JP2003503415A - 多座配位性アミノポリカルボキシレート配位子との7族遷移金属錯体およびその調製用キット - Google Patents
多座配位性アミノポリカルボキシレート配位子との7族遷移金属錯体およびその調製用キットInfo
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Abstract
Description
を組み込む新たな錯体、このような錯体を調製するプロセス、このような錯体を
組み込む造影剤、およびこのような造影剤を使用する造影方法に関する。
線撮影技術は、生物学的および医学的研究、そして診断および治療手段において
、適用が増え続けていることが認められている。一般に、シンチグラフィーの手
順は、生物学的対象に対する導入において、選択する特定の器官、組織または骨
格構造中に局在化させる放射性物質の調製を含む。そのように局在化させて、X
線撮影物質のインビボ分布を表わすトレース、プロットまたはシンチフォトを、
様々な放射線検出器(例えばトラバース型スキャナーおよびシンチレーションカ
メラなど)で調製することができる。検出した放射性物質の分布および対応する
相対強度は、標的組織によって占められる空間を示すだけでなく、受容体、抗原
、異常、病理学的条件などの存在も示す。
て、放射性核種、特定の器官または組織部位を標的とするように設計された担体
物質、放射性核種を担体に付着させる様々な助剤、患者への注入または患者によ
る吸引に適する水または他の送達媒体(例えば生理学的緩衝剤、塩および類似物)
などを含む。担体物質は、放射性核種を担体物質に付着させるかまたは錯体化し
、担体物質が生物学的対象中で濃縮する位置に沈積するようにして放射性核種を
局在化させる。
放射性核種である。その安全性および理想的な造影性能のため、この放射性核種
は、酸化された過テクネチウム酸塩形態(99mTcO4 −)、以後"過テクネチウム
酸塩-Tc99m"と称する、で市販品を入手できる。しかしながら、過テクネチウ
ム酸塩は、放射性核種組織造影用として最も一般的に使用されている生物学的担
体と錯体化しない。従って、テクネチウムで標識化した造影剤は、一般に、過テ
クネチウム酸塩-Tc99m等張食塩水溶液、塩化スズまたは亜ジチオン酸ナトリウ
ムなどのテクネチウム還元剤(還元性試薬)、および対象の器官を標的化する所望
のペプチド担体物質とコンジュゲートさせたキレートを混合して調製する。ある
いは、キレート生物学的分子への付加の前に、中間移行液体-テクネチウム99m錯
体を調製し、所望のレベルの酸化状態を維持することができる。このような例に
は、99mTc-酒石酸塩または99mTc-グルコン酸塩が含まれる。
たテクネチウム-99m/標的担体の錯体を壊すので、テクネチウムを含むシンチグ
ラフィー造影剤は、酸素の存在下では不安定であることが知られていることであ
る。従って、このような造影剤は、一般に、組成物を酸素を含まない窒素ガスで
飽和させるかまたは薬剤を酸素を含まない雰囲気下で調製して、酸素を含まない
ように調製する。造影剤の安定化は、化学的手段によっても実現することができ
る。米国特許第4,232,000号は、Fawzi(Nov. 4,1980発行)、テクネチウム造影剤
の安定化剤としてのゲンチシルアルコールの使用を開示する。同様に、米国特許
第4,233,284号、Fawzi(Nov. 11,1980発行)は、安定化剤としてのゲンチシン酸の
使用を開示する。
明示により全体を本明細書に組込む、には、一般式(I): 一般式(I):fac-[M(CO)3(OH2)3]+、但しMは、Mn、99mTc、186Reまた
は188Reである、 の化合物を、過金属酸塩(permetallate)形態にある金属を、一酸化炭素および還
元性試薬と反応させることにより調製する方法が開示されている。この方法は、
一酸化炭素および所望によりハロゲン化物の存在下で、塩基、水に可溶であるが
水によっては実質的に分解されない還元剤、および所望により安定化剤の混合物
を、過マンガン酸塩、過テクネチウム酸塩または過レニウム酸塩形態の金属の溶
液を含む溶媒系を含む水に溶解させることを特徴とする。生物学的に活性な分子
を標識するために開示されている配位子は、金属を低い酸化状態で安定化する性
質を有する。これらの配位子は、適切に対称な低位置空軌道が存在するという共
通性を有し、満たされた金属のd-軌道から電子を受け入れてpi-結合を形成する(
配位結合(backbonding)として知られる現象である)。該特許出願中に開示されて
いる配位子には、イソニトリル、ホスフィン、チオエーテル、シッフ塩基、およ
びピリジン-、イミダゾール-、およびピラゾール型の基が含まれる。特に、アミ
ノ酸のヒスチジンが理想的なキレートとして記載されている。ある目的に、ヒス
チジンおよび他の不飽和有機分子をキレートとして使用する際の問題は、得られ
る標識化合物が高度に親油性であり、肝臓および血液中に高度に取り込まれてし
まうことである。優れた肝胆道取り込みおよびクリアランスは、ある目的上では
、標的化造影剤の望ましくない特徴である。
かにし、実施に関する追加の詳細を提供するもので、出典明示により本明細書に
組込まれおり、そして便宜上、補足の参考文献一覧にそれぞれにグループ化した
。
応させることを含む。この方法は、塩基性ホウ酸塩緩衝剤と水に可溶であるが水
によっては実質的に分解されない還元剤との混合物を、一酸化炭素の存在下で、
過マンガン酸塩、過テクネチウム酸塩または過レニウム酸塩形態の金属の溶液を
含む溶媒系を含有する水に溶解させることを特徴とする。式(I)の化合物は、配
位子Lxと反応させて、式: fac-[M(CO)3(X)2L1]n (II) 式中、Mは上記定義のとおりであり、Lxは多座配位性配位子であり、そしてn
は1の+電荷で増加する配位子Lxの電荷である、 の化合物を形成することができる。本発明は、新規な化合物、および開示方法を
