JP5567024B2 - クロリンの製造方法、及びその医薬としての使用 - Google Patents
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Description
[I.A.最新技術]
種々のテトラピロール大員環、例えば、プルプリン、クロリン、バクテリオクロリン、フタロシアニン及びベンゾクロリン等は、生体に投与された際に、過剰増殖性組織に優先的に蓄積する能力、及び光を吸収し、光に反応して活性化状態を形成する能力を示す。これらの大員環は、適切な波長の光を照射されるときに、それらが局在化されている細胞又は他の組織に細胞傷害効果を呈する。さらに、これらの化合物はまた、前記組織から、その位置の検出に用いることができるエネルギー放射を引き起こす。
第1の特徴によれば、本発明は、下記式(I)で表されるクロリン誘導体又はバクテリオクロリン誘導体の製造方法を提供する。
R5, R6, R7, R8は水素であり、
YはHであり、及び
R1, R2, R3, R4は、−SO2Rであり、Rは、−Cl,−OH,−アミノ酸,−ORn,−NHRn及び−NR2 nからそれぞれ独立に選択され、Rnは、炭素原子の数が1〜12のアルキル基である。
クロリン誘導体又はバクテリオクロリン誘導体(R’は−SO2Rであり、Rはアミノ酸,−ORn,−NHRn又は−NR2 nであり、Rnは炭素原子の数が1〜12のアルキル基である)を提供する。
(a)下記式(III)で表されるクロリン誘導体若しくはバクテリオクロリン誘導体又は、その医薬として許容可能な組成物の誘導体と、
(a)前記組成物は、対象に投与される。
(b)クロリン誘導体又はバクテリオクロリン誘導体が、皮膚科的治療の標的の近辺に優先的に位置するのに十分な時間を与えられる。
(c)前記標的は、照射され、前記皮膚癌又は前記皮膚疾患に所望の反応が得られる。
好ましくは、前記ヒドラジドは、p−トルエンスルホニルヒドラジド、4−クロロベンゾスルホニルヒドラジド、4,4’−オキシビス(ベンゼンスルホニル)ヒドラジド、ベンゼンスルホニルヒドラジド、4−メトキシベンゼンスルホニルヒドラジド、又は安息香酸ヒドラジドである。
好ましくは、前記医薬組成物は、前記クロリン誘導体又はバクテリオクロリン誘導体、又はそれらの医薬として許容可能な塩を、該組成物の全重量に対し、少なくとも0.01重量%含む。好ましくは、前記医薬組成物は、前記クロリン誘導体又はバクテリオクロリン誘導体、又はそれらの医薬として許容可能な塩を、該組成物の全重量に対し、0.01〜30重量%含む。好ましくは、前記医薬組成物は、前記クロリン誘導体又はバクテリオクロリン誘導体、又はそれらの医薬として許容可能な塩を、該組成物の全重量に対し、0.01〜10重量%含む。好ましくは、前記医薬組成物は、前記クロリン誘導体又はバクテリオクロリン誘導体、又はそれらの医薬として許容可能な塩を、該組成物の全重量に対し、0.1〜1重量%含む。
クロリン誘導体及びバクテリオクロリン誘導体、又はそれらの医薬として許容可能な塩が、過剰増殖性組織の検出に用いられるときに、好ましい例は、前記過剰増殖性組織は、血管内皮組織、新生血管系組織(新生血管系組織は、目に存在する)、腫瘍の異常血管壁、固形腫瘍、頭部腫瘍、頚部腫瘍、眼腫瘍、消化管腫瘍、肝臓腫瘍、乳房腫瘍、前立腺腫瘍、肺腫瘍、非固形腫瘍、造血組織及びリンパ系組織の一つの悪性細胞、血管系における病変、罹患骨髄、及び自己免疫性疾患及び炎症性疾患の一つの病気における異常細胞から選択されてもよい。
さらなる特徴によれば、本発明は、過剰増殖性疾患の治療に用いる薬剤の製造において、後述するクロリン誘導体若しくはバクテリオクロリン誘導体、又はそれらの医薬として許容可能な塩を使用する方法を提供する。
[II.A.定義]
