JP5670842B2 - アシルオキシアルキルカルバメートプロドラッグの合成 - Google Patents
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Description
1−(アシルオキシ)−アルキルカルバメートの合成方法が提供される。より特定には、第1又は第2アミン−含有薬剤の1−(アシルオキシ)−アルキルカルボメートプロドラッグの合成が記載されている。1−(アシルオキシ)−アルキルN−ヒドロキシスクシンイミジルカーボネートの合成方法がまた記載される。
医薬開発における薬物供給及び/又は生物学的利用能問題に対する1つの解決法は、既知薬物をプロドラッグに転換することである。典型的には、プロドラッグにおいては、極性官能基(例えば、カルボン酸、アミノ基、ヒドロキシル基、等)は、生理学的条件下で不安定であるプロ成分により遮断される。従って、プロドラッグは通常、疎水性生物学的バリヤー、例えば膜を通して輸送され、そして典型的には、親薬剤よりも卓越した生理学的性質を有する。
第1の観点においては、下記式(I):
(i)下記式(IV)の化合物と下記式(V)の化合物とを接触し、下記式(VI)の化合物を得;
(ii)下記式(VI)の化合物と下記式(VII )のカルボキシレート化合物とを接触し、下記式(VIII)のアシルオキシアルキルチオカーボネート化合物を得;そして
(iii)下記式(VIII)のチオカーボネート化合物と下記酸化剤(IX)とを、下記式(X)のN−ヒドロキシスクシンイミド化合物の存在下で接触し、下記式(I)の化合物を得ることを含んで成り:
B1 +は、アルカリ金属カチオン、四級アンモニウムカチオン、又は有機塩基の共役酸であり;
B2 +は、四級アンモニウムカチオン、有機塩基の共役酸、アルカリ金属カチオン、又はアルカリ土類金属カチオンであり;
R5及びR6は独立して、水素、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、カルバモイルオキシ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、スルホンアミド、あるいは任意には、R5及びR6は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル又は置換されたアリール環を形成する。
(i)下記式(IV)の化合物と下記式(V)の化合物とを接触し、下記式(VI)の化合物を得;
(ii)下記式(VI)の化合物と下記式(VII )のカルボキシレート化合物とを接触し、下記式(VIII)のアシルオキシアルキルチオカーボネート化合物を得;
(iii)下記式(VIII)のチオカーボネート化合物と下記酸化剤(IX)とを、下記式(X)のN−ヒドロキシスクシンイミド化合物の存在下で接触し、下記式(I)の化合物を得;そして
(iv)下記式(I)の化合物と、式(II)の第1又は第2アミン−含有薬剤とを接触し、式(III )の化合物、又は医薬的に許容できるその塩、水和物又は溶媒和物を得ることを含んで成る、式(III )の1−(アシルオキシ)−アルキルカルボメート化合物の合成方法が提供される:
4.1定義:
“化合物”とは、本明細書に開示される構造式により包含される化合物を意味し、そしてそれらの構造が本明細書に開示されるそれらの式内のいずれかの特定の化合物を包含する。化合物は、それらの化学構造及び/又は化学名称のいずれかにより同定され得る。化学構造及び化学名称が矛盾する場合、化学構造が化合物の本体の決定因子である。本明細書に記載される化合物は、1又は複数のキラル中心及び/又は二重結合を含むことができ、そして従って、立体異性体、例えば二重結合異性体(すなわち、幾何学的異性体)、鏡像異性体又はジアステレオマーとして存在することができる。
Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)に見出され得る。
ここで、本発明の態様を詳細に言及する。本発明は、それらの態様に関して記載されているが、それらの態様により本発明を制限するものではないことは理解されるであろう。対照的に、本発明の範囲内で変更、修飾及び同等のことを行うことができる。
(i)下記式(IV)の化合物と下記式(V)の化合物とを接触し、下記式(VI)の化合物を得;
(ii)下記式(VI)の化合物と下記式(VII )のカルボキシレート化合物とを接触し、下記式(VIII)のアシルオキシアルキルチオカーボネート化合物を得;そして
(iii)下記式(VIII)のチオカーボネート化合物と下記酸化剤(IX)とを、下記式(X)のN−ヒドロキシスクシンイミド化合物の存在下で接触し、下記式(I)の化合物を得ることを含んで成り:
B1 +は、アルカリ金属カチオン、四級アンモニウムカチオン、又は有機塩基の共役酸であり;
B2 +は、四級アンモニウムカチオン、有機塩基の共役酸、アルカリ金属カチオン、又はアルカリ土類金属カチオンであり;