実施するためのキットにも関する。
オクトレオテート(図1B)、イソ-DTPA-Tyr-3-オクトレオテート(図1C)、
DTPA'-Tyr-3-オクトレオテート(図1D)およびIDA-グルコース(図1E)の構
造を示す。
PA'-Y3-オクトレオテート)]の、CA20948腫瘍インプラントを有する雄のルイ
スラットにおける、注入後4時間の取り込みのグラフ説明である。 このスケー
ルは、グラフの底部に示すように、注入した組織(g)あたりの投与量(ID)のパー
セントを示す。
ト1および2)のいずれかを注入し、それから30分後に [99mTc(CO)3(DTP
A'-Y3-オクトレオテート)] 50μCiを注入したラットのシンチグラフである。
このシンチグラフを注入後3時間でとった。
プチドを遮断投与したラットについて、CA20948腫瘍を有するルイスラットの様
々な組織における、99mTc-2148 注入後3時間の取り込みの比較のグラフであ
る。
して優勢に排出される親水性の高い化合物が得られる、生物学的分子を標識する
ためのアミノポリカルボキシレートキレートの使用に関する。これらの型の配位
子はpi-酸ではなく、一般に低い酸化状態でテクネチウムを安定化しないが、し
かし、Tc(I)トリカルボニル前駆体と非常に安定な錯体を形成し、そして、有
利なバイオ分布特性を有している。特に好ましい実施態様では、本発明に使用す
る配位子は二座配位ではない。アミノポリカルボキシレート配位子の例として、
ジエチレントリアミン-五酢酸(DTPA)、エチレンジアミン-四酢酸(EDTA)
、および1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸(DOTA)が含まれ
る。好ましいアミノポリカルボキシレートキレートは、テクネチウム中心に付着
することができる1つの三座配位表面を含むもの、例えばイミノ二酢酸(IDA)、
ニトリロ三酢酸(NTA)、およびトリアザシクロノナン三酢酸など、である。
d)fac型金属トリカルボニル化合物の調製を開示する。本発明はさらに、生物
学的に活性な基質および他の配位子の標識における、該fac型金属トリカルボ
ニル化合物の使用、およびfac型金属トリカルボニル化合物の調製用キット、
または、さらに対等配位fac型金属トリカルボニル化合物に関する。
において主要な手段となってきており、さらに最近は、治療においてより一層そ
うなってきている。これらの金属錯体は、標的物質として作用する生物学的に活
性な基質に付着させてあることが多い。生物学的に活性な基質(例えばタンパク
質、ペプチド、糖、または生物学的に活性な小化合物など)の金属標識化におけ
る、最も広範に応用されている手順の1つは、周期表7B族の(放射性)金属のM
(V)=O部分を異なる四座配位子で安定化させることよりなる。還元後、このM(
V)=O部分は、大量の補助配位子(例えばグルコヘプトン酸など)で中間的に安定
化され、続いて、標識化しようとする系に付着させたキレート化剤によって置換
される。この方法は多くの事例でうまくいくことが証明されているが、例えば配
位子が高濃度であり、かつかさ高いことを必要とすること、およびこのような配
位子を合成し、付着させることの困難さなど、幾つかの重大な不利点がある。
合物が水中でしかも空気中に曝しても何週間も安定であるので、有機溶媒中での
、同様に水中での置換反応に非常に好都合な出発物質であることが、当技術分野
で知られている(Alberto et al., 1994a)。それゆえにこれらの化合物は、生物
学的に活性な基質(例えば、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、糖、および任意
のレセプター結合分子)の標識化に、非常に有用である。しかしながら、これま
でのこれらの化合物の主要な欠点は、これらが、自然発火性で、毒性の、それ故
に危険な還元剤であるBH3を用いる、高温カルボニル化反応でしか得ることが
できないことであった(Alberto et al., 1994b)。
および常圧のCOのもとで、7B族(放射性)金属のfac型金属トリカルボニル
化合物を相応の時間内かつ高収率で得る製法を提供することである。
得る該診断薬および該治療薬の合成に使用でき、設備が不十分な病院の試験室で
これらの標識化合物を利用できるようにする有力な手段となるであろう。上述の
診断薬は、放射性核種で標識化すれば、いわゆる単一光子放出コンピューター断
層撮影法(SPECTおよびSPET)で検出でき、常磁性金属原子で標識化すれ
ば、磁気共鳴造影で検出できる。
剤と反応させて得る製法により達成できる。この方法は、塩基、水に可溶である
が水によっては実質的に分解されない還元剤、および、所望により安定化剤との
混合物を、一酸化炭素の存在下、過マンガン酸塩、過テクネチウム酸塩または過
レニウム酸塩形態の金属の溶液を含む溶媒系を含有する水に溶解させることを特
徴とする。
性核種は診断薬および治療薬に使用するとき、極めて低濃度で使用でき毒性の危
険を最小にできるという利点があるからである。
ネチウム酸塩または過レニウム酸塩を水に添加した際に、水による還元剤の分解
反応速度が、該還元剤と過マンガン酸塩、過テクネチウム酸塩または過レニウム
酸塩との反応に比べて0であるかまたは非常に低いこと、その結果、まだ十分量
の還元剤がある間に、該過金属酸塩との反応が完全に進行することを意味する。
しかも当分野で知られている求電子還元剤BH3より反応性が低いと一般的に考
えられている還元剤を用いて、穏和な温度でかつ相応の時間内で実現できること
である。
合するだけで容易に実施できる。過金属酸塩溶液は、所望により過酸化金属塩を
ジェネレーターから溶出させるのに必要とされるハライドイオンを含んでいても
よい。一酸化炭素は、十分な一酸化炭素を含んでいる常圧閉鎖系を使用して供給