ここで用いられる「過剰増殖性疾患」は、それらの状態の疾患が、基礎病理として、無秩序又は異常細胞増殖によって引き起こされる過剰な細胞増殖を共有することを意味し、制御されていない血管新生を含む。過剰増殖性疾患の例としては、これに限るものではないが、癌、骨髄腫、乾癬、黄斑変性症を含む疾患である。
−Luzitin−CL−cは、5,10,15,20−テトラキス(2−クロロ−5−スルホニルフェニル)クロリンであり、
−Luzitin−FMet−cは、5,10,15,20−テトラキス(2−フルオロ−5−N−メチルスルファモイルフェニル)クロリンであり、
−Luzitin−Fは、5,10,15,20−テトラキス(2−フルオロ−5−スルホニルフェニル)バクテリオクロリンであり、
−Luzitin−Clは、5,10,15,20−テトラキス(2−クロロ−5−スルホニルフェニル)バクテリオクロリンであり、
−Luzitin−Cl2は、5,10,15,20−テトラキス(2,6−ジクロロ−3−スルホニルフェニル)バクテリオクロリンであり、
−Luzitin−FMetは、5,10,15,20−テトラキス(2−フルオロ−5−N−メチルスルファモイルフェニル)バクテリオクロリンであり、
−Luzitin−F2Metは、5,10,15,20−テトラキス(2,6−フルオロ−3−N−メチルスルファモイルフェニル)バクテリオクロリンであり、
−Luzitin−Cl2Etは、5,10,15,20−テトラキス(2,6−ジクロロ−3−N−エチルスルファモイルフェニル)バクテリオクロリンであり、
−Luzitin−Cl2Hepは、5,10,15,20−テトラキス(2,6−ジクロロ−3−N−ヘプチルスルファモイルフェニル)バクテリオクロリンであり、
−Luzitin−FMet2は、5,10,15,20−テトラキス(2−フルオロ−5−N,N−ジメチルスルファモイルフェニル)バクテリオクロリンである。
「−Cl2PhB」は、5,10,15,20−テトラキス(2,6−ジクロロフェニル)バクテリオクロリンであり、
「−BMPO」は、5−tert−ブトキシカルボニル−5−メチル−1−ピロリン−N−オキシドであり、
「−DMPO」は、5−ジメチル−1−ピロリン−N−オキシドであり、
「−DMSO」は、ジメチルスルホキシドである。
5,10,15,20−テトラキス(ハロゲン化フェニル)ポルフィリン及び5,10,15,20−テトラキス(2−シアノフェニル)ポルフィリン、5,10,15,20−テトラキス(2−トリフルオロメチルフェニル)ポルフィリン、5,10,15,20−テトラキス(2−ニトロフェニル)ポルフィリン、並びに5,10,15,20−テトラキス(2−カルボキシメチルフェニル)ポルフィリンは、120℃の酢酸/ニトロベンゼンの混合物中において、ピロールを、所望のハロゲン化フェニルアルデヒドと混合するというニトロベンゼン法によって合成された(非特許文献33参照)。冷却後、純ポルフィリンは、反応媒体から直接晶出する。全ての特性データ(NMR,FAB及び微量分析)は、従来のポルフィリンと十分に一致した。
吸光スペクトルは、シマヅ社製UV−2100分光光度計又は、これとCarry 50 バイオ分光光度計(バリアン社製、マルグレーヴ、米国)を用いて測定した。蛍光スペクトルは、スペックスフルオロログ3分光光度計、波長依存システム(RCA C31034光電子増倍管)のための補正、又はパーキンエルマー社製LS 50蛍光光度計を用いて測定された。過渡吸収スペクトルは、アプライドフォトフィジックス社製LKS 60ナノ秒レーザーフラッシュ光分解動力学スペクトロメータにより、励起用のスペクトラ・フィジックス社製Quanta Ray GCR 130−01 Nd/YAGレーザの第三高調波、ハママツ社製1P28光電子増倍管、及びヒューレット・パッカード社製Infiniumオシロスコープ(1GS/s)を用いて測定した。閃光光分解測定は、空気存在下、アルゴン飽和溶液中で行った。