JP5686741B2 - インフルエンザワクチンの生成 - Google Patents
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Description
本出願は2008年12月16日に出願された、米国仮特許出願第61/122,961号の優先権の利益を主張し、上記米国仮特許出願は、参照によって本明細書に援用される。
本発明は、概ね、インフルエンザウイルスに対する改善されたワクチンを生成するための材料および方法に関する。本発明は、単一株のウイルス、例えば、インフルエンザAのH5N1株からの赤血球凝集素およびノイラミニダーゼを発現し、またインフルエンザ株からの内部遺伝子を全て有する再集合体ウイルス(reassortant virus)を提供する。赤血球凝集素遺伝子が変異されて、野生型株における赤血球凝集素遺伝子に比べて低減した病原性を示すことが企図される。
効果的なワクチンを生成するには、宿主系から高収量で生成される大量のウイルスの増殖が必要である。許容できる収量を得るために、様々な型のウイルスが様々な増殖条件を必要とする。したがって、その中でウイルスが増殖する宿主は非常に重要である。ウイルス型に応じて、ウイルスは一次組織培養細胞中、確立された細胞系中、または発育卵(embryonated egg)(例えば、ニワトリからの発育卵)中で増殖され得る。
本発明は、インフルエンザウイルスに対する改善されたワクチンの生成を提供するものであり、ワクチンは、同じウイルスのインフルエンザA亜型またはインフルエンザB株からの赤血球凝集素遺伝子およびノイラミニダーゼ遺伝子、ならびに異なるインフルエンザA亜型またはインフルエンザB株からの内部遺伝子を有する再集合体ウイルスを含んでいる。一態様において、HAおよびNA遺伝子、ならびに内部遺伝子は、インフルエンザAの高病原性H5N1株に由来する。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
第1のインフルエンザウイルスA亜型からの内部遺伝子セグメントPB1、PB2、PA、M、NP、およびNS、ならびに前記内部遺伝子セグメントが由来する前記インフルエンザウイルス亜型からの赤血球凝集素(HA)およびノイラミニダーゼ(NA)遺伝子を含み、前記内部遺伝子セグメントはインフルエンザA亜型の第1の株に由来し、前記HAおよびNA遺伝子は前記インフルエンザA亜型における第2の株に由来する、再集合体インフルエンザウイルス。
(項目2)
インフルエンザAのH5N1株の内部遺伝子セグメントPB1、PB2、PA、M、NP、およびNS、ならびにH5N1インフルエンザAウイルスからの赤血球凝集素(HA)およびノイラミニダーゼ(NA)遺伝子を含み、前記HAおよびNA遺伝子が同じウイルス株に由来する、項目1に記載の精製した再集合体インフルエンザウイルス。
(項目3)
前記HAおよびNA遺伝子が第1のH5N1クレードからであり、前記内部遺伝子が第2のH5N1クレードからである、項目2に記載の再集合体ウイルス。
(項目4)
前記HAおよびNA遺伝子、ならびに前記内部遺伝子が同じH5N1クレードからである、項目2に記載の再集合体ウイルス。
(項目5)
前記HA遺伝子が弱毒化ウイルスを生成するように改変されている、項目1または項目2に記載の再集合体ウイルス。
(項目6)
前記HA遺伝子が多塩基性切断部位で改変されている、項目5に記載のウイルス。
(項目7)
哺乳動物細胞培養物中で増殖する能力を特徴とする、項目1または項目2に記載のウイルス。
(項目8)
前記哺乳動物細胞が、MRC−5、MRC−9、Lederle 130、Chang
liverおよびWI−38;U937、ベロ、CV−1、IMR−90およびIMR−91、MDCK、MDBK、HEK、H9、CEMおよびCD4発現HUT78、PerC6、BHK−21細胞、BSC、およびLLC−MK2からなる群より選択される、項目7に記載のウイルス。
(項目9)
前記哺乳動物細胞培養物がベロ細胞培養物である、項目7に記載のウイルス。
(項目10)
前記内部遺伝子が、
からなる群より選択されるH5N1株に由来する、項目1に記載のウイルス。
(項目11)
前記HAおよびNA遺伝子が、
からなる群より選択されるH5N1株に由来する、項目1に記載のウイルス。
(項目12)
前記内部遺伝子、ならびに前記HAおよびNA遺伝子が同じウイルス株に由来する、項目1に記載のウイルス。
(項目13)