してもよいし、または溶液中に一酸化炭素ガスを吹き込んでもよい。 使用する塩基は好ましくは塩基性ホウ素酸塩緩衝剤である。他の塩基として無
機塩基であって、NaOH、KOH、NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K 2 CO3、Ca(OH)2およびMg(OH)2など安定な水酸化物およびカルボン酸塩
から選択されるものが含まれる。塩基は、還元剤に、モル比0.1ないし2で、
好ましくはモル比約0.35で添加する。
てゲンチシン酸塩(2,5-ジヒドロキシベンゾエート)、グルコヘプトネート、クエ
ン酸塩または酒石酸塩を使用することができ、例えばNaK-酒石酸塩などであ
る。安定化剤は反応混合物に、その濃度が還元される金属の濃度より高くなるよ
うな量で添加する。 好ましい実施態様では、この混合物はL-酒石酸を含む。 特に好ましい実施態様では、この混合物はラクトースを含む。
ニオンを構成している水素原子3つまでが各独立に不活性置換基で置換されてい
る置換水素化ホウ素アニオンなど、数種の還元剤が使用できる。該不活性置換基
の例は、1ないし10の炭素原子およびシアノ基を含むアルコキシまたはアルキ
ルカルボニルオキシ基である。還元性基の対イオンは、周期表1Aまたは2Aグ
ループの金属または亜鉛、またはアンモニウム、または4置換アンモニウムまた
は4置換ホスホニウムイオンから成るものでよく、その中で4個の置換基は、そ
れぞれ独立して1ないし10の炭素原子を含むアルキル基、2ないし10の炭素
原子を含むヒドロキシアルキル基またはアルコキシアルキル基またはアリール基
である。 好ましい還元剤は水素化ホウ素アニオンであり、特に水素化ホウ素ナトリウム
、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウムおよび水素化ホウ素亜鉛などの
化合物の形態である。最も好ましい還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。 還元剤は、過金属酸塩とモル比3以上で反応させる。還元反応は、温度20と
100℃の間で実施できる。好ましい反応温度はおよそ75℃である。反応混合
物の加熱は、通常の方法で実施できるが、マイクロ波加熱でもよい。超音波を利
用しても反応を実施でき、例えば、超音波槽中、室温で反応を行なうと、通常、
より低い温度と同じ反応速度となる。
、小レセプター結合分子、または細胞、などの生物活性基質の標識化に極めて適
している。 標識化し得るペプチドの例は、成長因子、ソマトスタチン、ボンベシン、イン
シュリン、LHRH、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、甲状腺刺激ホルモ
ン放出ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、プロラクチン、血管作用性小腸ペプチド
(VIP)、脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド(PACAP)、ア
ンギオテンシン、ニューロテンシン、インターフェロン類、IL-1、IL-
4およびIL-6、モノクローナル抗体およびそれらの類似体および誘導体であ
る。適切な標識物質で標識化した後、これらのペプチドを、例えば、悪性ヒト腫
瘍の検出および位置付けまたは処置に使用することができる。 標識化し得る糖の例は、グルコース、デオキシグルコースおよびそれらの化合
物の誘導体である。 小レセプター結合分子は、レセプターに結合する、通常分子量約500ダルト
ン以下の非ペプチド分子であると定義する。 標識化し得る小レセプター結合分子の例は、WO 96/30054に記載されているセ
ロトニン作動系の物質、またはドーパミン作動系(例えばラクロプリド(raclopri
de)、β-CIT、リスリド)、コリン作動系(例えばエピバチジン(epibatidine))
、グルタミン作動系(例えばメマチン(mematine))、またはベンゾジアゼピン系(
例えばフルマゼニル(flumazenil)、イオマゼニル(iomazenil))の各物質である。
標識化し得る代謝活性分子の例は、DOPA、チロシン、mIBG、MAO-I
およびそれらの類似体である。 標識化し得る細胞の例は赤血球細胞および白血球細胞である。
般式 fac−[M(CO)3(X)2L1]n (II) fac−[M(CO)3(X)L2]n (III)または fac−[M(CO)3L3]n (IV)、 式中: Mは、Mn、99mTc、186Reまたは188Reであり; L1は、一座配位子であり、 L2は、1種の二座配位子および2種の一座配位子から成る群から選択され、そ
して L3は、1種の三座配位子、1種の一座配位子と1種の二座配位子、および3種
の一座配位子から成る群から選択され; Xは、H2Oまたはハライドイオンであり; nは、+電荷1つづつ増加する、配位子L1またはL2またはL3とXの電荷の合
計である、 のさらに配位した化合物が得られる。
、利用できる場合はハライドイオンで置換して、錯体の電荷を中和することがで
きる。これは一般式IIIの化合物の場合によく起こる。 fac型金属トリカルボニル化合物で標識する前および/または後において、
配位子L1、L2またはL3が生物活性分子であるときは、本発明により、診断薬
および治療薬として直接使用できる化合物を容易に入手できることとなる。 L1、L2およびL3の定義範囲内の一座配位子の例は、ホスフィン、イソニト
リル、ニトリル、イミダゾール、チオエーテルおよびピリジン類似芳香族アミン
などの基を有する(生物活性)基質である。 L2およびL3の定義範囲内の二座配位子の例は、ピリジン、イミダゾールまた
はピラゾール基、例えば、ヒスチジン、ヒスタミン、機能性イミダゾール系、二
座チオエーテル、二座イソシアニド、シッフ塩基型配位子およびピコリン酸など
