JP5527921B2

JP5527921B2 - 苦味を隠蔽した経口固形組成物

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Publication number: JP5527921B2
Application number: JP2006345147A
Authority: JP
Inventors: 英芳神戸; 信男宮台; 洋一小貫; 亮千葉; 真砂石川; 実岡田
Original assignee: SSP Co Ltd
Current assignee: SSP Co Ltd
Priority date: 2006-12-22
Filing date: 2006-12-22
Publication date: 2014-06-25
Anticipated expiration: 2026-12-22
Also published as: JP2008156258A; TWI426921B; TW200826962A; CN101239042A; KR20080059035A

Description

本発明は、苦味を呈する薬物の苦味を隠蔽した経口固形組成物に関する。

患者が苦味を呈する薬物を服用するとき、散剤や顆粒剤は、そのままでは服用することはできないため、口中での不快な味を隠蔽する必要がある。そのような方法としては、アスパルテーム等の高甘度の甘味料を添加する方法（特許文献１）、包接化合物で包接する方法（特許文献２）及び胃溶性高分子、腸溶性高分子、水不溶性高分子、ワックス類等で被覆を施す方法（特許文献３及び４）がすでに提案されている。薬物がイブプロフェン、無水カフェイン、マレイン酸クロルフェニラミン、ジクロフェナクナトリウム、または、アリルイソプロピルアセチル尿素の場合には、薬物と水膨潤性物質（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、または、クロスカルメロースナトリウム）を組成物中３０重量％以上含有するものを水又は含水アルコールで湿式造粒して得られる経口用製剤が、薬物の溶出を低下させずに、不快な味を有する薬物の味を隠蔽することができることが明らかにされている（特許文献５、６）。

しかし、高甘度の甘味料を添加する方法では、薬物の特性によっては、苦味を隠蔽することが不可能なことがあった。さらに、包接による方法では、薬物が包接化合物から再放出されずに生物学的利用能が低下することもあった。被覆による方法では、苦味等の強弱に応じて、被覆剤の量を増すことで隠蔽することは可能であるが、被覆剤特有の服用時のザラつき感が生じ、更に被覆剤により薬物の溶出が低下してしまうこともあるだけでなく、被覆剤のコストだけでなくコーティングという工程が高コストであることも欠点であった。水膨潤性物質を用いる方法は、イブプロフェン、無水カフェイン、マレイン酸クロルフェニラミン、ジクロフェナクナトリウム、または、アリルイソプロピルアセチル尿素以外の薬物への適合性と有効性は示されていない。
特開平２−５６４１６号公報特開平３−２３６３１６号公報特開昭５７−５８６３１号公報特開平３−１３０２１４号公報特開平９−２０８４５８号公報特開２００４−１８９７５８号公報

したがって、本発明の目的は、上記問題点が無く、苦味を呈する薬物の苦味を防止することができ、かつ簡易な製造方法で安価に製造できる経口固形製剤を提供することにある。

本発明者らは、薬物の苦味を防ぐ方法を種々検討した結果、苦味を呈する薬物と親水性高分子を含有する組成物を水の存在下に造粒し、次いで水分量７．５質量％以下になるまで乾燥することにより得られた固形組成物は、薬物の苦味を呈しないことを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、（Ａ）苦味を呈する薬物及び（Ｂ）親水性高分子を含有する組成物を水の存在下に造粒し、次いで水分量７．５質量％以下になるまで乾燥することにより得られる経口固形製剤である。
また、本発明は、（Ｂ）親水性高分子に水を加え含水親水性高分子とし、これを（Ａ）苦味を呈する薬物と混合し、造粒し、次いで水分量７．５質量％以下になるまで乾燥することにより得られる経口固形製剤である。

