JP5575150B2 - 二官能性キレート剤およびマンノシルヒト血清アルブミンの複合体 - Google Patents
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Description
本発明は、免疫細胞、またはマクロファージ、クッパー細胞、細網内皮系(RES)、およびリンパ系等の免疫細胞で構成される免疫組織を画像化するための新規の放射性医薬に関する。
リンパ系の画像化は、核医学におけるリンパ節診断法のために重要である。乳癌およびメラノーマの場合、腫瘍に放射性コロイドを注入することにより腫瘍組織に最も近いリンパ節であるセンチネルリンパ節が検出できれば、手術中の過剰な切除を避けることができる。検出されたセンチネル節に対して組織診を行うことにより、切除の意思決定に影響を及ぼす転移の存在が検出される。これは、手術後の有害反応および美容の観点から大変重要である。(G. Mariani, L. Moresco, G. Viale, G. Villa, M. Bagnasco, G. Canavese, J. Buscombe, H. W. Strauss, G. Pagenelli. 「Radioguided sentinel lymph node biopsy in breast cancer surgery.」 J. Nucl. Med. 2001; 42:1198-1215(非特許文献1)、G. Mariani, M. Gipponi, L. Moresco, G. Villa, M. Bartolomei, G. Mazzarol, M. C. Bagnara, A. Romanini, F. Cafiero, G. Paganelli, H. W. Strauss. 「Radioguided sentinel lymph node biopsy in malignant cutaneous melanoma」 J. Nucl. Med. 2002; 43:811-827(非特許文献2))
(1)下記式1で表される二官能性キレート剤(BCA)およびマンノシルヒト血清アルブミン(MSA)の結合体:
[式1]
(Man‐L1)n‐A‐(L2‐BCA)m
式中、Manはマンノシル基であり、
L1およびL2は、独立して一つもしくは複数のリンカーまたは一つもしくは複数の直接的な結合であり、
Aはヒト血清アルブミンであり、
BCAは、1,4,7‐トリアザシクロノナン‐1,4,7‐三酢酸(NOTA)または1,4,7,10‐テトラアザシクロドデカン‐1,4,7,10‐四酢酸(DOTA)より選択される二官能性キレート剤であり、
mおよびnは、独立して1から58の整数である;
(2)L1およびL2が、独立して、C1〜C10アルキル、C4〜C10アリール、チオウレア、トリアゾール、モノペプチド、ジペプチド、トリペプチド、C4〜C10シクロアルキル、ベンジル、チオエーテル、アミン、アミド、エステル、チオエステル、エーテル、ヒドラジン、ヒドラジド、ペントシル、およびヘキソシルからなる群より選択される一つまたは複数の残基を含む一つもしくは複数のリンカーまたは一つもしくは複数の直接的な結合である、(1)に記載の結合体;
(3)L1およびL2が、独立して下記の式:
より選択され、式中、Manはマンノシル基であり、かつHSAはヒト血清アルブミンである、(1)に記載の結合体;
(4)マンノースのC1炭素がアルブミンまたはリンカーと結合している、(1)に記載の結合体;
(5)免疫系を画像化するための金属放射性同位体で標識された上記(1)または(2)に記載の二官能性キレート剤(BCA)およびマンノシルヒト血清アルブミン(MSA)の結合体を含む、組成物;
(6)免疫系がリンパ系または細網内皮系である、(5)に記載の組成物;
(7)金属放射性同位体が67Ga、68Ga、111In、99mTc、186Re、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、67Cu、212Pb、212Bi、および109Pdからなる群より選択される、(5)に記載の組成物;
(8)金属放射性同位体が68Gaである、(5)に記載の組成物;
(9)金属放射性同位体で標識した医薬組成物の調製のための(1)に記載の結合体を10ng〜100mg含む液体、凍結または凍結乾燥状態の無菌および非発熱性キット;
(10)0.01mL〜10mLの1μM〜10M緩衝液(pH1〜9)をさらに含む、(9)に記載のキット;ならびに