R1は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換されたヘテロアリールアルキルであり;
R5及びR6は独立して、水素、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、カルバモイルオキシ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、スルホンアミド、あるいは任意には、R5及びR6は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル又は置換されたアリール環を形成する。
いくつかの態様においては、XはClである。
さらに他の態様においては、R2及びR3は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニル、ベンジル及びフェネチルから成る群から独立して選択される。
さらに他の態様においては、R2は、メチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル又はシクロヘキシルオキシカルボニルであり、そしてR3はメチルである。
さらに他の態様においては、R2及びR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成する。
さらに他の態様においては、R5及びR6は両者と共に水素である。
さらに他の態様においては、R5及びR6は、それぞれアセトキシ、イソブチロイルオキシ、ピバロイルオキシ、ベンゾイルオキシ、C1-4アルキル−置換されたベンゾイルオキシ、メトキシ又はベンジルオキシである。
さらに他の態様においては、R5及びR6は両者とも、ベンゾイルオキシである。
さらに他の態様においては、R5はアシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、カルバモイルオキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ又はスルホンアミドであり、そしてR6は水素である。
さらに他の態様においては、R5及びR6は、それらが結合している原子と一緒になって、1,2−二置換されたシクロヘキシル又は1,2−二置換されたフェニル環を形成する。
他の態様においては、R1はイソプロピルであり、R2はイソプロピルであり、R3は水素であり、R4はメチル、エチル又はtert−ブチルであり、そしてR5及びR6はそれぞれベンゾイルオキシである。
さらに他の態様においては、R1はイソプロピルであり、R2はイソプロピルであり、R3は水素であり、R4はメチル、エチル又はtert−ブチルであり、そしてR5及びR6はそれぞれイソブチロイルオキシである。
さらに他の態様においては、R1はイソプロピルであり、R2はイソプロピルであり、R3は水素であり、R4はメチル、エチル又はtert−ブチルであり、そしてR5及びR6はそれぞれC1-4アルキル−置換されたベンゾイルオキシである。
他の態様においては、溶媒は、ジクロロメタン、水又はそれらの組合せである。
さらに他の態様においては、溶媒は、ジクロロメタン、及び水の二相混合物である。
さらに他の態様においては、溶媒は、ジクロロメタン、及び約0.001当量〜約0.1当量のテトラアルキルアンモニウム塩相転移触媒を含む水の二相混合物である。
さらに他の態様においては、相転移触媒は、テトラアルキルアンモニウム塩、より好ましくはテトラブチルアンモニウム塩である。
さらに他の態様においては、上記方法の段階(ii)に使用される溶媒は、第(VII )の化合物の共役酸である。
いくつかの態様においては、ペルオキシ酸は、ペルオキシ酢酸、m-クロロペルオキシ安息香酸、 モノペルオキシ-o-フタル酸、モノペルオキシマレイン酸、ペルオキシトリフルオロ酢酸又はそれらの塩である。
他の態様においては、ペルオキシ酸は、ペルオキシ酢酸、m−クロロペルオキシ安息香酸、モノペルオキシ−o−フタル酸、又はそれらの塩である。
段階(iii)の他の態様においては、反応は、塩基の不在下で行われる。
(i)下記式(IV)の化合物と下記式(V)の化合物とを接触し、下記式(VI)の化合物を得;
(ii)下記式(VI)の化合物と下記式(VII )のカルボキシレート化合物とを接触し、下記式(VIII)のアシルオキシアルキルチオカーボネート化合物を得;
(iii)下記式(VIII)のチオカーボネート化合物と下記酸化剤(IX)とを、下記式(X)のN−ヒドロキシスクシンイミド化合物の存在下で接触し、下記式(I)の化合物を得;そして
(iv)下記式(I)の化合物と、式(II)の第1又は第2アミン−含有薬剤とを接触し、式(III )の化合物、又は医薬的に許容できるその塩、水和物又は溶媒和物を得ることを含んで成る、式(III )の1−(アシルオキシ)−アルキルカルボメート化合物の合成方法が提供される:
