、単体硫黄を用いる。本発明方法に用いる硫黄の形態は、特に制限されず、反応が進行する限りはいずれの形態でもよい。

本発明方法における硫黄の使用量は、反応が進行する限りはいずれの量でもよい。

収率及び／又は副生成物の抑制、及び経済効率等の観点から、本発明方法における硫黄の使用量としては、一般式（１）で表されるニトリル化合物１モルに対して、硫黄原子として、０．５モル以上、好ましくは０．９モル以上、より好ましくは１モル以上を例示することができる。

加えて、廃棄物としての硫黄及び／又はタールの抑制よりも収率の向上が求められる場合には、本発明方法における硫黄の使用量としては、一般式（１）で表されるニトリル化合物１モルに対して、硫黄原子として、２モル以上を例示することができる。

収率及び／又は副生成物の抑制、及び経済効率等の観点から、本発明方法における硫黄の使用量としては、一般式（１）で表されるニトリル化合物１モルに対して、硫黄原子として、２０モル以下、好ましくは１２モル以下、より好ましくは１０モル以下、更に好ましくは４モル以下を例示することができる。

特許文献１に記載の方法は、廃棄物が非常に多く副生する欠点も有する。廃棄物としては、例えば、大量の硫黄が挙げられる。更に、特許文献１に記載の方法で製造された３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールは大量のタールを含む。従って、特許文献１に記載の方法は蒸留等の精製工程を必要とする。

特許文献６に記載の方法は、特許文献６より以前の先行技術（例えば、特許文献１に記載の方法）に比較して、廃棄物としての硫黄の副生を改善している。しかしながら、特許文献６に記載の方法では、１モルの原料、即ちフマロニトリル、マレオニトリル及びこれらの塩素置換体に対して、１モルの一塩化硫黄(Ｓ_２Ｃｌ_２)が使用される(特許文献６、実施例を参照)。従って、必然的に、１モルの原料に対して１モル以上の硫黄が廃棄物として生じる。この観点からも、特許文献６に記載の方法には、改善の余地がある。

収率の向上よりも廃棄物としての硫黄及び／又はタールの抑制が求められる場合には、本発明方法における硫黄の使用量としては、一般式（１）で表されるニトリル化合物１モルに対して、硫黄原子として、２モル未満を例示することができる。

本発明方法によれば、廃棄物としての硫黄の副生を抑えることが求められる場合には、必要に応じて、硫黄の副生を減少する又は抑えることが可能な条件を選択することができる（実施例１、２、６及び８参照）。有利な効果であるこの選択肢は、単体硫黄を用いることにより得られるのである。その上、本発明方法では、必要に応じて、タールを含まないイソチアゾール化合物、とりわけ３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールを製造することも可能である。従って、本発明方法によれば、必要に応じて、蒸留等の精製工程を必要としない条件を選択することができる。

従って、本発明方法における硫黄の使用量の範囲としては、上記の下限と上限の適宜な且つ任意の組み合わせが例示することができる。一般式（１）で表されるニトリル化合物１モルに対して、硫黄原子として、０．５モル以上２０モル以下、好ましくは０．９モル以上１２モル以下、より好ましくは０．９モル以上４モル以下の範囲を例示することができる。しかしながら、本発明方法における硫黄の使用量は、目的と状況に応じて、当業者により適宜調整されることができる。

（ハロゲン）
本発明方法に用いるハロゲンについて説明する。本発明方法には、一般式（２）：

で表されるハロゲンを用いる。

本発明方法に用いることができるハロゲンとしては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。

尚、入手性、取り扱いの簡便さ、価格及び生成物の有用性等の観点から本発明方法に用いるハロゲンとしては、塩素又は臭素が好ましく、式（５）：

で表される塩素が特に好ましい。

本発明方法に用いるハロゲンの形態は、特に制限されず、反応が進行する限りはいずれの形態でもよい。本発明方法に用いるハロゲンの形態は、例えば、ガス、液体、固体などが挙げられる。

