JP5680964B2 - 自閉症スペクトラム障害のためのバイオマーカー - Google Patents
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PTCHD1をコードする遺伝子について、個人から得た核酸含有試料を探索するステップであって、前記遺伝子が、エクソン1の少なくとも一部分の欠失を含むとの決定により、その個人におけるASDの危険性を示すステップ
を含む、個人におけるASDの危険性を決定する方法を提供する。
PTCHD1、SHANK3、NFIA、DPP6、DPP10、GPR98、PQBP1、ZNF41およびFTSJ1からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子の発現を変化させる変異について、個人から得た核酸含有試料を探索するステップであって、前記遺伝子の少なくとも1つの発現を変化させる変異を同定することにより、ASDの危険性を示すステップ
を含む、個人におけるASDの危険性を決定する方法を提供する。
PTCHD1、SHANK3、NFIA、DPP6、DPP10、GPR98、PQBP1、ZNF41およびFTSJ1からなる群から選択される遺伝子によって発現する、少なくとも1つの遺伝子産物の異常なレベルについて、個人から得た生体試料をスクリーニングするステップであって、前記遺伝子産物の少なくとも1つが、ASDではない健康な個人におけるレベルとは異なるレベルで発現するとの決定により、ASDの危険性を示すステップ
を含む、個人におけるASDの危険性を決定する方法を提供する。
PTCHD1の発現を変化させる、ゲノムの配列の変異について、個人から得た核酸含有試料をスクリーニングするステップ
を含む、個人におけるASDの危険性を決定する方法を提供する。
本研究には426人のASDの家系が含まれていた。全ての発端症例は、自閉症診断面接改訂版(ADI−R)および自閉症診断観察スケジュール(ADOS)基準を満たすか、臨床の最良推定値(例えば非特許文献1参照)を満たした。これらのうち32人が、細胞遺伝学的な染色体再構成を保因した。18人は、トロントのHospital for Sick Childrenの小児診断センターおよびニューファンドランド州のセントジョンズに由来する412試料のうち328試料を核型分析することにより検出され、14人は、核型異常を保因することがすでに分かっていた(この32人の患者の情報については表1を参照されたい)。罹患した、および罹患していない同胞も評価し、56%(237/426)がASDを有する1人の子供(単一性)を有し、44%(189/426)がASDを有する2人以上の子供(多重性)を有した。ほとんどの症例を脆弱X染色体変異についてスクリーニングし(75%)、検出された場合、その人たちは本研究に含めなかった。ほとんどの実験を、血液のゲノムDNAで行い(80%)、そうでない場合は、例えばリンパ芽球細胞系の細胞系をソースにした。集団の祖先を、STRUCTURE(非特許文献2、非特許文献3)を使用して評価した。
各試料について、製造業者の取扱説明書にしたがって、以前に記載されたように(非特許文献4、内容は参照により本明細書に組み込まれる)、組み合わせた2つのチップNsplおよびStyl GeneChip(登録商標)Human Mapping Commercial ArrayまたはEarly Access Array(Affymetrix社、Santa Clara、CA)を用い、およそ500,000のSNPの遺伝子型を同定した。簡潔には、250ngのゲノムDNAを、NsplおよびStylの制限酵素(New England Biolabs、Boston、MA)で消化し、アダプターに連結させて、PCRによって増幅した。次いで、PCR産物をDNaseIで250bpから2,000bpの範囲の大きさに断片化し、標識して、アレイにハイブリッド形成した。ハイブリッド形成後、Affymetrixのfluidics stationでアレイを洗浄し、染色して、Gene Chip Scanner 3000 7GおよびGene Chip Operating Systemを用いてスキャンした。データは、遺伝子発現オムニバスデータベースに提出している(登録はGSE9222)。標準的な臨床の診断プロトコールを用いて、核型を作成した。
NsplおよびStylのアレイのスキャンを、DNA Chip Analyzer(dChip)(非特許文献5)、GeneChip用のコピー数解析(CNAG)(非特許文献6)、および遺伝子型解析マイクロアレイに基づくCNV解析(GEMCA)(非特許文献7)を組み合わせて用い、コピー数多型について解析した。これらの各参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
対照試料は、(i)ドイツのPopGenプロジェクト(非特許文献10)に由来する500人のヨーロッパ人において観察されたCNV、およびオンタリオ集団に由来する1000人のコーカソイド非疾患対照のコホートにおいて見出したCNV(24を参照)からなっていた。834人の推定CNV、またはゲノムにマップしたブレイクポイントを有するACRDを確立した。少なくとも3つのプローブを含むCNVが10kbより大きかった場合、およびCNVの全長の少なくとも20%が、対照と比較したときに固有であった場合、そのCNVはASDに特異的であるとみなした。
ACCN1、CFTRまたはFOXP2遺伝子座(PMID:14552656)での対照を用いて、短い蛍光性断片の定量的多重PCR(QMPSF)(非特許文献11)、またはSYBR−Green1ベースのリアルタイム定量的PCR(qPCR)を用いて、CNV決定のPCR検証を行った。両方法のために、プログラムPRIMER3(http://frodo.wi.mit.edu/)を用いてプライマーを設計した。FISH(非特許文献12)を用いて、均衡型再構成を最初にマップした。CNVの減少を記録するために、microdelプログラム(Komuraら、ibid)を用いた。
ASD症例における構造変異特性