前記内部遺伝子、ならびに前記HAおよびNA遺伝子が異なるウイルス株に由来する、項目1に記載のウイルス。
(項目14)
前記内部遺伝子がH5N1株A/Vietnam/1203/2004からである、項目1から13のいずれか一項に記載のウイルス。
(項目15)
前記HAおよびNA遺伝子がH5N1株A/Vietnam/1203/2004からである、項目1から14のいずれか一項に記載のウイルス。
(項目16)
前記HAおよびNA遺伝子がH5N1株A/Indonesia/5/05からである、項目1から14のいずれか一項に記載のウイルス。
(項目17)
前記多塩基性切断部位の改変が、
(項目18)
第1のインフルエンザウイルスA亜型からの内部遺伝子セグメントPB1、PB2、PA、M、NP、およびNS、ならびに前記内部遺伝子セグメントが由来する前記インフルエンザウイルス亜型からの赤血球凝集素(HA)およびノイラミニダーゼ(NA)遺伝子を含み、前記内部遺伝子セグメントはインフルエンザA亜型の第1の株に由来し、前記HAおよびNA遺伝子は前記インフルエンザA亜型における第2の株に由来する、抗原性再集合体インフルエンザウイルス組成物。
(項目19)
前記抗原組成物が、インフルエンザAのH5N1株に由来する内部遺伝子セグメントPB1、PB2、PA、M、NP、およびNS、ならびにH5N1インフルエンザAウイルスに由来する赤血球凝集素(HA)およびノイラミニダーゼ(NA)遺伝子を含み、前記HAおよびNA遺伝子が同じウイルス株に由来する、項目18に記載の抗原性再集合体ウイルス組成物。
(項目20)
前記HA遺伝子が弱毒化ウイルスを生成するように改変されている、項目18または項目19に記載の抗原性再集合体インフルエンザウイルス組成物。
(項目21)
前記HA遺伝子が多塩基性切断部位で改変されている、項目20に記載の抗原性再集合体インフルエンザウイルス組成物。
(項目22)
前記インフルエンザウイルスが哺乳動物細胞培養物中で増殖する能力を特徴とする、項目18または項目19に記載の抗原性再集合体インフルエンザウイルス組成物ウイルス。
(項目23)
前記HAおよびNA遺伝子が、
からなる群より選択されるH5N1株に由来する、項目19に記載の抗原組成物。
(項目24)
前記内部遺伝子が、
からなる群より選択されるH5N1株に由来する、項目19に記載の抗原組成物。
(項目25)
前記内部遺伝子セグメント、ならびに前記HAおよびNA遺伝子が同じウイルス株に由来する、項目18に記載の抗原組成物。
(項目26)
前記内部遺伝子セグメント、ならびに前記HAおよびNA遺伝子が異なるウイルス株に由来する、項目18に記載の抗原組成物。
(項目27)
前記内部遺伝子セグメントがA/Vietnam/1203/2004からである、項目18から26のいずれか一項に記載の抗原組成物。
(項目28)
前記HAおよびNA遺伝子がH5N1株A/Vietnam/1203/2004からである、項目18から27のいずれか一項に記載の抗原組成物。
(項目29)
前記HAおよびNA遺伝子がH5N1株A/Indonesia/5/05からである、項目18から27のいずれか一項に記載の抗原組成物。
(項目30)
前記多塩基性切断部位の改変が、
の変異である、項目21から29のいずれか一項に記載の抗原組成物。
(項目31)
薬学的に許容されるキャリアをさらに含む、項目18から29のいずれか一項に記載の抗原組成物。
(項目32)
再集合体インフルエンザウイルスを含むワクチンであって、前記ウイルスは、
表面タンパク質HAをコードするポリヌクレオチドおよび表面タンパク質NAをコードするポリヌクレオチドであって、HAおよびNAは各々、インフルエンザウイルスA亜型の第1の株に由来する、ポリヌクレオチド;PB1をコードするポリヌクレオチド、PAをコードするポリヌクレオチド、PB2をコードするポリヌクレオチド、Mをコードするポリヌクレオチド、NPをコードするポリヌクレオチド、NSをコードするポリヌクレオチドであって、PB1、PA、PB2、M、NPおよびNSについての前記ポリヌクレオチドは、インフルエンザAウイルス亜型の第2の株に由来する、ポリヌクレオチド
を含み、前記ポリヌクレオチドは、再集合したポリヌクレオチドのビリオンへのパッケージングを可能にするように作動可能に連結されている、ワクチン。
(項目33)
項目32に記載の再集合体インフルエンザAウイルスを含むワクチンであって、前記ウイルスが、
表面タンパク質HAをコードするポリヌクレオチドおよび表面タンパク質NAをコードす