とりわけ、本発明方法に用いる塩素の形態も、特に制限されず、反応が進行する限りはいずれの形態でもよい。本発明方法に用いる塩素の形態は、例えば、液体、ガス等が挙げられる。本発明方法に用いる塩素の形態の好ましい例としては、ガスが挙げられる。塩素ガスを導入する方法は限定されず、例えば、塩素ガスを導入する方法は、反応系の気相への吹き込み、又は反応系の液相中への吹き込み（例えばバブリング等）のいずれであってもよい。更に、塩素ガスを液相中へ吹き込む場合は、塩素ガスの微細な泡が発生する装置などを使用してもよい。例えば、反応系の液相へ塩素ガスを吹き込む場合、ノズルから吹き込んでもよく；ノズルの先端に備え付けられた多孔状の部材を通して、微細な泡状の塩素ガスを吹き込んでもよく；多数の穴を有するパイプを反応容器内に備え付けて、パイプ上の多数の小さな穴から適度に小さい大きさの泡となって塩素ガスが吹き出るようにしてもよく；その他にも様々な装置的な手段が取り得る。加えて、塩素ガスは、塩素ガス以外の気体により希釈されてもよい。塩素ガスの希釈に用いられる気体としては、例えば、窒素、アルゴン等の不活性ガス等が挙げられるが、これに限定されるものではない。入手性、取り扱いの簡便さ、安全性、又は価格等の観点から、窒素が好ましい。尚、塩素ガスの希釈に用いられる気体は、単独で又は任意の割合の混合物として用いることができる。

本発明方法におけるハロゲンの使用量は、反応が進行する限りはいずれの量でもよい。収率及び／又は副生成物の抑制、及び経済効率等の観点から、一般式（１）で表されるニトリル化合物１モルに対して、一般式（２）で表されるハロゲンとりわけ式（５）で表される塩素が、１モル以上６０モル以下、好ましくは２モル以上２０モル以下、より好ましくは２モル以上１０モル以下、更に好ましくは２モル以上７モル以下、特に好ましくは２モル以上５モル以下の範囲を例示することができる。しかしながら、本発明方法におけるハロゲンの使用量は、目的と状況に応じて、当業者により適宜調整されることができる。

（操作：ハロゲンの導入）
本発明方法においては、ニトリル化合物、硫黄及びハロゲンを同時に反応させることが好ましい。とりわけ、本発明方法においては、スクシノニトリル、硫黄、塩素を同時に反応させることが好ましい。従って、本発明方法においては、一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄へ一般式（２）で表されるハロゲンを導入することが好ましい。具体的には、一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄を仕込んだ後、そこへ一般式（２）で表されるハロゲンを導入することが好ましい。全量のニトリル化合物と全量の硫黄が仕込まれた後、全量のハロゲンが導入されてもよい。又は、一部のニトリル化合物と一部の硫黄が仕込まれた後、一部のハロゲンが導入され、その後、残りのニトリル化合物と残りの硫黄が仕込まれた後、残りのハロゲンが導入されてもよい。更には、ニトリル化合物と硫黄を仕込むこと及びハロゲンの導入が繰り返されてもよい。これらの場合では、１回に仕込まれるニトリル化合物及び硫黄のそれぞれの量は、当業者が適宜調整することができる。１回に導入される塩素の量も当業者が適宜調整することができる。反応が進行する限りは、これらの仕込みと導入の方法は、当業者が適宜選択及び調整してよい。

（溶融状態）
「溶融」とは、加熱により物質が液体となることである。「溶融状態」とは、物質が溶融した状態である。本発明においては、一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄を加熱した後、一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄と一般式（２）で表されるハロゲンとの反応が行われる。好ましくは、一般式（１）で表されるニトリル化合物又は硫黄の少なくともどちらか一つが溶融するまで、一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄が加熱される。より好ましくは、少なくとも一般式（１）で表されるニトリル化合物が溶融するまで、一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄が加熱される。更に好ましくは、少なくとも一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄の一部が溶融するまで、一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄が加熱される。特に好ましくは、一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄が溶融するまで、一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄が加熱される。

具体的には、好ましくは、一般式（１）で表されるニトリル化合物又は硫黄の少なくともどちらか一つが溶融した系内へ、一般式（２）で表されるハロゲンが導入される。より好ましくは、少なくとも一般式（１）で表されるニトリル化合物が溶融した系内へ、一般式（２）で表されるハロゲンが導入される。即ち、一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄と一般式（２）で表されるハロゲンとの反応が、溶融状態である一般式（１）で表されるニトリル化合物と、硫黄へ、一般式（２）で表されるハロゲンを導入することにより行われることがより好ましい。具体的には、更に好ましくは、少なくとも一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄の一部が溶融した系内へ、一般式（２）で表されるハロゲンが導入される。特に好ましくは、一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄の両方が溶融した系内へ、一般式（２）で表されるハロゲンが導入される。即ち、一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄と一般式（２）で表されるハロゲンとの反応が、溶融状態である一般式（１）で表されるニトリル化合物と、溶融状態である硫黄へ、一般式（２）で表されるハロゲンを導入することにより行われることが特に好ましい。一部のニトリル化合物と一部の硫黄が仕込まれた後、一部のハロゲンが導入され、その後、残りのニトリル化合物と残りの硫黄が仕込まれた後、残りのハロゲンが導入される場合は、残りのハロゲンが導入される際に、ニトリル化合物と硫黄の状態が上記のいずれかの溶融状態であればよい。