本発明の経口固形組成物は、服用時の薬物の苦味を防止することができる。

以下、本発明について詳細に説明する。本発明において苦味を呈する薬物とは、服用したときに舌のうえで苦味を感じる薬物のことであり、具体例としては、生薬エキス（シャクヤク、カンゾウ、ケイヒ、タイソウ、ショウキョウ、カノコソウ、トケイソウ、チョウトウコウ、ホップ、人参等のエキス）、漢方エキス（葛根湯、駆風解毒湯、響声破笛丸料、小柴胡湯、小青竜湯、酸棗仁湯、十味敗毒湯等のエキス）、生物由来エキス（アカメガシワ、アセンヤク、ウワウルシ、エイジュツ、エンゴサク、オウバク、オウレン、カシュウ、キキョウ、酵母、イチョウ葉、アロエ、ウイキョウ、ウコン、ウヤク、ガジュツ、カンキョウ等のエキス）、ビタミンＢ₁群（チアミン、硝酸チアミン、ビスベンチアミン、オクトチアミン、ベンフォチアミン、ジベンゾイルチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、塩酸ジセチアミン）、ビタミンＢ₂群(フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン等) 、ビタミンＢ₆群（ピリドキシン、ピリドキソール、ピリドキサミンおよびこれらの塩酸あるいはリン酸塩）、ビタミンＢ₁₂群（コバラミン、シアノコバラミン、メチルコバラミン、アデノシルコバラミン、ヒドロキソコバラミン）、アミノ酸類（グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、シスチン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、γ-アミノ酪酸、ピロリドンカルボン酸、ε-アミノカプロン酸、加水分解エラスチン、加水分解コラーゲン、水溶性コラーゲン、カゼイン、グルタチオン、小麦ペプチド、大豆ペプチド）、消化管用薬（塩酸ロペラミド、シメチジン、塩酸ピレンゼピン）、抗ヒスタミン薬（ジフェンヒドラミン、塩酸プロメタジン）、解熱鎮痛薬（アスピリン、アセトアミノフェン、エテンザミド、イソプロピルアンチピリン）、鎮咳去痰薬（塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、臭化水素酸デキストロメトルファン、テオフィリン、グアイフェネシン）等が挙げられる。

本発明において、苦味を呈する薬物は、苦味を呈する薬物と含水親水性高分子物質を合わせた質量全体に対して、１〜９９質量％含有させることが好ましく、２〜９５％質量％含有させることがさらに好ましい。

本発明では、まず、（Ａ）苦味を呈する薬物及び（Ｂ）親水性高分子を含有する組成物を水の存在下に造粒するか、又は、
（Ｂ）親水性高分子に水を加え含水親水性高分子とし、これを（Ａ）苦味を呈する薬物と混合し、造粒するが、後者の方法が好ましい。
本発明において用いる親水性高分子は、親水基を分子内に含有し、親水性高分子自体と同量以上の質量の水を保持することができ、水を保持した状態で固形または半固形の状態であるが、水には溶解せずに不溶性であり、親水性高分子自体が不快な味を呈しないことが必要である。このような親水性高分子としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース等を挙げることができ、これらは１種又は２種以上を混合して用いてもよい。これらの中でも好ましい親水性高分子としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロースから選ばれる１種又は２種以上を挙げることができる。さらに特に好ましい親水性高分子としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを挙げることができ、これを親水性高分子全体の５０質量％以上使用することが望ましく、特に６５質量％以上使用することが好ましい。

親水性高分子として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いる場合は、優れた形状および粒子径の経口固形組成物に加工しやすいという製造性の面からヒドロキシプロポキシ基が５.０〜１６.０質量％であるものが好ましく、さらに７.０〜１３.０質量％、特に７.０〜９.９質量％であるものが好ましい。このような低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、信越化学（株）製、ＬＨ−３１（ヒドロキシプロポキシ基１０．０〜１２．９質量％）、ＬＨ−３２（ヒドロキシプロポキシ基７．０〜９．９質量％）が挙げられる。さらに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの平均粒径はおよそ６０μｍ以下が好ましく、４５μｍ以下がより好ましく、２５μｍ以下がさらに好ましい。

親水性高分子物質は、苦味を呈する薬物の種類によってことなるが、通常、苦味を呈する薬物の１質量部に対し、親水性高分子物質を０.０５質量部以上含有させることが好ましく、０.１重量部以上がさらに好ましく、０.３重量部以上が特に好ましい。

本発明において含水親水性高分子物質とは、水を親水性高分子に保持させたものであり、固形あるいは半固形の性状である。含水親水性高分子物質の水と親水性高分子の比率は、親水性高分子の種類や苦味を呈する薬物の種類や添加量によって適時変化するが、おおよそ、水：親水性高分子＝1〜１０：1の範囲にあることが好ましく、２〜５：１であることがさらに好ましい。

