JP5591711B2 - 結腸直腸癌のためのマーカーパネル - Google Patents
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Description
a)腫瘍の外科切除、
b)化学療法、
c)生物物質、例えば抗腫瘍抗体または抗脈管形成抗体を用いた治療、および
d)上記方法の組み合わせ
である。
本発明によれば、用語「セプラーゼポリペプチドおよび/またはその断片」とは、単量体または多量体、特に二量体ポリペプチドのことをいう。さらに、用語「セプラーゼポリペプチドおよび/またはその断片」とは、特に可溶性形態のセプラーゼおよび/またはその断片、特に抗プラスミン切断酵素(APCE)、ならびに別のポリペプチドとの複合体の形態で存在するセプラーゼおよび/またはセプラーゼ断片のことをいう。
OPNは、正常の血漿、尿、乳および胆汁に見られる(US 6,414,219; US 5,695,761; Denhardt, D.T. and Guo, X., FASEB J. 7 (1993) 1475-1482; Oldberg, A.,ら、PNAS 83 (1986) 8819-8823; Oldberg, A.,ら、J. Biol. Chem. 263 (1988) 19433-19436; Giachelli, C.M.,ら、Trends Cardiovasc. Med. 5 (1995) 88-95)。ヒトOPNタンパク質およびcDNAが単離され配列決定された(Kiefer M.C.,ら、Nucl. Acids Res. 17 (1989) 3306)。
CEA(癌胎児性抗原)は、およそ45〜60%で変化する糖質成分を有する単量体糖タンパク質(分子量およそ180.000ダルトン)である(Gold, P. and Freedman, S.O., J. Exp Med 121 (1965) 439-462)。CEA、例えばAFPは、胚および胎児期に生成される癌胎児性抗原の群に属する。CEA遺伝子ファミリーは、2つのサブグループの約17個の活性遺伝子からなる。第一群は、CEAおよび非特異的交差反応抗原(NCA)を含み、第二群は、妊娠特異的糖タンパク質(PSG)を含む。
「CYFRA21-1」のアッセイは、循環中に存在するサイトケラチン19の可溶性断片を特異的に測定する。CYFRA21-1の測定は、典型的に2つのモノクローナル抗体に基づく(Bodenmueller, H., ら、Int. J. Biol. Markers 9 (1994) 75-81)。Roche Diagnostics, GermanyのCYFRA21-1アッセイで、2つの特異的モノクローナル抗体(KS 19.1およびBM 19.21)が使用され、およそ30,000ダルトンの分子量を有するサイトケラチン19の可溶性断片が測定される。サイトケラチンは、構造タンパク質であり、上皮中間フィラメントのサブユニットを形成する。20の異なるサイトケラチンポリペプチドがこれまでに同定された。それらの特異的な分布パターンにより、これらは腫瘍病因における分化マーカーとしての使用に顕著に適切である。完全なサイトケラチンポリペプチドは、不十分な溶解性であるが、可溶性断片が血清に検出され得る(Bodenmueller, H.,ら、上掲)。
フェリチンは、(鉄含有量に依存して)少なくとも440kDの分子量を有する巨大分子であり、(肝臓および脾臓フェリチンにおいて)24個のサブユニットのタンパク質殻(アポフェリチン)および平均およそ2500 Fe3+イオンを含む鉄コアからなる(Wick, M.ら、Ferritin in Iron Metabolism - Diagnosis of Anemieas(第二版).Springer-Verlag 1995;ISBN 3-211-82525-8およびISBN 0-387-82525-8)。フェリチンは、オリゴマーを形成する傾向があり、細胞の貯蔵器官で過剰に存在する場合に半結晶ヘモシデリンへの縮合がリソソームで生じる傾向がある。
25年前、p53遺伝子の変異についての知識はなかったが、乳癌患者における腫瘍関連抗原スクリーニングの際にp53抗体が発見された(Crawford, L. et al., Int. J. Cancer 30 (1982) 403-408)。腫瘍抑制因子p53は、正常細胞の核中でわずかに検出可能なリンタンパク質である(Benchimol, S. et al., EMBO J. 1 (1982) 1055-1062)。特にDNA損傷により誘導される細胞ストレスに対して、p53は細胞周期の進行を拘束して、DNAを修復し得るかまたはアポトーシスを引き起こし得る。変異p53を有する癌細胞では、このタンパク質はもはや細胞増殖を制御できず、効率の悪いDNA修復が引き起こされる(Levine, A. Cell 88 (1997) 323-331)。ヒトの癌で最も一般的なp53の変化は点ミスセンス突然変異であり、結腸、胃、乳房、肺、脳および食道の癌に見られる(Greenblatt, M. et al., Cancer Res. 54 (1994) 4855-4878)。p53突然変異はヒトの癌で最も頻繁に起こる遺伝的事象であり、50%より多くの症例の原因となっていると推定される。p53抗体の出現率とp53突然変異の頻度との間には非常に強い相関があり、p53突然変異はこれらの抗体の出現に関与していると議論されている(Soussi, T. Cancer Res. 60 (2000) 1777-1788)。P53抗体は、ヒト癌患者中96%の特異性で見出されるが、かかる検出の感度はわずか30%である。
