JP5627591B2 - 線維芽増殖因子受容体2に対するモノクローナル抗体 - Google Patents
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Description
本願は、2008年11月7日に出願した米国特許出願番号第61/112,686号及び2009年3月30日に出願した米国特許出願番号第61/164,870号の米国特許法第119条(e)の利益を主張し、すべての目的のためのそれら全部がここに取り入れられる。
本願に記載されている本発明は、米国国立衛生研究所からグラント5R44 CA 101283-03により提供される資金の一部によってなされた。アメリカ政府は、本発明にかかる、ある種の権利を有する。
抗体は、非常に大きな複合分子(〜150,000の分子量又は約1320アミノ酸)であって複雑な内部構造を有する。天然の抗体分子は、2つの同一のポリペプチド鎖対(各対は、1つの軽鎖及び1つの重鎖を有するもの)を含む。各軽鎖及び重鎖は、2つの領域(標的抗原との結合に関係する可変(「V」)領域及び免疫系の他の要素と相互作用する定常(「C」)領域からなる。軽鎖及び重鎖の可変領域は、3次元空間的に一体となり、抗原(例:細胞表面の受容体)に結合する可変領域を形成する。各軽鎖又は重鎖の可変領域の中には、相補性決定領域(「CDR」)と呼ばれる3つの短い断片(平均10アミノ酸の長さ)が存在する。抗体の可変ドメインにおける6つのCDR(軽鎖由来の3つと重鎖由来の3つ)は、3次元空間的に一緒に折り畳まれ、標的抗原と結合する実際の抗体結合部位を形成する。CDRの位置及び長さは、Kabat, E. et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Department of Health and Human Services, 1983, 1987により正確に定義されている。CDRに含まれない可変領域の部分は、フレームワークと呼ばれ、CDRのための環境を形成する。
結合することがFGFR2の1以上の生物活性を部分的に又は完全に阻害する場合、FGFR2に結合するモノクローナル抗体(mAb) (即ち、抗FGFR2 mAb)は、FGFR2を中和する(又は阻害する若しくはアンタゴニストである)と言える。中和抗体が阻害又は遮断可能なFGFR2の生物活性とは、1以上又は全てのFGFリガンド(例:FGF1及び/又はFGF2)と結合するFGFR2の能力である。FGFRIIIbの場合、これらのリガンドには、FGF1、FGF7(KGF)及びFGF7サブファミリーの他のメンバーであるFGF3、FGF10及びFGF22が含まれる。FGFRIIIcの場合、これらのリガンドには、FGF1及びFGF2; FGF4及びFGF4サブファミリーの他のメンバーであるFGF5及びFGF6; FGF8及びFGF8サブファミリーの他のメンバーであるFGF17及びFGF18; そして、FGF9及びFGF9サブファミリーの他のメンバーであるFGF16及びFGF20が含まれる。中和抗FGFR2 mAbによって阻害可能なFGFR2の他の重要な活性は、細胞増殖(例:上皮又は内皮細胞、繊維芽細胞、FGFR2をトランスフェクトしてあるBa/F3細胞のような細胞及び様々なヒト腫瘍細胞)を刺激することである。中和抗FGFR2 mAbによって阻害可能な他の活性とは、細胞(例:内皮細胞)の分化及び遊走の刺激であり、そして血管新生の誘導である。これらは、例えばヒト血管内皮細胞(HUVEC)の増殖又は管形成の刺激によったり、ニワトリ胚絨毛尿膜(CAM)に対して実施した際の血管の誘導によったりして測定される。通常、中和mAbは、上記リスト化したFGFのうちの1つ以上によって誘導される、これらの活性を阻害する。同様に、上記mAbは、好ましくは、FGFR2に対するFGFリガンドの結合によって刺激されるシグナル伝達経路(例:FGFR2及び下流のMAPキナーゼのリン酸化)の全部又は一部を阻害する(Dailey et al., Cytokine Growth Factor Revs 16:233, 2005)。
