KR101282075B1 - 복합 혈액적합성 물질 및 이의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명에 따르면, 혈액적합성 물질은 용매에서 기질의 구성 물질의 분산액에 의해 생물학적 조직이 점착되는 강한 누설방지 합성 기질을 포함한다.

혈액적합성 물질, 생물학적 조직, 합성 기질, 동결건조, 엘라스토머, 누설방지

Description

복합 혈액적합성 물질 및 이의 제조 방법{COMPOSITE HEMOCOMPATIBLE MATERIAL AND METHOD FOR ITS PRODUCTION}

본 발명은 혈액적합성 물질 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

혈액은 매우 예민한 생 액체 조직이며, 화학물질과 접촉하는 경우 또는 예를 들면 전단응력과 같은 기계적 응력에 노출되는 경우 쉽게 변성된다는 것이 공지되어 있으며; 혈액은 대부분의 불활성 물질과의 접촉 시에, 또는 혈행 정지 동안에 응고한다. 실제로, 혈액적합성 물질은 거의 존재하지 않으며 그것들의 대부분은 그러한 혈액적합성 물질을 운반하는 환자들이 항응고제를 섭취하기를 요구한다.

혈액의 이동을 유발시키기 위해 체액의 맥박에 의해 활성화된 유연한 막(flexible membranes)을 포함하는 인공 심실을 가지는 인공 심장이 공지되어 있다(예를 들면, 문헌 US-A-5 135 539 참조). 이러한 경우에, 막이 유동성이며 복잡하고 종종 활발한 혈액 흐름에 접촉한다는 사실 때문에, 상기 막의 혈액적합성은 특히 필수적이다.

당업계에서, 합성의 또는 생물학적 유래의 실질적인 혈액적합성 물질이 공지 되어 있다.

합성 물질은 일반적으로 폴리우레탄 엘라스토머 또는 실리콘 엘라스토머이며; 이들은 혈소판 또는 혈액 점착을 감소시키기 위해서 부드러운 표면과 함께, 또는 혈액과의 계면으로서 작용할 수 있는 생물학적 층의 점착이 가능하도록 다공성 표면과 함께 이용된다. 이와 같은 합성 물질은 유연성, 불침투성 및 변형성에 있어 우수한 품질을 가지나, 항응고제의 사용을 필요로 한다.

생물학적 유래의 물질은 동물 조직이거나, 또는 예를 들면 콜라겐과 같은 생물학적 물질로부터 재구성된다.

동물성 조직은 인체에의 이식 목적인 경우에는, 면역학적 반응을 억제하기 위해 화학적으로 고정(가장 일반적으로 글루타르알데히드로)되어야 한다. 따라서 그렇게 처리된 생물학적 물질은 일반적으로 우수한 혈액적합성을 가지며, 또한 항응고제의 사용을 필요로 하지 않으나, 전혀 불침투성이지 않다.

역으로 말하면, "혈액적합성 및 이식가능성 있는" 합성 물질은 일반적으로 유리한 기계적 특성 및 누설방지(leaktightness) 특성을 가지나, 엄격한 항응고에 의해서만 혈류내에서 견디게 된다.

합성 물질의 우수한 기계적 특성과 누설방지 특성으로부터, 및 생물학적 유래 물질의 우수한 혈액적합성으로부터 이득을 얻을 수 있도록, 문헌 US-A-5 135 539는 합성 물질의 막 및 생물학적 유래의 막을 겹쳐놓는 것을 계획한다. 그러나, 그러한 배열은 상기 막들 사이에 감염 부위 또는 의도하지 않은 액체 집합 부위가 될 수 있는 중간 챔버(chamber)의 형성을 가져온다.

본 발명의 목적은 상기 결점들을 교정하는 것이며, 본 발명은 쉽게 변형될 수 있고 완전히 불침투성일 수 있는 유연한 혈액적합성 물질에 관한 것이다.

이 때문에, 본 발명에 따르면, 강한 누설방지(leaktight) 합성 기질(substrate)을 포함하는 혈액적합성 물질이 용매에서 상기 기질의 구성 물질의 분산액에 의해 상기 기질과 단단히 연결되고 면역학적 반응을 억제하기 위해 화학적으로 고정된 동물 생물학적 조직을 포함하는 점이 주목할만하다.

그러므로, 본 발명에 의해, 복합 물질이 얻어지며, 그의 생체적합성은 생물학적 조직에 의해 제공되는 반면, 기계적 강도 및 누설방지는 합성 기질에 의해 제공된다.