るポリヌクレオチドであって、HAおよびNAの各々はH5N1インフルエンザウイルスに由来する、ポリヌクレオチド;PB1をコードするポリヌクレオチド、PAをコードするポリヌクレオチド、PB2をコードするポリヌクレオチド、Mをコードするポリヌクレオチド、NPをコードするポリヌクレオチド、NSをコードするポリヌクレオチドであって、PB1、PA、PB2、M、NPおよびNSについての前記ポリヌクレオチドは、H5N1インフルエンザウイルスに由来する、ポリヌクレオチド
を含み、前記ポリヌクレオチドが、再集合したポリヌクレオチドのビリオンへのパッケージングを可能にするように作動可能に連結されている、ワクチン。
(項目34)
前記HA遺伝子が弱毒化ウイルスを生成するように改変されている、項目32または項目33に記載の抗原性再集合体インフルエンザウイルス組成物。
(項目35)
前記HA遺伝子が多塩基性切断部位で改変されている、項目34に記載の抗原性再集合体インフルエンザウイルス組成物。
(項目36)
前記内部遺伝子が、
からなる群より選択されるH5N1株に由来する、項目33に記載のワクチン。
(項目37)
前記HAおよびNA遺伝子が、
からなる群より選択されるH5N1株に由来する、項目33に記載のワクチン。
(項目38)
前記内部遺伝子セグメント、ならびに前記HAおよびNA遺伝子が同じウイルス株に由来する、項目32または33のいずれか一項に記載のワクチン。
(項目39)
前記内部遺伝子セグメント、ならびに前記HAおよびNA遺伝子が異なるウイルス株に由来する、項目32または33のいずれか一項に記載のワクチン。
(項目40)
前記HAおよびNA遺伝子がH5N1株A/Vietnam/1203/2004からである、項目32から39のいずれか一項に記載のワクチン。
(項目41)
前記HAおよびNA遺伝子がH5N1株A/Indonesia/5/05からである、項目32から39のいずれか一項に記載のワクチン。
(項目42)
前記HAが前記多塩基性切断部位で
の変異によって改変されている、項目32から41のいずれか一項に記載のワクチン。
(項目43)
アジュバントをさらに含む、項目32から42のいずれか一項に記載のワクチン。
(項目44)
前記ワクチンが不活化ワクチンである、項目32から43のいずれか一項に記載のワクチン。
(項目45)
HA1μgから100μgのHA含量を含む、項目32から44のいずれか一項に記載のワクチン。
(項目46)
被験体における、少なくとも1つの汎流行のインフルエンザウイルス株に対する免疫反応を誘発するための方法であって、項目18から31のいずれか一項に記載の抗原組成物、または項目32から45のいずれか一項に記載のワクチンを、少なくとも1つのH5N1インフルエンザウイルス株の感染から前記被験体を保護するのに有効な量において投与することを含む、方法。
(項目47)
インフルエンザウイルスによる被験体の感染を防ぐための方法であって、有効量の、項目1から17のいずれか一項に記載のウイルス、項目18から31のいずれか一項に記載の抗原組成物、または項目32から45のいずれか一項に記載のワクチンを前記被験体に投与することを含む、方法。
(項目48)
H5N1インフルエンザウイルスによる被験体の感染を防ぐための方法であって、有効量の、項目1から17のいずれか一項に記載のウイルス、項目18から31のいずれか一項に記載の抗原組成物、または項目32から45のいずれか一項に記載のワクチンを前記被験体に投与することを含む、方法。
(項目49)
前記ワクチンがHA1μgから100μgのHA含量を含む、項目48に記載の方法。
(項目50)
前記ワクチンがHA1μgから30μgのHA含量を含む、項目49に記載の方法。
(項目51)
前記ワクチンがHA1μgから15μgを含む、項目49に記載の方法。
(項目52)
前記ワクチンがHA単位10ngから1μgのHA含量を含む、項目48に記載の方法。
(項目53)
インフルエンザAのH5N1株の内部遺伝子セグメントPB1、PB2、PA、M、NP、およびNS、ならびにH5N1インフルエンザAウイルスからの赤血球凝集素(HA)およびノイラミニダーゼ(NA)遺伝子を含む再集合体インフルエンザウイルスを含むワクチンを作製する方法であって、前記HAおよびNA遺伝子は同じウイルス株に由来し、前記HA遺伝子は弱毒化HA遺伝子を生成するように多塩基性切断部位で改変されており、前記方法は、前記再集合体ウイルスの増殖に適する条件下で哺乳動物細胞中に、前記ウイルスをトランスフェクトすることを含む、方法。