含水親水性高分子物質において、親水性高分子に保持させる水は、水だけでもよいが、少量のアルコールを添加したものでも良い。アルコールを添加する場合は、アルコールは質量比で保持させた水の全質量の５０質量％以下であることが好ましく、２５質量％以下がさらに好ましく、１５質量％以下が最も好ましい。また、アルコールとしては、通常、エチルアルコールを使用する。親水性高分子に保持させる水の温度は、２〜４０℃の範囲であることが好ましく、５〜３０℃の範囲であることがさらに好ましい。

本発明の経口固形組成物には、苦味を呈する薬物と含水親水性高分子物質の他に他の薬理活性成分や通常に医薬品や食品に使用される成分を適宜その目的に応じて配合しても良い。例えば、薬理活性成分としては、解熱鎮痛消炎薬、催眠鎮静薬、眠気防止剤、鎮暈薬、小児鎮痛薬、健胃薬、制酸薬、消化薬、強心薬、不整脈用薬、降圧薬、血管拡張薬、利尿薬、抗潰瘍薬、整腸薬、骨粗鬆症治療薬、鎮咳去痰薬、抗喘息薬、抗菌剤、頻尿改善剤、滋養強壮剤、ビタミン剤などに用いる薬理活性成分が挙げられる。また、医薬品や食品に使用される成分としては、賦形剤（希釈剤）、結合剤、崩壊剤、甘味剤、着香剤・香料、着色剤等が挙げられる。例えば、賦形剤としては、乳糖、精製白糖、ブドウ糖、トレハロース等の糖類、Ｄ−マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール等の糖アルコール等が挙げられる。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デキストリン、アルファー化デンプン等が挙げられる。崩壊剤としては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等のデンプン類等が挙げられる。甘味料としては、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース、カンゾウ抽出物、ステビア抽出物、ラカンカ抽出物が挙げられる。着香剤・香料としては、オレンジやレモン等の柑橘系香料やコーヒー系香料、ミルク系香料やペパーミント油、スペアミント油、スパイス油などの植物精油等が挙げられる。着色剤としては二酸化チタン、天然の食用色素、食品、薬品の用途に適する染料等が挙げられる。

本発明の経口固形組成物は、苦味を呈する薬物と含水親水性高分子物質の均一な混合物から水分を除去することにより調製することができる。その際、乾燥減量による測定、例えば５０℃１０分間の乾燥減量で、７.５％以下となるまで水分を除去することが好ましく、５％以下がさらに好ましく、２％以下まで水分を除去することが特に好ましい。水分を除去する方法としては、箱形乾燥機又は流動層造粒乾燥機を用いて加熱乾燥や減圧乾燥により水分を除去する方法が挙げられる。

苦味を呈する薬物と含水親水性高分子物質の均一な混合物は、親水性高分子に水を添加して含水親水性高分子物質を調製した後、苦味を呈する薬物をさらに添加して均一に混合して調製してもよいし、また、苦味を呈する薬物と親水性高分子を均一に混合したのち、さらに徐々に水を添加して均一に混合して調製してもよい。このうち、前者の方法が好ましい。苦味を呈する薬物と親水性高分子を単に混合した組成物、又は苦味を呈する薬物と親水性高分子を乾式造粒したものは苦味をマスクする十分な効果は得られない。

また、苦味を呈する薬物と含水親水性高分子物質の均一な混合物は、攪拌造粒、流動層造粒、押し出し造粒等の通常に医薬品や食品などの分野で使用される湿式造粒法で調製すればよいが、攪拌造粒法及び押し出し造粒法を組み合せると簡単に調製することができ、好ましい。たとえば、苦味を呈する薬物と親水性高分子そして必要に応じて他の添加物を加え、攪拌型混合機、例えばバーチカルグラニュレーター（パウレック（株）製）等の混合機で混合後、精製水を親水性高分子の１倍から１０倍程度を徐々に加え練合し、苦味を呈する薬物と含水親水性高分子物質の均一な混合物とする。この混合物を押し出し造粒機、例えばファインリューザー（不二パウダル（株）製）押し出し造粒機にて造粒し湿潤顆粒状組成物として、苦味を呈する薬物と含水親水性高分子物質の均一な混合物を製することもできる。さらに、この混合物は、篩を用いて目的の粒度の顆粒とすることもでき、マルメライザー（不二パウダル（株）製）を用いて球形処理を施して湿潤顆粒状組成物とすることもできる。