X, B1 +、B2 +、R1、R2、R3、R4、R5及びR6についての典型的な態様は、上記セクション4.2に記載されている。上記方法の最初の3段階についての典型的な反応条件(すなわち、反応体のモル比、反応温度、溶媒、等)は、上記セクション4.2に記載されている。
いくつかの態様においては、式(X)の化合物は、キラル性及び非ラセミ性である。
いくつかの態様においては、式(III )の化合物におけるR2及びR3は異なり、そして式(I)の化合物は実質的1つのジアステレオマーを含んで成る。
R10及びR13は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換されたヘテロアリールアルキルから成る群から選択され;
いくつかの態様においては、R1はイソプロピルであり、R2はメチルであり、R3は水素であり、R4はメチル、エチル又はtert−ブチルであり、R5及びR6はそれぞれ水素であり、そしてHNR7R8はガバペンチンである。
段階(iv)のいくつかの態様においては、反応は、塩基の不在下で行われる。
他の態様においては、反応は、無機塩基の存在下で行われる。いくつかの態様においては、無機塩基は、アルカリ金属の炭酸水素塩又はアルカリ金属の炭酸塩である。他の態様においては、無機塩基は、炭酸水素ナトリウムである。
いくつかの態様においては、HNR7R8は、Chenなど., 国際出願番号WO001/05183号に開示されるようなプソイドマイシン(pseudomycin)又はプソイドマイシン類似体又は誘導体ではない。
本発明はさらに、1−(アシルオキシ)−アルキルN−ヒドロキシスクシンイミジルカーボネートの調製を詳細に記載し、そして1−(アシルオキシ)−アルキルカルバメートプロドラッグの合成方法を例示する、次の例により定義される。材料及び方法の両者における多くの修飾が本発明の範囲内で実施できることは、当業者に明らかであろう。
下記例においては、次の略語は、次の意味を有する。略語が定義されていない場合、それは一般的に許容される意味を有する。
Boc =tert−ブチルオキシカルボニル
Cbz =カルボベンジルオキシ
DCC =ジシクロヘキシルカルボジイミド
DMAP =4−N, N−ジメチルアミノピリジン
DMF =N, N−ジメチルホルムアミド
DMSO =ジメチルスルホキシド
g =グラム
h =時間
HPLC =高圧液体クロマトグラフィー
L =リッター
LC/MS =液体クロマトグラフィー/質量分光法
M =モル濃度
min =分
mL =ミリリッター
mmol =ミリモル
NHS =N−ヒドロキシスクシンイミド
THF =テトラヒドロフラン
TFA =トリフルオロ酢酸
TLC =薄層クロマトグラフィー
TMS =トリメチルシリル
μL =マイクロリッター
μM =マイクロモル濃度
v/v =体積/体積
CH2Cl2(1L)中、メタンチオール(170g、3.5モル)及び1−クロロエチルクロロホルメート(386ml、502g、3.5モル)の溶液を、氷−水浴において0℃に冷却した。N−メチルモルホリン(388ml、357g、3.53モル)を、1時間にわたって滴下し、そしてその反応混合物を室温で16時間、攪拌した。反応混合物を、CH2Cl2(2L)により希釈し、水(1L)、飽和炭酸水素溶液(1L)及びブライン(IL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、真空蒸留(95℃/20トル)により精製し、標記化合物(1)を、無色の液体として得た(510g、94%の収率)。1H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 1.82 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 6.57 (q, J= 5.2 Hz, 1H)。
ジエチルエーテル(600ml)中、1−クロロエチルクロロホルメート(71.5g、0.5モル)の溶液を、氷−水浴において0〜4℃に冷却し、そしてジエチルエーテル(200ml)中、エタンチオール(37ml、0.5モル)及びトリエチルアミン(69.3ml、0.5モル)の溶液を、1時間にわたって滴下した。反応混合物を氷浴から除去し、そして周囲温度で4時間、攪拌した。トリエチルアミン塩酸塩を、濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、そして残渣を真空蒸留(240mトルで67〜68℃)により精製し、標記化合物(2)を無色の液体として得た(75g、89%)。1H NMR(CDC13, 400 MHz) :δ 1.35 (t, 3H), 1.8 (d, 3H), 2.9 (dq, 2H), 6.6 (q, 1H)。