を有する(生物活性)基質である。 L3の定義範囲内の三座配位子の例は、tris-ピラゾリルボレート、tris-ピラ
ゾリルメタン、tris-イミダゾリルボレート、tris-ピラゾリルメタン、1,4,7
-トリチアシクロノナン(9-aneS3)およびトリアザシクロノナン(9-aneN3)、
ヒスチジン、メチオニン、チオール基で誘導体化してチオエーテルとしたシステ
イン、およびシクロペンタジニル誘導体である。
ある。この目的は、本発明により、一般式、 fac−[M(CO)3(X)2L1]n (II)、 fac−[M(CO)3(X)L2]n (III)または fac−[M(CO)3L3]n (IV)、 式中: Mは、Mn、99mTc、186Reまたは188Reであり; L1は、一座配位子であり、 L2は、1種の二座配位子および2種の一座配位子から成る群から選択され、そ
して L3は、一種の三座配位子、1種の一座配位子と1種の二座配位子、および3種
の一座配位子から成る群から選択され; Xは、H2Oまたはハライドイオンであり; nは、+電荷1つづつ増加する、配位子L1またはL2またはL3とXの電荷の合
計である; の化合物の調製法により実現できる。その方法は、塩基、配位子L1またはL2
またはL3、水に可溶であるが水によっては実質的に分解されない還元剤、およ
び所望により安定化剤からなる混合物を、一酸化炭素、および所望によりハロゲ
ン化物の存在下、過マンガン酸塩、過テクネチウム酸塩または過レニウム酸塩形
態の金属の溶液を含む溶媒系を含む水に溶解させることを特徴とする。
ほとんどなく、それは保存期限の短い放射性標識化合物が多いことおよび/また
は使用した放射性核種の半減期が短いことと関連している。このような場合、使
用者は臨床病院または実験室で金属による標識化反応を行うであろう。この目的
のために、様々な反応成分が、いわゆる"キット"の形で使用者に提供されている
のである。目的とする反応を行なうのに必要な操作は、使用者が自由に使える設
備でキットから放射性標識組成物を調製できるよう、できる限り簡単にすべきで
あることは明らかである。そのため、本発明は、標識化試薬として式Iの化合物
を含むような標識組成物調製用キットにも関する。
を含む; (i)水に可溶であるが、水によっては実質的に分解されない還元剤、(ii)塩基、
(iii)所望により安定化剤および/またはキレート化剤、さらに(iv)所望により1
またはそれ以上の医薬的に許容され得る不活性担体および/または製剤化成分お
よび/または補助剤、[ここで該各成分(i)ないし(iv)の少なくとも1つは、十分
な量の一酸化炭素を含む雰囲気を有する容器中に保存されており、所望により該
各成分(i)ないし(iv)は独立的に組み合わされているものである]、および(v)
キット各成分を、過金属酸塩溶液の形態のMn、99mTc、186Reまたは188R
eからなる群から選択される金属(M)と反応させるための指示書付き使用説明書
。好ましくは、該キットは、塩基性ホウ酸塩緩衝剤および水に可溶であるが水に
よっては実質的に分解されない還元剤を含む製剤の凍結乾燥物を含み、該混合物
は一酸化炭素(最も好ましくは実質的に純粋な一酸化炭素)を含む上部空間を有す
る容器中に封入されている。他の実施態様では、該キットは上記定義の金属(M)
を含む。さらなる実施態様では、該キットは配位子(Lx)を含み、好ましくは多
座配位性アミノポリカルボキシレート配位子を含む。
アイソトープの半減期と比較して合理的な時間枠の範囲内で、かつ高収率で調製
する簡易な方法を開示し、該fac型トリカルボニル金属化合物で、生物活性基
質を標識化するためのキットを調製できるようにしたことである。 バイオ活性基質をキット内に封入し、放射性医薬組成物調製用キットを得るよ
うにすると都合がよい場合もある。 あるいは、生物活性化合物が、配位子とfac型金属トリカルボニル化合物と
の反応によって形成させる。
るキットは、以下を含む; (i)Mn、99mTc、186Reまたは188Reから成る群から選択される金属で標
識化しようとする適切な基質、(ii)水に可溶であるが、水によっては実質的に分
解されない還元剤、(iii)塩基、(iv)所望により安定化剤および/またはキレート
化剤、(v)所望により1種またはそれ以上の医薬的に許容され得る不活性担体お
よび/または製剤成分および/または補助剤、[ここで、該各成分(i)ないし(v)
の少なくとも1つが、十分な量の一酸化炭素を含む雰囲気がを有する容器中に保
存されており、所望により該各成分(i)ないし(v)は独立的に組み合わされてい
るものである]、および(vi)キット各成分を、過金属酸塩溶液の形態の該金属と
反応させるための指示書付き使用説明書。
薬組成物の調製は、代替的な2種の態様で実施することができる。第1の態様で
は、はじめにfac型トリカルボニル金属化合物を調製し、次いで標識化しよう
とする基質と反応させる。第2の態様では、標識化しようとする基質の存在下に
還元段階を実施し、標識化合物に直接誘導する。
として提供するものであり、いかなる意味においても発明の範囲を限定するもの
ではない。当業者に知られている標準技術または以下に具体的に記載した技術を
利用する。
aK酒石酸塩 20.0mgを一緒にいれた。ガラス瓶を血清栓でふさぎ、次いでシ
リンジを使用して一酸化炭素ガスを10分間流し入れた。約100mCiの活性を
有するMo-99/Tc-99m ジェネレーターからの0.9% NaCl溶液3mlを、隔壁
を介して加えて、ガラス瓶を75℃まで30分間加熱し、次いで室温まで冷却し
た。生成物を、移動相としてメタノール/濃HCl=99/1を使用する標準のメ
ルクシリカゲルプレートのTLCで分析し、そのシリカゲルプレートを放射性ス
キャナーにより分析した。過テクニチウム酸塩をfac型[99mTc(OH2)3(C