上記「溶融状態」は、一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄を加熱することにより達成、維持されるのであるが、この加熱温度としては、ニトリル化合物の種類にもよるが、一般的には７０℃以上、好ましくは９０℃以上であり、加熱温度の上限を加味すれば、７０から１８０℃の範囲、好ましくは９０から１５０℃の範囲である。

上記反応は、一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄の状態が上記のいずれかの溶融状態である系内へ、一般式（２）で表されるハロゲンを導入することにより行われるから、非プロトン性極性溶媒等の溶媒は必要ではない。即ち、上記反応は無溶媒で行われる。但し、実質的にニトリル化合物と硫黄が溶融状態を維持できる範囲で、適宜の溶媒を添加することを妨げない。本明細書において、「無溶媒」との用語は、反応系に溶媒が添加されないことを意味する。言い換えれば、本明細書において、「無溶媒」との用語は、溶媒の非存在下で反応が行われることを意味する。本明細書において、「溶媒」とは、当業者により「溶媒」と認識される物質である。例えば、本明細書における「溶媒」とは、反応温度において液体であるいずれの物質でもよい。但し、「溶媒」は、基質、反応中間体、反応生成物、及び反応副生成物を含まない。

本明細書において、非プロトン性溶媒とは、２４．０以下のアクセプター数を有する溶媒とする。本明細書において、極性溶媒とは、５以上の比誘電率を有する溶媒とする。従って、本明細書における非プロトン性極性溶媒とは、２４．０以下のアクセプター数と５以上の比誘電率を有する溶媒である。非プロトン性極性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、テトラメチル尿素、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ヘキサメチルホスホリックトリアミド（ＨＭＰＡ）等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

アクセプター数（ＡＮ）は、Ｖ．グートマン（大瀧仁志及び岡田勲訳）、「ドナーとアクセプター（原題：The Donor-Acceptor Approach to Molecular Interaction）」、株式会社学会出版センター、１９８３年、又はＣｈｒｉｓｔｉａｎ Ｒｅｉｃｈａｒｄｔ，「Ｓｏｌｖｅｎｔｓ ａｎｄ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第２版、ＶＣＨ（ＲＦＡ）、１９９０年、２３〜２４頁、若しくは第３版、改訂増補版、ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ、２００３年、２６頁などに記載されている。アクセプター数（ＡＮ）とは、Ｍａｙｅｒ−Ｇｕｔｍａｎｎが提案したアクセプター性の尺度である。ｎ−ヘキサン中に溶かした（Ｃ_２Ｆ_５）_３ＰＯの^３１Ｐ−ＮＭＲ化学シフト値を０（ゼロ）とし、そして１，２−ジクロロエタン中の（Ｃ_２Ｆ_５）_３ＰＯ・ＳｂＣｌ_５錯体の^３１Ｐ−ＮＭＲ化学シフト値を１００としたとき、アクセプター数（ＡＮ）は、ある純溶媒中に溶かした（Ｃ_２Ｆ_５）_３ＰＯの^３１Ｐ−ＮＭＲ化学シフト値として定義される。即ち、ある溶媒のアクセプター数（ＡＮ）は、次の式で表される；
ＡＮ＝１００δ（ある溶媒中の（Ｃ_２Ｆ_５）_３ＰＯ）／［δ（１，２−ジクロロエタン中の（Ｃ_２Ｆ_５）_３ＰＯ・ＳｂＣｌ_５）−δ（ｎ−ヘキサン中の（Ｃ_２Ｆ_５）_３ＰＯ）］

