JP5683106B2 - 新規消炎鎮痛剤 - Google Patents
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Description
(1)α-ラクトアルブミンを有効成分とする、COX-2選択的阻害剤、
(2)α-ラクトアルブミンを有効成分とする、消炎鎮痛剤、
(3)消炎鎮痛剤の製造のための、α-ラクトアルブミンの使用、
(4)炎症性疾患治療薬である、(2)に記載の消炎鎮痛剤、
(5)炎症性疾患が関節炎または関節リウマチである、(4)記載の消炎鎮痛剤、
(6)疼痛性疾患治療薬である、(2)に記載の消炎鎮痛剤、
(7)疼痛性疾患が月経痛である、(6)に記載の消炎鎮痛剤、
(8)α-ラクトアルブミンを有効成分とする、消炎鎮痛用飲食品、
(9)α-ラクトアルブミンの治療的有効量を哺乳動物に投与する、炎症性疾患の治療方法、
(10)α-ラクトアルブミンの治療的有効量を哺乳動物に投与する、疼痛性疾患の治療方法。
本発明は、α-ラクトアルブミンを有効成分とする、COX-2選択的阻害剤に関する。本発明においてCOX-2選択的阻害剤とは、COX-1阻害効果よりもCOX-2阻害効果が強い物質を意味する。本発明のα-ラクトアルブミンは、特に由来は問わないが、好ましくはヒトおよび/または非ヒト哺乳動物(ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ等)由来であり、より好ましくはヒトまたはウシのα-ラクトアルブミンである。これらのα-ラクトアルブミンのアミノ酸配列や塩基配列は既に公知であり、EMBL、DDBJ、NCBI等のデータベースに登録されている。例えばウシα-ラクトアルブミンは、DDBJにACCESSION No.J05147として登録されている。ウシα-ラクトアルブミンの塩基配列を配列番号:1に、アミノ酸配列を配列番号:2に示す。配列番号:2に記載のアミノ酸配列において、第1位から第19位はシグナルペプチドである。また、配列番号:2に記載のアミノ酸配列において、第29位のアルギニン(R)がグルタミン(Q)に置き換わった変異体の存在が知られている(「ミルク総合辞典」p.35、朝倉書店)。牛乳中に分泌されるα-ラクトアルブミンはシグナルペプチドが切断された成熟ペプチドである。本願実施例で使用したα-ラクトアルブミンは上記ウシ成熟ペプチドである。
上記変異体ポリペプチドは、当業者に周知の技術によって製造することができる。例えば、乳腺等のα-ラクトアルブミンを発現する動物細胞からtotal mRNAを調製し、天然型α-ラクトアルブミンの塩基配列を基に設計したプライマーを用いてRT-PCRを行い、得られたDNAを適当なプロモーターとともに宿主-ベクター系に導入し発現させることにより、変異体ポリペプチドを得ることができる。または動物細胞からcDNAライブラリーを作製し、天然型α-ラクトアルブミンの塩基配列をもとに作製したプローブを用い、該cDNAライブラリーの中から該プローブにストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチドを選択し、該ポリヌクレオチドを適当な宿主に導入して発現させ、変異体ポリペプチドを得ることができる。上記プロモーターや宿主-ベクター系は、当業者であれば、公知のプロモーターや宿主-ベクター系の中から適宜選択可能である。