光音響熱量測定は、前記Nd/YAGレーザと同一のものと、2.25MHz Panametrics変換器(5676型)を有する自家製の正面光聴覚細胞と、テクトロニクス社製DSA601過渡現象記録装置とを用いた(非特許文献36参照)。室温一重項酸素リン光は、液体窒素室(プロダクツ・フォー・リサーチ社製、PC176TSCE005型)で193Kまで冷却され、用いられたアプライドフォトフィジックス社製スペクトロメータを用い、355nmで曝気溶液のレーザ励起を行った後に、ハママツ社製R5509−42光電子増倍管を用いて1270nmで測定された(非特許文献37参照)。1270nmでの一重項酸素の放出はまた、QスイッチNd:YAGレーザ(コンティナム社製、商品名:SureliteII)によって生成された第三高調波(355nm)の5ナノ秒レーザパルスにより試料の励起に続いて、テクトロニクス社製デジタイジングスコープ(TDS 520B)に連結された液体窒素によって冷却されたゲルマニウム検出器(ノースコースト社製)を用いて監視された。
[II.D.1.分散係数]
n−オクタノール:水分散係数(CP)は、従来の文献により記述されているフラスコ振盪法をわずかに修正したものを用いて測定された(非特許文献35参照)。前記修正は、約500nmの吸収帯の励起及び赤色/赤外領域における蛍光の集中に関する。
光退色実験は、PBS、PBS:メタノール(50:50)及びメタノール溶液中で行われた。この溶液は、キュベット中で、1cmの光路でかつ前記リンクスダイオードレーザを用いて照射される。前記溶液の初期吸収は、約0.8であった。光退色の機構は、前記ハママツ社製ダイオードレーザを80mWで用い、前記増感剤の照射によって評価した。前記増感剤は、アスコルビン酸又はアジドの存在するPBS中において照射された。
PBS中で光増感剤が照射されることによって生成される活性酸素種、即ち、スーパーオキシドイオン及びヒドロキシラジカルは、種々のスピントラップの付加物を形成する。このような付加物は、EPRによって同定することができる。これらの測定に用いられる前記PBS緩衝液は、過酸化物の分解を触媒する混入物である金属イオンを除去するため、キレート樹脂(Chelex100)により前処理された。2つのスピントラップは、BMPO及びDMPOを用いた。DMPOは、先ず、活性炭/ベンゼンで精製され、その後、ε226=7200M-1cm−1を用いる分光光度法により、1.0M保存濃度が決定された。EPR測定は、ハママツ社製ダイオードレーザを用いるその場照射により、上述のブルカーのスペクトロメータを用い、室温で行った。
皮膚浸透試験を行うための最も優れた動物モデルは、ミニブタである。これは、ミニブタとヒトとの間の皮膚特性の類似の観点からである(非特許文献39参照)。クリーム、軟膏、ゲル及び溶液という製剤の違いは、ミニブタの皮膚サンプルを通る前記光増感剤の浸透を促進するために用いられる。製剤は、0.1〜10%の範囲で変量した前記光増感剤、例えば、Azone(登録商標)及びDMSOのような浸透促進剤、及び種々の賦形剤等を含有する。インビボ試験は、ミニブタの背中に対して行われた。各試験において、前記製剤は、皮膚の約1cm2領域に、所望の期間、閉鎖包帯下で適用された。一旦前記期間が経過したら、前記製剤は薬さじで取り除かれ、そしてエタノールが浸漬された医療用綿で、該医療用綿中に前記増感剤が全くみられなくなるまで洗浄された。インビボ試験において、前記皮膚試料は外科的に取り除かれ、前記ミニブタはその後殺処分された。
ここで記述される薬物は、インビトロ研究において評価されている。あるインビトロ研究では、いくつかのフィルタを備えるハロゲンランプによる照射が用いられた。他の場合では、各細胞培養に光を届けるダイオードレーザ照射が用いられた。