ここで、比誘電率は、日本化学会編、「化学便覧（基礎編）」、丸善株式会社、改訂５版、２００４年、Ｉ−７７０〜７７７頁に記載の値とする。

（温度）
本発明方法における一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄と一般式（２）で表されるハロゲンとの反応の温度は、反応が進行する限りは、特に制限されない。収率及び／又は副生成物の抑制、及び操作性、経済効率等の観点から、本発明方法における反応温度としては、５０℃以上、好ましくは７０℃以上、より好ましくは８０℃以上、更に好ましくは９０℃以上を例示することができる。同様の観点から、本発明方法における反応温度としては、２００℃以下、好ましくは１８０℃以下、より好ましくは１６０℃以下、更に好ましくは１５０℃以下を例示することができる。本発明方法における反応温度の範囲としては、上記の下限と上限を任意に組み合わせた範囲を例示することができる。例えば、上記の好ましい下限と好ましい上限を組み合わせた範囲が好ましく、上記のより好ましい下限とより好ましい上限を組み合わせた範囲がより好ましく、上記の更に好ましい下限と更に好ましい上限を組み合わせた範囲が更に好ましい。具体的には、５０から２００℃、好ましくは７０から１８０℃、より好ましくは８０から１６０℃、更に好ましくは９０から１５０℃の範囲を例示することができるが、これらに限定されるものではない。本発明方法における反応温度は、目的と状況に応じて、当業者により適宜調整されることができる。

（時間）
本発明方法におけるハロゲンの導入の時間及び反応時間は、反応が進行する限りは、特に制限されない。収率及び／又は副生成物の抑制、及び経済効率等の観点から、特に収率の向上の観点から、本発明方法における当該時間の下限としては、５時間以上、好ましくは１０時間以上、より好ましくは１５時間以上、更に好ましくは２０時間以上を例示することができる。加えて、本発明方法における当該時間としては、特に制限されないが、目的化合物の分解抑制などの観点及び一般的な経済的観点からも、１００時間以下、好ましくは７５時間以下、より好ましくは５０時間以下、更に好ましくは３０時間以下を例示することができる。本発明方法における当該時間の範囲としては、上記の下限と上限の適宜な且つ任意の組み合わせが例示することができる。５から１００時間、好ましくは１５から１００時間、より好ましくは１５から７５時間、更に好ましくは２０から５０時間、特に好ましくは２０から３０時間の範囲を例示することができるが、これらに限定されるものではない。本発明方法における当該時間は、目的と状況に応じて、当業者により適宜調整されることができる。尚、本発明方法におけるハロゲンとりわけ塩素の導入の時間と反応時間は、実質的に同じである可能性が推定された。

（イソチアゾール化合物）
本発明方法で得られる一般式（３）で表されるイソチアゾール化合物としては、具体的には例えば、
３，４−ジフルオロ−５−シアノイソチアゾール、
３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾール、
３，４−ジブロモ−５−シアノイソチアゾール、
３，４−ジヨード−５−シアノイソチアゾール、
３，４−ジフルオロ−５−カルボキシイソチアゾール、
３，４−ジクロロ−５−カルボキシイソチアゾール、
３，４−ジブロモ−５−カルボキシイソチアゾール、
３，４−ジヨード−５−カルボキシイソチアゾール、
３，４−ジフルオロ−５−メトキシカルボニルイソチアゾール、
３，４−ジクロロ−５−メトキシカルボニルイソチアゾール、
３，４−ジブロモ−５−メトキシカルボニルイソチアゾール、
３，４−ジヨード−５−メトキシカルボニルイソチアゾール、
３，４−ジクロロ−５−エトキシカルボニルイソチアゾール、
３，４−ジブロモ−５−エトキシカルボニルイソチアゾール、
３，４−ジクロロ−５−プロポキシカルボニルイソチアゾール、
３，４−ジクロロ−５−イソプロポキシカルボニルイソチアゾール、
３，４−ジクロロ−５−ブトキシイソチアゾール等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

化合物の有用性等の観点から、３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾール及び３，４−ジブロモ−５−シアノイソチアゾールが好ましく、３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールが特に好ましい。

次に、実施例を挙げて本発明の製造方法を具体的に説明するが、本発明は、これら実施例によって何ら限定されるものではない。

実施例１
（３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの製造）
攪拌器、還流冷却器及び温度計を備えた２００ｍＬの四ツ口フラスコに、スクシノニトリル８０．１ｇ（１．０ｍｏｌ）及び硫黄３２．１ｇ（１．０ｍｏｌ）を仕込んだ。１２０℃まで攪拌しながら昇温した。スクシノニトリル及び硫黄が融解していることが観察された。塩素２１２．７ｇ（３．０ｍｏｌ）を１２０〜１２５℃で２２時間かけて吹き込んだ。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル３００ｍＬで希釈した。濾過により不溶物を取り除き、生成物を褐色の酢酸エチル溶液として得た。得られた酢酸エチル溶液をＨＰＬＣ絶対検量線法により分析した。その結果、３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの収率は、使用したスクシノニトリルから計算される理論量の６４％であった。