上記ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件は、当業者であれば、適宜選択することができる。一例を示せば、25%ホルムアミド、より厳しい条件では50%ホルムアミド、4×SSC、50 mM Hepes pH 7.0、10×デンハルト溶液、20 μg/ml変性サケ精子DNAを含むハイブリダイゼーション溶液中、42℃で一晩プレハイブリダイゼーションを行った後、標識したプローブを添加し、42℃で一晩保温することによりハイブリダイゼーションを行う。その後の洗浄における洗浄液および温度条件は、「1×SSC、0.1% SDS、37℃」程度で、より厳しい高ストリンジェントな条件としては「0.5×SSC、0.1% SDS、42℃」程度で、さらに厳しい高ストリンジェントな条件としては「0.2×SSC、0.1% SDS、65℃」程度で実施することができる。このようにハイブリダイゼーションの洗浄の条件が厳しくなるほどプローブ配列と高い相同性を有するポリヌクレオチドの単離を期待しうる。但し、上記SSC、SDSおよび温度の条件の組み合わせは例示であり、当業者であれば、ハイブリダイゼーションのストリンジェンシーを決定する上記若しくは他の要素(例えば、プローブ濃度、プローブの長さ、ハイブリダイゼーション反応時間など)を適宜組み合わせることにより、上記と同様のストリンジェンシーを実現することが可能である。
このようなハイブリダイゼーション技術を利用して単離されるポリヌクレオチドがコードするポリペプチドは、通常、上記天然型ポリペプチドとアミノ酸配列において高い相同性を有する。高い相同性とは、少なくとも40%以上、好ましくは60%以上、さらに好ましくは80%以上、さらに好ましくは90%以上、さらに好ましくは少なくとも95%の相同性を有する。
または天然型α-ラクトアルブミンの塩基配列に、カセット変異法やPCRによる変異法等によって人為的な変異を部位特異的またはランダムに導入し、該ポリヌクレオチドを適当な宿主-ベクター系を用いて発現させることにより、変異体ポリペプチドを得ることができる。上記のように調製したポリペプチドがCOX-2選択的阻害活性を有するか否かは、公知手法によってCOX-1および2に対する該ポリペプチドの阻害活性を測定することにより確認でき、例えば、後述の本願実施例に記載の方法によって確認することができる。このような、COX-2選択的阻害活性を有する変異体ポリペプチドのアミノ酸配列は、天然型のアミノ酸配列に対し高い相同性を有し、例えば相同性は80%以上または85%以上であり、好ましくは90%以上であり、より好ましくは95%以上である。
本発明の消炎鎮痛剤を含有する食品には、水、タンパク質、糖質、脂質、ビタミン類、ミネラル類、有機酸、有機塩基、果汁、フレーバー類等を混合して使用することができる。タンパク質としては、例えば全脂粉乳、脱脂粉乳、部分脱脂粉乳、カゼイン、ホエイ粉、ホエイタンパク質、ホエイタンパク質濃縮物、ホエイタンパク質分離物、α-カゼイン、β-カゼイン、κ-カゼイン、β-ラクトグロブリン、ラクトフェリン、大豆タンパク質、鶏卵タンパク質、肉タンパク質等の動植物性タンパク質、これらの分解物;バター、乳清ミネラル、クリーム、ホエイ、非タンパク態窒素、シアル酸、リン脂質、乳糖等の各種乳由来成分などが挙げられる。カゼインホスホペプチド、アルギニン、リジン等のペプチドやアミノ酸を含んでいてもよい。糖質としては、例えば、糖類、加工澱粉(デキストリンのほか、可溶性澱粉、ブリティッシュスターチ、酸化澱粉、澱粉エステル、澱粉エーテル等)、食物繊維などが挙げられる。脂質としては、例えば、ラード、魚油等、これらの分別油、水素添加油、エステル交換油等の動物性油脂;パーム油、サフラワー油、コーン油、ナタネ油、ヤシ油、これらの分別油、水素添加油、エステル交換油等の植物性油脂などが挙げられる。ビタミン類としては、例えば、ビタミンA、カロチン類、ビタミンB群、ビタミンC、ビタミンD群、ビタミンE、ビタミンK群、ビタミンP、ビタミンQ、ナイアシン、ニコチン酸、パントテン酸、ビオチン、イノシトール、コリン、葉酸などが挙げられ、ミネラル類としては、例えば、カルシウム、カリウム、マグネシウム、ナトリウム、銅、鉄、マンガン、亜鉛、セレンなどが挙げられる。有機酸としては、例えば、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、酒石酸などが挙げられる。本発明の消炎鎮痛剤を含有する飲食品の製造において、これらは合成品であっても天然物由来品のいずれでもよく、および/または多く含む食品を原材料として用いてもよい。これらの成分は、2種以上を組み合わせて使用することができる。食品の形態としては、固体でも液体でもかまわない。またゲル状などであってもよい。
