JP5607306B2 - 血液適合性複合材料およびその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は血液適合性材料とその製造方法とに関する。

血液は非常に過敏な活性な液体組織であり、化学物質と接触したり、あるいは機械的応力(ストレス)、例えば、せん断ストレスに晒されると容易に変化し、最も不活性な材料と接触したり、鬱血中は凝集することが既知である。実際は、そのような血液適合性材料は極僅かしか存在せず、その大抵のものではこれを持っている患者は坑血液凝固剤を摂らなければならない。

人工心室が流体の脈で作動されて血液を移動させる可撓性メンブレンからなる心臓プロテアーゼが存在することも、又、既知である(例えば、米国特許第５１３５５３９参照)。この場合、上記のメンブレンの血液適合性は、メンブレンが可動であって、複雑で、しばしば乱れる血液流と接触するという事実により特に必須である。
米国特許第５１３５５３９号

当業界では、合成あるいは生物由来のほぼ血液適合性のある材料が既知である。

上記の合成材料は一般にポリウレタン、エラストマあるいはシリコン・エラストマであり、これらは平滑面と共に用いて血小板あるいは血液の癒着を減少させるか、あるいは多孔性面と共に用いて、血液との境界面(インターフェイス)の役割を果たせる生物学的層を癒着させる。そのような合成材料は良質の可撓性と、非透過性と、変形性とを有するが、坑血液凝固の使用を必要とする。

生物由来の材料は動物の組織で、生物学的材料、例えば、コラーゲンから再構成される。

動物的性質の組織は、生体過敏反応を防ぐため人間の体に注入しようとする際は(最も一般的には、グルタルアルデヒドで)化学的に固定(フィックス)されなければならない。このように処理された生物学的材料は一般に優れた血液適合性を有し、更に坑血液凝固剤を必要としないが、絶対的には非透過性ではない。

反対に、「血液適合性があり、注入可能な」合成材料は一般に望ましい機械的で、漏れ防止特性を有するが、厳しい坑血液凝固によってのみ血液流中で許容される。

合成材料の良好な機械的および漏れ防止特性と、生物由来の良好な血液適合性とからの恩恵を受けることができるように、米国特許第５,１３５,５３９号は合成材料のメンブレンと生物由来のメンブレンとを重ね合わせることを考えている。然し、そのような構成は上記のメンブレン同士の間に中間室を形成し、その中間室は感染あるいは望ましくない液体の凝集場所となり得る。

本発明の目的は、上記の欠点を解消することであり、容易に変形し、完全に非透過性である可撓性血液適合性材料に関する。

このため、本発明によれば、上記の血液適合性複合材料はエラストマである可撓性合成基質と、生体過敏反応を阻止するために化学的にフィックスされた動物性の生物組織とを備え、上記の合成基質の構成物質と同じ物質があらかじめ溶媒に分散されてなる血液適合性癒着剤であって上記の生物組織に含侵させ得る血液適合性癒着剤を用いて、上記の合成基質と上記の生物組織とを密に相互連結していることを特徴とする。

よって、本発明によれば、その血液適合性が生物組織により提供され、その機械的強度と漏れ防止性が合成基質により提供される複合材料が得られる。

上記の合成基質は本発明による複合材料の機械的強度を提供するが、生物組織がそれ自体強いことが望ましい。このため、この生物組織は動物の心外膜、例えば牛の心外膜あるいはその他の生物組織から構成できる。

更に、可撓性合成基質はエラストマであることが望ましい。このエラストマはシリコン・エラストマあるいはポリウレタン・エラストマでもよい。然し、漏れ防止のためには、上記の可撓性合成基質を作成するためのポリウレタン・エラストマを使用するのが好ましい。

本発明による複合血液適合性材料の作成は幾つかの工程からなり、
１．この方法は、動物の心外膜からなるのが好ましい生物組織を、アルデヒドのようなどれか適切な物質により既知の方法で化学的に固定することからはじまる。アルデヒドを使用する場合は、グルタルアルデヒドを、例えば、０.６２５％の濃度で用いるのが好ましい。そのような化学的固定により生物組織に、非抗原性と、化学的、生物学的、物理的安定性と、特に温度と機械的ストレスの変化に対する耐性とを与える。

２．ついで、上記の生物組織は凍結乾燥される。この処理の目的は先ず、脱水することである。これは癒着させるためと、脱水処理後の上記の生物組織の３次元構造を保存するのに必須である。事実、生物組織が通常の条件で脱水すると、それを構成するコラーゲン繊維が相互に接触し、可逆不可能な化学結合が生じ、その後の上記の生物組織の再水和を不可能にする。この欠点を回避するため、フリーズドライによる凍結により心外膜の構造を非可動にし、ついで昇華により極低圧で、よって移動させず従って繊維の再構成なしに水を除去することができる。上記のフリーズドライを制御するのに必須である２つのパラメータは運動と脱水である。
・ 超融解の危険(局部再水和に到る水の融解)を回避するため、運動は、非常に遅く、例えば、１時間当たり２℃と１時間当たり８℃との間であるべきである。
・ 脱水の度合いは少なくとも７５％に等しく、約７８％から８０％までが好ましい。脱水度が低すぎると組織のある種の再水和、よって繊維のある種の可動性を許容し、これは可撓性の損失と、(短くても)保存段階後の再水和不良に反映される。脱水が過剰すぎると、その脱水としては、生物学的材料を変性させ、かなり収縮させる。事実、生物学的材料は、その材料の実際の構成部分であり、よって除去する必要がない結合水(心外膜に対し１０％の固体と１０％の結合水)からなる。