国際公開第２０１０／１２６１７０号公報（特許文献６）の方法を行ったとき、フマロニトリル、マレオニトリル及び／又はこれらの塩素置換体と推定される化合物の昇華が観察された。しかしながら、本明細書の実施例１では、化合物の昇華は実質的に観察されなかった。

本発明における反応機構等は明らかではないが、上記の観察から、本発明における主な反応機構は、国際公開第２０１０／１２６１７０号公報（特許文献６）の方法における主な反応機構とは、異なると推定された。

実施例２
（３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの製造）
実施例１と同様にして反応を行った後、反応混合物を６０℃まで冷却し、そこにイソプロパノール（２−プロパノール）（２００ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、混合物を５℃まで冷却した。結晶を濾取し、乾燥して３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールを淡褐色結晶として収率５４％で得た。得られた３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールは公知化合物であり、当業者に知られた常法により同定できた。又、濾液をＨＰＬＣ絶対検量線法により分析した。その結果、濾液中の３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの収率は１０％であった。結晶として得られた３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールと濾液中の３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールを合わせた収率は６４％であった。尚、いずれの収率も原料に用いたスクシノニトリルを基準とする。

実施例３
（３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの製造）
攪拌器、還流冷却器及び温度計を備えた２００ｍＬの四ツ口フラスコに、スクシノニトリル８０．１ｇ（１．０ｍｏｌ）及び硫黄６４．１ｇ（２．０ｍｏｌ）を仕込んだ。１００℃まで攪拌しながら昇温した。スクシノニトリルが融解していることが観察された。ほとんどの硫黄は固体として残存していることが観察された。そこに塩素２８３．６ｇ（４．０ｍｏｌ）を１００〜１０５℃で２１時間かけて吹き込んだ。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル３００ｍＬで希釈した。濾過により不溶物を取り除き、生成物を褐色の酢酸エチル溶液として得た。得られた酢酸エチル溶液をＨＰＬＣ絶対検量線法により分析した。その結果、３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの収率は、使用したスクシノニトリルから計算される理論量の７１％であった。

実施例４
（３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの製造）
攪拌器、還流冷却器及び温度計を備えた５００ｍＬの四ツ口フラスコに、スクシノニトリル８０．１ｇ（１．０ｍｏｌ）及び硫黄９６．２ｇ（３．０ｍｏｌ）を仕込んだ。１２０℃まで攪拌しながら昇温した。スクシノニトリル及び硫黄が融解していることが観察された。そこに塩素２８３．６ｇ（４．０ｍｏｌ）を１２０〜１２５℃で１２時間かけて吹き込んだ。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル３００ｍＬで希釈した。濾過により不溶物を取り除き、生成物を褐色の酢酸エチル溶液として得た。得られた酢酸エチル溶液をＨＰＬＣ絶対検量線法により分析した。その結果、３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの収率は、使用したスクシノニトリルから計算される理論量の６８％であった。

実施例５
（３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの製造）
攪拌器、還流冷却器及び温度計を備えた５００ｍｌの四ツ口フラスコに、スクシノニトリル８０．１ｇ（１．０ｍｏｌ）及び硫黄９６．２ｇ（３．０ｍｏｌ）を仕込んだ。１２０℃まで攪拌しながら昇温した。スクシノニトリル及び硫黄が融解していることが観察された。そこに塩素２９０．７ｇ（４．１ｍｏｌ）を１２０〜１２５℃で２２時間かけて吹き込んだ。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル３００ｍＬで希釈した。濾過により不溶物を取り除き、生成物を褐色の酢酸エチル溶液として得た。得られた酢酸エチル溶液をＨＰＬＣ絶対検量線法により分析した。その結果、３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの収率は、使用したスクシノニトリルから計算される理論量の７６％であった。

実施例６
（３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの製造）
攪拌器、還流冷却器及び温度計を備えた２００ｍＬの四ツ口フラスコに、スクシノニトリル８０．１ｇ（１．０ｍｏｌ）及び硫黄３２．１ｇ（１．０ｍｏｌ）を仕込んだ。１２０℃まで攪拌しながら昇温した。スクシノニトリル及び硫黄が融解していることが観察された。そこに塩素２１２．７ｇ（３．０ｍｏｌ）を１２０〜１２５℃で１２時間かけて吹き込んだ。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル３００ｍＬで希釈した。濾過により不溶物を取り除き、生成物を褐色の酢酸エチル溶液として得た。得られた酢酸エチル溶液をＨＰＬＣ絶対検量線法により分析した。その結果、３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの収率は、使用したスクシノニトリルから計算される理論量の５６％であった。