本発明は、本発明にかかるmAb(例:抗FGF2 MAb)を、疾患を患っている患者に投与(治療処置)又は疾患の発症若しくは再発の危険がある患者に投与(予防処置)する治療法を提供する。「患者」という用語には、ヒトの患者、獣医学的な患者(例:ネコ、イヌ及びウマ)、家畜(例:ウシ、ヒツジ及びブタ)、及び試験目的で使用する実験動物(例:マウス及びラット)が含まれる。上記方法は、特にヒト患者の治療に適している。ヒト患者を治療する方法において使用するmAbは、ヒトFGFR2タンパク質(GenBankのLocus AF487553により提供される配列)に結合する。本開示において参照する、他のFGFR又はFGFに関する引用は、背景の節において提供される。ヒトタンパク質に対するmAbは、種ホモログがヒトタンパク質と抗原交差反応性を有する他の種においても使用することができる。かかる交差反応性を欠いている種においては、抗体は、その種に存在する種ホモログに対して適切な特異性で使用される。しかしながら、実験動物での異種移植実験においては、異種移植片により発現されるヒトタンパク質に対して特異性を有するmAbが、通常使用される。
本発明の抗FGFR2 mAbは、診断、予防及び検査方法での使用も見いだせる。これらを用いて腫瘍患者の腫瘍又は循環器系におけるFGFR2のレベルを測定してもよく、その結果、腫瘍治療の経過観察や指針としてもよい。例えば、高レベルのFGFR2(例:同じ患者由来の非癌サンプルと同等の組織と比較して増加するもの)を伴う腫瘍は、特に抗FGFR2 mAbを有する治療に対して影響を受けやすい。特定の実施態様において、mAbは、ELISA又はラジオイムノアッセイにおいて使用し、FGFR2のレベル(例:血清中のレベル)を測定したり、免疫組織化学において使用し、FGFR2の発現場所(例:腫瘍生検材料中の場所)を突き止めたりすることが可能である。異なるエピトープに結合する(即ち、結合が競合しない)2つの抗FGFR2 mAbの使用は、FGFR2を検出するための、感度が高い「サンドイッチ」ELISAを開発することに特に役立つ。様々なアッセイのために、mAbを蛍光分子、スピン標識分子、酵素又は放射性同位元素で標識してもよく、FGFR2アッセイを実行するための、必要な試薬の全てを有するキットの形で提供してもよい。他の用途において、抗FGFR2 mAbは、例えば、アフィニティークロマトグラフィーにより、FGFR2を精製するために使用される。
Flag-FGF1、FLAG-FGF2及びFLAG-FGF7の調製
ヒトFGF1(155個のアミノ酸を有する型;Chiu et al., Oncogene 5:755-1990)及びヒトFGF2(155個のアミノ酸を有する型;Sommer et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 144: 543, 1987)のDNA配列を合成(GenScript, Inc)し、そしてPCRによりN末端にFlagペプチドタグを有するように増幅し、標準分子生物学技術を用いてpETベクター(Invitrogen)の誘導体にクローンした。これらのプラスミドをE.coli BL21(DE3)細胞に形質転換し、1mMのIPTGを使用してFGF1又はFGF2発現を誘導した。FGFの発現レベルは、FGF1又はFGF2特異的ELISAキット(R&D Systems)を使用して測定した。FGFは、Wiedlocha et al., Mol. Cell. Biol., 16:270, 1996に記載されているように、ヘパリン-セファロースCL-6Bビーズ(Amersham Biosciences)を使用して精製した。同様に、ヒトFGF7(194個のアミノ酸を有する前駆体型;Finch, P.W. et al., Science 245:752, 1989)の遺伝子を合成し、PCRによりpCMVベクター(pDriveの誘導体;Invitrogen)中においてN末端にFlagタグを有するように増幅した。そして、Flag-FGF10も同様に作製した。プラスミドDNAをヒト293F細胞にトランスフェクションした。トランスフェクションした293F細胞の培養上清をリガンド-受容体結合アッセイのために用いた。
