JP5620824B2 - Fsh液体製剤 - Google Patents
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Description
し、かつ各回数百mg未満の微量で投与されるタンパク質には、水溶液中での二量体の解離および容器の内表面へのタンパク質の吸着によるタンパク質の損失を含めて、比較的高いタンパク質の損失に関連する問題がある。解離したタンパク質は自身の生理活性を失い、解離したモノマーは容易に凝集する。さらに、容器の内表面に吸着されたタンパク質は、変性プロセスを介して容易に凝集する。そのように変性したタンパク質は、人体へ投与されると、人体中で、天然タンパク質に対する抗体を形成する原因としてはたらく可能性がある。
そのような制限に対処する代替手段として、タンパク質の安定性を溶液状態のタンパク質に安定化剤を加えることにより改善してもよい。有用なタンパク質安定化剤の例として、界面活性剤、アルブミン等のタンパク質、多糖、アミノ酸、ポリマー、塩類等が知られている。しかしながら、大半の適切な安定化剤は個々のタンパク質の固有の物理化学的性質を考慮して選択され、使用されなければならない。さらに、異なる複数の安定化剤を組み合わせて使用すると、個々の安定化剤間の競合作用および副作用により、期待される効果に対して推測されるのとは反対の副作用が引き起こされる可能性がある。さらに、個々の安定化剤は対応タンパク質の安定化に好都合な特定の濃度範囲を有するため、溶液中に存在するタンパク質の安定化に成功するには注意深い対応と多くの努力を要する。
防腐剤としてベンジルアルコールを含む(ROTE LISTE2007 No.50
010)。
ジルアルコール、アルキルパラベン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウムおよびチメロサールから選択された防腐剤を含むFSHおよびFSH変異型の製剤について記載している。かかる防腐剤の使用法は一般的な方法で言及されているが、組換えヒトFSHの液体製剤における防腐剤の特定の組み合わせまたは混合物に関する開示はない。
有利な実施形態が従属請求項に定義されている。
用語「FSH」は、組換え技術により生産されてもよいし、閉経後の女性の尿等のヒトの供給源から分離されてもよい、ヒトFSHすなわち「hFSH」を含むがこれに限定されない全長成熟タンパク質としての卵胞刺激ホルモンポリペプチドのことを指す。 ヒト糖タンパク質のタンパク質配列およびヒトFSHβサブユニットのタンパク質配列は、科学論文および特許文献(例えば国際公開第2004/087213号参照)から当業者には知られている。
組換えFSHは、ヒトで天然に見出される野生型核酸配列によってコードされてもよいし、またはその発現が野生型アミノ酸配列(つまりヒトで天然に見出される野生型タンパク質配列)を有するFSHになる変更された核酸配列によってコードされてもよい。
現によって得られた組換えヒト野生型FSHを含む。別の好ましい実施形態では、組換えFSHは国際公開第2009/000913号に開示されたFSH核酸配列からの発現により得られる。
m−クレゾール、p−クレゾール、o−クレゾール、クロロクレゾール、アルキルパラベン(メチル、エチル、プロピル、ブチル等)、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、またはチメロサール等のさらなる防腐剤を組成物に含むことも可能であるが、塩化ベンザルコニウムとベンジルアルコールだけが防腐剤として存在することが好ましい。
である。好ましい実施形態では、緩衝系は、リン酸緩衝液のみから成り、つまりリン酸塩以外の緩衝剤が製剤中に存在しない。
、カルプルまたはカートリッジの、1回よりも多い注射(例えば2回、3回、4回、5回、6回、またはそれよりも多い注射)のための使用を含むことを意図する。注射は、少なくとも約12時間、約24時間、約48時間、好ましくは12日以下までの期間の間になされる。注射は例えば6、12、24、48または72時間の期間だけ、間隔を空けてよい。
さらにより好ましくは約5.0 mg/ml〜約12.0 mg/ml、最も好ましくは10.0mg/ml(1.0%(w/v))である。
パク質〜約16,000IU FSH/mgタンパク質の範囲である。例えば、市販製品
であるPuregon(Organon社)中の組換えヒトFSHは、約10,000IU FSH/mgタンパク質の特異的生物活性を有し、Serono社のGonal−f
の場合、組換えヒトFSHの生物活性は約13,600IU FSH/mgタンパク質で
ある。
いると、FSHまたはFSH変異型の有効濃度は30〜150μg/ml、好ましくは40〜100μg/mlの範囲となろう。