スクリーニングは、例えば疾患の指標、例えば癌の存在について個体、例えばリスクのある個体を同定するための試験の体系的な適用として定義される。好ましくは、スクリーニング集団は、平均よりも癌のリスクが高いことがわかっている個体で構成される。例えば、CRCのスクリーニング集団は、45歳以上もしくは50歳以上のヒト、またはCRCの家族歴があるヒトのように、平均よりもCRCのリスクが高いことがわかっている個体で構成され得る。
マーカーは、特定の臓器における良性疾患対悪性疾患の鑑別診断を補助し得るか、異なる腫瘍の組織型の区別に役立ち得るか、または手術前のベースラインマーカー値の確立に役立ち得るかのいずれかである。
予後的指標は、癌患者および該患者の腫瘍の臨床的、病理学的または生化学的特徴として定義され得、一定の可能性で疾患の結果を予測する。予後的指標の主な使用は、患者管理の合理的な計画立て、すなわち急性進行性疾患の治療不足および進行の遅い疾患の治療過多それぞれの回避に役立つべきである。
いくつかの報告書には、LC(例えば、Fukasawa T. et al., Cancer & Chemotherapy (1986) 13:1862-1867)または結腸直腸癌それぞれの患者の治療のモニタリングにおけるCEAの使用が記載されている。これらの研究のほとんどは遡及的であり、無作為化されておらず、少数の患者を含んだ。CYFRA21-1を用いた研究の場合のように、CEAの研究により、a)化学療法を受けているがCEAレベルが低い患者は、一般的に、CEAレベルが低下しなかった患者よりも良好な結果を有したこと、および(b)ほとんど全ての患者に関してCEAレベルの増加は疾患の進行に関連したことが示唆された。
癌組織の完全な除去のために外科的切除を受けたCRC患者の大部分は、後に再発または転移疾患を発症する。これらの再発のほとんどは、手術後最初の2〜3年以内に起こる。再発/転移疾患は、検出が遅すぎる場合には常に致死的であるので、多くの研究が初期および潜在的に治療可能な病期での癌再発の検出に焦点を当てている。
臨床試料
2つのヨーロッパ多施設試験において、先を見越して血清試料を回収した。第1の試験で、平均リスクスクリーニング集団において胃腸学ユニットで患者を集め、結腸内視鏡術で予防的な検査を行った。参加施設でそれぞれの参加者から結腸内視鏡術を行い、調製物および鎮静剤はそれぞれの場所で使用された。結腸内視鏡術を行う少し前に血清試料を回収した。それぞれの病変の大きさおよび位置を記録した。病理学者はその場でそれぞれの外科的切除試料を調べ、診断およびそれぞれの病期を決定した。予防的スクリーニング集団中のCRC患者の罹患率はおよそ0.05%と低かったので、異なる外科単位で第2の予定試験において、さらに癌患者を集めた。この試験でも、血清試料は手術または結腸内視鏡術の前に回収した。結腸直腸癌の診断は、その場所で病理学者がそれぞれの患者の病理病期を決定して確認した。両方の試験の研究プロトコールは、適切な倫理委員会により検討および承認され、全ての参加者には書面によるインフォームドコンセントを与えた。
A:266人の患者の対照コホート(腺腫または炎症性腸疾患を有する患者は対照コホートには含まれない)
B:301人の結腸直腸癌患者のCRCコホート
とした。
血液試料を血清チューブに回収し、室温で少なくとも1時間〜2時間凝血させた。遠心分離後、1mlアリコートで上清(血清)を-25℃で冷凍して、-70℃の冷凍庫に2週間入れた。測定前に、血清試料を解凍し、利便性のために再度少量に等分して冷凍した。その後、分析の直前に試料を解凍した。したがって、この組の試料は全て、分析の前に2回だけ冷凍、解凍した。
腫瘍マーカーの検出のための免疫アッセイ
2.1 Roche Elecsys(登録商標)アッセイ
以下の腫瘍マーカー:CEA、CA15-3、CA19-9、CA125、CA72-4、フェリチン、β-hCG、NSE、AFPおよびCYFRA21-1(サイトケラチン-19)についてElecsys(登録商標)キットを購入した。全てのアッセイは、製造業者の指示に従い、Elecsys(登録商標)2010システム(Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany)で行った。該器具で測定した濃度を使用して、表1に示されるAUCデータを計算/作成した。
マーカーセプラーゼ、オステオポンチンおよび抗p53について、社内でマイクロタイターアッセイを開発した。
