JP4755588B2 - 反応容器、反応測定装置、および液回転処理装置 - Google Patents

反応容器、反応測定装置、および液回転処理装置 Download PDF

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Description

本発明は、反応容器、反応測定装置、および液回転処理装置に関するものである。
近年、特定のＤＮＡ断片を、迅速かつ容易に増幅するＤＮＡ増幅方法として、ポリメラーゼ連鎖反応（polymerase chain reaction:ＰＣＲ）法が、生物関連のあらゆる分野で用いられている。ＰＣＲ法は、鋳型ＤＮＡに相補的な２本のプライマーを設計し、そのプライマーに挟まれた領域を試験管内（in vitro）で複製する方法である。該方法は、鋳型ＤＮＡ、プライマー、ヌクレオチド、耐熱性ＤＮＡポリメラーゼを含む反応溶液を各種温度でインキュベートするという温度サイクルを繰り返すことで指数関数的にＤＮＡを増幅してＰＣＲ産物を得るものである。
１回のサイクルは、鋳型ＤＮＡ、プライマー、ＤＮＡポリメラーゼ、ヌクレオチド及び反応バッファ液が入った容器について、２本鎖のＤＮＡを１本鎖に変性し、１本鎖のＤＮＡにプライマーがアニールし、前記１本鎖に相補的なＤＮＡ鎖を合成するそれぞれの温度条件でインキュベートすることからなり、１分子のＤＮＡ断片を２分子にする。次のサイクルでは前のサイクルで合成されたＤＮＡ断片も鋳型となるので、ｎサイクル後に合成されるＤＮＡ断片は、２ｎ分子となる。
従来、温度の制御は、鋳型ＤＮＡ、プライマー、ＤＮＡポリメラーゼ、ヌクレオチド及び反応バッファ液が入ったガラス等で形成された容器を、アルミニウム等の素材で形成されたブロック状の恒温装置の収容部内に収容して、該金属製のブロック状の収容部を加熱または冷却し、液温が均等な温度分布となるまで待つことによって、次の温度の加熱または冷却を行うようにしていた（特許文献１）。
そのために、前記容器内の反応液が加熱または冷却されるまでには、容器の容量が大きいために均等な液温の温度分布になるまでに時間がかかるとともに、前記収容部および容器の熱容量や比熱の差により複雑な温度変化が生じ、高い精度でＤＮＡの増幅を行うには、複雑な温度指示を行う必要があるという問題点を有していた。
ところで、ＰＣＲ法では温度の制御は重要であり、温度サイクルを変えることによって最終的に得られるＰＣＲ産物の質や量を変えることができる。
特に、リアルタイムＰＣＲではＰＣＲでの増幅産物の生成過程をリアルタイムで検出し、解析することによって、より正確な定量を行うものであり、より正確で迅速な温度制御を必要とするものである。そのために、種々の装置が提案されている（特許文献２、特許文献３、特許文献４）。しかし、これらの装置は、複雑な流路を設けたり、大規模な遠心装置等を用いたり、大規模で複雑な装置であった。
それに対して、本発明者は、反応液を収容する反応室を具備した反応容器本体と、反応室の開口部を封止しうる蓋材とを供え、該蓋材が反応液を押圧する押圧部を有する反応容器を開示し、遠心力を必要とせずに、簡単な装置規模で迅速な温度制御を行うことを可能とした（特許文献５）。
しかしながら、本発明者は、熱効率の高い液体の薄層化または毛細化と、その容器の特殊な形状に基づく合理的な遠心処理とを結合することにより、大規模な装置を用いることなく、ＰＣＲ等についての一貫した処理の短縮化と自動化とを同時に行い得ることに思い至った。
特許第２６２２３２７号公報 特表２０００−５１１４３５号公報 特表２００３−５００６７４号公報 特表２００３−５０２６５６号公報 特開２００２−１０７７７号公報
そこで、本発明は、以上の問題点を解決するためになされたものであり、その第１の目的は、高い精度でかつ忠実な応答性で該容器内に収容した液体の温度制御を行うことができる反応容器、反応測定装置、および液回転処理装置を提供することである。
第２の目的は、加熱または冷却の指示を与えてから液体の温度が均等に分布するまでの時間を短縮して、迅速に処理を行うことができる反応容器、反応測定装置、および液回転処理装置を提供することである。
第３の目的は、液体内から気泡や気体領域を除去した状態で液体を薄層化または毛細化することによって、均質な反応および精度の高い光情報を得ることができる反応容器、反応測定装置、および液回転処理装置を提供することである。