ヒトFGFR2IIIb及びヒトFGFR2IIIcの細胞外ドメイン(ECD)をイムノアドヘシン分子として発現させた。アルファ型に関しては、FGFR2IIIb(アミノ酸1-378)又はFGFR2IIIc(アミノ酸1-377)の完全なECDをコードしているDNA断片を、ポリペチドリンカーを介してヒトFc(残基216〜446)に融合し;ベータ型(D1が欠如している)に関しては、アミノ酸152-378のFGFR2(ベータ)IIIb及びアミノ酸152-377のFGFR2(ベータ)IIIcを代わりに用いた。これらのFGFR2-Fc分子は、以下手順によって発現させた:293F細胞にトランスフェクトし、そしてG418(1mg/ml)含有293発現培地(Invitrogen)において、安定した形質導入体を選別した。293Fトランスフェクト細胞から分泌されたFGFR2-Fcは、プロテインA/Gカラムを使用して精製した。同様に、カニクイザル(cyno)サルFGFR2 ECDのcDNAは、cyno肝臓mRNAから標準的な方法によってクローンし、そしてアミノ酸1-378をヒトFcに融合して、発現用cynoFGFR2IIIb-Fcを作製した。チンパンジーFGFR2IIIb-Fcは、インビトロにおける突然変異生成を用いて、ヒトFGFR2IIIb ECD中の1つのアミノ酸であって、チンパンジーFGFR2IIIbとは異なるものをチンパンジーアミノ酸に(GenBankにおける既知の配列に基づいて、残基186のメチオニンをスレオニンに)変換し、構築した。マウスFGFR2(ベータ)IIIb-Fcタンパク質は、R&D Systems(カタログ# 708-MF)から購入した。
ELISAプレートを、4℃で一晩、ヤギ抗ヒトIgG-Fc(2 μg/ml)でコートした。そして、非特異的結合部位は、RTで1時間、2%BSAでブロックした。プレートを上記FGFR2融合タンパクのうちの1つ(1 μg/ml)と共に1時間インキュベートした。その後、様々な濃度のmAb又はハイブリドーマ培養液で1時間インキュベートした。結合したmAbは、HRP-ヤギ抗マウス抗体を用いて検出した。この検出は、洗浄し、TMB基質(Sigma)を添加し、そして450nmを読み取ることで行った。すべてのELISAアッセイにおいて、プレートは、各ステップとステップの間で3回洗浄した。
細胞選別バッファー(CSB: PBS/1%FBS/0.02%NaN3)を用いて2度洗浄した後、2×105細胞をマイクロタイターウェル中において50μl CSBに再懸濁し、50μlの抗FGFR2 mAbと共にインキュベートし、氷上で1時間試験(1 μg/50μl)した。細胞をCSBで2回洗浄し、結合した抗体を、氷上で1時間、FITC-ヤギ抗マウスIgG(Jackson ImmunoResearch Laboratories)と共にインキュベートすることによって検出した。CSBで2度洗浄した後、細胞をFACScan(Becton Dickinson)で分析した。
Balb/cマウス(5-6週齢のメス)は、その後部足蹠に対して、1週間間隔で、20若しくは22回のFGFR2(ベータ)IIIb-Fc(初期量10μg/足蹠、以後5μg/足蹠)投与を、又は17回のFGFR2IIIc-Fcの投与(初期量10μg/足蹠、その後2μgで5回投与、以後5μg)に続き、5回のFGFR2(ベータ)IIIc-Fcの投与(5μg/足蹠)を、MPL/TDM (Sigma-Aldrich)に懸濁された抗原として注射することによって免疫化した。最後の注射の3日後、膝窩のリンパ系細胞を抽出し、ハイブリミューンエレクトロフュージョンシステム(Cyto Pulse Sciences)を使用して1:1の比率で、P3/X63-Ag8U1マウスミエローマ細胞と融和した。ハイブリドーマに2x HAT(Sigma)を添加し、24時間後に選別した。融合の10日後、ハイブリドーマの培養上清を用いて、FGFR2IIIb-Fcには結合するが、ヒトIgGには結合しない能力に関してスクリーニング(ELISAを使用)した。選別されたmAbを用いて、ヒト胃腫瘍細胞株SNU-16(Shin et al, J. Cancer Res. Clin. Oncol. 126: 519, 2000)上のFGFR2IIIbを認識する能力に関してスクリーニングした。選別されたハイブリドーマは、限界希釈法を用いて、2度クローン化した。このようにして選別された3つのmAbは、第1の免疫化措置由来のGAL-FR21及びGAL-FR22と、第2の免疫化措置由来のGAL-FR23であった。更に後述するように、これらのmAbの特性は図2に示される。