상기 합성 기질이 본 발명에 따른 복합 물질의 기계적 강도를 제공하지만, 생물학적 조직 자체가 강한 것이 유리하다. 이러한 효과를 위해, 생물학적 조직은 예를 들면 소 심막과 같은 동물 심막(pericardium) 또는 임의의 다른 생물학적 조직으로 구성될 수 있다.

또한, 유연한 합성 기질은 엘라스토머인 것이 유리하다. 엘라스토머는 실리콘 엘라스토머 또는 폴리우레탄 엘라스토머일 수 있다. 그러나, 누설방지의 이유로, 상기 유연한 합성 기질의 제조를 위해 폴리우레탄 엘라스토머를 이용하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 복합 혈액적합성 물질의 제조는 여러 단계를 포함한다:

1. 공정은 알데히드와 같은 임의의 적절한 물질로, 생물학적 조직, 바람직하게는 동물 심막으로 구성된 생물학적 조직을 공지된 방법으로 화학적으로 고정하는 것에 의해 시작된다. 알데히드의 경우에, 바람직하게는 글루타르알데히드가 예를 들어 0.625%의 농도로 이용된다. 이와 같은 화학적인 고정은 비항원성, 화학적, 생물학적 및 물리적 안정성, 및 특히 온도 및 기계적 응력의 변화에 대한 내성을 가지는 생물학적 조직을 제공한다;

2. 다음으로, 생물학적 조직은 동결건조된다. 이러한 처리의 목적은 첫 번째로 그것을 탈수하는 것이며, 이는 그것이 점착될 수 있게 하기 위해, 그러나 또한 탈수 후 상기 생물학적 조직의 3-차원 구조를 보존하기 위해 필수적이다. 사실, 생물학적 조직을 정상 조건 하에서 탈수하는 경우에, 콜라겐 섬유가 서로 접촉하게 되며, 생물학적 조직의 후속적인 재수화를 불가능하게 하는 비가역적인 화학 결합을 형성시킨다. 이러한 결점을 회피하기 위해, 동결건조는 동결에 의해 심막의 구조를 고정시킬 수 있으며, 따라서 섬유의 임의의 이동 및 이로 인한 재배열을 허용함이 없이, 이후 승화에 의해 매우 낮은 압력에서 물을 제거시킬 수 있다. 동결건조의 제어에 필수적인 두 가지 변수는 반응 속도와 탈수이다:

· 반응 속도는 과융합(superfusion)(국지적인 재수화를 야기하는 물의 융합)의 위험을 회피하기 위해서 매우 느려야 한다 - 예를 들면 2℃/시간 내지 8℃/시간 -;

· 탈수의 정도는 적어도 75%, 바람직하게는 78% 내지 80% 정도이어야 한다. 너무 낮은 정도의 탈수는 조직의 일부의 재수화 및 이로 인한 섬유의 일부의 이동을 허용할 수 있으며, 이는 저장 상(짧은 경우 조차도) 이후에 유연성의 손실 및 불량한 재수화로 반영될 수 있다. 너무 큰 탈수는 생물학적 물질을, 그의 일부분에 있어서, 변성시킬 수 있으며 상당한 수축을 가져올 수 있다. 사실 생물학적 물질은 물질의 실제적인 구성의 일부이므로 제거할 필요없는 결합수(심막에 대하여 고체 10% 및 결합수 10%)로 구성된다.

동결건조 중에 조직 구조의 보존을 더 개선시키기 위해, 생물학적 조직은 동결건조 이전에, 먼저 글리콜, 유리하게는 폴리에틸렌 글리콜로 수 일 동안 처리된다. 사실 폴리에틸렌 글리콜은 개개의 콜라겐 섬유와 저 에너지 결합을 형성하고, 이에 의해 사다리의 살과 같이 이러한 섬유들 사이에 삽입된다. 따라서 동결건조 중에, 개개의 섬유는 서로 상호작용할 수 없다. 그러나, 이러한 결합이 저에너지이기 때문에, 비록 폴리에틸렌글리콜이 완전히 생체적합성(유럽 약전에 따르면 일정한 분자 질량에 대하여)이지만, 이는 재수화 중에 쉽게 씻어내어 진다;

3. 또한, 용매 중의 상기 기질의 구성 물질의 분산액 층이 상기 유연한 합성 기질 위에 증착된다. 전술한 바와 같이, 상기 기질이 폴리우레탄 엘라스토머인 경우, 상기 분산액은 폴리우레탄-의존성 용매 중에 이식가능한 생체적합성 폴리우레탄을 함유하며, 상기 폴리우레탄-의존성 용매는 디메틸아세트아미드일 수 있다. 임의의 공지된 방법(코팅, 분무 등)으로 상기 기질 위에 증착될 수 있는 이러한 분산액은 생물학적 조직과의 점착을 위한 혈액적합성 제제로 작용하는 목적을 가진다. 이후, 상기 기질 위에 상기 막의 기계적인 점착을 확실히 하기 위해, 및 상기 복합 물질을 얻기 위해, 상기 분산액이 함침된 동결건조된 생물학적 조직이 상기 혈액적합성 점착제 층에 적용된다;