O)3]+とする還元の収率は、TLCで95%以上であった。この溶液をPBS溶
液(リン酸緩衝剤(pH=7.4、食塩水0.9%))で中和した後、標識化に適する中
性生理食塩溶液を得た。 表1に、異なる反応条件下で、700mCiまでの活性を有する[99mTc(OH2)3(
CO)3]+溶液が得られたことを示す。
ソ-DTPA-Y3-オクトレオテート)]および[99mTc(CO)3(DTPA'-Y3-オ
クトレオテート)]を、本実施例中の以下の記載のように調整した。本明細書中に
記載の3つの錯体はそれぞれオクトレオテートペプチドを含むが、他のバイオ分
子、例えばタンパク質、糖など、を含む錯体を、同様の方法で調製することがで
きる。これらは、限定するものではないが、WO 98/48848に記載のペプチド、例
えば抗体、His-ニューロテンシン、およびscFvを含む。Tc-99m トリカルボニ
ルオクトレオテートの合成は、次の2つの段階操作に基づいている。
NaBH4 2mg、NaK酒石酸塩 10mg、Na2CO3 2mgを含むガラス瓶に加えた。この
ガラス瓶に栓をしてクリンプし、それから上部空間に一酸化炭素を流し入れた。
次いで、調製物を撹拌し、100℃で10分間撹拌して、99mTc(I)-トリカルボニ
ル中間体を得た。逆相HPLC(C-18カラム,0.05M TEAP(テトラエチルアンモ
ニウムホスフェート);pH=2.25/メタノール勾配)の品質管理では、放射化学純
度95%以上(保持時間=4.3分)を示した。 段階2:[99mTc(CO)3(DTPA'-Y3-オクトレオテート)] 第2の段階で、99mTc(CO)3(OH2)3]+中間体 0.1mLを、リン酸緩衝食塩水
(PBS) 1.0mLを含むガラス瓶に加えた。それから、ペプチド錯体DTPA'-Y 3 -オクトレオテート 50-125μgを加え、得られた溶液を75℃で30分間加熱した。
放射化学不純物から放射標識化した錯体を分離するのに、Waters C-18 Sep-Pak
カードリッジを使用した。このカードリッジをまずエタノールで、次いで水です
すいで調整した。それから反応混合物をカードリッジの最上部に適用し、水で洗
浄して放射化学不純物を取り除き、次いで生成物をエタノールで溶出した。逆相
HPLC(C-18カラム,0.05M TEAP/メタノール勾配)の品質管理では、放射化
学純度95%以上(保持時間=20-21分)を示した。[99mTc(CO)3(イソ-DTPA-
Y3-オクトレオテート)]および[99mTc(CO)3(n-DTPA-Y3-オクトレオテ
ート)]を、DTPA'-Y3-オクトレオテート錯体の代わりにイソ-DTPA-Y3-
オクトレオテートまたはn-DTPA-Y3-オクトレオテートペプチド錯体を使用
すること以外は[99mTc(CO)3(DTPA'-Y3-オクトレオテート)]と同様に調
製した。
、放射標識生物学的基質の調製 本明細書の実施例5に記載した研究で、DTPA'-Y3-オクトレオテートは、
イソ-DTPA-Y3-オクトレオテートおよびn-DTPA-Y3-オクトレオテート
よりも、よりよいバイオ分布特性を有していることが見出された。それ故に、D
TPA'-Y3-オクトレオテートで追加の実験を行なった。本実施例は、本化合物
を調製するための、実施例2の方法の軽度の変更を開示する。これらの方法は実
施例2の方法よりも好ましく、そしてWO 98/48848に記載した方法よりも好まし
いことが見出された。
g、pH=11.6のリン酸緩衝剤)および上部空間に一酸化炭素を含む、密封した10 mL
チューブガラス瓶に、市販のジェネレーター(50-200mCi)から99mTcO4 − 2 m
Lを加えた。このガラス瓶を30秒間激しく振盪し、沸騰湯浴中に15分入れた。逆
相HPLC(C-18カラム,0.05M TEAP;pH=2.25/メタノール勾配)の品質管理
では、放射化学純度90%以上(保持時間=4.3分)を示した。 段階2:[99mTc(CO)3(DTPA'-Y3-オクトレオテート)] 第2の段階で、99mTc(CO)3(OH2)3]+中間体 0.3mLを、2.0mL ガラス瓶に
入れ、次いで1N HCl 35-40μlを加えた。それから、ペプチド 100μgを加
え、得られた溶液を75℃で35分間加熱した。放射化学不純物から放射標識した錯
体を分離するのに、Waters C-18 Sep-Pak カードリッジを使用した。このカード
リッジをまずエタノールで、次いで水ですすいで調整した。それから反応混合物
をカードリッジの最上部に適用し、水で洗浄して放射化学不純物を取り除き、次
いで生成物をエタノールで溶出した。逆相HPLC(C-18カラム,0.05M TEAP/
メタノール勾配)の品質管理では、放射化学純度95%以上(保持時間=19-21分)を示
した。特異的活性=250Ci/mmol.。
ス)]を研究用として合成した。[99mTc(CO)3(OH2)3]+の調製を、実施例3
の段階1のように合成した。次いで、第2の段階で、[99mTc(CO)3(OH2)3+
中間体 0.3 mLを、2.0 mL ガラス瓶に加え、次いで1 N HCl 35-40 μLを加え
た。グルコース類似体 1 mgを加え、得られた溶液を75℃で60分間加熱した。放
射化学的不純物から放射性標識化した錯体を分離するのに、Waters C-18 Sep-Pa
k カードリッジを使用した。このカードリッジをまずエタノールで、次いで水で
すすいで調整した。それから反応混合物をカードリッジの最上部に適用し、水で
洗浄して放射化学的不純物を取り除き、次いで生成物をエタノールで溶出した。
逆相HPLC(C-18カラム,0.05M TEAP/メタノール勾配)の品質管理では、放
射化学純度95%以上(保持時間=16-17分)を示した。特異的活性=250Ci/mmol.。
ート)]のバイオ分布 CA20948ラット膵臓腫瘍インプラントを有するルイスラットで、これらの研究