上記の苦味を呈する薬物と含水親水性高分子物質の均一な混合物から水分を除去し、最後に篩を用いて目的の粒度の顆粒とする。本発明においては、顆粒の粒度は、散剤や細粒剤そして顆粒剤の何れでもよく、得られた乾燥顆粒剤に、更に服用感や薬物の安定性等を考慮して糖類や高分子等でコーティングを行なっても良い。本発明において、乾燥して得られた顆粒の平均粒径は、粒子径を篩分け法で測定した場合、２５μｍ以上であることが好ましく、さらに５０〜１５００μｍが好ましく、１００〜１０００μｍが特に好ましい。本発明で顆粒の粒子径は、押し出し造粒器のスクリーン径を変化させることにより容易に調製することができる。

このようにして製造された経口固形組成物は、顆粒状の形状を有し、苦味を呈する薬物の苦味が抑制され、さらに流動性が良好なため、経口固形組成物の顆粒をそのままで散剤、細粒剤、顆粒剤等として使用できるが、硬カプセルやソフトカプセルに充填してカプセル剤として使用してもよく、固形組成物の顆粒を打錠して錠剤として使用しても良い。さらに、これらのカプセル剤や錠剤を糖類や高分子等でコーティングを行なっても良い。これらの製剤を調製するにあたっては、通常医薬品や食品に使用される製剤添加物、例えば、安定剤、安定化剤、界面活性剤、可塑剤、滑沢化剤、滑沢剤、還元剤、甘味剤、稀釈剤、吸着剤、矯味剤、結合剤、抗酸化剤、光沢化剤、コーティング剤、香料、剤皮、充填剤、消泡剤、清涼化剤、咀嚼剤、着色剤、着香剤、糖衣剤、発泡剤、賦形剤、崩壊剤、崩壊補助剤、崩壊延長剤、芳香剤、防湿剤、防腐剤、保存剤、流動化剤、帯電防止剤、増量剤、調味料、酸味料、甘味料、着色料・発色剤、着香料、強化剤、膨張剤、防腐剤、保存料・防かび剤、酸化防止剤・漂白剤、増粘安定剤、苦味料、酵素、光沢剤、製造用剤等を適時配合しても良い。そして、このようにして製造された本発明の経口固形組成物およびそれを含有する製剤は、薬物の苦味が防止され、服用しやすいものである。

次に、実施例及び比較例を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１
カンゾウエキス末（日本粉末薬品(株）製）１００g（原生薬換算７００ｇ）、および、含水親水性高分子物質３１１８ｇ[低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（（ヒドロキシプロポキシ基１０．０〜１２．９質量％）ＬＨＰＣ：ＬＨ−３１：信越化学(株）製）８００ｇと精製水２３１８ｇ]からなる混合物をバーチカルグラニュレーターＶＧ−１０（パウレック(株））で均一に混合後、ツインドームグランＴＤＧ−８０（不二パウダル(株）製）０.８ｍｍスクリーンで押し出し造粒し、マルメライザー（不二パウダル（株）製）を用いて球形処理を施した。次に、流動層乾燥装置ＦＬＯ−５Ａ／２（フロイント産業(株）製）にて乾燥し、平均粒径約０.６５ｍｍの顆粒剤を製し、四方アルミヒートシールにて一包あたりの質量が３００ｍｇになるように分包した。この顆粒剤の乾燥減量は５０℃１０分で１.２％であった。

比較例１
カンゾウエキス末（日本粉末薬品(株）製）１０ｇ、および、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨＰＣ：ＬＨ−３１：信越化学(株）製）８０ｇを均一に混合し、四方アルミヒートシールにて一包あたりの質量が３００ｍｇになるように分包した。

実施例２
葛根湯乾燥エキス末（日本粉末薬品(株）製）３５７.１g（原生薬換算３.５７１ｋｇ）、および、含水親水性高分子物質１７５５ｇ（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨＰＣ：ＬＨ−３１：信越化学(株）製）２００ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品(株）製）３００ｇと精製水１２５５ｇ）からなる混合物をバーチカルグラニュレーターＶＧ−１０（パウレック(株））で均一に混合後、ツインドームグランＴＤＧ−８０（不二パウダル(株）製）０.６ｍｍスクリーンで押し出し造粒した。次に、流動層乾燥装置ＦＬＯ−５Ａ／２（フロイント産業(株）製）にて乾燥し、平均粒径約０.５ｍｍの顆粒剤を製し、四方アルミヒートシールにて一包あたりの質量が２gになるように分包した。この顆粒剤の乾燥減量は５０℃１０分で１.５％であった。