たとえLH等の他の性腺刺激ホルモンを含むことが可能でも、FSHまたはFSH変異型は医薬組成物中の唯一の医薬として活性な薬剤であることが好ましい。
好ましくは、本発明のFSH製剤は、約6.0〜約8.0の間、より好ましくは約6.5〜約7.5の間、約pH 6.8、pH 7.0、pH 7.2およびpH 7.4を含む。好ましい緩衝剤はリン酸塩であり、好ましい対イオンはナトリウムイオンまたはカリウムイオンである。
度は約50mM(50mMを含む)である。特に好ましいのはpH7.0のリン酸塩イオン中の50mMの緩衝剤である。
好ましくは、本発明の製剤は、メチオニン、亜硫酸水素ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)の塩、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)およびブチル化ヒドロキシルアニソール(BAH)等の酸化防止剤を含む。最も好ましいのはメチオニンである。酸化防止剤はFSH(特にαサブユニット)の酸化を防止する。
る。
好ましくは、本発明の製剤は、安定化剤および等張化剤として、スクロース、デキストロース、ラクトース、ソルビトールおよび/またはグリセロール等の単糖、二糖、または糖アルコールを含む。最も好ましいのは糖アルコール、特に好ましくはマンニトールである。
好ましい実施形態では、本発明による製剤はグリシンを含まない。
本発明の製剤は、よく認識されている装置を使用して治療することが可能である。 これらの単一ガラス瓶システムを含む例には、溶液送達用のペン注射型装置が含まれ、例えばEasyJect(登録商標)、GONAL−F(登録商標)Pen、Humaject(登録商標)、Novopen(登録商標)、B−D(登録商標)Pen、AutoPen(登録商標)、Follistim(登録商標)Pen、Puregon(登録商標)PenおよびOptiPen(登録商標)が知られている。
なる時点でもFSH調製の再構成はない。
本明細書で説明するFSHまたはFSH変異型の安定な保存製剤は、本発明に従う様々な送達方法で患者に投与されてよく、それには皮下または筋内 注射、経皮、肺、口腔粘膜、移植、浸透圧ポンプ、カートリッジ、マイクロポンプ、経口、または当該技術分野で周知の当業者に理解される他の手段が含まれる。
本発明は、本発明の液体医薬組成物を含む医薬容器にも関する。適切な医薬容器が先行技術から公知である。容器は例えば、注射器、ガラス瓶、点滴ボトル、アンプルまたはカルプルであってよい。好ましい実施形態では、容器が注射器である場合、注射器は針保護システムを備えている。先行技術から周知のそのような針保護システムは傷害の危険を減らす。別の実施形態では、容器は注射ペン内のカルプルである。
インビトロでのFSH活性の測定はAlbanese et. al. (1994) Mol. Cell Endcrinol. 101:211-219に記載されている。
本発明の製剤に使用されるFSHまたはFSH変異型の純度は、少なくとも95%、好ましくは少なくとも97%、より好ましくは少なくとも99%、最も好ましくは99%よりも大きい。純度の程度はHPLC分析により決定可能である。そのような分析を行なうための適切な材料およびプロトコルをVydacまたはTOSHO Bioscience等の供給業者から得ることが可能である。
本発明の製剤の生産は従来の方法により行なうことが可能である。製剤の構成成分は水性緩衝剤に溶解させることが可能である。代わりに、FSHまたはFSH変異型は、精製工程の結果として、水性緩衝剤の形で既に得られてもよい。
以下の実施例は、発明の範囲を限定しない本発明の例示を意図する。
実施例
実施例1
組換え技術による組換えヒトFSHの調製
組換えヒトFSHはトランスフェクトされたCHO宿主細胞中で標準的方法により生産される。かかる方法は、ヒトFSHのα鎖とβ鎖をコードする1または複数の組換え核酸分子から、組換えヒトFSHを生産するCHO細胞クローンを生成し、宿主細胞を適切な条件で培養し、かつ細胞培養物から組換えヒトFSHを精製することを含む。 上述したように、適切なプロセスは先行技術に記載されている。
実施例2
液体FSH製剤
組換えヒトFSHを含む液体製剤を、下記成分の水性リン酸緩衝液を製剤することにより調製した。
A)比較製剤Gonal−f:10mM リン酸ナトリウム、60mg/ml スクロース、0.1mg/ml メチオニン、0.1mg/ml ポロキサマー188、3mg/ml m−クレゾール、pH 7.0。
実施例3
本発明の製剤の安定性試験
実施例2に記載した水性製剤を1mg/ガラス瓶に等分量入れ、2〜8℃、25℃、および37℃で保存した。25℃での12週間および37℃での9週間の保存後、サンプルを種々の試験パラメータに関して試験した。ヨーロッパ薬局方第5版に従って保存の十分さを試験した。FSHの回収率(%)、二量体FSHの減少率(%)(モノマーへのFSHの解離)、およびFSHの純度をSE−HPLCおよびSDS−PAGEにより測定した。