を行ない、これらの化合物のバイオ分布および造影の可能性を評価した。
をメトファンガスで麻酔し、そして~50μCiの活性を含む試験物 200 μL(実施例
2の化合物を使用)または50 μL(実施例3の化合物を使用)を頸静脈から注入し
た。注入後30分(n=3)および4時間(n=3)に、動物を、ガンマカメラで100K カウ
ントで造影し、その時間が経過した後、動物を屠殺し、下記の組織をアッセイ用
に取り除いた:血液、肝臓、腎臓、筋、脾臓、膵臓、小腸、副腎および腫瘍。デ
ータは、注入したgあたりの投与量%および注入した全器官あたりの投与量%を示
す。比較データも映像で示した。 B)結果 血液、肝臓および筋の軟部組織は、比較的低い取り込みを示した。膵臓、副腎
および腫瘍のソマトスタチンレセプター発現組織は、有意であり持続する取り込
みを示した。動物体のシンチグラフは、腫瘍中で試薬の十分な取り込みを示した
。肝臓およびGI部分の[99mTc(CO)3(DTPA'-Y3-オクトレオテート)]の活
性量は、[99mTc(CO)3(His-Y3-オクトレオテート)]と比較して、有意に低か
った。 本研究の結果(表3:実施例2の化合物について、表4、図2:実施例3の化
合物について)は、これらの化合物は膵臓、副腎および腫瘍のソマトスタチンレ
セプター発現組織に局在化し、[99mTc(CO)3(His-Y3-オクトレオテート)]と
比較して[99mTc(CO)3(DTPA'-Y3-オクトレオテート)]の肝胆道取り込み
およびクリアランスは低かったことを示している。使用したペプチドは: ペプチド 放射標識錯体 MP-2423 Tc-99m (CO)3-イソ-DTPA-Tyr-3-オクトレオテート MP-2138 Tc-99m (CO)3-n-DTPA-Tyr-3-オクトレオテート MP-2148 Tc-99m (CO)3-DTPA'-Tyr-3-オクトレオテート MP-2377 Tc-99m (CO)3-His-Tyr-3-オクトレオテート
'-Y3-オクトレオテート)]の尿検査および代謝 一般的なバイオ分布研究の間に、研究ごとに1匹追加した動物をライゲートし
、注入前の排尿を防止した。この動物を注入後3時間麻酔し、その後に屠殺し、
尿を取り除いた。尿の量および活性を測定し、そしてサンプルを、上記の方法を
使用してHPLCで分析した。 HPLC分析による測定では、両方の化合物ともに本質的にそのまま残っていた。
腎臓クリアランス(%)は、[99mTc(CO)3(DTPA'-Y3-オクトレオテート)]
は、[99mTc(CO)3(His-Y3-オクトレオテート)]のほぼ2倍であった。結果を
表5に示す。
射性Y3-オクトレオテートを使用するCA20948 ルイスラットのSST-2 レセプター
の遮断研究 各グループの2匹のラットを使用した。グループ1に、PBS 500 μLを、[99m
Tc(CO)3(DTPA'-Y3-オクトレオテート)]の注入の30分前に、首の項部に
皮下投与した。グループ2に、リン酸緩衝食塩水(PBS) 500μL 中、Y3-オクトレ
オテート 350μgを、[99mTc(CO)3(DTPA'-Y3-オクトレオテート)]の注
入の30分前に、首の項部に皮下投与した。 非放射性ペプチドまたは食塩水対照の注入後30分に、動物をメトファンガスで
麻酔し、[99mTc(CO)3(DTPA'-Y3-オクトレオテート)] 50 μL (50 μCi
)を注入した。注入3時間後に、動物を屠殺し、血液サンプルを取りだし、そし
てラットを100K カウントでシンチグラフした(図3)。シンチグラフィーの終わ
りに、動物を検死し、以下の組織を放射アッセイ用に取り外した:肝臓、腎臓、
筋、脾臓、心臓、膵臓、副腎、および腫瘍。gあたりの注入した投与量および全
器官あたりの注入した投与量(%)のデータを計算した。このデータを、表6およ
び図4に示す。 ソマトスタチンレセプターを遮断された動物で、ソマトスタチンレセプター発
現組織における取り込みは有意に(腫瘍で90%、膵臓で95%、副腎で81%)減少した
。そして血液、肝臓、腎臓、筋、脾臓および心臓では、2つの動物グループ間で
有意な変化はなかった。これらのデータは、[99mTc(CO)3(DTPA'-Y3-オ
クトレオテート)]はレセプター特異的であることを示している。 表6 CA20948腫瘍を有するルイスラットの、注入3時間後における、99mTc-2
148 (DTPA'-Y3-オクトレオテート)のバイオ分布
ているが、これらの開示は限定する意味ではなく例示説明を意図したものである
と理解されるべきであり、本発明の精神および添付の請求項の範囲内での改変は
当業者には容易に予想される。
CO)3] (M = Tc, Re) and its Substitution Behaviour in Water and Organ
ic Solvents. = Technetium in Chemistry andNuclear Medicine, No 4, Cortin
a International, Milano. 米国特許第4,232,000号, Fawzi, Nov. 4,1980発行 米国特許第4,233,284号, Fawzi, Nov. 11,1980発行 WO 98/48848 WO 96/30054
トレオテート(図1B)、イソ-DTPA-Tyr-3-オクトレオテート(図1C)、DT
PA'-Tyr-3-オクトレオテート(図1D)およびIDA-グルコース(図1E)の構造を
示す。
DTPA'-Y3-オクトレオテート)]の、CA20948腫瘍インプラントを有する雄の
ルイスラットにおける、注入後4時間の取り込みのグラフ説明である。
ラット1および2)のいずれかを注入し、それから30分後に [99mTc(CO)3(D
TPA'-Y3-オクトレオテート)] 50μCiを注入したラットのシンチグラフであ
る。