比較例２
葛根湯乾燥エキス末（日本粉末薬品(株）製）５０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨＰＣ：ＬＨ−３１：信越化学(株）製）２８ｇ、および、カルメロースカルシウム（五徳薬品(株）製）４２ｇを均一に混合し、四方アルミヒートシールにて一包あたりの質量が２gになるように分包した。

実施例３
ウワウルシ乾燥エキス(松浦薬業(株）製)２５０g（原生薬換算２ｋｇ）、および、含水親水性高分子物質１２３５ｇ[低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨＰＣ：ＬＨ−３２、信越化学(株）製（ヒドロキシプロポキシ基７．０〜９．９質量％）２８０ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品(株）製）７０ｇと精製水８８５ｇ]からなる混合物をバーチカルグラニュレーターＶＧ−１０（パウレック(株））で均一に混合後、ツインドームグランＴＤＧ−８０（不二パウダル(株）製）０.６ｍｍスクリーンで押し出し造粒した。次に、流動層乾燥装置ＦＬＯ−５Ａ／２（フロイント産業(株）製）にて乾燥し、平均粒径約０.５ｍｍの顆粒剤を製し、四方アルミヒートシールにて一包あたりの質量が１gになるように分包した。この顆粒剤の乾燥減量は５０℃１０分で０.９％であった。

比較例３
ウワウルシ乾燥エキス(松浦薬業(株）) ５０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨＰＣ：ＬＨ−３２：信越化学(株）製）５６ｇ、および、カルメロースカルシウム（五徳薬品(株））１４ｇを均一に混合し、四方アルミヒートシールにて一包あたりの質量が２gになるように分包した。

実施例４
ビスベンチアミン（田辺製薬(株）製）１００ｇ、塩酸ピリドキシン（第一ファインケミカル(株）製）１００ｇ、リボフラビン（三菱ウェルファーマ(株）製）１２ｇ、シアノコバラミン（ＤＳＭニュートリッションジャパン(株）製）１.５ｇ、ビタミンＥコハク酸エステルカルシウム（エーザイ(株）製）１０３.５８ｇ、ニコチン酸アミド（ＤＳＭニュートリッションジャパン(株）製）６０ｇ、および、含水親水性高分子物質２０３２.９２ｇ（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨＰＣ：ＬＨ−３１：信越化学(株）製）５２２.９２ｇと精製水１５１０ｇ）からなる混合物をバーチカルグラニュレーターＶＧ−１０（パウレック(株））で均一に混合後、ツインドームグランＴＤＧ−８０（不二パウダル(株）製）０.５ｍｍスクリーンで押し出し造粒した。次に、流動層乾燥装置ＦＬＯ−５Ａ／２（フロイント産業(株）製）にて乾燥し、平均粒径約０.４ｍｍの顆粒剤を製し、四方アルミヒートシールにて一包あたりの質量が３００ｍｇになるように分包した。この顆粒剤の乾燥減量は５０℃１０分で０.６％であった。

比較例４
ビスベンチアミン（田辺製薬(株）製）１０ｇ、塩酸ピリドキシン（第一ファインケミカル(株）製）１０ｇ、リボフラビン（三菱ウェルファーマ(株）製）１.２ｇ、シアノコバラミン（ＤＳＭニュートリッションジャパン(株）製）０.１５ｇ、ビタミンＥコハク酸エステルカルシウム（エーザイ(株）製）１０.３５８ｇ、ニコチン酸アミド（ＤＳＭニュートリッションジャパン(株）製）６ｇ、および、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨＰＣ：ＬＨ−３１：信越化学(株）製）５２.２９２ｇを均一に混合し、四方アルミヒートシールにて一包あたりの質量が３００ｍｇになるように分包した。