本発明の消炎鎮痛剤を医薬品として使用する場合には、種々の形態で投与することができる。その形態として、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与を挙げることができるが、注射剤や液剤等の製剤に加工して経管、静注、皮内、筋中など他の投与形態であってもよい。これらの各種製剤は、常法に従って主剤に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤、溶剤、等張化剤などの医薬の製剤技術分野において通常使用し得る既知の補助剤を用いて製剤化することができる。また、適当量のカルシウムを含んでいてもよい。さらに適当量のビタミン、ミネラル、有機酸、糖類、アミノ酸、ペプチド類などを添加してもよい。
本実施例は、ホエイタンパク質分離物(WPI)およびWPIに含有される各種タンパクの、カラゲニン誘発性足浮腫に対する抑制効果を検証した。なお、WPIとはホエイを精密濾過(MF)、限外濾過(UF)、クロス・フォロー精密濾過(CFM)、イオン交換等で処理してタンパク質を分離し、タンパク質濃度を高めたものである。
(方法)
1週間以上の馴化期間を終えたウィスター系ラット(雄性、6週齢、1群6匹、5群)を用い、各種試験物質の経口投与を行った。試験物質として、生理食塩水に溶解したホエイタンパク質分離物(WPI、ウシ由来、Davisco Foods International, Inc.社製)1g/kg[WPI群]、α-ラクトアルブミン(α-LA、ウシ由来、Davisco Foods International, Inc.社製)250 mg/kg(WPIの25 w/w %)[aLA群]、β-ラクトグロブリン(β-LG、ウシ由来、Davisco Foods International, Inc.社製)500 mg/kg(WPIの50 w/w %)[bLG群]、ラクトフェリン(LF、ウシ由来、Murray Goulburn Ingredients社製)10 mg/kg(WPIの1 w/w %)[LF群]、および生理食塩水[対照群]をそれぞれ表記の用量で、4 ml/kgの容量で投与した。試験物質の経口投与から1時間後、1 w/w %カラゲニン溶液を左肢足蹠に0.1 mL皮内投与した。カラゲニン投与3時間後の時点で足容積を測定し、その抗炎症作用を評価した。なお、以降の実施例では、WPI、α-LA、β-LGおよびLFはここに示すものと同じものを用いた。
(結果)
WPI中には主たる成分として、α-ラクトアルブミン(WPIの25 w/w %)、β-ラクトグロブリン(WPIの50 w/w %)、ラクトフェリン(WPIの1 w/w %)が存在する。今回は、WPI中の活性成分を検討すべく、その含有比率に応じて投与した。その結果、α-ラクトアルブミンのみにカラゲニン足浮腫を抑制する効果がみられた。この結果から、WPIのカラゲニン足浮腫抑制効果は、α-ラクトアルブミンの寄与するものであることが分かった(図1)。
本実施例では、リウマチ性関節炎の動物モデルであるラットアジュバント関節炎モデルを作成し、WPIに含有される各種タンパクの関節炎に対する治療効果を検証した。
(方法)
1週間以上の馴化期間終了後、ウィスター系ラット(雄性、6週齢)の左肢足蹠に、0.1 mLのフロイント完全アジュバントを皮下注射してアジュバント関節炎を惹起した。使用したフロイント完全アジュバントは10 mL中、流動パラフィン8.5 mL、界面活性剤スパン80 1.5 mL および、ヒト型結核死菌H37Rv 7.5 mgを含有する。アジュバント投与から14日後、十分に関節炎が発症したラットを選抜し、左肢足蹠の足容積に基づいて群分けを行った(1群6匹、5群)。