(項目54)
前記哺乳動物細胞が、MRC−5、MRC−9、Lederle 130、Chang
liverおよびWI−38;U937、ベロ、CV−1、IMR−90およびIMR−91、MDCK、MDBK、HEK、H9、CEMおよびCD4発現HUT78、PerC6、BHK−21細胞、BSC、およびLLC−MK2からなる群より選択される、項目53に記載の方法。
(項目55)
前記哺乳動物細胞がベロ細胞である、項目53に記載の方法。
本発明は、様々なインフルエンザ株に由来する、両方ともウイルスの構造タンパク質である赤血球凝集素(HA)およびノイラミニダーゼ(NA)、ならびにウイルス内部遺伝子[PB1、PB2、PA、NS(NS1、NS2)、M1、M2、およびNP]を有する再集合体ウイルスを含む、改善されたワクチンを提供する。本発明のワクチンは、ウイルスの内部遺伝子が特定のインフルエンザ株に由来し、HAおよびNA遺伝子は同じ株に由来するが、内部遺伝子が由来する株は、HAおよびNA遺伝子が由来するインフルエンザA亜型またはインフルエンザB株とは異なるインフルエンザA亜型またはインフルエンザB株であるものである。一態様において、HAおよびNA遺伝子は同じインフルエンザA亜型に由来し、別の一態様において、HAおよびNA遺伝子は異なるインフルエンザA亜型に由来する。本発明を、H5N1ワクチンおよび抗原組成物を特に参照して一貫して例証するが、記載通りに構築されるあらゆるインフルエンザ株が本発明に含まれることが理解される。本発明のワクチンは、インフルエンザAおよびインフルエンザB株に対するワクチンを含む。インフルエンザA株は、HA亜型16個およびNA亜型9個を含む。再集合体ウイルスは細胞培養物中で効率的に増殖することができ、これは発育卵における伝統的な増殖方法を凌ぐ改善された生成方法である。
インフルエンザウイルスは、分節型マイナス鎖RNAウイルスであり、オルトミクソウイルス科に属する。インフルエンザAウイルスは、9個の構造タンパク質からなり、調節的機能を有する1個の非構造NS1タンパク質をさらにコードしている。インフルエンザウイルスの分節型ゲノムは、RNA依存性RNAポリメラーゼタンパク質(PB2、PB1、およびPA)、核タンパク質(NP)、ノイラミニダーゼ(NA)、赤血球凝集素(サブユニットHA1およびHA2)、マトリックスタンパク質(M1およびM2)、ならびに非構造タンパク質(NS1およびNS2)を含む、少なくとも10個のポリペプチドをコードする8個のマイナス鎖RNA(nsRNA)遺伝子セグメント(PB2、PB1、PA、NP、M、NS、HA、およびNA)を含んでいる(Krugら、In The Influenza Viruses、R. M. Krug編集、Plenum Press、N.Y.、1989年、89〜152頁)。
HAは、アミノ酸およそ560個を含み、全ウイルスタンパク質の25%を表す、ウイルスの表面糖タンパク質である。これは、感染の初期段階において、ウイルス粒子の宿主細胞への付着および宿主細胞中への侵入を担う。16個のHA亜型が知られており、H1、H2、H3、H4、H5、H6、H7、H8、H9、H10、H11、H12、H13、H14、H15、またはH16亜型と分類されている。
ノイラミニダーゼは、インフルエンザAウイルスの第2の膜糖タンパク質である。ウイルスのNAの存在は、感染性のウイルスからの多面的な防御免疫反応を産生するのに重要であることが示されている。NAは、1413個のヌクレオチドの遺伝子によってコードされる、アミノ酸413個のタンパク質である。インフルエンザウイルスでは9つの異なるNAの亜型が同定されており(N1、N2、N3、N4、N5、N6、N7、N8、およびN9)、これらは全て野鳥に見出されている。NAは、感染した細胞の表面上の炭水化物部分から末端のノイラミン酸(シアル酸とも呼ばれる)残基を切断することによって、ウイルスのHAに対する細胞受容体の破壊に関与している。NAはまた、ウイルスタンパク質からシアル酸残基を切断し、ウイルスの凝集を防いでいる。このメカニズムを用いて、NAは、新しく形成したウイルス粒子が細胞膜に沿って蓄積するのを防ぐことによって、また粘膜表面上に存在する粘液を通したウイルスの輸送を促進することによって、ウイルスの子孫の放出を促進すると仮定されている。NAは抗原の変動をもたらす重要な抗原決定基である。