化ペプチドを遮断投与したラットについて、CA20948腫瘍を有するルイスラット
の様々な組織における、99mTc-2148 注入後3時間の取り込みの比較のグラフ
である。
Claims (28)
- 【請求項1】 式 fac-[M(CO)3(OH2)3]+ (I) 式中、MはMn、99mTc、186Reまたは188Reである、 の化合物を、過金属酸塩形態の金属と一酸化炭素および還元剤との反応により調
製する方法であって、塩基性ホウ酸塩緩衝剤と水に可溶であるが水によっては実
質的に分解されない還元剤との混合物を、一酸化炭素の存在下、過マンガン酸塩
、過テクネチウム酸塩または過レニウム酸塩形態の金属の溶液を含む溶媒系を含
有する水に溶解させることを特徴とする、方法。 - 【請求項2】 該混合物がさらに安定化剤を含む、請求項1に記載の方法。
- 【請求項3】 該還元剤がKBH4である、請求項1に記載の方法。
- 【請求項4】 該混合物がさらにラクトースを含む、請求項1に記載の方法
。 - 【請求項5】 該混合物がさらにL-酒石酸を含む、請求項1に記載の方法。
- 【請求項6】 式 fac-[M(CO)3Lx]n (II) 式中、 Mは、Mn、99mTc、186Reまたは188Reであり; Lxは多座配位性配位子であり;そして nは、1の+電荷で増加する配位子Lxの電荷である、 の化合物の調製方法であって、請求項1に記載の方法により調製した式(I)の化
合物と配位子Lxを反応させることを含む、方法。 - 【請求項7】 配位子Lxとの反応をハロゲン化物の存在下に実施する、請
求項6に記載の方法。 - 【請求項8】 Lxがアミノポリカルボキシレートを含む、請求項6に記載
の方法。 - 【請求項9】 Lxが、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、糖、小レセプタ
ー結合分子および体細胞からなる群から選択される生物学的に活性な基質を含む
、請求項6に記載の方法。 - 【請求項10】 該方法を約20℃ないし100℃で実施する、請求項6に
記載の方法。 - 【請求項11】 該方法を約75℃で実施する、請求項6に記載の方法。
- 【請求項12】 該アミノポリカルボキシレート配位子が、ジエチレントリ
アミン-五酢酸(DTPA)、エチレンジアミン-四酢酸(EDTA)、1,4,7,10-テ
トラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸(DOTA)、イミノ二酢酸(IDA)、ニトリ
ロ三酢酸(NTA)、およびトリアザシクロノナン三酢酸からなる群から選択される
ものである、請求項8に記載の方法。 - 【請求項13】 該配位子が二座配位でない、請求項8に記載の方法。
- 【請求項14】 該配位子が三座配位である、請求項8に記載の方法。
- 【請求項15】 式 fac-[M(CO)3Lx]n (II) 式中、 Mは、Mn、99mTc、186Reまたは188Reであり; Lxは、多座配位性アミノポリカルボキシレート配位子であり;そして nは、配位子Lx電荷の合計である、化合物。
- 【請求項16】 Lxが二座配位子でない、請求項15に記載の化合物。
- 【請求項17】 塩基性リン酸緩衝剤および水に可溶であるが水によっては
実質的に分解されない還元剤を含む凍結乾燥混合物を含み、該混合物が一酸化炭
素を含む上部空間を有する容器中に封入されている、請求項1に記載の方法を実
施するためのキット。 - 【請求項18】 該上部空間が実質的に純粋な一酸化炭素である、請求項1
7に記載のキット。 - 【請求項19】 該還元剤がKBH4である、請求項17に記載のキット。
- 【請求項20】 該製剤がさらにラクトースを含む、請求項17に記載のキ
ット。 - 【請求項21】 該製剤がさらにL-酒石酸を含む、請求項17に記載のキッ
ト。 - 【請求項22】 さらに、Mn、99mTc、186Reまたは188Reである金
属Mを含む、請求項17に記載のキット。 - 【請求項23】 塩基性リン酸緩衝剤、水に可溶であるが水によっては実質
的に分解されない還元剤、およびMn、99mTc、186Reまたは188Reである
金属Mを含む凍結乾燥混合物を含む、請求項6に記載の方法を実施するためのキ
ット。 、 - 【請求項24】 該還元剤がKBH4である、請求項23に記載のキット。
- 【請求項25】 該製剤がさらにラクトースを含む、請求項23に記載のキ
ット。 - 【請求項26】 該製剤がさらにL-酒石酸を含む、請求項23に記載のキッ
ト。 - 【請求項27】 さらに、多座配位性アミノポリカルボキシレート配位子で
ある配位子を含む、請求項23に記載のキット。 - 【請求項28】 Lxが二座配位子でない、請求項27に記載のキット。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003535005A (ja) * | 2000-05-24 | 2003-11-25 | マリンクロッド・インコーポレイテッド | 過テクネチウム酸塩および過レニウム酸塩の還元剤としてスズイオンを使用するTcおよびReカルボニル錯体の処方 |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2323364T3 (es) * | 2002-09-03 | 2009-07-14 | University Of Zurich | Preparacion de complejos m(co)3 con tecnicas de fase solida mediante corte metalico desde el soporte solido. |
US7682601B2 (en) | 2003-04-15 | 2010-03-23 | Mallinckrodt Inc. | Bifunctional tridentate pyrazolyl containing ligands for re and tc tricarbonyl complexes |