図3に示されるように、選別された3つ全てのmAb GAL-FR21、GAL-FR22及びGAL-FR23は、実施例1に記載されているELISAアッセイにおいて、FGFR2IIIbとよく結合する。ELISAにおいてFGFR2-Fcの4つの異なる型を用いることによって、これらのmAbの各々は、異なる結合パターンを示すことから、異なるエピトープを有することが測定された(図4)。GAL-FR21は、FGFR2IIIbのアルファ及びベータ型(即ち、D1を有するもの及び有さないもの)の両方には結合するが、FGFRIIIcには結合しない。従って、上記エピトープは、D1には含まれず、D3IIIbに含まれるに違いない。故に、上記エピトープは、D3IIIb又はD3中に含まれる可能性がある。GAL-FR22もアルファ及びベータ型に結合するが、IIIbとIIIcの両方の構成には結合しないため、上記エピトープは、おそらくD2-D3IIIa又は確実にD2-D3に含まれる。最後に、GAL-FR23は、ベータ型のいずれにも結合しないので、そのエピトープは、完全又は部分的にD1に存在していなければならない。従って、D1又はD2-D3又はD3のいずれかにエピトープを有するmAbは、本発明に含まれる。
既に述べられている(Kim et al., Nature 362:841,1993)通りに、異種移植片実験は行われる。完全DMEM培地において典型的に生育させたヒト腫瘍細胞をHBSSに回収する。メスの無胸腺ヌードマウス又はNIH-III Xid/Beige/nudマウス(4-6週齢)に、2-10×106細胞が存在する0.1mlのHBSSを背面の皮下に注射する。腫瘍サイズが50-100のmm3に達すると、マウスをランダムに分類し、5mg/kg(総量は100μg)のmAb又は若干異なる投与量のmAbを、i.p.で週2回、0.1ml量を投与する。腫瘍サイズは、[長さ(a)及び幅(b)]の2次元で測定することによって、週2回測定される。腫瘍体積は、V = ab2/2に従って計算され、平均腫瘍体積±SEMとして表される。各処理グループ中のマウスの数は、典型的にはマウス5-7匹である。統計解析は、例えば、スチューデントt検定を使用することで実行できる。
ヒト以外の種由来のFGFR2に結合するmAbの能力を測定するために、ELISAアッセイを用いた。ELISAウェルを、4℃で一晩、2μg/mlのヤギ抗ヒトIgG-Fcを用いてコートした。RTで1時間、2%BSAでブロッキング後、ウェルを0.2μg/mlのFGFR2IIIb-Fcと共に1時間インキュベートした。融合タンパク質中のFGFRIIIbは、ヒト、マウス、カニクイザル又はチンパンジーFGFRIIIbのいずれかであった。ウェルを、様々な濃度のGAL-FR21又はGAL-FR22 mAbと共にインキュベートした。結合したmAbは、HRP共役ヤギ抗マウスIgG-Fcを添加し、そしてTMB基質を添加することによって検出した。図11は、GAL-FR21がヒトFGFR2と結合するのとほぼ同程度に(10倍以内で)マウスFGFR2と結合する一方で、GAL-FR22がマウスFGFR2と程良く(ヒトFGFR2の約100倍以内で)結合することを示す。図12は、GAL-FR21がヒトFGFR2と結合するのと同程度に(区別ができないくらいに)カニクイザルFGFR2と結合する一方で、GAL-FR22がカニクイザルFGFR2と程良く(ヒトFGFR2の約100倍以内で)結合することを示す。チンパンジーFGFR2を用いた同様の実験から、カニクイザルFGFR2と同様の結果が得られた:GAL-FR21がヒトFGFR2と結合するのと同程度に(区別ができないくらいに)チンパンジーFGFR2と結合する一方で、GAL-FR22がチンパンジーFGFR2と程良く(ヒトFGFR2の約100倍以内で)結合することを示す。