ハロゲンランプ照射に用いられた細胞株は、MCF7(ヒト乳癌由来)、SKMEL188(ヒトメラノーマ由来)、及びS91/I3(マウスメラノーマ由来)細胞であった。これらは、細胞毒性実験及び光細胞毒性実験の両方に用いられた。MCF7細胞は、10%のウシ胎児血清(FBS)、25unit/mlのペニシリン、及び25μg/mlのストレプトマイシンで補充されて増殖された。ヒトメラノーマ細胞SKMEL−188は、10%のウシ胎児血清(FCS)、100unit/mlのペニシリン、及び100μg/mlのストレプトマイシンで補充されたF10培地で増殖された。クラウドマンS91メラノーマ細胞のI3分株は、100unit/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン、及び5%のウシ胎児血清(FCS)(Gibco BRL社製)で補充されたRPMI 1640培地に培養された。全ての細胞株は、60mm直径のペトリ皿において単層に培養され、5%CO2を含む湿雰囲気中、37℃で保温された。
レーザ照射を行う細胞株は、HT−29(ヒト大腸癌由来)、PC−3(ヒト前立腺癌由来)、SW2(ヒト小細胞肺癌由来)、A−549(ヒト非小細胞肺癌由来)、S91/I3(マウスメラノーマ)及びCT26(マウス大腸癌由来)であった。これらは、細胞毒性実験及び光細胞毒性実験の両方に用いられた。PC−3,SW2及びS91/I3細胞は、RPMI−1640培地(シグマアルドリッチ社製、シュテインハイム、ドイツ国)中で培養され、HT−29,A−549及びCT26細胞は、ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)(ケンブレックスバイオシステムズ社製、ベルビエ、ベルギー国)で培養された。両方の細胞培養培地には、10%の熱不活性化ウシ胎児血清(FBS)及び100IU/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン(ケンプレックスバイオシステムズ社製、ベルビエ、ベルギー国)が補充された。CT26細胞に用いられる前記DMEM培地はまた、10mMのHEPESが補充されている。細胞株は75cm2フラスコ(オレンジサイエンティフィック社製、ブレン・ラルー、ベルギー国)において、5%CO2を含む湿雰囲気中、37℃で維持された。インビトロ研究のため、細胞は85〜90%のコンフルエンスで、トリプシン−ヴェルセン−EDTA溶液と分離され、計数され、所望の密度で、平底96ウェルプレートに接種された。
本研究において用いられたマウスは、2種類である。暗所毒性、生体内分布及び薬物動態研究には、クラクフのヤギェウォ大学の生化学、生物理学及びバイオテクノロジー学部における動物繁殖生産施設からの体重が20〜30gの体重のDBA/2マウスが用いられた。前記マウスは、標準実験用食の自由摂食及び摂水が維持された。実験目的のためのこのような動物の使用は、ヤギェウォ大学実験動物倫理委員会による承認を受けている(決定番号384/99)。このようなマウスはまた、PDTに用いられた。
[II.E.1.物理的特性]
背景の項で言及したように、PDTに関連する薬物の最も重要な物理的かつ化学的特性は、600〜800nm領域における強い吸収、一重項酸素生成の高い効率、化学的安定性、制御された光退色、及び−2〜5の範囲のオクタノール:水の分散係数である。これらの特性は、光治療ウインドウ(window)における所望の光吸収度、細胞毒性種の効率的な光生成、長期的な皮膚光線過敏のような副作用の低減、及び全身又は経皮性投与経路の容易化を満たす。