第４の目的は、処理対象となる液体について、簡単な構造で、効率的に一貫した処理を自動的に行うことができる反応容器、反応測定装置、および液回転処理装置を提供することである。
第１の発明は、開口部を有し液を貯留可能な貯留室と、該貯留室と連通し該貯留室よりも薄くまたは細く形成された反応室とを有する容器であって、該容器は外部に設けた回転可能な回転体に装着可能であり、該容器が前記回転体に装着された際には、該回転体の回転軸線は前記容器を貫き前記反応室は前記貯留室よりも前記回転軸線から遠くに位置するように形成された反応容器である。
ここで、「貯留室」は液体を貯留することが可能な部分であって、前記反応室への液体の導入を容易化するために設けたものである。該貯留室への液体の導入は前記開口部から行われる。該貯留室の大きさまたは厚さは、該貯留室への開口部からの液体の導入が基本的に重力のみで容易に行うことができるか、または開口部への回転体の装着を可能とするような大きさまたは厚さである。
「反応室」は、気体の混入を排除した状態で液体の導入が重力のみでは容易に行うことができない程度の薄さ（細さ）である。反応室の厚さまたは太さは、例えば、０．１ミリメートル〜３ミリメートルである。それぞれ扱う液量は例えば数μリットルから３００μリットルに相当する。この量に応じて、ＰＣＲ法の処理時間は約数分から数１０分に相当する。
なお、「連通」は、連続的に連通する場合、１本の流路または液体導入用の流路と排気用の二本の流路を設けること等によって行う。反応室に気体の混入を排除した状態で液体を導入するためには、後述するようにして遠心力を利用して行う。
「反応室」を設けた理由は、反応室に液体を導入することによって、少なくとも液体の厚み方向の熱伝導時間を短縮化して、短時間に液体に熱を伝えて、いち早く液温が均等となるような温度分布が達成できるようにして熱処理を効率化するためである。したがって、加熱または冷却は、該反応室に固体または液体の加熱冷却媒体を接触または接近させ、または、ドライヤーによって熱風や冷風を吹き付けることによって行うことができる。さらには、反応室を前記加熱冷却媒体によってその積層方向の両側から挟むように、すなわち厚み方向に挟んだり、該反応室の両側から熱風または冷風を吹きつけることによって行う。
「容器」は、液体を貯留可能な部分（ここでは、貯留室）を有するものであって、そのようなものをもてば、１の開口部の他に１の液体の吸引吐出口を持つような分注チップ状のものであっても良い。該容器は貯留室に開口部をもつものであるから、容器としての機能を果たすには、回転体に装着される場合でも、前記開口部から液体が外へ出ないように装着される必要がある。すなわち開口部が回転体やその他の蓋材で閉塞されることなく下向きや横向きに装着されることはない。したがって、開口部が閉塞されない場合には、開口部は容器としての使用時または回転体への装着時において液体が貯留可能なように上方に向かって開いている必要があり、該容器の回転体への装着時においては、その開口部の開いている方向と、その回転体の回転軸線とは上下方向に沿うことになる。該開口部には該開口部を閉塞するキャップを設けても良い。容器の材料としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、アクリル等の樹脂、ガラス、金属、金属化合物等を用いる。
「該容器が前記回転体に装着された際には、該回転体の回転軸線は前記容器を貫き前記反応室は前記貯留室よりも前記回転軸線から遠くに位置するように形成される」のであるから、前記容器は、前記回転体によって、その容器を貫くような回転軸線のまわりに回転することが可能である。すなわち、容器は自転可能であることになる。
なお、ここで、「物が自転する」とは、該物を貫くような回転軸線の周りに該物が回転することをいい、その物の外部のみを通るような回転軸線のまわりにその物が回転する公転に対する概念である。前記貯留室に貯留されていた液体は、回転体の高速回転によって、前記貯留室よりも回転軸線に対して遠い位置に装着された反応室に遠心力によって移動し、気体は液体よりも比重が小さいので、液体よりも軸心に近い方に移動し、反応室には気体が混入しない状態で液体を導入することができる。さらに前記反応室を前記貯留室の下方に置けば、重力をも利用することができるので、反応室への液体の導入がさらに容易となる。ここで、「高速回転」とは、例えば、数百ｒｐｍ〜数千ｒｐｍである。「回転軸線」とは、それを中心としてその周りで回転が行われる直線である。