実施例７
（３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの製造）
攪拌器、還流冷却器及び温度計を備えた１０００ｍＬの四ツ口フラスコに、スクシノニトリル８０．１ｇ（１．０ｍｏｌ）及び硫黄３２０．７ｇ（１０．０ｍｏｌ）を仕込んだ。１２０℃まで攪拌しながら昇温した。スクシノニトリル及び硫黄が融解していることが観察された。そこに塩素５８１．４ｇ（８．２ｍｏｌ）を１２０〜１２５℃で１６時間かけて吹き込んだ。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル３００ｍＬで希釈した。濾過により不溶物を取り除き、生成物を褐色の酢酸エチル溶液として得た。得られた酢酸エチル溶液をＨＰＬＣ絶対検量線法により分析した。その結果、３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの収率は、使用したスクシノニトリルから計算される理論量の７５％であった。

実施例８
（３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの製造）
攪拌器、還流冷却器及び温度計を備えた２００ｍｌの四ツ口フラスコに、スクシノニトリル８０．１ｇ（１．０ｍｏｌ）及び硫黄３２．１ｇ（１．０ｍｏｌ）を仕込んだ。１４０℃まで攪拌しながら昇温した。スクシノニトリル及び硫黄が融解していることが観察された。そこに塩素１９８．５ｇ（２．８ｍｏｌ）を同温度で１８時間かけて吹き込んだ。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル３００ｍＬで希釈した。濾過により不溶物を取り除き、生成物を褐色の酢酸エチル溶液として得た。得られた酢酸エチル溶液をＨＰＬＣ絶対検量線法により分析した。その結果、３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの収率は、使用したスクシノニトリルから計算される理論量の６３％であった。

比較例１
特開２０１０−２６０８０５（特許文献７）、実施例２に記載の方法
（３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの製造）
攪拌器、還流冷却器、及び温度計を備えた３００ｍＬの四ツ口フラスコに、スクシノニトリル５．７０ｇ（７１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３５．５ｍＬ及び硫黄３６．５ｇ（１．１４ｍｏｌ）を仕込んだ。そこに攪拌しながら２５℃以下で塩素４０．４ｇ（０．５７０ｍｏｌ）を吹き込んだ。その後１００℃に昇温し、それを６時間攪拌した。反応混合物を２５℃まで放冷した後、氷水に注いだ。トルエンにより反応生成物を抽出した。得られたトルエン溶液をＨＰＬＣ絶対検量線法により分析した。その結果、３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの収率は、使用したスクシノニトリルから計算される理論量の６４％であった。

特開２０１０−２６０８０５（特許文献７）の実施例２に記載の方法である本明細書の比較例１では、塩素とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用する。従って、上述のように、比較例１の方法は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用する必要のない本願発明と異なり、工業的に好ましくない。

上記比較例１では、特開２０１０−２６０８０５（特許文献７）の請求項１及び６、並びに段落００２９に記載されているように、系内で２５℃以下の低温で塩素と硫黄から塩化硫黄を製造し、その後、スクシノニトリルが系内で調整された塩化硫黄と反応していると推定された。

他方、すでに述べたように本発明における反応機構等は明らかではない。しかしながら、本発明が完成した後で本発明を考察したときに、本発明における主な反応機構は、上記比較例１における主な反応機構とは異なると推定された。このことは、後述の本明細書の比較例２からも支持される。

比較例２
特開２０１０−２６０８０５（特許文献７）、実施例２に記載の方法で、溶媒を用いない方法
（３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの製造）
攪拌器、還流冷却器、及び温度計を備えた１００ｍＬのナスフラスコに、スクシノニトリル５．００ｇ（６２.４ｍｍｏｌ）及び硫黄３１．９ｇ（１．０ｍｏｌ）を仕込んだ。スクシノニトリル及び硫黄が融解していないことが観察された。そこに攪拌しながら２５℃以下で塩素３５．４ｇ（０．５００ｍｏｌ）を２２時間かけて吹き込んだ。その後１００℃に昇温し、それを６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、トルエン５０ｍＬで希釈した。濾過により不溶物を取り除き、生成物を褐色のトルエン溶液として得た。得られたトルエン溶液をＧＣ絶対検量線法により分析した。その結果、３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの収率は、使用したスクシノニトリルから計算される理論量のわずか１０％であった。