表面タンパク質HAおよびNAの他に、インフルエンザウイルスは6個のさらなる内部遺伝子を含んでおり、これらは、ポリメラーゼ遺伝子PB1、PB2、およびPA、マトリックスタンパク質M1およびM2、核タンパク質(NP)、ならびに非構造タンパク質NS1およびNS2を含む、8個の異なるタンパク質を生じる(Horimotoら、Clin Microbiol Rev.、14巻(1)、129〜49頁、2001年)。
特定の核酸およびタンパク質を単離し、改変するための技術は、当業者には周知である。本発明にしたがって、当業者の範囲内である、従来の分子生物学、微生物学、および組換えDNA技術を用いることができる。このような技術は、文献において十分に説明されている。例えば、Sambrook、FritschおよびManiatis、Molecular Cloning :A Laboratory Manual、第2版、Cold Spring Harbor、N.Y.:Cold Spring Harbor Laboratory Press、1989年(本明細書における「Sambrookら、1989年」);DNA Cloning. A Practical Approach、第I巻および第II巻(D. N. Glover編集、1985年);Oligonucleotide Synthesis(M. J. Gait編集、1984年);Nucleic Acid Hybridization[B. D. HamesおよびS. J. Higgins編集(1985)];Transcription And Translation[B. D. HamesおよびS. J. Higgins編集(1984年)];Animal Cell Culture[R. I. Freshney編集(1986年)];Immobilized Cells And Enzymes[IRL Press、(1986年)];B. Perbal、A Practical Guide To Molecular Cloning(1984年);Ausubel, F.M.ら(編集)、Current Protocols in Molecular Biology.、John Wiley & Sons, Inc.、1994年を参照されたい。これらの技術は、変異を含むPCR生成物を産生するために、変更されたヌクレオチドと一緒にオリゴヌクレオチドを用いた、部位特異的変異誘発を含んでいる。
典型的なインフルエンザウイルスは、ニワトリの卵中で増殖するように適応されているが、卵培養物を維持するための費用は、細胞培養物中でウイルスを増殖させるより著しく大きい。ワクチン用にインフルエンザウイルスを増殖させようと慣例的なニワトリ胚細胞(CEC)培養物を用いたが、これらはニワトリの胚全体のプロテアーゼ活性のいくつかだけをもたらし、それゆえ限られた範囲のインフルエンザウイルス株が複製される。CEC培養物を調製するための標準的な手順は、頭部および内部の器官の除去、ならびに複数のトリプシン処理ステップを伴う。これらの手順は、特に、数々のインフルエンザ株を複製することが示されている、脳、心臓、肺、肝臓、および腎臓の細胞の喪失をもたらす(Scholtissekら、J. Gen. Virol.、69巻、2155〜2164頁、1988年)。したがって、標準的な手順は、支持することができるウイルス株の点で制限される、線維芽細胞から主になる高度に選択された細胞集団をもたらす。
組織培養調製物から得た所望のウイルス株を用いてワクチンを生成することが企図される。それだけには限定されないが、弱毒化ワクチン、不活化ワクチン、サブユニットワクチン、およびスプリットワクチンを含めた、多くのタイプのウイルスのワクチンが知られている。
本発明の再集合体ウイルス、抗原組成物、またはワクチンの抗原性および免疫反応の誘発を検出するのに有用である、抗原に対する抗体の免疫特異的な結合を検出するための様々な技術が、当技術分野において知られている。抗原と抗体との間の相互作用を検出する初期の方法は、ゲル中の沈降による複合体の検出および分析を伴うものであった。抗原−抗体結合対を検出するさらなる方法には、放射ヨウ素標識された検出抗体またはプロテインAなどのIgGと反応性である放射ヨウ素標識されたタンパク質の使用が含まれる。これらの初期の方法は、Methods in Enzymology、70巻、166〜198頁、1980年において概観されるように、当業者には周知である。