Photofrin(登録商標)は、インビトロにおける暗所毒性及びPDT有効性に対する重要なベンチマークである。非小細胞肺癌細胞株H1299に関する暗所におけるPhotofrin(登録商標)の毒性は、いくつかのPhotofrin(登録商標)濃度に対して評価され、ICdark50=8.0μg/mlに対する細胞生存能力は、50%に低下した(非特許文献47参照)。マウスの大腸癌細胞株であるColo−26に関するPhotofrin(登録商標)の暗所毒性についての類似の研究によれば、ICdark50≒20μg/ml(単量体と仮定すれば30μM)であった(非特許文献48参照)。ヒト腺癌細胞株(HT29)は、PDTにおいて最も広く研究された細胞株の一つである。HT29細胞におけるPhotofrin(登録商標)の濃度依存性の研究によれば、5J/cm2のフィルタ処理されたハロゲン光下における50%致死濃度、IC50=7.5μg/mlであった。90%致死濃度は、IC90=40μg/mlに上昇した(非特許文献49参照)。650nmの色素レーザが10J/cm2のエネルギーを与えるために用いられる場合、同一の細胞株に対し、Foscan(登録商標)は、より強い細胞毒性IC50=0.8μg/mlを示す。しかしながら、この光線量は、IC90>10μg/mlであるのに対し、暗所毒性に限れば、ICdark50=13μg/mlに落ち込む(非特許文献50参照)。Photofrin(登録商標)とは対照的に、Foscan(登録商標)の分子構成は周知であり、モル単位におけるICを表すのに都合がいい。これらの単位において、Foscan(登録商標)の暗所細胞毒性は、ICdark50=19μMであり、10J/cm2の光線量に対する毒性は、IC50=1.2μMである。最後に、Tookad(登録商標)は、25J/cm2の照射の下、48μMの用量で、HT29細胞に50%死亡率を導くことを言及している点で興味深い(特許文献5)。IC50及びIC90の値は、実験の投与形態、保温時間、光フルエンス及び他の条件に依存するが、上述された値は、当業界における最良実施例の指標となる。
Luzitinは、臨床状況に応じて、局所的に、経口、静脈内、皮下、腹腔内、直腸、舌下、鼻、目、耳又は吸入用製剤として投与してもよい。前記製剤処方は、選択された投与経路に適するように構成される。前記製剤は、Luzitinの他に(個々に、又は互いに組み合わせて)、医薬として許容可能な担体からなる。Luzitinは、対応する塩、エステル、エノールエーテル若しくはエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、酸、塩基、溶媒、水和物、又は製剤に先立つプロドラッグとして誘導体化されてもよい。
経口投与に関連する共通の制限は、胃の中で見られる酸性条件下における前記薬剤の推定消化力である。以下の実施例において示すように、Luzitinは、pH1で3時間の間、比較的安定である。低pHで観察されるスペクトル変化は、ピロール環のプロトン化に起因するが、酸性度が中和されるときに元の状態に回復する。経口投与において頻発に遭遇する他の問題点は、生体利用効率についてである。腸内吸収では、Luzitinを、リピンスキーのルールオブファイブを満たすように近づけることができる(非特許文献51参照)。Luzitinは、logKOW<5であり、4個の水素結合供与体と、12個の水素結合受容体と、1kDの分子量とを有する。この最後のパラメータのみ、前記ルールの制限を著しく超えている。
局所投与は、液体、ゲル、ヒドロゲル、クリーム軟膏、スプレー又は他の許容可能な皮膚製剤の形態で、一つ又は様々な表面浸透促進剤及び他の添加剤を含む適切な製剤により達成することができる。背景技術で述べたように、Photofrin(登録商標)又は他の大分子量光増感剤において達成された皮膚浸透は、皮膚疾患の効果的なPDTに対しては不十分である。また、Luzitinは、優れた皮内到達させるための基準のほとんどを満たすことができない(非特許文献32参照)。しかしながら、両親媒性及び水素結合能力と、所定の範囲の分子量とを調整する本実施例の化合物の能力は、該化合物の真皮への受動拡散を促進する製剤を得るための作業を容易にする。実施例21において示されるゲル形態は、製造早さ、及び皮膚への効率的な局所的運搬を示す。