394人の通常の特発性症例、および細胞遺伝学的異常を有するという予備知識に基づいて登録されたその他の32人を含む、426人のASDの発端症例の全てを、CNV内容について検査した。SNPの遺伝子型およびCNVデータの両方でもっとも解像度の高い画像をもたらすので、Affymetrix 500k SNPアレイを使用した。SNPを使用して、各試料の祖先を分類した(対照の選択を導くため)。試料のバックグラウンドは、90.3%、4.5%、4.5%および0.7%が、それぞれヨーロッパ人、ヨーロッパ人/混血、アジア人またはヨルバ人であることが分かった。
もし、ASD症例で見つかった構造変異体が対照になければ、それらの変異体を、(i)元々新規(25症例)(以下の表5を参照されたい)、(ii)2つ以上の関係のない試料におけるオーバーラップ(13遺伝子座で27症例)(以下の表7を参照されたい)、(iii)2つ以上の関係のない試料における再発性(2遺伝子座で4症例)(同じブレイクポイント)、(iv)または遺伝性(残り)と、病因の可能性で最初に優先順位付けをした。原則証明解析では、それぞれカテゴリーi、ii、iiiおよびiv中の既知のASD遺伝子座:NLGN4および22q、15q、SHANK3ならびにNRXN1でCNVを発見した。対照で発見したASDの構造変異体(例えば、NRXN1)も関与し得た。
同定された新しいASD候補は、ANKRD11、DLGAP2、DPP6、DPP10、DPYD、PCDH9およびPTCHD1を含む、その遺伝子に特異的な構造変化(新規の、もしくは2つ以上の関係のないASD症例で見つかったもののいずれか、またはX染色体について、罹患していない保因者から母系遺伝した対立遺伝子)を有するものであった(表5および6)。前述の通り、NLGN4、SHANK3およびNRXN1も同定した。DGV(ゲノム変異データベース)中の対照において、PCDH9およびNRXN1遺伝子もCNVとして見出される。
ワーデンブルグ型IIA(3q14.1)、発話および言語障害(7q31)、精神遅滞(MR)(15q23−q24、16p11.2)および口蓋心臓顔面症候群(VCFS)(22q13)をとりわけ含む、遺伝医学的な状態に関与する、構造変異体のオーバーラップ遺伝子座を同定した(表5)。これらの遺伝子座において構造変異体を同定することにより、臨床の再評価、およびさらなる症候性の特色について、診断の同定または改良のいずれかをもたらした。その他の事例(例えば、SK0186−PTCHD1の欠失)(図4c)により、家系全体の再テストが促進され、以前に診断未確定の同胞における軽症のASDの診断がようやく促進された。次いでこの家系を、単一性とは反対に多重性と再指定した。
上述したように、PTCHD1遺伝子のエクソン1に及ぶ、染色体Xp22.11上のCNVの欠失を同定するために、Affymetrix 500K SNP Arrayを用いるゲノムスキャンを使用した。ヌクレオチド位置1−359に及ぶエクソン1を、図7にボールド体で示す。PTCHD1遺伝子のCdna配列(NM_173495)、および対応するコード化タンパク質のアミノ酸配列を図7に例示し、59325のゲノムの大きさ、エクソン/783アミノ酸からなるタンパク質をコードする3つのコードエクソンを例示する。
PTCHD−CNV1F ATTCGCAGTTCCTTCGTCTT(配列番号1)
PTCHD−CNV1R AAAGTGGATTGATCGGTTCC(配列番号2)
PTCHD−CNV2F GCTTGAGGACGTGTTTCTCC(配列番号3)
PTCHD−CNV2R CTAGGAGAGGTGGCGCTCT(配列番号4)
PTCHD1−x1F AGCGTGCGCCTCGCCCT(配列番号5)
PTCHD1−x1R TCCTTGTCCAGGAGGCTGGGA(配列番号6)
PTCHD1−x1Bf GCGCCCGCTCTGCTCTA(配列番号7)
PTCHD1−x1Br TCCTTGTCCAGGAGGCTGGGA(配列番号8)
PTCHD1−x2−F GAATGTCCACCCTCTCCAAA(配列番号9)
PTCHD1−x2−R AAGGCTACTCCTGGCCTTTT(配列番号10)
PTCHD1−x3a−F CTTTGACCCAGTAGTCCCTCA(配列番号11)
PTCHD1−x3a−R GCACAAACCCCTTGGTGTA(配列番号12)
PTCHD1−x3b−F TGTGATTGGGTTTTACATATATGAGTC(配列番号13)
PTCHD1−x3b−R AGGTCAGATTTGAAGGCACAG(配列番号14)
PTCHD1−x3c−F AAAAATGCCCTGGAAGTGC(配列番号15)
PTCHD1−x3c−R TGTGTGAATTCTCATAACAACTCCT(配列番号16)
変異スクリーニングにより、I173V変異が明らかになった。
900の関係のないASD症例において、PTCHD1のコード領域全体をシークエンスすることによって、6人の関係のないASD発端者において、6つのミスセンス変異を同定した(表7、図8)。臨床的な詳細については表8を参照されたい。
Claims (2)
- ASD関連遺伝子PTCHD1におけるゲノム配列の変異を同定する方法であって、
核酸含有試料を探索するステップと、
PTCHD1の発現を変化させる変異を同定するステップと、
を含み、
前記ゲノム配列の変異が、PTCHD1のエクソン1の少なくとも一部の欠失、又は、
前記ゲノム配列の変異が、配列番号18に示されたコードタンパク質に少なくとも1つのアミノ酸の置換を引き起こす、L73F、I173V、V195I、ML336−337IIおよびE479Gからなる群から選択されるPTCHD1における少なくとも1つのミスセンス変異、
であることを特徴とする方法。 - ASD関連遺伝子PTCHD1によって発現する遺伝子産物の異常なレベルを決定する方法であって、
タンパク質含有試料をスクリーニングするステップと、および、
前記遺伝子産物の少なくとも1つが、ASDではない健康な個人での発現のレベルとは異なるレベルで発現することを決定するステップと、を含むことを特徴とする方法。
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