ワクチン組成物の投与は、一般的に予防目的である。組成物を予防的に投与することにより、後に続く任意の感染の防止または弱毒化がもたらされる。「薬学的に許容される」組成物は、レシピエント患者によって許容されるものである。有効量のワクチンを投与することが企図される。「有効量」は、十分な体液性免疫または細胞性免疫を誘発するなど、所望の生物学的効果を達成するのに十分な量である。これはワクチンのタイプ、レシピエントの年齢、性別、健康、および体重に依存してよい。所望の生物学的効果の例には、それだけには限定されないが、無症状の提示、症状における低減、組織または鼻汁中のウイルス力価における低減、インフルエンザウイルスによる感染からの完全な保護、およびインフルエンザウイルスによる感染からの部分的な保護が含まれる。
(実施例1)
(逆遺伝学による、改変された切断部位を有する弱毒化A/Vietnam/1203/04株の産生)
ウイルス株A/Vietnam/1203/04(H5N1)は、致死性のヒトインフルエンザ症例から単離された高病原性株である。この株を弱毒化するために、HA切断部位の多塩基性の一続きのアミノ酸(RRRK(配列番号15))を除去した。Horimotoら(Vaccine、24巻、3669〜76頁、2006年)によって記載されている通りに、ポリメラーゼのスタッタリング(stuttering)による多塩基性アミノ酸の再形成を防ぐために、さらなる置換(R→TおよびK→T)を導入した。この改変により、高病原性のトリインフルエンザウイルスの主な病原性要因が低減され、低病原性の表現型に変換された。
(逆遺伝学による、改変された切断部位を有する弱毒化A/Indonesia/5/05株(A/Vietnam/1203/04 2:6トランスフェクタント)の産生)
ウイルス株A/Indonesia/5/05(H5N1)は、致死性のヒトインフルエンザ症例から単離された高病原性株である。この株を弱毒化するために、HA切断部位の多塩基性の一続きのアミノ酸(RRKK(配列番号21))を除去した。多塩基性アミノ酸の再形成を防ぐために、さらなる置換(R→TおよびS→T)を導入した(Horimotoら、Vaccine、24巻、3669〜76頁、2006年)。この改変により、高病原性トリインフルエンザウイルスの主な病原性要因が低減され、低病原性の表現型に変換されるはずである。
(再集合体ウイルスの安全性および有効性)
再集合体ウイルスの安全性および有効性を決定するために、マウスおよびニワトリにおいてインビボ試験を行った。10〜12週齢のBalb/cマウス(Charles River、Sulzfeld、ドイツ)を、表4Aおよび4Bに示す通り、漸増投与量のウイルスで鼻腔内チャレンジした(臨床症状:r、毛並みの乱れ;h、身体を丸める;m、つやがない(無気力);d、死亡;AST=死亡までの平均時間)。
(逆遺伝学による、改変された切断部位を有する弱毒化A/Turkey/Turkey/1/05株の産生)
ウイルス株A/turkey/Turkey/1/05(H5N1)は、致死性のトリインフルエンザ症例から単離された高病原性株である。この株を弱毒化するために、HA切断部位の多塩基性の一続きのアミノ酸(RRRK(配列番号15))を除去した。多塩基性アミノ酸の再形成を防ぐために、さらなる置換(R→TおよびK→T)を導入した(Horimotoら、Vaccine、24巻、3669〜76頁、2006年)。この改変により、高病原性のトリインフルエンザウイルスの主な病原性要因が低減され、低病原性の表現型に転換されるはずである。
(逆遺伝学による、改変された切断部位を有する弱毒化A/Anhui/01/05株の産生)
ウイルス株A/Anhui/01/05(H5N1)は、中国における致死性のヒトインフルエンザ症例から単離された高病原性株である。この株を弱毒化するために、HA切断部位の多塩基性の一続きのアミノ酸(RRRK(配列番号15))を除去した。多塩基性アミノ酸の再形成を防ぐために、さらなる置換(L→Q、R→T、およびK→T)を導入した(Horimotoら、Vaccine、24巻、3669〜76頁、2006年)。この改変により、高病原性のトリインフルエンザウイルスの主な病原性要因が低減され、低病原性の表現型に転換されるはずである。
(インビボの再集合体ウイルスワクチンの投与)
H5N1内部遺伝子、ならびにHAおよびNA遺伝子を発現する組換え再集合体ウイルス(全ウイルス)のインビボの有効性を決定するために、当技術分野において周知の技術を用いて、ウイルスを被験体動物に投与した。例えば、Kistnerら(Vaccine、25巻、6028〜36頁、2007年)は、全不活化H5N1ウイルス株A/Vietnam/1203/2004を含むウイルスワクチンの被験体マウスへの投与、および、生ウイルスで再チャレンジしたときの、マウスを感染から保護するワクチンの能力の評価を記載している。