また、「前記反応室は前記貯留室よりも前記回転軸線から遠くに位置する」のであるから、例えば、図１に示すように、開口部を有する貯留室と、該貯留室と連通し該貯留室よりも薄く層状に形成された反応室とを有するような場合、または、上側に開口部を有する太管状の貯留室の下側から斜め下方に延びる細管状または薄層状の反応室を有するような場合がある。「遠くに位置する」については、例えば、対象となる部分の重心または中心と回転軸線との間の距離が長い方が遠いと判断する。
「容器が回転体へ装着可能」であるので、該容器には、回転体との装着が可能な部分、すなわち装着部をもつことになる。該装着部は、例えば、前記開口部やその他の容器の一部、例えば、後述する回転体連結軸がある。このような装着部自体も容器の一部であるので、回転軸線は該容器を貫いていることになる。「装着」には、嵌合、螺合、その他の取り付け方法を含む。
第１の発明に係る反応容器によれば、前記反応容器は自転可能であるために、反応容器の回転の際に必要とするスペースの規模を抑え、大きな遠心装置によって遠心力を加える必要がなく装置規模を縮小化することができる。また、後述する回転可能なノズルを利用すれば、該容器を用いた処理を一貫して自動化することができることになる。
また、第１の発明に係る反応容器によれば、容器内に液体を導入することによって液体を薄層化または毛細化し、高い精度かつ忠実な応答性をもって、該液体の温度制御を行うことができる。
また、液体を薄層化または毛細化することによって前記液体に対する加熱または冷却の指示を与えてから液温が均等な温度分布になるまでの時間を短縮化して、迅速にかつ効率的に処理を行うことができる。
遠心力を利用することによって、液体内から気泡や気体の混入を除去した状態で薄層化または毛細化し、温度制御の際には、均質な温度分布が得られ、また、高精度の光情報を測定することができる。
また、反応容器を外部に設けた回転体に着脱自在に装着可能に設けているので、該回転体に該容器を装着し、回転駆動することによって、遠心力を利用して貯留室に一且貯留した液体を容易に前記反応室に導入することができる。その際、遠心分離によって、気体や気泡を除去した状態で液体または液体に懸濁する固体を前記反応室内に確実に導入することができる。
このように、均質化した懸濁液を遠心力または圧力を利用して、液体を前記反応室に導入することによって、気泡や気体の混入なしに、容易かつ確実かつ均質に液体を薄層化または毛細化して密封することを実現し、これによって、前記液体の温度制御の精度および応答性を高め、例えば、リアルタイムＰＣＲにおける量の測定等の処理を迅速化かつ効率化することができる。
第２の発明は、前記回転体は気体の吸引吐出が可能で自転可能なノズルであって、該ノズルはその軸方向に沿った回転軸線を有する反応容器である。
該「ノズル」は、該容器のみならず、分注チップや、後述する棒状部材を装着可能なように形成するのが好ましい。すると、分注チップを介して、液体の分注移送や、棒状部材を介して、懸濁液の均質化処理も行なうことができるのでより一層多様性のある処理を行うことができる。
第２の発明によると、前記回転体として自転可能なノズルを用いるようにしている。したがって、液体の反応室への導入による液体の薄層化または毛細化の他に、液体の反応容器への分注にも利用することができて多様な処理に適用することができる。また、回転軸線がノズルの軸線と一致しているので回転半径が小さく、装置規模を抑制することができる。
第３の発明は、前記回転体は、その回転軸線が前記貯留室の開口部を貫くように、該開口部に装着可能である反応容器である。
ここで、開口部と回転体とを嵌合または螺合によって装着する場合には、その開口部と回転体との装着部分の形状が合致する必要がある。例えば円筒に対しては、円筒状内面をもつ必要がある。また、開口部と回転体とを螺合により装着する場合には、前記回転体による回転方向は、前記回転体が開口部に対し螺合により前進する方向である。この場合、該開口部の軸線と回転軸線が一致することになる。
