JP5518834B2 - 生体試料の反復染色 - Google Patents
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Description
本明細書では、開示された方法を実施するためのデバイスを提供する。例えば、本明細書では、フローセル並びにフローセル及びプレミキサーを含むシステムを提供する。
いくつかの実施形態では、フローセルは、ガラススライドなどの固体支持体上に配置された組織試料を受けるように構成されたスライド受け部材を含むことができる。スライド保持器は、ある範囲の化学及び温度変動に対して適合性がある。1つの実施形態では、スライド保持器は、基部及びスライドをチャンバ内に固定するためのピン又はタブシステムからなることができる。
フローセルは、スライド上に配置された組織試料を受けるように構成された中央開口を有するガスケットを含む。ガスケットは、フローチャンバに加えられた液体を保持する変形可能で化学的に不活性なゴム又はプラスチックから形成することができる。ガスケットは、任意で、入口及び出口ポートのための開口を含んでいてもよい。ガスケットの中央開口は、画像取得ウインドウの視野を最大限にするサイズとすることができる。フローセル内に配置されたときのガスケットの幅、長さ及び深さは、それぞれ、フローセルの所定の内部容積を達成するように変更できる。いくつかの実施形態では、ガスケットの幅及び長さは、標準的な組織切片スライド又はマイクロアレイ基板に適合するサイズとすることができる。例えば、1つの実施形態では、ガスケットの中央開口は、幅20mm及び長さ30mmの組織マイクロアレイに適合させることができる。
入口及び出口ポートは、好ましくは、画像取得ウインドウから離れて置かれている。例えば、入口及び出口ポートは、ガスケット内又は蓋の上に配置することができる。入口及び出口ポートは一般に、流入速度及び流出速度が協調して試料で流体の所望の速度が達成されるように、サイズが一致している。
図1をさらに参照すると、温度制御ユニットはさらに、温度制御のための熱電気ステージ17及び温度測定のためのRTD/サーミスタを含むことができる。温度制御ユニットの底面が流体に直接接触する構成では、接触面18は、ステンレス鋼又はチタンなど、耐薬品性材料から形成することができる。温度制御ユニットの部品を配置するためにフレーム19を使用することもできる。
いくつかの実施形態では、本発明はさらに、フローセルからの気体の除去を助けるための方法を含む。図2に示すように、非晶質フルオロポリマー又はポリジメチルシロキサン(PDMS)のような気体透過性フィルム20を使用して、通気路21と試料23を含む流体チャンバ22とを分離してもよい。かかる構成では、逆圧又は真空にすることによってシステムを通気し、チャンバ内の過剰な気体を除去する。
いくつかの実施形態では、本発明はさらに、フローチャンバに連結され、低電圧電気信号を音響エネルギーへと変換することによってフローチャンバ内部で振動を生じさせることができる圧電素子を含んでいてもよい。好ましい実施形態では、圧電素子は、セラミック、石英(SiO2)又はチタン酸バリウム(BaTiO3)から構成することができる。圧電素子の構成は超音波攪拌をもたらし、流体チャンバを通る試薬の流動プロファイルに影響を及ぼす。これは、所望の染色反応が拡散律速であってフローセルの形状のため従来の機械的混合ができない場合に、特に有利である。
コンピュータ処理ユニット
コンピュータは、例えば、熱制御ユニット、プレミキサー、振動ユニット及びポンプを含めて、フローセルシステムの様々な部品を制御することができる。フローセルシステムが、試料処理及び画像取得統合システムに組み込まれている場合、画像取得部品(例えば、顕微鏡又はカメラ)を、コンピュータによって制御することもできる。
本明細書ではまた、固体支持体に付着した生体試料(例えば、顕微鏡スライドに固定された組織切片)から画像を処理し取得する方法を提供する。本方法は、具体的用途に合わせて選択されたデバイスの様々な代替実施形態を使用する段階を含む。生体試料の反復処理の代表的な方法は、本願出願人の米国特許出願公開第2008−0118944号に記載されており、本願に援用する。
小容積フローセルは高価な試薬を保存する。試薬の拡散が律速段階である場合、フローは内部チャンバ容積と相互関連するはずである。例えば、チャンバを急速に完全に洗浄することができるように、フローセルへの流体の送り込みをチャンバの容積容量に基づいて調整することができる。
多くのマイクロアレイ染色プロセスは200℃〜1000℃で行うが、いくつかのシステムは、狭い許容差で、著しく高い、又は低い温度を必要とする場合がある。染色に関連する吸着及び脱着プロセスは温度依存性であり、したがって、いくつかの実施形態では、化学的相互作用が起きる試料表面にわたって温度の均一性がもたらされる。
多重染色で使用される試薬は保管期限が限られていることがあり、試薬の有効性が時間の経過とともに減少する。これは、化学反応を起こさせる2つ又はそれ以上の溶液の混合によって生成された試薬の一部が分解又は沈降し得るときに起きる。これにより、気体及び他の望ましくない副産物の形成につながる。いくつかの実施形態では、試薬をフローセルへと導入する直前に、反応物質を散在させるように、プレミキサーを使用して溶液を分子レベルで完全に混合する。混合時間は、試薬を生成するのに十分な長さであり、かつ分解を防ぐのに十分に限られた長さとする。
プレミキサーは1つ以上の試薬容器と流体連通している。試薬容器は、プレミキサーへ送り込む前の試薬の保存デバイスとして働く。フロー制御装置によって、計量された量の試薬をプレミキサーへと移すことが可能になる。複数の試薬の送り込みは連続的順序で又は平行して行うことができ、試薬の正確な計量及び試薬の相互汚染の低減が可能になる。