(11)緩衝溶液が、酢酸、リン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、炭酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルカル酸、およびホウ酸、ならびにそれらのナトリウム塩またはカリウム塩からなる群より選択される酸の混合物である、(10)に記載のキット
に関する。
[式1]
(Man‐L1)n‐A‐(L2‐BCA)m
式中、Manはマンノシル基であり、
L1およびL2は、独立して一つもしくは複数のリンカーまたは一つもしくは複数の直接的な結合であり、
Aはヒト血清アルブミンであり、
BCAは、1,4,7‐トリアザシクロノナン‐1,4,7‐三酢酸(NOTA)または1,4,7,10‐テトラアザシクロドデカン‐1,4,7,10‐四酢酸(DOTA)より選択される二官能性キレート剤であり、
mおよびnは、独立して1から58の整数である。
[式2]
[式3]
[スキーム1]
[スキーム2]
[スキーム3]
[スキーム4]
以下に、本発明の基本的な諸特徴および種々の態様を列挙する。
[1]
下記式1で表される一つまたは複数の二官能性キレート剤(BCA)およびマンノシルヒト血清アルブミン(MSA)の結合体:
[式1]
(Man‐L 1 ) n ‐A‐(L 2 ‐BCA) m
式中、Manはマンノシル基であり、
L 1 およびL 2 は、独立して一つもしくは複数のリンカーまたは一つもしくは複数の直接的な結合であり、
Aはヒト血清アルブミンであり、
BCAは、1,4,7‐トリアザシクロノナン‐1,4,7‐三酢酸(NOTA)または1,4,7,10‐テトラアザシクロドデカン‐1,4,7,10‐四酢酸(DOTA)より選択される二官能性キレート剤であり、
mおよびnは、独立して1から58の整数である。
[2]
L 1 およびL 2 が、独立して、C 1 〜C 10 アルキル、C 4 〜C 10 アリール、チオウレア、トリアゾール、モノペプチド、ジペプチド、トリペプチド、C 4 〜C 10 シクロアルキル、ベンジル、チオエーテル、アミン、アミド、エステル、チオエステル、エーテル、ヒドラジン、ヒドラジド、ペントシル、およびヘキソシルからなる群より選択される一つまたは複数の残基を含む一つもしくは複数のリンカーまたは一つもしくは複数の直接的な結合である、[1]に記載の結合体。
[3]
L 1 およびL 2 が、独立して下記の式:
より選択され、式中、Manはマンノシル基であり、かつHSAはヒト血清アルブミンである、[1]に記載の結合体。
[4]
マンノースのC 1 炭素が、アルブミンまたはリンカーと結合している、[1]に記載の結合体。
[5]
免疫系を画像化するための金属放射性同位体で標識された[1]または[2]に記載の二官能性キレート剤(BCA)およびマンノシルヒト血清アルブミン(MSA)の結合体を含む、組成物。
[6]
免疫系がリンパ系または細網内皮系である、[5]に記載の組成物。
[7]
金属放射性同位体が、 67 Ga、 68 Ga、 111 In、 99m Tc、 186 Re、 60 Cu、 61 Cu、 62 Cu、 64 Cu、 67 Cu、 212 Pb、 212 Bi、または 109 Pdより選択される、[5]に記載の組成物。
[8]
金属放射性同位体が 68 Gaである、[5]に記載の組成物。
[9]
金属放射性同位体で標識した医薬組成物の調製のための[1]に記載の結合体を10ng〜100mg含む、液体、凍結または凍結乾燥状態の無菌および非発熱性キット。
[10]
0.01mL〜10mLの1μM〜10M緩衝液(pH1〜9)をさらに含む、[9]に記載のキット。
[11]
前記緩衝溶液が、酢酸、リン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、炭酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルカル酸、およびホウ酸、ならびにそれらのナトリウム塩またはカリウム塩からなる群より選択される酸の混合物である、[10]に記載のキット。
工程1:マンノシルヒト血清アルブミンの調製(スキーム1)