第３の発明によると、前記回転体は、その回転軸線が前記貯留室の開口部を貫くように、該開口部に装着可能である。したがって、本来液体の導入に用いる開口部を、回転体の装着にも用いているので、新たに回転体の取付部を容器に設ける必要がなく、構造が簡単化される。
また、回転体と該反応容器との間を螺合や嵌合により確実かつ容易に装着することができ、特に螺合によって回転体を取付ける場合には、回転体の回転を利用することができるので、効率的である。
第４の発明は、前記反応室の少なくとも一部が透光性または半透光性である反応容器である。
ここで、「一部を透光性または半透光性の反応室」としたのは、反応室内の光情報を得るためであり、例えば、リアルタイムＰＣＲによって、蛍光等で標識化したＤＮＡ等の遺伝物質の量や濃度を測定するためである。
ここで、「リアルタイムＰＣＲ」とは、ＤＮＡの増幅量をリアルタイムで測定しながらＰＣＲを行う方法をいう。リアルタイムＰＣＲは、電気泳動が不用であり、温度サイクルの途中で増幅を観測可能であること、および定量的な結果が得られるという利点をもつものである。通常蛍光試薬を用いて行う方法として、サイクリングプローブ法、インターカレータ法、ＴａｑＭａｎプローブ法やＭｏｌｅｃｕｌａｒＢａｃｏｎ法がある。
第４の発明によると、反応室の少なくとも一部が透光性または半透光性をもつようにしているので、リアルタイムＰＣＲ等において、反応室内の光情報を容易に得ることができる。なお、反応室が透光性または半透光性でない場合には、反応室内に、光導波路を設けるようにして光情報を得ることができる。
第５の発明は、前記反応室の一部または全部は軟質材で形成され、該軟質材を変形することで、該反応室内の間隙を密閉可能とする反応容器である。
ここで、「軟質材」とは、例えば、熱や押圧力、またはその双方を加えること等によって変形して、例えば、前記反応室と、貯留室または吸引吐出口とを連通するための細い通路を閉鎖することによって密封ができるような材料である。例えば、ポリエチレンまたはシリコーン等である。
第５の発明によると、前記反応室の一部または全部を軟質材で形成しているので、該軟質材の所定部分を変形することによって、密封された気体が混入されていない薄層化または毛細化された液体を容易に形成することができる。
第６の発明は、前記回転体の下端部に着脱自在に装着されて該下端部を覆うキャップを、前記開口部を覆うために、該開口部に着脱自在に設けた反応容器である。
ここで、該キャップと、前記回転体の下端部との間、または該キャップと前記容器の開口部との間は、前述した種々の取付方法で装着される。
第６の発明によると、前記回転体の下端部に、それを覆うキャップを着脱自在に設け、該キャップを介して容器の開口部が装着されているので、回転体を高速回転する場合に、液体が飛散して、回転体が直接に容器内の液体と接触することをしてクロスコンタミネーションを確実に避けることができる。また、液体の上方への飛散を防止することによって、液体を下方に押し戻しより効率的に前記反応室への液体の導入を図ることができる。
第７の発明は、開口部を有し液体の貯留が可能な貯留室と、該貯留室と連通し該貯留室よりも薄くまたは細く形成された反応室と、前記反応室と連通した流体の吸引吐出口とを有する容器であって、前記貯留室の開口部は流体の吸引吐出を行うノズルの下端部によって閉塞可能となるように形成された反応容器である。
ここで、前記反応室は例えば前記貯留室と上部において連通し、前記吸引吐出口は、例えば、反応室の下部において連通する流路の下端に設けるようにする。ここで、該流路を細径に形成することによって、外部に設けた種々の容器に対応することができる。「閉塞」のためには、密閉、載置、嵌挿、嵌合、嵌着、装着等を含む。貯留室の大きさは、流体の吸引によって反応室に流体を導入することができる大きさまたは前記ノズルによる吸引吐出を可能とする大きさである。この反応容器では、前記ノズルによる流体の吸引により、前記吸引吐出口から流体を前記反応室内に導入する。
第７の発明によると、前記ノズルによって、前記吸引吐出口を利用して液体を反応室を通って前記貯留室にまで吸引するようにして、前記反応室に液体を導入するようにしている。したがって、気体領域や気泡を混入させないで液体を反応室に確実に導入することができる。この場合には、ノズルを回転する必要がないので、前記反応室への液体の導入するための機構が簡単化される。