生理食塩水に溶解した試験物質(α-ラクトアルブミン[aLA群]、β-ラクトグロブリン[bLG群]、ラクトフェリン[LF群])はそれぞれ300 mg/kgの用量で、非ステロイド性消炎鎮痛剤(NSAIDs)であるジクロフェナク(和光純薬工業社製)[陽性対照群]は、50 mg/kgの用量で、4 ml/kgの容量にてアジュバント投与から14〜16日目までの3日間連続経口投与した。また、対照群として、同容量の生理食塩水をアジュバント投与から14〜16日目までの3日間連続経口投与した。
アジュバント投与から14(被検物質投与直後)、15、17日目に左肢足蹠の足容積を測定し、治療効果を調べた。
(結果)
アジュバントを投与した左肢足の浮腫に対して、α-ラクトアルブミンは浮腫の増悪を抑制した。また、ラクトフェリンの投与では足容積は減少し、治療的効果が得られた(図2)。
1週間以上の馴化期間終了後、ウィスター系ラット(雄性、6週齢)の左肢足蹠に、実施例2と同様のフロイント完全アジュバント 0.1 mLを皮下注射してアジュバント関節炎を惹起した。アジュバント投与から16日後、十分関節炎が発症したラットを選抜し、左肢足蹠の足容積に基づいて群分けを行った(1群6匹、5群)。
生理食塩水に溶解した試験物質(α-ラクトアルブミン[aLA群]、β-ラクトグロブリン[bLG群]、ラクトフェリン[LF群])はそれぞれ300 mg/kgの用量で、消炎鎮痛剤であるジクロフェナク[陽性対照群]は50 mg/kgの用量で4 ml/kgの容量にて経口投与した。試験物質投与1時間後に、左後肢足関節の屈曲伸展刺激疼痛に対する鳴啼反応の有無を測定した。10回屈曲伸展したとき何回鳴啼するかを数値化して、疼痛抑制効果を評価した。
(結果)
α-ラクトアルブミン単回投与、ラクトフェリン単回投与において、関節炎疼痛の抑制効果が得られた(図3)。
本実施例では、WPIに含有される各種タンパクの、酢酸誘発性疼痛に対する治療効果を検証した。
1週間以上の馴化期間を終えたマウス(雄性、6週齢、1群6匹、5群)を用い、生理食塩水に溶解したホエイタンパク質分離物(WPI)[WPI群]、α-ラクトアルブミン[aLA群]、β-ラクトグロブリン[bLG群]、ラクトフェリン[LF群]をそれぞれ300 mg/kgの用量で、消炎鎮痛剤であるジクロフェナク[陽性対照(Dicro)群]は、50 mg/kgの用量で、4 ml/kgの容量にて経口投与した。また、対照(Vehicle)群として、同容量の生理食塩水を経口投与した。試験物質の経口投与から1時間後、0.6 v/v%酢酸溶液を腹腔内に0.2 mL投与した。酢酸投与10分後から30分後までの20分間の苦悶動作回数を数値化して、疼痛抑制効果を評価した。
(結果)
結果を図4に示す。α-ラクトアルブミン、ラクトフェリンに有意な鎮痛効果がみられた。
本実施例では、試験物質(α-ラクトアルブミン、WPI)の、炎症に係る各種酵素に対する阻害活性を検証した。
(方法)
(1)シクロオキシゲナーゼ-1(COX-1)の酵素標品を用いた活性測定(n=2)
各種濃度の試験物質(α-ラクトアルブミンまたはWPI)、およびシクロオキシゲナーゼ-1(EC 1.14.99.1、ヒト血小板由来)の酵素標品を、HBSS(Hanks' Balanced Salt Solutions 、15 mM HEPES;pH 7.4)中で37℃15分間プレインキュベーションした後、アラキドン酸を最終濃度100 μMとなるように加えて37℃15分間反応させた。反応後、PGE2の濃度をEIA(enzyme immuno assay)で測定した。また、試験物質(α-ラクトアルブミンまたはWPI)を添加しないものを対照群として設けた。対照群の測定値の平均値を酵素阻害率100%としてα-ラクトアルブミンおよびWPIの酵素阻害率を算出し、50%阻害濃度をIC50値とした。