CH2Cl2(1L)中、tert−ブチルチオール(180g、2モル)及び1−クロロエチルクロロホルメート(284ml、2モル)の溶液を、氷−水浴において0℃に冷却した。N−メチルモルホリン(212.1ml、2.1モル)を、1時間にわたって滴下し、そしてその反応混合物を室温で16時間、攪拌した。反応混合物を、過剰のCH2Cl2(2L)により希釈し、水(2×1L)、飽和炭酸水素溶液(1L)及びブライン(IL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、真空蒸留(135℃/20トル)により精製し、標記化合物(3)を、無色の液体として得た(350g、89%の収率)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ1.50 (s, 9H), 1.79 (d, J= 6 Hz, 3H), 6.57 (q, J= 5.6 Hz, 1H)。
CH2Cl2(300ml)中、ベンゼンチオール(50g、450mモル)及び1−クロロエチルクロロホルメート(65g、450mモル)の溶液を、氷−水浴において0〜4℃に冷却した。その混合物に、ジクロロメタン(200ml)中、トリエチルアミン(450mモル)の溶液を、30分間にわたって滴下した。反応を、氷浴から除去し、そして周囲温度で12時間、攪拌した。反応物を水(3×500ml)により洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、生成物を淡黄色の液体として得た(96g、98.5%)。1H NMR(CDC13, 400 MHz) :δ 1.82 (d, 3H), 6.6 (q,1H), 7.2-7. 4 (m,5H)。
水中、水酸化四ブチルアンモニウムの40重量%溶液(250ml、99g、382mモル)、水(300ml)及びイソ酪酸(33.8g、382mモル)を、周囲温度で30分間、攪拌した。溶媒を真空下で除去し、標記化合物(5)を、ロウ状の固形物として得、これを、さらに精製しないで使用した。
他方では、メタノール中、水酸化四ブチルアンモニウムの1M溶液(1L、1モル)及びイソ酪酸(88.5g、1モル)を、周囲温度で30分間、攪拌した。溶媒を真空下で除去し、標記化合物(5)を、ロウ状の固形物として得、これを、さらに精製しないで使用した。
化合物(1)(308mg、2mモル)を、イソ酪酸(264mg、3mモル)に溶解した。この混合物を、イソ酪酸(264mg、3mモル)及びジイソプロピルエチルアミン(387mg、3mモル)の予備混合された溶液にゆっくりと添加し、そしてその反応混合物を55℃に16時間、加熱し、エーテル(50ml)により希釈し、水(2×10ml)、飽和炭酸水素塩溶液(2×10ml)及びブライン(10ml)により洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、標記化合物(6)を無色の液体として得た(400mg、97%)。生成物を、さらに真空蒸留により精製した(135℃/20トル)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ1.17 (d,J=6.8Hz, 6H), 1.49 (d, J=5.6Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.54 (m, 1H), 6.91 (q, J=5.2Hz, 1H)。
テトラヒドロフラン(500ml)中、テトラブチルアンモニウムイソブチレート(5)(382mモル)の溶液に、化合物(2)(49g、288mモル)を添加した。その混合物を、周囲温度で16時間、攪拌し、次に溶媒を真空下で除去した。残渣を、ジエチルエーテル(600ml)に溶解し、水(3×300ml)により洗浄し、そして有機相を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、真空蒸留により精製し(60℃/240トル)、生成物(7)を無色の液体として得た(40g、63%)。1H NMR(CDC13, 400 MHz):δ 1.2 (d, 6H), 1.35 (t, 3H), 1.5 (d, 3H), 1.55 (m, 1H), 2.85 (dq, 2H), 6.95 (q, 1H)。
化合物(3)(392mg、2mモル)を、イソ酪酸(264mg、3mモル)に溶解し、そしてこの溶液を、イソ酪酸(264mg、3mモル)及びジイソプロピルエチルアミン(387mg、3mモル)の予備混合された溶液にゆっくりと添加した。その反応混合物を55℃に16時間、加熱し、エーテル(50ml)により希釈し、水(2×10ml)、飽和炭酸水素塩溶液(2×10ml)及びブライン(10ml)により洗浄し無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、標記化合物(8)を無色の液体として得た(450mg、90%)。生成物を、さらに真空蒸留により精製した(170℃/20トル)。1H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 1.16 (d, J= 7.2 Hz, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.48(d, J= 5.6 Hz, 3H), 2.53 (m, 1H), 6.90 (q, J= 5.2 Hz, 1H)。