画像取得ウインドウ
開示された方法は、画像取得ウインドウを通して試料へのアクセスを高めることができるように構成されたフローセルを含む、システムで実施することができる。画像取得ウインドウは、試料をセットする基板(例えば、顕微鏡スライド)によって画成することができ、又は、スライド受け部材の下側に光透過性材料を含むことができる。
1つの実施形態では、3mlの過酸化水素緩衝液(3%H2O2、pH10)をプレミキサー内で調製する。プレミキサーは、連続流を使用して、新しく調整された過酸化物緩衝液がフローチャンバへと導入され、チャンバ内の滞留時間は5分未満であるように、フローセルと物理的に連通するように設計されている。一般的な流速は250μL/分であり、フローチャンバの容積は250μL未満である。チャンバはさらに圧電素子を含む。
11 ガスケット
12 スライド
14 蓋
15 入口ポート
16 出口ポート
17 熱電気ステージ
18 接触面
19 フレーム
20 気体透過性フィルム
21 通気路
23 試料
Claims (25)
- 生体試料の反復染色の自動化された方法であって、
(a)生体試料を含む小容積フローセルを用意する段階と、
(b)染色剤を添加する段階と、
(c)活性化脱染色剤を形成するための2種以上の前駆体試薬を混合する段階であって、前記活性化脱染色剤の分解速度が脱染色反応速度と同じかそれよりも大きい段階と、
(d)前記脱染色剤を前記生体試料の上に前記活性化脱染色剤の分解速度よりも大きい流速で流す段階と、
(e)任意で段階(b)〜(d)を1回以上繰返す段階と
を含む方法。 - 染色された生体試料によって生成した信号を画像取得ウインドウを通して観察する段階と、前記生成した信号の強度の値を任意で測定する段階と、前記信号をバイオマーカーの特定標識と関連付ける段階とをさらに含む、請求項1記載の方法。
- 前記活性化脱染色剤が酸化剤を含む、請求項1記載の方法。
- 前記酸化剤が、過酸化水素、臭素水溶液、ヨウ素−ヨウ化カリウム及びt−ブチルヒドロペルオキシドの緩衝液から選択される、請求項3記載の方法。
- 一方の前駆体試薬が過酸化水素を含んでおり、もう一方の前駆体試薬が水酸化ナトリウムである、請求項1記載の方法。
- 前記活性化脱染色剤が、前記フローセルと流体連通した混合チャンバ内で形成される、請求項1記載の方法。
- 前記活性化脱染色剤が、各前駆体試薬の流体流を前記フローセルと流体連通した流路を通して合流させることによって形成され、前記流路が各前駆体試薬の流体流の混合を増大させるための物理的障害を任意で含む、請求項1記載の方法。
- 前記染色剤がルミフォアである、請求項1記載の方法。
- 混合を促進するために前記フローセルを振動させる段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 前記振動が、前記フローセルに取り付けられた圧電素子を用いて加えられ、電気エネルギーを音響エネルギーに変換させる、請求項9記載の方法。
- 染色又は脱染色を促進するために、前記フローセルの内部温度を周囲温度よりも高く上昇させる段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 前記フローセルの真空排気によって、前記フローセル内部での気泡形成を低減する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 前記活性化脱染色剤の前駆体試薬を1つ以上の試薬容器からプレミキサーへと移す段階をさらに含んでいて、前記前駆体試薬が所定の濃度で前記プレミキサーに移送される、請求項1記載の方法。
- 段階(b)〜(e)の1以上がプロセッサによって制御される、請求項1記載の方法。
- プレミキサーと流体連通したフローセルを備える、生体試料の反復染色のための自動化デバイスであって、前記プレミキサーの容積容量が前記フローセルの容積容量の約5倍よりも小さい、デバイス。
- 前記フローセルの容積容量が1μL〜1000μLであり、前記プレミキサーの容積容量が5μL〜5000μLよりも小さい、請求項15記載のデバイス。
- 前記フローセルの容積容量が50μL〜500μLであり、前記プレミキサーの容積容量が250μL〜2500μLよりも小さい、請求項15記載のデバイス。
- 前記プレミキサーが、2種以上の前駆体試薬の混合を増大させるためのポンプ及び乱流発生器をさらに含む、請求項15記載のデバイス。
- 前記乱流発生器が混合ノズル、多孔質フィルタ、球状障害物又はマイクロメッシュである、請求項18記載のデバイス。
- 前記フローセルが、組織試料を受けるように構成された基部と、熱電素子と、前記基部と前記熱電素子との間のガスケット位置と、前記プレミキサーと流体連通した入口ポートと、出口ポートとを含み、前記基部及び熱電素子の一方又は両方が画像取得ウインドウを含む、請求項15記載のデバイス。
- 前記フローセル内部に存在する気体を除去するための脱気装置をさらに含む、請求項20記載のデバイス。
- 前記フローセルに取り付けられた圧電素子をさらに含み、前記圧電素子が電気エネルギーの音響エネルギーへの変換によって前記フローセル内部に振動を生じさせることができる、請求項20記載のデバイス。
- 前記プレミキサーと流体連通した試薬容器をさらに含む、請求項15記載のデバイス。
- プレミキサー制御装置及び試薬流制御装置をさらに含む、請求項23記載のデバイス。
- 前記プレミキサー制御装置、前記試薬流制御装置、及び任意で前記熱電素子に取り付けられた温度制御装置がプロセッサと一体化されており、前記プロセッサが前記デバイスの1以上の動作パラメータを制御するように構成されている、請求項24記載のデバイス。
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