フリーズドライ中組織の構造をより良く保存するため、生物組織は最初、フリーズドライする前に、グリコール、望ましくは、ポリエチレン・グリコールで、先ず、数日間処理される。このポリエチレン・グリコールは事実色々のコラーゲン繊維と低エネルギー結合を生じ、よってこれらの繊維の間に、はしごの桟のようなものを介在させる。よって、フリーズドライ中は色々の繊維はお互いに相互作用できない。然し、これらの結合は低エネルギー、即ちポリエチレン・グリコールであるので、完全に(ヨーロッパ薬局方(Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ)に従えば、或る分子質量にたいしては)生物適合性はあるが、再水和中には容易に洗い出される。

３．更に、溶媒中における上記の基質の構成物質と同じ物質が分散した層は、上記の可撓性合成基質に沈着する。上記のように、上記の基質がポリウレタン・エラストマであれば、上記の分散層は、ディメチルアセタミドであるポリウレタン依存の溶媒中に注入できる、生物適合性ポリウレタンを含む。既知の方法(コーティング、スプレー(噴霧)等)により上記の基質に沈着し得るこの分散層は生物組織との癒着のための血液適合性剤としての役割を為す目的を有する。ついで、上記の分散層を含侵する上記のフリーズドライされた生物組織は、上記の基質に当該生物組織を構成する上記の膜を機械的に癒着させて上記の複合材料を得るため、上記の血液適合性癒着剤の層に当てがわれる。

４．その後、溶媒は上記の血液適合性癒着剤から、例えば、熱乾燥、真空下での熱乾燥および／または生理塩水での熱抽出により除去される。溶媒は、ゆっくりとした熱抽出(例えば、約４０℃)をし、その後真空抽出して、生理塩水抽出でその除去を完了する。

５．最後に、この複合材料は、上記の溶媒抽出段階でなされていなければ、生理塩水で再水和される。

上記の本発明による方法では、ポリエチレン・グリコールでの処理とフリーズドライとにより、上記の組織を損ねることなく、本質的には、表面収縮なく、完全に再水和できる生物組織を得ることができる。癒着(純粋には、化学的癒着)ではなく上記の分散層により、上記の生物組織の機械的固定による結合により組織の変性なく、そして補完的な物質(接着剤)の追加もなく、組織を非常に良好に機械的に癒着させることができる。用いられた色々の抽出技術を組み合わせると、溶媒、非常に重い溶媒でも、過熱あるいは水の吸収(取り込み)により組織を変性することなく最適に抽出できる。

こうして得られた複合材料は生物組織の素晴らしい血液適合性と合成基質の機械的および漏れ防止性とを共有する。更に、全体は完全に可撓性であり可変である。

Claims (7)

1. エラストマである可撓性合成基質と、
   生体過敏反応を阻止するために化学的に固定(fixed)された動物の生物組織とを備え、
   上記の合成基質の構成物質と同じ物質があらかじめ溶媒に分散されてなる血液適合性癒着剤であって上記の生物組織に含侵させ得る血液適合性癒着剤を用いて、上記の合成基質と上記の生物組織とを密に相互連結していることを特徴とする血液適合性複合材料。
2. 上記の生物組織が動物の心外膜であることを特徴とする請求項１に記載の血液適合性複合材料。
3. 上記のエラストマがポリウレタン・エラストマあるいはシリコン・エラストマであることを特徴とする請求項１に記載の血液適合性複合材料。
4. 上記の請求項１から３のいずれか１項に記載の血液適合性複合材料の製造方法であって、
   上記の動物の生物組織を化学的に固定した後、
   − 上記の生物組織はグリコールで数日間処理し、このグリコールを上記生物組織の繊維同士間に導入し、
   − このように処理した生物組織は、少なくとも７５％に等しい脱水度に達するまでゆっくりフリーズドライされ、
   − 上記の生物組織は、上記の基質の構成物質の溶媒への分散により上記の基質に結合され、
   − 上記の溶媒が除去され、
   − こうして得られた材料が再水和される、
   ことを特徴とする方法。
5. 用いられたグリコールがポリエチレン・グリコールであることを特徴とする請求項４に記載の血液適合性複合材料の製造方法。
6. 上記の溶媒は、遅い熱抽出、および／または真空下での抽出および／または生理塩水での抽出により除去されることを特徴とする請求項４又は５に記載の血液適合性複合材料の製造方法。
7. フリーズドライ率が１時間当たり２℃と８℃との間であることを特徴とする請求項４から６のいずれか１項に記載の血液適合性複合材料の製造方法。