第８の発明は、前記反応室の少なくとも一部が透光性または半透光性である反応容器である。
第８の発明によると、反応室の少なくとも一部が透光性または半透光性をもつようにしているので、リアルタイムＰＣＲ等において、反応室内の光情報を容易に得ることができる。なお、反応室が透光性または半透光性でない場合には、反応室内に、光導波路を設けるようにして光情報を得ることができる。
第９の発明は、前記反応室の一部または全部は軟質材で形成され、該軟質材を変形することによって、該反応室を密封可能とする反応容器である。
第９の発明によると、前記反応室の一部または全部を軟質材で形成しているので、該軟質材の所定部分を変形することによって、密封された気体が混入されていない薄層化または毛細化された液体を容易に形成することができる。
第１０の発明は、前記１または２以上の反応容器と、１または２以上の前記反応室と接触しまたは近接して設けられて該反応室を加熱または冷却する加熱冷却部と、１または２以上の前記反応室内の光情報を得る光情報測定部とを有する反応測定装置である。
ここで、加熱または冷却を行う方向と、前記液体内に懸濁する物質からの光を受光する方向は、同一の場合と異なる場合とがありうる。
第１０の発明によると、前記反応容器の前記反応室と接触または近接して設けた加熱冷却部によって加熱および冷却を行うようにしている。したがって、金属ブロック等を必要としないので、気体または気泡の混入がない状態で薄層化または毛細化した液体について高い精度でかつ忠実な応答性で該容器内に収容した液体の温度制御を行うことができることになる。また、気体または気泡の混入がない状態で薄層化または毛細化した液体を加熱または冷却することによって、加熱または冷却の指示を与えてから液温が均等に分布するまでの時間を短縮して迅速に処理を進めることができる。
さらに、気体や気泡の混入がない状態で反応室内の光情報を測定するようにしているので、精度の高い光情報を得ることができる。
特に、積層方向または厚み方向に沿って両側から前記加熱冷却部を挟むようにして、前記液体を加熱しまたは冷却するようにすれば、より一層、前記液体を迅速かつ効率良く加熱または冷却することができる。
第１１の発明は、前記光情報測定部は、２以上の前記反応容器の前記反応室の各照射位置に設けた２以上の照射端部と、複数種類の波長をもつ光を各々発生する複数種類の光源と、前記光源からの光の内の１種類の光を時間的に切り換えて選択して、前記各照射端部に一斉に導光する光源選択部と、２以上の前記反応容器の前記反応室の各受光位置に設けた２以上の受光端部と、該各受光端部からの光を時間的に切り換えて選択する受光位置選択部と、選択された受光位置からの光が通過すべき複数種類のフィルタを時間的に切り換えて選択するフィルタ選択部と、選択された受光位置からの光であって選択されたフィルタを通過した光を順次入力する光電素子とを有する反応測定装置である。
ここで、複数種類のフィルタを設けるようにしたのは、前記反応室内のリアルタイムＰＣＲで、量または濃度を測定しようとするＤＮＡ断片等を標識化するために複数種類の光の波長を出力する標識化物質を用いるような場合である。これによって、各波長をもつ光を、フィルタを透過させることによって該当する標識物質の存在またはその量を測定することができる。
「光電素子」は、光電効果を利用した電子素子であって、光電管、光電子増倍管、光導電セル、フォトトランジスタ、フォトダイオード等を含む。
第１１の発明によると、２以上の反応容器に対して、２以上の標識物質を用いたような場合であっても、時間的に、反応室および標識物質の対象となる標識物質の種類を切り換えるようにして、少数の光電素子を用いて処理を行うことができるので、全体としての装置規模を縮小または簡単化することができる。
第１２の発明は、前記光情報測定部は、２以上の前記反応容器の前記反応室の各照射位置に設けた２以上の照射端部と、複数種類の波長をもつ光を各々発生する複数種類の光源と、前記光源からの光の内の１種類の光を時間的に切り換えて選択し、選択された光を時間的に切り換えて各受光端部に導光する光源照射位置選択部と、２以上の前記反応容器の前記反応室の各受光位置に設けた２以上の受光端部と、前記受光位置からの光が通過すべき複数種類のフィルタを時間的に切り換えて選択するフィルタ選択部と、選択されたフィルタを通過した光を順次入力する光電素子とを有する反応測定装置である。