化合物(4)(10g、46mモル)、イソ酪酸(30ml)、トリエチルアミン(30ml)及びヨウ化ナトリウム(2g)の混合物を、攪拌し、そして油浴において50℃で3日間、加熱した。反応混合物を、ジエチルエーテル(200ml)により希釈し、そして水(3×100ml)、飽和水性炭酸水素ナトリウム(2×100ml)及び0.1Mの水性硫酸水素カリウム(2×100ml)により連続的に洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、標記化合物(9)を淡黄色の液体として得た(12g、97%)。1H NMR(CDC13, 400 MHz):δ 1.2 (d, 6H), 1.5 (d, 3H), 2.55 (m, 1H), 6.95 (q,1H), 7.4-7. 5 (m,5H)。
CH2Cl2(10ml)中、化合物(6)(1g、4.8mモル)の溶液に、N−ヒドロキシスクシンイミド(1.1g、9.5mモル)を添加し、そしてその反応混合物を0℃に冷却した。酢酸(3.4ml、1.1g、14.4mモル)中、32%(v/v)過酢酸の溶液を、10分間にわたって滴下し、次にその溶液を室温で3時間、攪拌した。反応混合物を、エーテル(50ml)により希釈し、そして水(2×10ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10ml)及びブライン(10ml)により洗浄し、次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、標記化合物(10)を無色の油状物として得た(1g、77%)。ヘキサン(20ml)による粉砕の後、生成物を白色固形物に固化した、m.p.: 50〜54℃。1H NMR(CDC13, 400 MHz):δ 1.17 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.56 (d, J=5.6Hz, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.82(s, 4H), 6.80 (q, J=5.6Hz, 1H)。MS(ESI)m/z 296.4(M+Na)+。
ガバペンチン(34.4g、200mモル)、メタノール(200ml、200mモル)中、水酸化四ブチルアンモニウムの1M溶液、及び追加のメタノール(200ml)を含む溶液を、周囲温度で14時間、攪拌した。溶媒を、真空下で除去し、次にトルエン(200ml)を添加し、そして減圧下で2度、蒸発した。標記化合物(11)を、濃シロップ状物として得、そして高い真空下でさらに乾燥し、そしてさらに精製しないで使用した。
水(40ml)中、ガバペンチン(1.7g、10mモル)及び炭酸水素ナトリウム(20mモル)の溶液に、アセトニトリル(20ml)中、化合物(10)(2.73g、10mモル)の溶液を、1分間にわたって添加した。反応混合物を、周囲温度で16時間、攪拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル(100ml)により希釈し、そして0.1Mの水性硫酸水素カリウム(3×100ml)により洗浄した。
段階A:O−(1−クロロイソブトキシ)S−メチルチオカーボネート(14)
機械攪拌機、温度プローブ及び追加の漏斗を備えた、ジャケット付の10L反応器におけるジクロロメタン(1500ml)中、1−クロロ−2−メチルプロピルクロロホルメート(1026g、6.0モル)及び硫酸水素四ブチルアンモニウム(20g、60mモル)の溶液を、10℃に冷却した。この反応混合物に、ナトリウムメチルチオレートの15%水溶液(3L、6.4モル)を、4時間にわたって徐々に添加した。反応は軽い発熱性であり、そして内部温度を、追加の間、10〜20℃に維持した。水性相を分離し、そして有機相を、ブライン(2×2L)及び水(2L)により洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、標記化合物(14)(1050g、5.76モル、96%)を、無色の液体として得た。1H NMR(CDC13, 400 MHz):δ1.1 (dd, 6H), 2.2 (m,1H), 2.4 (s, 3H), 6.35 (d, 1H)。
20Lの丸底フラスコに、メソ酪酸(1300ml、14モル)、及び25%の水酸化四メチルアンモニウムの25%水溶液(5L、14モル)を添加した。水を減圧下で除去し、そしてトリエン(2×2L)と共に共沸し、生成物(15)を、琥珀色の液体として得、これを、さらに精製しないで使用した。