上記比較例２では、非プロトン性極性溶媒であるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いないで、言い換えれば、無溶媒で、特開２０１０−２６０８０５（特許文献７）、実施例２に記載の方法が行われた。その結果、収率が大幅に低下した。

（高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析方法）
上記したＨＰＬＣ分析方法の詳細に関しては、必要に応じて、以下の文献を参照することができる。
（ａ）：（社）日本化学会編、「新実験化学講座９ 分析化学 ＩＩ」、第８６〜１１２頁（１９７７年）、発行者 飯泉新吾、丸善株式会社（例えば、カラムに使用可能な充填剤−移動相の組合せに関しては、第９３〜９６頁を参照することができる。）
（ｂ）：（社）日本化学会編、「実験化学講座２０−１ 分析化学」第５版、第１３０〜１５１頁（２００７年）、発行者 村田誠四郎、丸善株式会社（例えば、逆相クロマトグラフィー分析の具体的な使用方法・条件に関しては、第１３５〜１３７頁を参照することができる。）

（ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析方法）
上記したＧＣ分析方法の詳細に関しては、必要に応じて、以下の文献を参照することができる。
（ａ）：（社）日本化学会編「新実験化学講座９ 分析化学 ＩＩ」、第６０〜８６頁（１９７７年）、発行者 飯泉新吾、丸善株式会社（例えば、カラムに使用可能な固定相液体に関しては、第６６頁を参照できる。）
（ｂ）：（社）日本化学会編、「実験化学講座２０−１ 分析化学」第５版、第１２１〜１２９頁（２００７年）、発行者 村田誠四郎、丸善株式会社（例えば、中空キャピラリー分離カラムの具体的な使用方法に関しては、第１２４〜１２５頁を参照できる。）

本発明方法によれば、イソチアゾール化合物、とりわけ３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールの新規な工業的製造方法が提供される。本発明方法により製造できるイソチアゾール化合物は、医薬中間体及び農薬中間体、機能性色素、電子材料等の中間体として有用である。特に、３，４−ジクロロ−５−シアノイソチアゾールは、農薬の重要中間体として有用である。

本明細書において上述したように、本発明方法は工業的に好ましい。例えば、先行技術に比較して本発明方法は劇的に安全であり、そして本発明方法は効率的である。更に、本発明方法では、必要に応じて、工業的な実施において様々な選択肢を選ぶことも又可能である。言い換えれば、本発明によれば、状況に応じた経済的に好ましい条件が提供される。従って、本発明方法は、工業的規模で簡便に実施可能である。その上、本発明方法によれば、高価な触媒及び遷移金属を用いることなく目的化合物を製造できるため、それらに由来する有害な廃棄物を排出することもない。それ故、本発明方法では、廃棄物処理が容易であり環境にも優しい。

従って、本発明方法は工業的製造方法として極めて有用である。

Claims (30)

1. 一般式（１）：
   
   （式中、Ｒはシアノ基、カルボキシ基又はアルコキシカルボニル基を示す。）
   で表されるニトリル化合物と硫黄を加熱した後、一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄と一般式（２）：
   
   （式中、Ｘはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。）
   で表されるハロゲンとの反応を行うことを特徴とする、一般式（３）：
   