400mLの無水酢酸と3mLの過塩素酸の混合物に、100gのD‐マンノースを攪拌しながら30分かけてゆっくりと加えた。反応混合物に30gの無定形のリン光体を添加し、容器を氷冷した。混合物の温度を20℃未満に保ちながら180gの臭素をゆっくりと加え、温度上昇を防ぐために36mLの蒸留水を30分かけてゆっくりと加えた。キャッピング後二時間反応させ、混合物に300mLのクロロホルムを加え、これを800mLの氷水の入った分液漏斗に移した。クロロホルム層をプールし、濾過することによりリン光体を除去し、濾液を氷水で二回洗浄した。クロロホルム層を、残留する酸を取り除くために炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、塩化カルシウムを用いて脱水し、減圧下で蒸発させ、これをジエチルエーテル中で溶解し、再結晶させ、融点が87℃の結晶が得られた。9.74g(20mmol)の2‐S‐(2,3,4,6‐テトラ‐O‐アセチル‐β‐D‐マンノピラノシル)‐2‐チオシュードウレアHBrを、水およびアセトン(1:1)の混合物40mLに溶解し、クロロアセトニトリルを5mL(79mmol)加えて完全に溶解した。3.2g(23.2mmol)の炭酸カリウムおよび4.0g(40.4mmol)の亜硫酸水素ナトリウムを加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物を160mLの氷水に加え、2時間攪拌した。濾過することにより沈殿物を回収し、冷水で洗浄した。風乾させた沈殿物を沸騰メタノールに溶解し、不純物は濾過することにより除去した。冷蔵庫に貯蔵した後、濾液から結晶を得た(収率:72%、融点:95‐97℃)。回収した結晶40mgを1.5mLの無水メタノールに40℃で溶解し、0.8mgのナトリウムメトキシドを攪拌しながら加え、室温で48時間反応させることにより、IME‐チオマンノースを得た(22mg、収率55%)。勢いよく攪拌しながら、1mLの0.2Mホウ酸緩衝液(pH=8.5)中の100mgのヒト血清アルブミンに、22mgのIME‐チオマンノースを加えた。混合物を37℃で1.5時間反応させることによりMSAを得、これを使用するまで−70℃で貯蔵した。
10mgのp‐SCN‐Bz‐NOTAを、上記工程1の反応で調製したMSA(13.6mg/mL)1mLに加え、1時間反応させた。ベンジル‐NOTA‐チオマンノシルヒト血清アルブミンは、セファデックスG-25カラムクロマトグラフィーを用いて反応混合物より精製された。
工程1:フェニルマンノシルヒト血清アルブミンの調製(スキーム3)
5mLの0.1M炭酸緩衝液(pH9.5)に20mgのヒト血清アルブミンを溶解した後、5.5mgのα‐L‐マンノピラノシルフェニルイソチオシアネートを加え、室温で20時間攪拌しながら反応させた。結果として得られたフェニルマンノシルヒト血清アルブミン反応混合物は、使用するまで−70℃で貯蔵した。
10mgのp‐SCN‐Bz‐NOTAを、工程1で調製したフェニルマンノシルヒト血清アルブミン1mLに加え、室温で1時間反応させた。結果として得られるベンジル‐NOTA‐フェニルマンノシルヒト血清アルブミンは、セファデックスG-25カラムクロマトグラフィーを用いて反応混合物より精製された。
1mLのベンジル‐NOTA‐フェニルマンノシルヒト血清アルブミン(13.6mg/mL)および0.3mLの0.5M酢酸ナトリウム緩衝液(pH5.5)を混合し、各バイアルが1mgのタンパク質を含むようにこの混合物をバイアルに分注した。バイアルは−70℃で凍結させ、凍結乾燥を行った。
1mLの68Ge/68Ga発生装置(Cyclotron Co., ロシア)から溶出された0.1M HCl中の68GaCl3を、上記実施例3で作製したキットに加えた。バイアルを37℃でインキュベートし、TLC(固定相:TLC-SG(Gelman Co.,米国)、移動相:0.1Mクエン酸)を使用して10分、30分、1時間、および2時間の時点で標識効率を確認した。TLCプレート上の放射活性の分布は、TLCスキャナ(Bioscan Co.、米国)により検出された。標識となった68Gaは原点に残り、標識とならなかった68Gaは溶媒先端へ移動した(図2)。37℃およびpH4〜%で30分間インキュベートした後、反応を完了した(図3)
1mLの99mTcO4-をASCキット(KAERI、韓国)に加え、50℃で30分間反応させた。
1mLの99mTcO4-をスズコロイドキット(KAERI、韓国)に加え、室温で10分間反応させた。
1mLの99mTcO4-をHSAキット(第一製薬、日本)に加え、室温で10分間反応させた。
1mLの99mTcO4-を、韓国特許第10‐055708号に従って作製したMSAキットに加え、室温で10分間反応させた。