さらに、本発明の製剤は、先行技術の比較製剤であるGonal−fおよびPuregonの安定性に匹敵する安定性を有することが観察された。
配列表:
配列番号1:ヒトFSHのα鎖のアミノ酸配列
配列番号2:ヒトFSHのβ鎖のアミノ酸配列
配列番号3:ヒトFSHのα鎖をコードする野生型の核酸配列
配列番号4:ヒトFSHのβ鎖をコードする野生型の核酸配列
配列番号5:ヒトFSHのβ鎖をコードするコドン最適化した核酸配列
配列番号6:ヒトFSHのα鎖を子オードするコドン最適化した核酸配列
Claims (26)
- 卵胞刺激ホルモン(FSH)またはその変異型と、防腐剤として塩化ベンザルコニウムおよびベンジルアルコールの両方とを含有する液体医薬組成物。
- 塩化ベンザルコニウムは0.005〜0.03mg/mlの濃度で存在し、ベンジルアルコールは5.0〜12.0mg/mlの濃度で存在する請求項1に記載の液体医薬組成物。
- FSHまたはその変異型は10〜200μg/mlの濃度で存在する請求項1または2に記載の液体医薬組成物。
- 酸化防止剤としてメチオニンをさらに含有する請求項1〜3のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。
- メチオニンは0.1〜1.0mg/mlの濃度で存在する請求項4に記載の液体医薬組成物。
- 界面活性剤をさらに含有する請求項1〜5のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。
- 界面活性剤はポリオキシエチレンソルビタンアルキルエステルである請求項6に記載の液体医薬組成物。
- ポリオキシエチレンソルビタンアルキルエステルはポリソルベート20またはポリソルベート80である請求項7に記載の液体医薬組成物。
- ポリソルベート20またはポリソルベート80は0.05〜0.5mg/mlの濃度で存在する請求項8に記載の液体医薬組成物。
- 張性改変剤をさらに含有する請求項1〜9のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。
- 張性改変剤は糖アルコールまたは糖である請求項10に記載の液体医薬組成物。
- 張性改変剤はマンニトールである請求項11に記載の液体医薬組成物。
- マンニトールは1.0〜10mg/mlの濃度で存在する請求項12に記載の液体医薬組成物。
- 6.5〜7.5の範囲のpHを有する請求項1〜13のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。
- pHは6.8〜7.2の範囲にある請求項14に記載の液体医薬組成物。
- pHはNaOHを使用して調整される請求項14または15に記載の液体医薬組成物。
- 生理学的に許容される緩衝剤をさらに含有する請求項1〜16のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。
- 緩衝剤はリン酸塩である請求項17に記載の液体医薬組成物。
- 緩衝剤は10〜100mmol/lの濃度で存在する請求項17または18に記載の液体医薬組成物。
- 活性薬剤としてのFSHまたはその変異型と、界面活性剤としてのポリソルベート20およびポリソルベート80のうちの少なくとも一方と、張性改変剤としてのマンニトールと、緩衝剤としてのリン酸塩と、安定化剤としてのメチオニンと、防腐剤としてのベンジルアルコールおよび塩化ベンザルコニウムとを含有するが、更なる賦形剤は含有しない請求項1〜19のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。
- 請求項1〜20のいずれかに記載の液体医薬組成物を備えた医薬容器。
- 前記容器は注射器、ガラス瓶、点滴ボトル、アンプルまたはカルプルである請求項21に記載の医薬容器。
- 前記容器は注射ペン内のカルプルである請求項21または22に記載の医薬容器。
- 活性薬剤としてのFSHまたはその変異型を、防腐剤としての塩化ベンザルコニウムおよびベンジルアルコールの両方とさらに医薬賦形剤とを含む水性製剤中に調剤させる、請求項1〜20のいずれか一項に記載の液体医薬組成物を調製する方法。
- FSHまたはその変異型と塩化ベンザルコニウムおよびベンジルアルコールとを含有する溶液を、ガラス瓶、アンプル、カルプルまたはカートリッジ内に配置することからなる包装された医薬組成物を製造する方法。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の液体医薬組成物であって、複数回投与にて使用するための液体医薬組成物。
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