抗原の捕捉および検出のために、2種類の異なる抗体を使用した。異なる重複なしエピトープを有するように、これらの抗体を選択した。使用した2つの抗体のエピトープはオステオポンチン配列のアミノ酸167〜カルボキシ末端の間にある(Kiefer, M.C. et al., Nucl. Acids Res. 17 (1989) 3306)。1つの抗体をビオチン化して捕捉抗体として使用した。第2の抗体をジゴキシゲニン化した。次いで、適切な抗DIG二次抗体を用いてジゴキシゲニン化抗体を検出した。
ストレプトアビジン被覆96ウェルマイクロタイタープレートを10mMリン酸緩衝化食塩水(PBS)、pH7.4、1%BSAおよび0.1%Tween20中の10μg/mLのビオチン化抗OPNポリクローナル抗体100μlと60分間インキュベートした。インキュベーション後、プレートをリン酸緩衝化食塩水pH7.4(PBS)、0.1%Tween20で3回洗浄した。次いで、ウェルを、標準抗原としてのリコンビナントタンパク質の連続希釈液または患者由来の希釈血漿試料のいずれかと2時間インキュベートした。OPNの結合後、プレートをPBS、0.1%Tween20で3回洗浄した。結合したOPNの特異的検出のために、ウェルを、10mMリン酸、pH7.4、1%BSA、0.9%NaClおよび0.1%Tween20中の10μg/mlのジゴキシゲニン化抗OPNポリクローナル抗体100μlと60分間インキュベートした。その後、プレートを3回洗浄して、未結合抗体を除去した。次の工程で、ウェルを、10mMリン酸、pH7.4、1%BSA、0,9%NaClおよび0.1%Tween20中の20mU/mlの抗ジゴキシゲニンPODコンジュゲート(Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany, カタログ番号1633716)と60分間インキュベートした。その後、プレートを同じバッファで3回洗浄した。抗原-抗体複合体の検出のために、ウェルを100μlのABTS溶液(Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany, カタログ番号11685767)とインキュベートし、30〜60分後、ELISAリーダーで、405nmのODを測定した。
抗p53自己抗体の測定は、ストレプトアビジン被覆マイクロタイタープレートで、間接試験形式で2回行った。2種類の免疫反応性ビオチン化ペプチド
Bi-p53(11〜35):ビオチン-EPPLSQETFSDLWKLLPENNVLSPL (配列番号:2)および
Bi-p53(41〜60):ビオチン-DDLMLSPDDIEQWFTEDPGP (配列番号:3)
それぞれを、PBS/0.05%Tween20(それぞれ50ng/ml)に溶解して、ストレプトアビジン被覆マイクロタイタープレートに固定した(100μl/ウェル、60分、30℃、振盪)。PBS/0.05%Tween20で洗浄後、希釈自己抗体含有血清試料を固相とインキュベートした(希釈、PBS/0.05%Tween20で1:50;容量、100μl/ウェル、120分、30℃、振盪)。PBS/0.05%Tween20で洗浄後、結合したIgGを適切な希釈の抗ヒトIgG-PODコンジュゲートで標識した。(PBS/0.05%Tween20中の希釈;150μl/ウェル;インキュベーションは振盪下、30℃で60分間行った)。洗浄後、結合したコンジュゲートを、テトラメチルベンジジン/過酸化水素(TMB)を基質として用いて検出した(200μl/ウェル;15分;30℃;振盪)。50μl/ウェルの1M硫酸を添加して酵素反応を停止した。参照波長として620nmを使用して、光度計により450nmで色を定量した。高度陽性癌血清を使用して、標準曲線によりOD450nm値をU/mlに変換した。1000U/mlの希釈した癌血清は、上述のアッセイ条件下で約3.0のOD450nmを生じた。
セプラーゼ特異的結合分子として、2種類の異なるラットモノクローナル抗セプラーゼ抗体(クローンD8およびD28)を使用した(Pineiro-Sanchez et al., M.L. et al., J. Biol. Chem. 12 (1997) 7595-7601)。
モノクローナルラットIgG(クローンD28)を10mM NaH2PO4/NaOH、pH7.5、30mM NaCl中で10mg/mlにした。IgG溶液1ml当たり、50μlのビオチン-N-ヒドロキシスクシンイミド(DMSO中3.6mg/ml)を添加した。室温で30分後、Superdex200(10mM NaH2PO4/NaOH、pH7.5、30mM NaCl)で試料をクロマトグラムにかけた。ビオチン化IgG含有画分を回収した。