   （式中、Ｒ及びＸは前記で定義した通りである。）
   で表されるイソチアゾール化合物の製造方法。
2. 少なくとも一般式（１）で表されるニトリル化合物が溶融するまで、一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄を加熱する、請求項１に記載の製造方法。
3. 一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄が溶融するまで、一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄を加熱する、請求項１に記載の製造方法。
4. 一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄を７０℃以上に加熱する、請求項１から３のいずれか１項に記載の製造方法。
5. 一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄を９０℃以上に加熱する、請求項１から３のいずれか１項に記載の製造方法。
6. 一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄を７０から１８０℃の範囲の温度に加熱する、請求項１から３のいずれか１項に記載の製造方法。
7. 一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄を９０から１５０℃の範囲の温度に加熱する、請求項１から３のいずれか１項に記載の製造方法。
8. 一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄と一般式（２）で表されるハロゲンとの反応が、７０℃以上で行われる、請求項１から７のいずれか１項に記載の製造方法。
9. 一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄と一般式（２）で表されるハロゲンとの反応が、９０℃以上で行われる、請求項１から７のいずれか１項に記載の製造方法。
10. 一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄と一般式（２）で表されるハロゲンとの反応が、７０から１８０℃の範囲の温度で行われる、請求項１から７のいずれか１項に記載の製造方法。
11. 一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄と一般式（２）で表されるハロゲンとの反応が、９０から１５０℃の範囲の温度で行われる、請求項１から７のいずれか１項に記載の製造方法。
12. 一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄と一般式（２）で表されるハロゲンとの反応が、１５時間以上で行われる、請求項１から１１のいずれか１項に記載の製造方法。
13. 一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄と一般式（２）で表されるハロゲンとの反応が、２０時間以上で行われる、請求項１から１１のいずれか１項に記載の製造方法。
14. 一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄と一般式（２）で表されるハロゲンとの反応が、１５から７５時間の範囲の時間で行われる、請求項１から１１のいずれか１項に記載の製造方法。
15. 一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄と一般式（２）で表されるハロゲンとの反応が、２０から５０時間の範囲の時間で行われる、請求項１から１１のいずれか１項に記載の製造方法。
16. 一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄と一般式（２）で表されるハロゲンとの反応が、７０から１８０℃の範囲の温度で、１５から７５時間の範囲の時間で行われる、請求項１から７のいずれか１項に記載の製造方法。
17. 一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄と一般式（２）で表されるハロゲンとの反応が、９０から１５０℃の範囲の温度で、１５から７５時間の範囲の時間で行われる、請求項１から７のいずれか１項に記載の製造方法。
18. 一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄と一般式（２）で表されるハロゲンとの反応が、９０から１５０℃の範囲の温度で、２０から５０時間の範囲の時間で行われる、請求項１から７のいずれか１項に記載の製造方法。
19. 一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄と一般式（２）で表されるハロゲンとの反応が、一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄を仕込んだ後、そこへ一般式（２）で表されるハロゲンを導入することにより行われる、請求項１から１８のいずれか１項に記載の製造方法。
20. 一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄と一般式（２）で表されるハロゲンとの反応が、一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄へ一般式（２）で表されるハロゲンを導入することにより行われる、請求項１から１９のいずれか１項に記載の製造方法。
21. 一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄と一般式（２）で表されるハロゲンとの反応が、溶融状態である一般式（１）で表されるニトリル化合物と、硫黄へ、一般式（２）で表されるハロゲンを導入することにより行われる、請求項１から１９のいずれか１項に記載の製造方法。
22. 一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄と一般式（２）で表されるハロゲンとの反応が、溶融状態である一般式（１）で表されるニトリル化合物と、溶融状態である硫黄へ、一般式（２）で表されるハロゲンを導入することにより行われる、請求項１から１９のいずれか１項に記載の製造方法。
23. 一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄と一般式（２）で表されるハロゲンとの反応が、７０から１８０℃の範囲の温度で、１５から７５時間の範囲の時間で、一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄へ一般式（２）で表されるハロゲンを導入することにより行われる、請求項１から１９のいずれか１項に記載の製造方法。
24. 一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄と一般式（２）で表されるハロゲンとの反応が、９０から１５０℃の範囲の温度で、１５から７５時間の範囲の時間で、一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄へ一般式（２）で表されるハロゲンを導入することにより行われる、請求項１から１９のいずれか１項に記載の製造方法。
25. 一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄と一般式（２）で表されるハロゲンとの反応が、９０から１５０℃の範囲の温度で、２０から５０時間の範囲の時間で、一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄へ一般式（２）で表されるハロゲンを導入することにより行われる、請求項１から１９のいずれか１項に記載の製造方法。
26. 一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄と一般式（２）で表されるハロゲンとの反応が、非プロトン性極性溶媒を用いることなく行われる、請求項１から２５のいずれか１項に記載の製造方法。
27. 一般式（１）で表されるニトリル化合物と硫黄と一般式（２）で表されるハロゲンとの反応が、無溶媒で行われる、請求項１から２５のいずれか１項に記載の製造方法。
28. 一般式（１）におけるＲがシアノ基である、請求項１から２７のいずれか１項に記載の製造方法。
29. 一般式（２）におけるＸが塩素原子である、請求項１から２７のいずれか１項に記載の製造方法。
30. 一般式（１）におけるＲがシアノ基であり、一般式（２）におけるＸが塩素原子である、請求項１から２７のいずれか１項に記載の製造方法。