本実施例は、無溶媒、かつ無基剤であって、従って、ポルフィリン及びヒドラジド(ともに固体)のみを出発物質として用いて合成することができる広範なバクテリオクロリンについて説明する。
1H NMR: (400,13 MHz, CDCl3) δ, ppm: 7.47-7.45 (m, 4H); 7.26- 7.20 (m, 8H); 7.15-7.12 (m, 4H); 2.42 (s, 4H); 2.37 (s, 4H); -1.27 (s, 2H)。
5,10,15,20−テトラキス(2−フルオロフェニル−5−N−メチルスルファモイルフェニル)クロリン、Luzitin−FMet−cの一製造方法として、50mg(4.72×10−5mol)の5,10,15,20−テトラキス(2−フルオロフェニル−5−N−メチルスルファモイルフェニル)ポルフィリンと、18mg(9.44×10−5mol)のp−トルエンスルホニルヒドラジドとを混合した。反応器を真空にし、N2雰囲気下で密封し、100℃以上の温度で数分間加熱した。冷却後(室温)、少量の有機溶媒を用いて固体を除去し、過剰なヒドラジドを、酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルを用いる短いろ過器により除去した。約10%のバクテリオクロリンが混入したクロリンの混合物を得た。前記クロリン及びバクテリオクロリンの混合物を、ジクロロメタンで溶解し、空気の存在下、50℃の温度で加熱することにより、対応するクロリンに酸化した。
本実施例は、ハロゲン化両親媒性バクテリオクロリンの無溶媒、ワンポット合成を含む、汚染が無く、簡易で、経済的で、環境に優しい合成方法である。
1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ, ppm: 8,42 (d, J = 8,55 Hz , 4H, p-H); 7,88 (d, J = 8,55 Hz, 4H, m-H); 7,84- 7,82 (m, 4H, β-H);5,01(m, 4H, N-H); 3,91(s, 8H, β-H); 3,22 (m, 8H, CH2 ); 1,24 (t, 12H, J = 6,73 Hz, CH3 ); -1,29 (s, 2H, NH).
MS: (MALDI-TOF), m/z: 1322,0 [M]+。
本実施例は、ハロゲン化され、かつスルホン化されたバクテリオクロリン中に存在し、容易に分離することができる安定なアトロプ異性体について示す。また、赤外領域で、より高い減衰係数を有する極性のより高いアトロプ異性体についても示す。
本実施例は、ハロゲン化スルホン化バクテリオクロリンの、胃の中でみられる酸性条件であるpH1及び37℃における安定性を示す。
本実施例は、赤外光照射に対するハロゲン化スルホン化バクテリオクロリンの増加された安定性を示す。それは、他のバクテリオクロリン、例えば、5,10,15,20−テトラキス(3−ヒドロキシフェニル)バクテリオクロリン等の合成バクテリオクロリン又は、例えば、Tookad(登録商標)等の自然発生生成物から誘導されたバクテリオクロリンにおいて見られる不安定性の問題を解決する。
一重項酸素の効率的な光生成
本実施例は、Luzitin、適切な波長の光、及び溶液中の溶存酸素分子の存在下における一重項酸素の効率的な生成について説明する。
本実施例は、増感剤としてLuzitin−Clを用いる、活性酸素種、即ち、スーパーオキシドイオン及びヒドロキシルラジカルの生成について記載する。
a)暗所中における空気飽和水溶液。
b)ハママツ社製ダイオードレーザにより8分間照射された窒素飽和水溶液。
c)ハママツ社製ダイオードレーザにより4分間照射された空気飽和水溶液。
d)ハママツ社製ダイオードレーザにより8分間照射された空気飽和水溶液。
e)ハママツ社製ダイオードレーザにより16分間照射された空気飽和水溶液。