4. 이후, 용매가 예를 들면 열 건조, 진공 하에서의 열 건조 및/또는 생리 식염수에서 열 추출에 의해 상기 혈액적합성 점착제로부터 제거된다. 바람직하게는, 용매의 제거가 느린 열 추출(예를 들면 40℃ 정도)에 의해 행해지고, 이어서 진공 하에서의 추출이 이루어지며 생리 식염수에서의 추출에 의해 완료된다;

5. 마지막으로, 용매 추출 상 중에 재수화가 행해지지 않은 경우, 복합 물질은 생리 식염수로 재수화된다.

상술한 본 발명에 따른 방법에서, 폴리에틸렌글리콜에 의한 처리 및 동결건조는 상기 조직의 손상 없이, 및 실질적으로 표면 수축 없이 완전히 재수화될 수 있는 건조 생물학적 조직을 얻을 수 있게 한다. 점착제에 의하지 않고 상기 분산액에 의한 상기 생물학적 조직의 기계적 앵커링(anchoring)에 의한 결합(순수하게 화학적 점착)은 조직의 변성없이 및 보충적인 물질(점착제)의 첨가 없이, 조직의 매우 우수한 기계적인 점착을 얻을 수 있게 한다. 이용된 개개의 추출 기술들의 조합은 과열에 의해 또는 물 흡수에 의해, 조직의 변성 없이, 무거운 용매의 경우에도 용매의 최적의 추출을 허용한다.

따라서, 수득된 복합 물질은 생물학적 조직의 우수한 혈액적합성을 합성 기질의 기계적 특성 및 누설방지 특성과 연합시킨다. 또한, 그 전체는 완전히 유연하 고 변형될 수 있다.

본 발명은 우수한 혈액적합성, 기계적 특성 및 누설방지 특성을 가지는, 쉽게 변형될 수 있고 완전히 불침투성일 수 있는 유연한 혈액적합성 물질에 관한 것으로서, 의약, 치과, 외과, 화장품과 같은, 광범위한 보건 분야 및/또는 혈액, 조직 및/또는 다른 체액과 직접 접촉하는 다양한 분야에 이용될 수 있다.

Claims (8)

1. 누설방지(leaktight) 합성 기질을 포함하는 혈액적합성 물질로서,

   면역학적 반응을 억제하기 위해 화학적으로 고정되고, 용매 중의 상기 기질의 구성 물질의 분산액에 의해 상기 기질과 연결된 동물의 생물학적 조직을 포함하는 것을 특징으로 하는

   혈액적합성 물질.
2. 제1항에 있어서,

   상기 생물학적 조직은 동물 심막임을 특징으로 하는

   혈액적합성 물질.
3. 제1항에 있어서,

   상기 합성 기질은 엘라스토머임을 특징으로 하는

   혈액적합성 물질.
4. 제3항에 있어서,

   상기 엘라스토머는 폴리우레탄 엘라스토머 또는 실리콘 엘라스토머임을 특징으로 하는

   혈액적합성 물질.
5. 제1항의 혈액적합성 물질의 제조방법으로서,

   상기 동물의 생물학적 조직의 화학적 고정 후에:

   글리콜이 상기 생물학적 조직의 섬유 사이에 도입되도록 하기 위해 상기 생물학적 조직을 글리콜로 처리하고;

   이와 같이 처리된 상기 생물학적 조직을 수화 정도가 75% 이상에 도달할 때까지 천천히 2℃/시간 내지 8℃/시간의 속도로 동결건조시키며;

   상기 생물학적 조직을 용매 중의 상기 기질의 구성 물질의 분산액에 의해 상기 기질에 결합시키고;

   상기 용매를 제거시키며; 및

   이와 같이 수득된 물질을 재수화시키는 것을 특징으로 하는

   혈액적합성 물질의 제조방법.
6. 제5항에 있어서,

   이용된 상기 글리콜은 폴리에틸렌 글리콜임을 특징으로 하는

   방법.
7. 제5항에 있어서,

   상기 용매의 제거는 느린 열 추출 및/또는 진공 하 추출 및/또는 생리 식염수에서의 추출에 의해 이루어지는 것을 특징으로 하는

   방법.
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