実施例4に従って調製した68Ga‐NOTA‐MSA10μLを100μLのヒト血清と混合し、37℃でインキュベートした。放射化学的純度は実施例4に記載のとおり、ITLCを用いて確認した。その結果を図4に示す。
ラット(体重200g、雄、スプラーグドーリー系)における99mTc標識された剤のリンパ節への取り込みを、ガンマ線カメラ(Sigma 410、Ohio-Nuclear、米国)を使用して画像化した。比較例1、3、および4として調製された99mTc標識された剤を、500μCi/10μLずつラットの足蹠に注射した。一時間後にガンマ線カメラを用いて画像を取得した。実施例4に記載のとおりに調製された68Ga‐NOTA‐MSA(500μCi/10μL)を、マウス(体重20g、雄、ICR)の足蹠に注射し、一時間後に動物用PETスキャナー(GE Healthcare、米国、プリンストン)を使用して画像を取得した。結果を図5および6に示す。
実施例4に従って調製した68Ga‐NOTA‐MSA(1μCi)を、尾静脈からマウス(体重20g、雄、ICR)に注射した。注射10分後、30分後、1時間後、および2時間後にマウスを屠殺し、臓器を回収した。天秤とガンマ線シンチレーションカウンター(Cobra III、Packard、米国)を用いて各臓器の重量および放射活性を測定した。体内分布データは、得られた値より組織重量当たり注射された用量の割合(%ID/g)として導き出した。結果を表2に示す。
実施例4に従って調製した68Ga‐NOTA‐MSAを、2mCiずつ各マウスに尾静脈から注射した。PET画像は、注射1時間後および2時間後に取得した。最も高い取り込みを示した主要な臓器は肝臓であり、脾臓にはかすかに見られた(図7)。その結果から、本発明の68Ga‐NOTA‐MSAが細網内皮系により取り込まれ、免疫細胞画像化に応用可能であることが示された。
Claims (11)
- 下記式1で表される一つまたは複数の二官能性キレート剤(BCA)およびマンノシルヒト血清アルブミン(MSA)の結合体:
[式1]
(Man‐L1)n‐A‐(L2‐BCA)m
式中、Manはマンノシル基であり、
L1およびL2は、独立して一つもしくは複数のリンカーまたは一つもしくは複数の直接的な結合であり、
Aはヒト血清アルブミンであり、
BCAは、1,4,7‐トリアザシクロノナン‐1,4,7‐三酢酸(NOTA)である二官能性キレート剤であり、
mおよびnは、独立して1から58の整数である。 - L1およびL2が、独立して、C1〜C10アルキル、C4〜C10アリール、チオウレア、トリアゾール、モノペプチド、ジペプチド、トリペプチド、C4〜C10シクロアルキル、ベンジル、チオエーテル、アミン、アミド、エステル、チオエステル、エーテル、ヒドラジン、ヒドラジド、ペントシル、およびヘキソシルからなる群より選択される一つまたは複数の残基を含む一つもしくは複数のリンカーまたは一つもしくは複数の直接的な結合である、請求項1に記載の結合体。
- マンノースのC1炭素が、アルブミンまたはリンカーと結合している、請求項1に記載の結合体。
- 免疫系を画像化するための金属放射性同位体で標識された請求項1または2に記載の二官能性キレート剤(BCA)およびマンノシルヒト血清アルブミン(MSA)の結合体を含む、組成物。
- 免疫系がリンパ系または細網内皮系である、請求項5に記載の組成物。
- 金属放射性同位体が、67Ga、68Ga、111In、99mTc、186Re、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、67Cu、212Pb、212Bi、または109Pdより選択される、請求項5に記載の組成物。
- 金属放射性同位体が68Gaである、請求項5に記載の組成物。
- 金属放射性同位体で標識した医薬組成物の調製のための請求項1に記載の結合体を10ng〜100mg含む、液体、凍結または凍結乾燥状態の無菌および非発熱性キット。
- 0.01mL〜10mLの1μM〜10M緩衝液(pH1〜9)をさらに含む、請求項9に記載のキット。
- 前記緩衝溶液が、酢酸、リン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、炭酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルカル酸、およびホウ酸、ならびにそれらのナトリウム塩またはカリウム塩からなる群より選択される酸の混合物である、請求項10に記載のキット。
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