f)スーパーオキシドジスムターゼ(50μg/ml)の存在下、ハママツ社製ダイオードレーザにより16分間照射された空気飽和水溶液。
g)カタラーゼ(30μg/ml)の存在下、ハママツ社製ダイオードレーザにより16分間照射された空気飽和水溶液。
本実施例は、Luzitinが、フィルタ処理されたハロゲン光照射下での、マウスメラノーマ細胞に非常に強い毒性を有する濃度において、暗所毒性はごくわずかであることを示す。
本実施例は、Luzitinが、フィルタ処理されたハロゲン光照射下での、ヒト乳癌細胞に非常に強い毒性を有する濃度において、暗所毒性はごくわずかであることを示す。
本実施例は、Luzitinが、レーザ照射下においてヒト前立腺癌細胞に対して非常に強い毒性を示す濃度において、暗所毒性はごくわずかであることを示す。
本実施例は、Luzitinが、レーザ照射下での、マウス大腸癌細胞に対して非常に強い毒性を有する濃度において、その暗所毒性はごくわずかであることを示す。
本実施例は、Luzitinが、レーザ照射下での、ヒト大腸癌細胞に対して非常に強い毒性を有する濃度において、その暗所毒性はごくわずかであることを示す。
本実施例は、Luzitinが、レーザ照射下での、ヒト非小細胞肺癌細胞に非常に強い毒性を有する濃度において、暗所毒性はごくわずかであることを示す。
本実施例は、生物学的試料における極限感度及びLuzitinの検出の選択性を示す。
本実施例は、Luzitinが、市販の光増感剤を用いるPDT用に認可された濃度よりも高い濃度であっても、マウスに対して毒性を有さないことを示す。
a)2mg/kgのLuzitin−Clを投与されたマウス10匹。
b)5mg/kgのLuzitin−Clを投与されたマウス10匹。
c)10mg/kgのLuzitin−Clを投与されたマウス10匹。
d)15mg/kgのLuzitin−Clを投与されたマウス10匹。
e)20mg/kgのLuzitin−Clを投与されたマウス10匹。
f)何も投与されていないマウス10匹、そして、これらのマウスを対照群とした。
本実施例は、Luzitinが、IP投与後2時間で、血液脳関門を通過することができることを示す。
本実施例は、LuzitinのIP投与後、先ず腫瘍内に蓄積して、その後ゆっくりとした速度で消失することを示す。
本実施例は、適切な波長の光を暴露した際に、Luzitinが引き起こす腫瘍退縮/壊死について示す。
本実施例は、適切な波長の光を暴露した際に、Luzitinが引き起こす腫瘍退縮/壊死について示す。
本実施例は、適切な経皮製剤として適用する際に、皮膚を介してLuzitinを素早く拡散することができることを示す。4匹のミニブタを、光増感剤であるLuzitin−FMetの皮膚への拡散を試験するために用いて、局所投与に対するこの組成物の副作用を評価した。
Claims (2)
- 下記式(I)で表されるクロリン誘導体又はバクテリオクロリン誘導体の製造方法であって、
前記製造方法は、
(i)溶媒が存在せず、かつ、任意に、塩基が存在せずに、対応する置換ポルフィリンを、ヒドラジドを用いて、クロリン誘導体又はバクテリオクロリン誘導体に固相還元する工程を備え、
前記対応する置換ポルフィリンは、下記式(II)で表されることを特徴とするクロリン誘導体又はバクテリオクロリン誘導体の製造方法。
- 下記式(III)で表されるクロリン誘導体又はバクテリオクロリン誘導体の製造方法であって、
前記製造方法は、
(i)溶媒が存在せず、かつ、任意に、塩基が存在せずに、対応する置換ポルフィリンを、ヒドラジドを用いて、クロリン誘導体又はバクテリオクロリン誘導体に固相還元する工程を備え、
前記対応する置換ポルフィリンは、下記式(IV)で表されることを特徴とするクロリン誘導体又はバクテリオクロリン誘導体の製造方法。
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