本発明の好ましいmAbは、GAL-FR21及びGAL-FR22のように、マウス、サル、チンパンジー及びヒトFGFR2の全てに結合し、最も好ましくは、ヒトFGFR2の2、10、100又は1000倍以内でマウスFGFR2と結合し、及び/又はヒトFGFR2の2、10又は100倍以内又はヒトFGFR2と区別できない程度(実験変動内)でサル及び/又はチンパンジーFGFR2と結合する。これは、例えば、Kaによって測定される。他の種のFGFR2に結合することは、それらの動物種におけるmAbの試験を実施しやすくする。
GAL-FR21 mAbにおける軽鎖及び重鎖可変領域のクローニング、キメラmAbの構築及び発現、並びにヒト化GAL-FR21 mAbの設計、構築、発現及び精製は、全て分子生物学の標準方法(例:L2G7 mAbに関するUS2008019974(全ての目的は参照によりここに組み込まれる)にて説明)を使用して実施した。GAL-FR21における(成熟)軽鎖及び重鎖可変(V)領域のアミノ酸配列は、それぞれ図13A及び13Bに示され、上段にGAL-FR21が表示される。より詳しくは、ヒト化GAL-FR21 mAbを設計するために、Queen et al.(米国特許第5,530,101及び5,585,089号)の方法に、通常従った。ヒトVκ配列CAG27369及びVH配列AAB00780は、図13A及び13Bの最下段にそれぞれ示され、GAL-FR21 VL及びVH配列に対するアクセプター配列として提供するためにそれぞれ選択された。理由は、それらが特に高いフレームワーク相同性(即ち、配列同一性)をそれらに対して有するためである。GAL-FR21可変ドメインについてコンピューターが生み出した分子モデルは、潜在的にそれらと相互作用するのに十分CDRに近い、GAL-FR21フレームワーク中におけるアミノ酸の位置を決定するために用いた。ヒト化GAL-FR21軽鎖及び重鎖可変領域を設計するために、マウスGAL-FR21 mAb由来のCDRを、初めは概念的に、アクセプターフレームワーク領域に移植した。コンピューターモデルがCDRとの重要な接触を示唆したフレームワーク位置(それはCDRの立体構造を維持するために必要かもしれない)において、マウス抗体由来のアミノ酸をヒトフレームワークのアミノ酸に置換した。ヒト化GAL-FR21 mAb(HuGAL-FR21と表す。)に対しては、カバットナンバリングを使用した、重鎖の残基27、28及び30(コチア超可変ループH1中に存在する)及び48及び67において実行し、軽鎖の残基においては実行しなかった。HuGAL-FR21における軽鎖及び重鎖V領域の配列は、それぞれ図13A及び13Bに示され、中段にはHuGAL-FR21が表示され、そこではそれぞれのGAL-FR21ドナー及びヒトアクセプターV領域に対向して配置され、CDR(カバットにより定義)には下線が引かれ、上記の置換アミノ酸には二重下線が引かれている。
Claims (5)
- 配列番号:1の残基24-34、50-56及び89-97によって規定される3つの軽鎖CDRと、
配列番号:4の残基31-35、50-66及び99-103によって規定される3つの重鎖CDRと、を含む、モノクローナル抗体であって、
前記抗体は、FGFR2IIIbには結合するがFGFR2IIIcには結合せず、そして、FGFR2IIIbに対するFGF2、FGF7又はFGF10の結合を阻害する、モノクローナル抗体。 - 前記モノクローナル抗体は、Fab又はF(ab')2断片又は単鎖抗体である、請求項1記載のモノクローナル抗体。
- 前記モノクローナル抗体が遺伝子工学的に操作されたものである、請求項1記載のモノクローナル抗体。
- 前記モノクローナル抗体は、キメラ又はヒト化モノクローナル抗体である、請求項3記載のモノクローナル抗体。
- 前記軽鎖可変領域は、配列番号:2の配列を有し、
前記重鎖可変領域は、配列番号:5の配列を有する、請求項1記載のモノクローナル抗体。
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