実施例５
Ｌ−バリン（味の素(株）製）６０ｇ、Ｌ−ロイシン（協和醗酵(株）製）９０ｇ、Ｌ−イソロイシン（協和醗酵(株）製）６０ｇ、Ｌ-グルタミン（味の素(株）製）１２０ｇ、Ｌ−アルギニン（味の素(株）製）１２０ｇ、塩酸Ｌ−リジン（協和醗酵(株）製）１２０ｇおよび、含水親水性高分子物質１７０５ｇ（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨＰＣ：ＬＨ−３１：信越化学(株）製）４３０ｇと精製水１２７５ｇ）からなる混合物をバーチカルグラニュレーターＶＧ−１０（パウレック(株））で均一に混合後、ツインドームグランＴＤＧ−８０（不二パウダル(株）製）０.８ｍｍスクリーンで押し出し造粒し、マルメライザー（不二パウダル（株）製）を用いて球形処理を施した。次に、流動層乾燥装置ＦＬＯ−５Ａ／２（フロイント産業(株）製）にて乾燥し、平均粒径約０.６ｍｍの顆粒剤を製し、四方アルミヒートシールにて一包あたりの質量が１ｇになるように分包した。この顆粒剤の乾燥減量は５０℃１０分で０.９％であった。

比較例５
Ｌ−バリン（味の素(株）製）６ｇ、Ｌ−ロイシン（協和醗酵(株）製）９ｇ、Ｌ−イソロイシン（協和醗酵(株）製）６ｇ、Ｌ-グルタミン（味の素(株）製）１２ｇ、Ｌ−アルギニン（味の素(株）製）１２ｇ、塩酸Ｌ−リジン（協和醗酵(株）製）１２ｇおよび、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨＰＣ：ＬＨ−３１：信越化学(株）製）４３ｇを均一に混合し、四方アルミヒートシールにて一包あたりの質量が１gになるように分包した。

実施例６
塩酸ロペラミド（ＩＳＦＩ製）１０g、および、含水親水性高分子物質５０００ｇ（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨＰＣ：ＬＨ−３２：信越化学(株）製）９９０ｇと精製水４０１０ｇ）からなる混合物をバーチカルグラニュレーターＶＧ−１０（パウレック(株））で均一に混合後、ツインドームグランＴＤＧ−８０（不二パウダル(株）製）０.２ｍｍスクリーンで押し出し造粒した。次に、流動層乾燥装置ＦＬＯ−５Ａ／２（フロイント産業(株）製）にて乾燥し、平均粒径約０.１５ｍｍの細粒剤を製し、四方アルミヒートシールにて一包あたりの質量が５００ｍｇになるように分包した。この顆粒剤の乾燥減量は５０℃１０分で０.５％であった。

比較例６
塩酸ロペラミド（ＩＳＦＩ製）１ｇ、および、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨＰＣ：ＬＨ−３２：信越化学(株）製）９９ｇを均一に混合し、四方アルミヒートシールにて一包あたりの質量が５００ｍｇになるように分包した。

実施例７
塩酸ジフェンヒドラミン（金剛化学(株）製）５０g、および、含水親水性高分子物質３９５５ｇ（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨＰＣ：ＬＨ−３１：信越化学(株）製）９５０ｇと精製水３００５ｇ）からなる混合物をバーチカルグラニュレーターＶＧ−１０（パウレック(株））で均一に混合後、ツインドームグランＴＤＧ−８０（不二パウダル(株）製）０.６ｍｍスクリーンで押し出し造粒した。次に、流動層乾燥装置ＦＬＯ−５Ａ／２（フロイント産業(株）製）にて乾燥し、平均粒径約０.５ｍｍの顆粒剤を製し、四方アルミヒートシールにて一包あたりの質量が１gになるように分包した。この顆粒剤の乾燥減量は５０℃１０分で０.８％であった。

比較例７
塩酸ジフェンヒドラミン（金剛化学(株）製）５ｇ、および、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨＰＣ：ＬＨ−３１：信越化学(株）製）９５ｇを均一に混合し、四方アルミヒートシールにて一包あたりの質量が１gになるように分包した。

実施例８
アセトアミノフェン（山本化学工業(株）製）２２５ｇ、エテンザミド（静岡カフェイン工業所(株）製）２８５ｇ、含水親水性高分子物質１４７０ｇ（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨＰＣ：ＬＨ−３１：信越化学(株）製）３９０ｇ、精製水８６４ｇ、日本薬局方エタノール（ワコーケミカル(株）製）２１６ｇ）からなる混合物をバーチカルグラニュレーターＶＧ−１０（パウレック(株））で均一に混合後、ツインドームグランＴＤＧ−８０（不二パウダル(株）製）０.６ｍｍスクリーンで押し出し造粒した。次に、流動層乾燥装置ＦＬＯ−５Ａ／２（フロイント産業(株）製）にて乾燥し、平均粒径約０.５ｍｍの顆粒剤を製し、四方アルミヒートシールにて一包あたりの質量が１.２gになるように分包した。この顆粒剤の乾燥減量は５０℃１０分で０.４％であった。