モノクローナルラットIgG(クローンD8)を10mM NaH2PO4/NaOH、30mM NaCl、pH7.5中で10mg/mlにした。IgG溶液1ml当たり、50μlのジゴキシゲニン-3-O-メチルカルボニル-ε-アミノカプロン酸-N-ヒドロキシスクシンイミドエステル(Roche Diagnostics, Mannheim, Germany, カタログ番号1 333 054)(DMSO中3.8mg/ml)を添加した。室温で30分後、Superdex(登録商標)200(10mMNaH2PO4/NaOH、pH7.5、30mM NaCl)で試料をクロマトグラムにかけた。ジゴキシゲニン化IgG含有画分を回収した。
ヒトの血清または血漿中のセプラーゼの検出のために、サンドイッチELISAを開発した。抗セプラーゼモノクローナル抗体の、ビオチンとコンジュゲートしたD28およびジゴキシゲニンとコンジュゲートしたD8(上記参照)のアリコートを抗原の捕捉および検出に使用した。
全てのマーカーの一変量結果
全ての血清試料を無作為化し、全てのマーカーは発明者の研究室で測定した。それぞれのマイクロタイタープレートアッセイについて、マーカーは、異なる試料アリコートごとに独立して2回測定し、さらなる分析のために平均濃度を使用した。一方で、全てのElecsys(登録商標)パラメーターは、一回の測定において1アリコートから測定した。
マーカー組み合わせ/統計解析および結果
「ペナルティーを課した」Rツールボックスで実行されるように、マーカー組み合わせの数学的モデルとしてペナルティー付きロジスティック回帰(PLR)を使用した(http://cran.r-project.org/)。全試料集団をランダムに訓練集団(試料中2/3)および試験集団(試料中1/3)に分けた。患者を2つの試料集団に分配するために、年齢、性別、回収場所および腫瘍病期の分布などの変数を考慮した。訓練集団中でモンテカルロクロス確認デザインを100回試行して、アルゴリズム最適化(つまり、ペナルティーの種類およびそのペナルティーパラメーターの選択)を行った。
Claims (13)
- インビトロでの結腸直腸癌(CRC)を検出するための方法であって、該方法は
a)セプラーゼポリペプチドおよび/またはその断片、
b)抗p53、および/またはオステオポンチンおよび/またはフェリチン、および
c)任意にCRCの1つ以上の他のマーカー
の濃度および/または活性を全血試料、血清試料または血漿試料中で測定する工程、ならびに
d)CRCの検出において工程(a)および工程(b)および任意に工程(c)の組み合わせた測定結果を使用する工程
を含み、ここで、セプラーゼおよび/またはフェリチンそれぞれの濃度のそのカットオフ値より下への減少、および/または抗p53および/またはオステオポンチンそれぞれの濃度のそのカットオフ値より上への上昇がCRCを示し、該カットオフ値の各々は、健常個体の群に対する各マーカーについての試験から決定される、方法。 - 少なくともセプラーゼおよび抗p53の測定結果がCRCの検出のために組み合わされる、請求項1記載の方法。
- 少なくともセプラーゼおよびオステオポンチンの測定結果がCRCの検出のために組み合わされる、請求項1記載の方法。
- 少なくともセプラーゼおよびフェリチンの測定結果がCRCの検出のために組み合わされる、請求項1記載の方法。
- 任意に1つ以上の他のマーカーが、癌胎児性抗原(CEA)およびCYFRA21-1からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- 少なくともセプラーゼ、CEA、オステオポンチンおよびフェリチンの測定結果が組み合わされる、請求項1〜3および5のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくともセプラーゼ、CEA、抗p53、CYFRA21-1およびフェリチンの測定結果が組み合わされる、請求項1〜6いずれかに記載の方法。
- セプラーゼポリペプチドおよび/またはその断片の濃度、および/またはセプラーゼおよび/またはその断片を含む複合体の濃度が測定される、請求項1〜7いずれかに記載の方法。
- CRCの検出のための少なくともセプラーゼおよび抗p53を含むマーカーパネルの使用であって、該検出が、請求項1または2記載の方法によって実施される、使用。
- CRCの検出のための少なくともセプラーゼおよびオステオポンチンを含むマーカーパネルの使用であって、該検出が、請求項1または3記載の方法によって実施される、使用。
- CRCの検出のための少なくともセプラーゼおよびフェリチンを含むマーカーパネルの使用であって、該検出が、請求項1または4記載の方法によって実施される、使用。
- CRCの検出のための少なくともセプラーゼ、CEA、抗p53およびフェリチンを含むマーカーパネルの使用であって、該検出が、請求項1記載の方法によって実施される、使用。
- CRCの検出のための少なくともセプラーゼ、CEA、抗p53、CYFRA21-1およびフェリチンを含むマーカーパネルの使用であって、該検出が、請求項1または7記載の方法によって実施される、使用。
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