Claims (40)
- 第1のインフルエンザウイルスA亜型からの内部遺伝子セグメントPB1、PB2、PA、M、NP、およびNS、ならびに前記内部遺伝子セグメントが由来する前記インフルエンザウイルス亜型からの赤血球凝集素(HA)およびノイラミニダーゼ(NA)遺伝子を含み、前記内部遺伝子セグメントはインフルエンザA亜型の第1の株に由来し、前記HAおよびNA遺伝子は前記インフルエンザA亜型における第2の株に由来する、再集合体インフルエンザウイルス。
- インフルエンザAのH5N1株の内部遺伝子セグメントPB1、PB2、PA、M、NP、およびNS、ならびにH5N1インフルエンザAウイルスからの赤血球凝集素(HA)およびノイラミニダーゼ(NA)遺伝子を含み、前記HAおよびNA遺伝子が同じウイルス株に由来する、精製した請求項1に記載の再集合体インフルエンザウイルス。
- 前記内部遺伝子が第1のH5N1クレードからであり、前記HAおよびNA遺伝子が第2のH5N1クレードからである、請求項2に記載の再集合体インフルエンザウイルス。
- 前記HAおよびNA遺伝子、ならびに前記内部遺伝子が同じH5N1クレードからである、請求項2に記載の再集合体インフルエンザウイルス。
- 前記HA遺伝子が弱毒化ウイルスを生成するように改変されている、請求項1または請求項2に記載の再集合体インフルエンザウイルス。
- 前記HA遺伝子が多塩基性切断部位で改変されている、請求項5に記載のウイルス。
- 哺乳動物細胞培養物中で増殖する能力を特徴とする、請求項1または請求項2に記載のウイルス。
- 前記内部遺伝子が、
- 前記HAおよびNA遺伝子が、
- 前記内部遺伝子、ならびに前記HAおよびNA遺伝子が同じウイルス株に由来するか、または前記内部遺伝子、ならびに前記HAおよびNA遺伝子が異なるウイルス株に由来する、請求項1に記載のウイルス。
- 前記内部遺伝子がH5N1株A/Vietnam/1203/2004からである、請求項1から10のいずれか一項に記載のウイルス。
- 前記HAおよびNA遺伝子がH5N1株A/Vietnam/1203/2004からであるかまたはH5N1株A/Indonesia/5/05からである、請求項1から11のいずれか一項に記載のウイルス。
- 前記HAが、
- 第1のインフルエンザウイルスA亜型からの内部遺伝子セグメントPB1、PB2、PA、M、NP、およびNS、ならびに前記内部遺伝子セグメントが由来する前記インフルエンザウイルス亜型からの赤血球凝集素(HA)およびノイラミニダーゼ(NA)遺伝子を含み、前記内部遺伝子セグメントはインフルエンザA亜型の第1の株に由来し、前記HAおよびNA遺伝子は前記インフルエンザA亜型における第2の株に由来する、抗原性再集合体インフルエンザウイルス組成物。
- 前記抗原性再集合体インフルエンザウイルス組成物が、インフルエンザAのH5N1株に由来する内部遺伝子セグメントPB1、PB2、PA、M、NP、およびNS、ならびにH5N1インフルエンザAウイルスに由来する赤血球凝集素(HA)およびノイラミニダーゼ(NA)遺伝子を含み、前記HAおよびNA遺伝子が同じウイルス株に由来する、請求項14に記載の抗原性再集合体インフルエンザウイルス組成物。
- 前記HA遺伝子が弱毒化ウイルスを生成するように改変されている、請求項14または請求項15に記載の抗原性再集合体インフルエンザウイルス組成物。
- 前記HA遺伝子が多塩基性切断部位で改変されている、請求項16に記載の抗原性再集合体インフルエンザウイルス組成物。
- 前記インフルエンザウイルスが哺乳動物細胞培養物中で増殖する能力を特徴とする、請求項14または請求項15に記載の抗原性再集合体インフルエンザウイルス組成物。
- 前記内部遺伝子セグメント、ならびに前記HAおよびNA遺伝子が同じウイルス株に由来するか、または前記内部遺伝子セグメント、ならびに前記HAおよびNA遺伝子が異なるウイルス株に由来する、請求項14に記載の抗原性再集合体インフルエンザウイルス組成物。
- 前記HAおよびNA遺伝子がH5N1株A/Vietnam/1203/2004からであるかまたはH5N1株A/Indonesia/5/05からである、請求項14から19のいずれか一項に記載の抗原性再集合体インフルエンザウイルス組成物。