機械攪拌機及びテフロン(登録商標)−被覆されたサーモカップルを備えた、3Lの三ツ首丸底フラスコに、(15)(1672g、9モル)、イソ酪酸(264g、1.5モル)及び(14)(1050g、5.76モル)を添加した。反応混合物を80℃に12時間、加熱し、1H NMRにより反応の進行をモニターした。反応混合物を20℃に冷却し、EtOAc(1L)により希釈し、そして水(2×1L)、飽和炭酸水素ナトリウム(1×2L)及び水(1L)により洗浄した。有機相を分離し、そして減圧下で濃縮し、生成物(13)(905g、3.9モル、65%)を、無色の液体として得た。1H NMR(CDC13, 400 MHz):δ1.0 (d, 6H), 1.2 (dd, 6H), 2.05 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.6 (m, 1H), 6.7 (d, 1H)。
段階A:(3S,4S)−2,5−ジオキソ−3,4−ジベンゾイルオキシ−3,4−ジヒドロフラン(17)
無水酢酸(300ml)中、2,3−ジベンゾイル−1)−酒石酸(100g、279mモル)の懸濁液を、85℃で2時間、攪拌し、次に反応混合物を、室温に冷却した。結晶性生成物を、濾過により集め、エーテル及びヘキサン(1:1)の混合物により洗浄し、そして真空下で乾燥し、標記化合物(17)を得た。1H NMR(CDC13, 400 MHz) : δ5.99 (s, 2H), 7.50 (m, 4H), 7.66 (m, 2H), 8. 07 (m, 4H)。
0℃でのアセトニトリル及び水の混合物(8:1、400ml)中、(17)(60g、176mモル)の懸濁液に、ヒドロキシアミン(13.0ml、211mモル)の50%水溶液を添加した。その得られる懸濁液を室温で一晩、攪拌し透明な溶液を得た。多量のアセトニトリルを、回転蒸発により除去し、そして残渣を酢酸エチルと水との間に分けた。有機相を、水及びブラインにより連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、中間体2,3−ジベンゾイルオキシ−D−酒石酸モノヒドロキサメートを得た。
0℃でのジクロロメタン中、化合物(18)(35g、98.6mモル)及びチオカーボネート(13)(34.6g、148mモル)の攪拌溶液に、酢酸中、過酢酸(300mモル)の32%溶液を2時間にわたって滴下した。反応温度は、過酢酸の添加の間、35℃以下に維持された。添加の完結の後、反応混合物を室温で一晩、攪拌した。得られる白色沈殿物を濾過し、そして水、及びエーテル及びヘキサンの混合物(1:2)により連続的に洗浄し、次に真空下で乾燥し、粗標記化合物を得た。
室温でのTHF及び水の混合物(10:1)(220ml)中、(16)(11.7g、21.7mモル)の攪拌懸濁液に、R−バクロフェン(4.78g、22.5mモル)を添加した。得られる反応混合物を、その懸濁液が透明な溶液になるまで、攪拌し(約2時間)、次に真空下で濃縮し、溶媒のほとんどを除去した。残渣をエーテルと水との間に分け、エーテル層を水及びブラインにより洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過及び真空下での濃縮の後、粗生成物を得、そして次に、ヘキサン中、10〜20%のアセトンのグラジエントにより溶出する、シリカゲル上でのフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製した。
カルボン酸(19)を、MeCN(0.5ml)への溶解、及び15分間の音波処理を伴っての水性炭酸水素ナトリウム(1当量)の添加により、ナトリウム塩に転換した。溶媒を、凍結乾燥により除去し、標記化合物(20)を得た。1H NMR (CD30D, 400 MHz) :δ 0.93 (d, 3H), 0.94 (d, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.08 (d, 3H), 1.10 (d, 3H), 2.37-2. 54 (m, 3H), 3.31 (m, 3H), 6.43 (d, 1H), 7.23 (s, 4H). MS(ESI) m/z 398.57 (M-Na)-。
段階A:(3R,4R)−2,5−ジオキソ−3,4−ジベンゾイルオキシ−3,4−ジヒドロフラン(22)
機械攪拌機及びテフロン(登録商標)−被覆されたサーモカップルを備えた、5Lの三ツ首丸底フラスコにに、(−)−2,3−ジベンゾイル−L−酒石酸(1000g、2.79モル)、続いて無水酢酸(2L)を添加した。
機械攪拌機及びテフロン(登録商標)−被覆された温度プローブを備えた、5Lの三ツ首丸底フラスコに、(22)(2.79モル)、続いてアセトニトリル(2L)を添加した。懸濁液を、氷浴において4℃に冷却し、続いて、50%水性ヒドロキシアミン(180ml、2.93モル)を1時間にわたって添加した。出発材料を、添加の間、徐々に溶解し、そして反応混合物を20℃に暖め、そして1時間、攪拌した。反応混合物を、真空下で濃縮し、EtOAc(1L)により希釈し、そして1NのHCl(2×1L)により洗浄した。