ATE470456T1 (de) | 2003-04-15 | 2010-06-15 | Mallinckrodt Inc | Bifunktionale tridentate pyrazolyl-enthaltende liganden für re-, tc- und mn- tricarbonyl- komplexe |
KR20060003064A (ko) * | 2003-04-29 | 2006-01-09 | 유니베르시태트 취리히 | 〔M(OH2)3(CO)3〕+로의 FAC 배위에 의한매우 효과적인 표지를 위해 생체분자로 커플링되는, Nε및(또는)Nα 유도체화, 금속 및 유기 보호 L-히스티딘 |
JP5368099B2 (ja) | 2005-10-07 | 2013-12-18 | ゲルベ | ガリウムと錯体形成することが可能なシグナル部分にカップリングされた、生物学的標的の認識のための部分を含んでなる化合物 |
US8986650B2 (en) | 2005-10-07 | 2015-03-24 | Guerbet | Complex folate-NOTA-Ga68 |
GB0623482D0 (en) | 2006-11-24 | 2007-01-03 | Mallinckrodt Inc | Technetium-99m (l) tricarbonyl complexes with tridentate chelators for myocardium imaging |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06510539A (ja) * | 1991-08-29 | 1994-11-24 | マリンクロッド・インコーポレイテッド | 放射性標識ペプチドおよびタンパク質の自己放射線分解を防止する安定剤 |
WO1998048848A1 (en) * | 1997-04-25 | 1998-11-05 | Mallinckrodt Inc. | Method for the preparation of facial metal tricarbonyl compounds and their use in the labelling of biologically active substrates |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19860289C2 (de) * | 1998-12-21 | 2003-11-13 | Schering Ag | Neue Chelatoren sowie deren Tricarbonyl-Komplexe mit Technetium und Rhenium |
-
2000
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06510539A (ja) * | 1991-08-29 | 1994-11-24 | マリンクロッド・インコーポレイテッド | 放射性標識ペプチドおよびタンパク質の自己放射線分解を防止する安定剤 |
WO1998048848A1 (en) * | 1997-04-25 | 1998-11-05 | Mallinckrodt Inc. | Method for the preparation of facial metal tricarbonyl compounds and their use in the labelling of biologically active substrates |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
JPN5002010071, ALBERTO, ROGER, J. AM. CHEM. SOC., 1998, V120N31, P7987−7988 * |
JPN6010032685, JONG,M.D. et al., "Comparison of 111In−labeled somatostatin analogues for tumor scintigraphy and radionuclide therapy", Cancer Research, 1998, Vol.58, No.3, p.437−441 * |
JPN6010032686, HOSONO,M. et al., "Localization of small−cell lung cancer xenografts with iodine−125−, indium−111−, and rhenium−188−som", Japanese Journal of Cancer Research, 1996, Vol.87, No.9, p.995−1000 * |
JPN6010032687, PEARSON,D.A. et al., "Somatostatin Receptor−Binding Peptides Labeled with Technetium−99m : Chemistry and Initial Biologica", Journal of Medicinal Chemistry, 1996, Vol.39, No.7, p.1361−1371 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003535005A (ja) * | 2000-05-24 | 2003-11-25 | マリンクロッド・インコーポレイテッド | 過テクネチウム酸塩および過レニウム酸塩の還元剤としてスズイオンを使用するTcおよびReカルボニル錯体の処方 |
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