(2)シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)の酵素標品を用いた活性測定(n=2)
各種濃度の試験物質(α-ラクトアルブミンまたはWPI)、およびシクロオキシゲナーゼ-2(EC 1.14.99.1、ヒト組換;Sf21昆虫細胞)の酵素標品を、1 mMグルタチオン、1 μM ヘマチン、500 μM フェノールを含む100 mM Tris-HCl buffer (pH 7.7)中で37℃15分間プレインキュベーションした後、アラキドン酸を最終濃度0.3 μMとなるように加えて37℃5分間反応させた。反応後、PGE2の濃度をEIAで測定した。また、試験物質(α-ラクトアルブミンまたはWPI)を添加しないものを対照群として設けた。対照群の測定値の平均値を酵素阻害率100%としてα-ラクトアルブミンおよびWPIの酵素阻害率を算出し、50%阻害濃度をIC50値とした。
(3)誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)の酵素標品を用いた活性測定(n=2)
各種濃度の試験物質(α-ラクトアルブミンまたはWPI)、および誘導型一酸化窒素合成酵素(EC 1.14.13.39、マウスマクロファージ由来)の酵素標品を、4 mM NADPH(nicotinamide adenine dinucleotide還元型)、8 μM (6R)-5,6,7,8-テトラヒドロ-L-ビオプテリン、8 μM FAD、6 mM DTT(Dithiothreitol)を含む100 mM Tris-HCl buffer (pH 7.9)中で37℃15分間プレインキュベーションした後、アルギニンを最終濃度100 μMとなるように加えて37℃2時間反応させた。反応後、NO2-を分光光度法により定量した。また、試験物質(α-ラクトアルブミンまたはWPI)を添加しないものを対照群として設けた。対照群の定量値の平均値を酵素阻害率100%としてα-ラクトアルブミンおよびWPIの酵素阻害率を算出し、50%阻害濃度をIC50値とした。
(4)ホスホリパーゼA2(PLA2)の酵素標品を用いた活性測定(n=2)
各種濃度の試験物質(α-ラクトアルブミンまたはWPI)、およびホスホリパーゼA2-I(EC 3.1.1.4、ブタ膵由来)またはホスホリパーゼA2-II(EC 3.1.1.4、ニシダイヤガラガラヘビ由来)の酵素標品を、20 μM EDTAを含む0.1 M Glycine-NaOH buffer (pH 9.0)中で37℃15分間プレインキュベーションした後、1-パルミトイル-2-[1-14C]オレオイル-L-3-ホスファチジルコリンを最終濃度0.03 μCiとなるように加えて37℃5分間反応させた。未反応の1-パルミトイル-2-[1-14C]オレオイル-L-3-ホスファチジルコリンを除去後、オレイン酸塩画分の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。また、試験物質(α-ラクトアルブミンまたはWPI)を添加しないものを対照群として設けた。対照群の放射活性(Ci)の平均値を酵素阻害率100%としてα-ラクトアルブミンおよびWPIの酵素阻害率を算出し、50%阻害濃度をIC50値とした。
結果を表1および表2に示す。α-ラクトアルブミンはシクロオキシゲナーゼ-2、ホスホリパーゼA2-I、ホスホリパーゼA2-IIにおいて高い活性がみられた。とりわけ、シクロオキシゲナーゼ-2に選択的に高い活性を見出すことができた。また、α-ラクトアルブミンは、WPIと比較しても高いシクロオキシゲナーゼ-2活性を有することがわかった。
本実施例では、α-ラクトアルブミンの、月経痛に対する改善効果をランダム化ダブルブラインドクロスオーバー試験にて検証した。