ここで、励起用光が必要になるのは、前記反応室内に存在し得る蛍光物質に励起用光を照射して発光させるためである。
第１２の発明によると、２以上の反応容器に対して、２以上の標識物質を用いたような場合であっても、時間的に、反応室および標識物質の対象となる標識物質の種類を切り換えるようにして、少数の光電素子を用いて処理を行うことができるので、全体としての装置規模を縮小または簡単化することができる。
第１３の発明は、回転可能な１または２以上の回転体と、該回転体に着脱自在に装着可能に形成された１または２以上の反応容器と、該回転体を回転駆動する回転駆動部とを有し、前記反応容器は、開口部を有し液を貯留可能な貯留室、および該貯留室と連通し該貯留室よりも薄くまたは細く形成された反応室を有し、前記回転体の回転軸線は前記容器を貫き、前記反応室は前記貯留室よりも前記回転軸線から遠くに位置するように形成されて、前記反応容器の前記貯留室に収容された液体を前記反応室に導入する液回転処理装置である。
本装置によれば、前記反応容器の前記貯留室内にある液体に遠心力を加えて、該貯留室よりも回転軸線から遠くに位置する反応室内に、気体を混入しない状態で液体を導入することができる。該反応容器は、第１の発明ないし第５の発明に係る反応容器を用いることができる。
なお、前記反応容器の代わりに後述する棒状部材を装着することによって、懸濁液を均質化するための装置として使用することができる。
第１３の発明によると、回転体を用いて前記反応容器を自転させることによって、貯留室に収容された液体を反応室に、遠心力を利用して導入することができる。したがって、気体や気泡のない状態での液体の薄層化や毛細化を行うことができる。
さらに、容器の自転によって液体を反応室に導入することができるので、反応容器をその外部のみを通るような回転軸線の周りを公転させるような大きなスペースを必要とせず、基本的に１つの容器サイズの小規模な回転装置を利用して液体の導入を図ることができる。
容器を自転させるための回転体を有しているので、該回転体を利用して、該回転体に棒状部材を装着して、容器内に収容した懸濁液中に懸濁する固形物質を破砕しまたは細分化することもできるので多様性がある。
このように、第１３の発明によれば、均質化した懸濁液を遠心力または圧力を利用して、液体を前記反応室に導入することによって、気泡や気体の混入なしに、容易かつ確実かつ均質に液体を薄層化または毛細化して密封することを実現し、これによって、前記液体の温度制御の精度および応答性を高め、例えば、リアルタイムＰＣＲにおける量の測定等の処理を迅速化かつ効率化することができる。
第１４の発明は、前記回転体は流体の吸引吐出が可能で自転可能なノズルであって、該ノズルはその軸方向に沿った回転軸線を有する液回転処理装置である。
本発明によれば、分注チップを装着して液体の吸引吐出や、棒状部材を装着して懸濁液の均質化処理も行なうことができる。また、回転体は上下方向に移動可能な移動部を有する必要があるが、水平方向にも移動可能であれば、種々の位置に設けられた容器に前記回転体を移動することによって、さらに種々の処理を行うことが可能となる。
第１４の発明によると、ノズル自体を回転体として用いることによって、液回転処理装置を分注装置として用いることができ、１の液回転処理装置を用いることによって種々の処理を一貫して自動化することができる。
第１５の発明は、前記回転体は、その回転軸線が前記貯留室の開口部を貫くように、該開口部に装着可能である液回転処理装置である。
第１５の発明によると、前記回転体は、その開口部において装着するようにしている。したがって、本来液体の導入に用いる開口部を、回転体の装着にも用いているので、新たに回転体の取付部を容器に設ける必要がなく、構造が簡単化される。また、回転体と該反応容器との間を螺合や嵌合により確実かつ容易に装着することができる。特に螺合によって回転体を取付ける場合には、回転体の回転を利用することができるので、効率的である
第１６の発明は、前記回転体の下端部には着脱自在に装着されて前記下端部を覆うキャップを有し、該キャップは、前記反応容器の開口部を覆うために該開口部に着脱自在に装着された液回転処理装置である。