比較例８
アセトアミノフェン（山本化学工業(株）製）２２.５ｇ、エテンザミド（静岡カフェイン工業所(株）製）２８.５ｇ、および、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨＰＣ：ＬＨ−３１：信越化学(株）製）３９ｇを均一に混合し、四方アルミヒートシールにて一包あたりの質量が１.２gになるように分包した。

実施例９
臭化水素酸デキストロメトルファン（ワタナベケミカル(株）製）４０ｇ、テオフィリン（白鳥製薬(株））２００ｇ、塩化リゾチーム（エーザイ(株））４０ｇ、含水親水性高分子物質２７９０ｇ（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨＰＣ：ＬＨ−３１：信越化学(株）製）７２０ｇ、精製水２０７０ｇ）からなる混合物をバーチカルグラニュレーターＶＧ−１０（パウレック(株））で均一に混合後、ツインドームグランＴＤＧ−８０（不二パウダル(株）製）０.４ｍｍスクリーンで押し出し造粒した。次に、流動層乾燥装置ＦＬＯ−５Ａ／２（フロイント産業(株）製）にて乾燥し、平均粒径約０.３ｍｍの顆粒剤を製し、四方アルミヒートシールにて一包あたりの質量が５００ｍｇになるように分包した。この顆粒剤の乾燥減量は５０℃１０分で０.９％であった。

比較例９
臭化水素酸デキストロメトルファン（ワタナベケミカル(株）製）４ｇ、テオフィリン（白鳥製薬(株））２０ｇ、塩化リゾチーム（エーザイ(株））４ｇ、および、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨＰＣ：ＬＨ−３１：信越化学(株）製）７２ｇを均一に混合し、四方アルミヒートシールにて一包あたりの質量が５００ｍｇになるように分包した。

試験例１：
被験者１０名を用い官能試験を行った結果を下記に示す。服用方法は実施例１〜９及び比較例１〜９の製剤それぞれ１包を１０秒間口に含んだのち、吐き出し、服用感を比較した。評価は、５段階に分け、苦味（非常に強い苦み：５点、やや強い苦み：４点、苦い：３点、やや苦い：２点、苦くない：１点）について、評価を行った。この結果を表１に示す。

上記表から、本発明の製剤は、いずれも苦味が比較製剤より非常に抑制され、服用感に優れていることがわかる。

本発明の苦味を呈する薬物と含水親水性高分子物質から水分を除去した経口固形組成物は、服用時の薬物の苦味を防止することができる。この経口固形組成物は、顆粒状の形状を有し、流動性が良好なため、経口固形組成物の顆粒をそのままで散剤、細粒剤、顆粒剤等とすることができるだけでなく、カプセル剤や錠剤としても加工しやすく、医薬品、食品などに広く適用できるものである。さらに、本発明の経口固形組成物は、苦味をマスクしながら、服用後わずかなラグタイムで直ちに薬物を放出するため、多くの即放性製剤に適用できる。従って、本発明の経口固形組成物は、服用しやすいため、多くの患者が長期間に渡り服用でき、様々な薬物の効果を着実に発揮することのできる製剤である。

Claims

（Ｂ）親水性高分子としてヒドロキシプロポキシ基が７．０〜１３．０質量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用い、該親水性高分子に水を、水：親水性高分子＝１〜１０：１の範囲で加え含水親水性高分子とし、これを（Ａ）苦味を呈する薬物と混合し、造粒し、次いで水分量７．５質量％以下になるまで乾燥することにより得られる経口固形製剤。
（Ａ）苦味を呈する薬物１質量部に対し、（Ｂ）親水性高分子を０.０５質量部以上含有する請求項１記載の経口固形製剤。
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの平均粒径が６０μｍ以下である請求項１又は２記載の経口固形製剤。
顆粒剤、細粒剤、カプセル剤又は錠剤である請求項１〜３の何れか１項記載の経口固形製剤。
乾燥して得られた顆粒の平均粒径が２５μｍ以上である請求項１〜４の何れか１項記載の経口固形製剤。