(被験者)
協力依頼の掲示に協力を申し出た女性70名を対象に事前調査を行い、月経周期が28日間±3日間で安定し、直近の月経に関する自記式質問紙(表3:月経痛の痛みの程度、月経痛による日常生活への影響程度、鎮痛剤の使用程度)の回答が、月経痛の痛みの程度1以上、月経痛スコア(月経痛による日常生活への影響程度、鎮痛剤の使用程度)の合計が2以上の女性30名(22〜50歳、平均36.4歳)を選抜し、被験者とした。
(被検物)
外見の全く同じ錠菓A, Bを準備した。一方はα-ラクトアルブミン錠菓(1粒中α-ラクトアルブミン150 mg含有)であり、他方はα-ラクトアルブミンを全く含有しないもの(プラセボ錠菓)である。被検者、評価者ともに、評価終了までいずれの錠菓がα-ラクトアルブミン錠菓であるのかを伏せた状態で試験を開始した。
(被検物の摂取方法)
平成19年9〜12月の3月経周期において試験を実施した。最初の月経終了から次回月経終了までの1月経周期を1回目の被検物摂取期として設けた。1回目の被検物摂取期に続く1月経周期(月経終了から次回月経終了まで)は被検物を摂取しない休食期とした。さらに、休食期に続く1月経周期(月経終了から次回月経終了まで)を2回目の被検物摂取期とした。
被験者を2つの群に分け、1群(錠菓A摂取期-休食期-錠菓B摂取期、n=13)および2群(錠菓B摂取期-休食期-錠菓A摂取期、n=17)と、それぞれ錠菓A、錠菓Bの摂取順序を違えて設定した。
被検物摂取期は、1回に2粒の被検物(錠菓Aまたは錠菓B)を朝、昼、夕の3回継続して摂取させた。
なお、試験開始前および試験期間中は鎮痛剤の使用は自由とした。
(評価方法)
試験開始前の1回の月経期間中に、被験者に自記式質問紙(表3)を記入させた。さらに、被検物摂取期および休食期の間中、被験者に1日1回、自記式質問紙に継続記録させた。自記式質問紙の内容は月経痛とQOLに関するものである。月経期間中に自記式質問紙に記入された月経痛の程度、日常生活への影響、および鎮痛剤使用の程度は、バーバルレーティングスケールを用いて数値化し、各被験者の期間中における最大値を評価に用いた。なお、評価対象の月経痛は腰痛と下腹部痛に限定した。
さらに、試験開始前の月経および休食期の結果の平均値を求め、これを非摂取期の値とした。
(統計処理)
各測定値について平均値と標準誤差を求め、有意差の検定は統計ソフトを用いてノンパラメトリック法で対応のある群として検定を行った。(Wilcoxsonの符号付き順位和検定)
(結果)
月経痛の痛みの程度を測定したバーバルレーティングスケール値は、は非摂取期と比較するとα-ラクトアルブミン錠菓の摂取で有意(p<0.01)に低下した(図5)。
月経痛による日常生活への影響程度(QOL)を評価するバーバルレーティングスケール値は、非摂取期と比較するとα-ラクトアルブミン錠菓の摂取で減少する傾向(p<0.10)があった(図6)。
鎮痛剤の使用程度については、試験開始前に月経痛のため鎮痛剤を服用した人は21人(70%)であったが、α-ラクトアルブミン錠菓摂取期とプラセボ錠菓摂取期では10人(全体の33%)に減少した。鎮痛剤の使用程度を測定したバーバルレーティングスケール値は、非摂取期と比較するといずれの錠菓摂取期ともに有意な低下が認められた(p<0.01)(図7)。
以上の結果から、α-ラクトアルブミン300 mgを1日3回(朝、昼、夕)摂取することによって、鎮痛剤の使用割合を大幅に減じるとともに、月経痛の緩和、QOLの改善効果が明らかになった。
Claims (3)
- α-ラクトアルブミンを有効成分とする、COX-2を選択的に阻害するための鎮痛剤。
- 鎮痛剤が疼痛性疾患治療薬である、請求項1に記載の鎮痛剤。
- 疼痛性疾患が月経痛である、請求項2に記載の鎮痛剤。
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