機械攪拌機、テフロン(登録商標)−被覆された温度プローブ及び追加の漏斗を備えた、3Lの三ツ首丸底フラスコを、(13)(234g、1モル)、(23)(330g、0.95モル)及び1,2−ジクロロエタン(2200ml)により充填した。その反応混合物を、氷水浴において窒素雰囲気下で15℃に冷却した。この攪拌された反応混合物に、15〜22℃の温度を維持しながら、希酢酸(500ml、2.94モル)中、過酢酸の39%溶液を添加した。
機械攪拌機、温度プローブ及び窒素入口を備えた、3Lの三ツ首丸底フラスコに、(21)(75g、139mモル)、R−バクロフェン(31.2g、146mモル)、THF(100ml)及び水(100ml)を添加した。この懸濁液を、18〜20℃で窒素雰囲気下で4時間、攪拌した。反応は、30分で均質になった。溶媒を真空下で除去し、そして反応混合物を、メチルtert−ブチルエーテル(250ml)により希釈し、そして1NのHCl(1×500ml)及び水(2×100ml)により洗浄した。
カルボン酸(24)を、15分間、音波処理しながら、MeCNに溶解し、そして次に水性炭酸水素ナトリウム(1当量)を添加することによりナトリウム塩に転換した。アセトン/ヘキサン、酢酸エチル/ヘプタン、THF/ヘプタン、又は1,2−ジメトキシエタン/ヘキサンのいずれかの混合物からの結晶化により、標記化合物(25)を、白色の結晶性固形物として得た。1H NMR (CD30D, 400 MHz) : δ 0.90 (d, 6H), 1.14 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.91 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 3.30 (m, 3H), 6.41 (d, 1H), 7.22 (s, 4H)。 MS (ESI)m/z 398.08(M-Na)-。
段階A:(3R,4R)−2,5−ジオキソ−3,4−ジイソブチロイルオキシ−3,4−ジヒドロフラン(27)
トルエン(60ml)中、L−酒石酸(5.0g、33.3mモル)の懸濁液に、塩化イソブチリル(11.3ml、107mモル)を添加した。得られる懸濁液を、加熱還流し、そして還流温度で22時間、攪拌した。次に、反応混合物を真空下で濃縮し、結晶性固形物を得、これを、エーテル及びヘキサンの混合物(1:3)に懸濁し、濾過し、ヘキサンにより洗浄し、そして乾燥し、所望する化合物(27)を、白色の結晶性固形物として得た(6.4g、71%)。1H-NMR (400 MHz,CDC13) :δ1.25 (d,J = 6.8 Hz, 12H), 2.72 (hept,J = 6.8 Hz, 2H), 5.63 (s, 2H)。
0℃での酢酸エチル(50ml)中、化合物(27)(5.48g、22mモル)の攪拌溶液に、ヒドロキシルアミン(1.75g、26.4mモル)の50%水溶液を添加した。得られる混合物を室温で3時間、攪拌し、そしてクエン酸水溶液及びブラインにより連続的に洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過及び真空下での濃縮の後、残渣をトルエンに懸濁し、そして反応混合物を還流下で5時間、加熱し、そして共沸的に発生される水を、Dean−Stark装置により集めた。トルエンを真空下で除去し、標記化合物(28)(6.3g、定量的収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDC13) :δ 1.22 (d,J = 6.8 Hz, 12H), 2.69 (hept, J = 6.8 Hz, 2H), 5.48 (s, 2H)。
0℃でのCH2Cl2中、化合物(28)(4.89g、17.0mモル)及びチオカーボネート(13)(4.39g、18.7mモル)の攪拌溶液に、酢酸中、過酢酸の32%溶液(10.7ml、51.1mモル)を滴下した。得られる反応混合物を、0℃室温で21時間、攪拌し、そして反応の進行をNMRによりモニターした。反応混合物を、水及びブラインにより洗浄し、次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。
10%(v/v)水−アセトニトリル中、化合物(26)及びR−バクロフェンの懸濁液を、室温で4時間、攪拌した。アセトニトリルを真空下で除去し、粗生成物を得、これを、水と酢酸エチルとの間に分けた。有機層を水(3×)及びブラインにより洗浄し、次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下での溶媒の除去の後、生成物を20%酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、標記化合物(19)を得た。生成物のジアステレオマー純度を、キラルカラムを用いてのHPLCにより決定し、約92% d.e. であることを見出した。
段階A:(3S,4S)−2,5−ジオキソ−3,4−ジイソブチロイルオキシ−3,4−ジヒドロフラン(30)