- 前記HAが、
- 薬学的に許容されるキャリアをさらに含む、請求項14から20のいずれか一項に記載の抗原性再集合体インフルエンザウイルス組成物。
- 再集合体インフルエンザウイルスを含むワクチンであって、前記ウイルスは、
(i)PB1をコードするポリヌクレオチド、PAをコードするポリヌクレオチド、PB2をコードするポリヌクレオチド、Mをコードするポリヌクレオチド、NPをコードするポリヌクレオチド、およびNSをコードするポリヌクレオチドであって、前記PB1、PA、PB2、M、NPおよびNSは、インフルエンザAウイルス亜型の第1の株に由来する、ポリヌクレオチド;ならびに
(ii)表面タンパク質HAをコードするポリヌクレオチドおよび表面タンパク質NAをコードするポリヌクレオチドであって、前記HAおよびNAは、インフルエンザウイルスA亜型の第2の株に由来する、ポリヌクレオチド;
を含み、前記ポリヌクレオチドは、再集合したポリヌクレオチドのビリオンへのパッケージングを可能にするように作動可能に連結されている、ワクチン。 - 請求項23に記載のワクチンであって、前記インフルエンザAウイルス亜型が、H5N1である、ワクチン。
- 前記HA遺伝子が弱毒化ウイルスを生成するように改変されている、請求項23または請求項24に記載のワクチン。
- 前記HA遺伝子が多塩基性切断部位で改変されている、請求項25に記載のワクチン。
- 前記内部遺伝子セグメント、ならびに前記HAおよびNA遺伝子が同じウイルス株に由来するか、または前記内部遺伝子セグメント、ならびに前記HAおよびNA遺伝子が異なるウイルス株に由来する、請求項23または24のいずれか一項に記載のワクチン。
- 前記HAおよびNA遺伝子がH5N1株A/Vietnam/1203/2004からであるかまたはH5N1株A/Indonesia/5/05からである、請求項23から27のいずれか一項に記載のワクチン。
- 前記HAが前記多塩基性切断部位で
- アジュバントをさらに含む、請求項23から29のいずれか一項に記載のワクチン。
- 前記ワクチンが不活化ワクチンである、請求項23から30のいずれか一項に記載のワクチン。
- HA1μgから100μgのHA含量を含む、請求項23から31のいずれか一項に記載のワクチン。
- 被験体における、少なくとも1つの汎流行のインフルエンザウイルス株に対する免疫反応を誘発するための組成物であって、請求項14から22のいずれか一項に記載の抗原性再集合体インフルエンザウイルス組成物、または請求項23から32のいずれか一項に記載のワクチンを、少なくとも1つのH5N1インフルエンザウイルス株の感染から前記被験体を保護するのに有効な量において含む、組成物。
- インフルエンザウイルスによる被験体の感染を防ぐための組成物であって、有効量の、請求項1から13のいずれか一項に記載のウイルス、請求項14から22のいずれか一項に記載の抗原性再集合体インフルエンザウイルス組成物、または請求項23から32のいずれか一項に記載のワクチンを含む、組成物。
- H5N1インフルエンザウイルスによる被験体の感染を防ぐための組成物であって、有効量の、請求項1から13のいずれか一項に記載のウイルス、請求項14から22のいずれか一項に記載の抗原性再集合体インフルエンザウイルス組成物、または請求項23から32のいずれか一項に記載のワクチンを含む、組成物。
- 前記ワクチンがHA1μgから100μgのHA含量を含む、請求項35に記載の組成物。
- 前記ワクチンがHA1μgから30μgのHA含量を含む、請求項35に記載の組成物。
- 前記ワクチンがHA1μgから15μgのHA含量を含む、請求項35に記載の組成物。
- 前記ワクチンがHA10ngから1μgのHA含量を含む、請求項35に記載の組成物。
- インフルエンザAのH5N1株の内部遺伝子セグメントPB1、PB2、PA、M、NP、およびNS、ならびにH5N1インフルエンザAウイルスからの赤血球凝集素(HA)およびノイラミニダーゼ(NA)遺伝子を含む再集合体インフルエンザウイルスを含むワクチンを作製する方法であって、前記HAおよびNA遺伝子は同じウイルス株に由来し、前記HA遺伝子は弱毒化HA遺伝子を生成するように多塩基性切断部位で改変されており、前記方法は、前記再集合体ウイルスの増殖に適する条件下で哺乳動物細胞中に、前記ウイルスをトランスフェクトすることを含む、方法。
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