トルエン(60ml)中、D−酒石酸(5.0g、33.3mモル)の懸濁液に、塩化イソブチリル(11.3ml、107mモル)を添加した。得られる懸濁液を、加熱還流し、そして還流温度で22時間、攪拌した。次に、反応混合物を真空下で濃縮し、結晶性固形物を得、これを、エーテル及びヘキサンの混合物(1:3)に懸濁し、濾過し、ヘキサンにより洗浄し、そして乾燥し、所望する化合物(30)を、白色の結晶性固形物として得た(6.4g、71%)。1H-NMR (400 MHz,CDC13) :δ1.25 (d,J = 6.8 Hz, 12H), 2.72 (hept,J = 6.8 Hz, 2H), 5.63 (s, 2H)。
0℃での酢酸エチル(50ml)中、化合物(30)(5.98g、22mモル)の攪拌溶液に、ヒドロキシルアミン(1.75g、26.4mモル)の50%水溶液を添加した。得られる混合物を室温で3時間、攪拌し、そしてクエン酸水溶液及びブラインにより連続的に洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過及び真空下での濃縮の後、残渣をトルエンに懸濁し、そして反応混合物を還流下で5時間、加熱し、そして共沸的に発生される水を、Dean−Stark装置により集めた。トルエンを真空下で除去し、標記化合物(28)(6.3g、定量的収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDC13) :δ 1.22 (d,J = 6.8 Hz, 12H), 2.69 (hept, J = 6.8 Hz, 2H), 5.48 (s, 2H)。
0℃でのCH2Cl2中、化合物(31)(4.89g、17.0mモル)及びチオカーボネート(13)(4.39g、18.7mモル)の攪拌溶液に、酢酸中、過酢酸の32%溶液(10.47ml、51.06mモル)を滴下した。得られる反応混合物を、0℃室温で21時間、攪拌し、そして反応の進行をNMRによりモニターした。反応混合物を、水及びブラインにより洗浄し、次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。
標記化合物をまた、化合物(26)を、(1S)−1−[((3S、4S)−2,5−ジオキソ−3,4−ジイソブチロイルオキシピロリジニル)−オキシカルボニルオキシ]−2−メチルプロピル2−メチルプロパノエート(29)により置換することにより、例21におけるのと同じ方法に従って調製することができる。
最終的に、本発明を実施する他の手段が存在することは注目されるべきである。従って、本発明の態様は、例示的であり、限定的でないものとして考慮され、そして本発明は本明細書に与えられる詳細に限定されないが、しかし本発明の範囲内で修飾され得る。本明細書に引用されるすべての出版物及び特許は、それらのすべてを引用により本明細書に組み込まれる。
Claims (10)
- 下記式(III )の化合物、又は医薬的に許容できるその塩、水和物又は溶媒和物を得る方法において、
(iv)下記式(I)の化合物と、下記式(II)の第1又は第2アミン−含有薬剤とを接触せしめる、ことを含んでなる方法:
R1は、フェニル、置換されたフェニル、スチリル又はイソプロピルであり;
R2は、メチル又はイソプロピルであり;
R3は、水素であり;
R5及びR6は、それぞれ、水素、ベンゾイルオキシ又はイソブチロイルオキシであり;そして
HNR7R8は、ガバペンチン(gabapentin)、プレガバリン(pregabalin)、トラネキサム酸(tranexamic acid)又はR-バクロフェン(baclofen)である)。 - 前記段階(iv)が、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、ピリジン、メチルtert−ブチルエーテル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水及びそれらの組合せから成る群から選択された溶媒の存在下で行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記段階(iv)が、−20℃〜40℃の間の温度で行われる、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記段階(iv)が、塩基の不在下で行われる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記段階(iv)が、塩基の存在下で行われる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記塩基が、アルカリ金属の炭酸水素塩、アルカリ金属の炭酸塩、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン及びピリジンから成る群から選択される有機塩基である、請求項5に記載の方法。
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