第１６の発明によると、前記回転体の下端部に、それを覆うキャップを設け、該キャップを介して容器の開口部が装着されているので、回転体を高速回転する場合に、液体が飛散して、回転体が直接に容器内の液体と接触することを防止しクロスコンタミネーションを確実に避けることができる。また、液体の上方への飛散を防止することによって、液体を下方に押し戻しより効率的に前記反応室への液体の導入を図ることができる。
第１７の発明は、１または２以上の気体の吸引吐出が可能なノズルと、該ノズルの軸方向に沿った回転軸線をもつように該ノズルを回転させる回転駆動部と、該ノズルを移動させる移動部と、該ノズルの下端部において着脱自在に装着される棒状部材と、前記棒状部材が挿入可能で、該棒状部材の回転によって破砕または均質化しようとする固形物が懸濁する懸濁液を収容可能な容器とを有する液回転処理装置である。
ここで、懸濁液に含有する固形物を破砕または均質化しようとする場合には、前記棒状部材を装着して前記容器中に挿入し、該棒状部材を容器中で回転させることによって流体力を加えることによって行う。その場合、前記棒状部材は、例えば、前記容器に挿入した状態において、該容器の内面に接近した外面を有する形状や、歯状の突起や、凹凸等を設ける。または、前記容器の内面及び棒状部材の向かい合う外面は、凹凸状に形成した物であっても良い。なお、前記液回転処理装置において、前記ノズルに装着された分注チップの外部に磁場を該チップ内に及ぼしまたは除去可能な磁力手段を設けるようにしても良い。
ここで、「容器の内面に接近した外面を有する」としたのは、前記棒状部材をこのような状態で回転させることによって、棒状部材の外面と容器の内壁面との間の狭い領域に、粘性に基づく懸濁液の流れを生じさせて、固形物に流体力を加えて破砕または均質化するためである。ここで、「固形物」は、例えば、生体の組織であり、その場合には「破砕または均質化」は組織を細胞レベルにまで分解することをいう。
ここで、棒状部材の外面は、棒状部材自身の外面の場合と、棒状部材の外側を除去可能なカバーで被覆した場合のカバーの外面の場合とがある。後者の場合には、棒状部材自体は、液体と接触しないので、カバーを交換することによって、洗浄なしで繰り返して処理に使用することができる。
第１７の発明によると、回転可能なノズルを用いることによって、ノズルに分注チップを装着して単なる分注装置として用いるだけでなく、ノズルに棒状部材を装着し、該棒状部材を処理対象となる懸濁液を収容する容器内に挿入して回転することによって、該懸濁液中に含有する固形物を破砕しまたは細分化することができる。したがって、多様な処理に用いることができるとともに、各種処理を一貫して自動的に行うことができる。
また、第１７の発明によると、回転体に装着した該棒状部材を容器内で回転することによって、懸濁液中の固形物を破砕しまたは細分化することによって、懸濁液を均質化することができる。
さらに、前記棒状部材表面を凹凸状に形成することによって、凹凸面によって乱流を生じさせて、固形物の攪拌・破砕・細分化に一層有効である。
第１８の発明は、前記棒状部材は、磁性を帯びた磁性体を有するとともに、前記懸濁液には、破砕または均質化しようとする固形物および磁性粒子が懸濁する液回転処理装置である。
ここで、磁性粒子は、必要ならば目的物を捕獲するための結合物質でコーティングしておく。これによって、該磁性粒子に均質化または破砕された固形物を結合させて、容器または前記ノズルに装着した分注チップ外から磁場をかけて容器の内壁面または分注チップの内壁に吸着させて捕獲することが可能となるからである。その場合、前記棒状部材を磁石等の磁性体で形成することで、磁性粒子をも効果的に攪拌し、分離、移送することができる。
なお、前記棒状部材が帯びる磁性は、該棒状部材の軸方向に垂直な方向に磁力線が向いていることが好ましい。これによって、棒状部材の回転によって、磁力線方向または極性が反転を繰り返すように変動することになり、回転によって前記磁性粒子を効果的に動かし攪拌することができる。
また、前記容器にその外部に接近して前記棒状部材よりも強力な磁力を有する磁力体を設けることによって、磁性粒子を容器の内壁面に吸着させて分離することができる。
ここで、前記磁力体は、該容器に対して接離可能に設けるようにしても良い。攪拌の際には磁力体を容器に接近させ、磁性粒子を全て前記棒状磁力体に吸着させようとする際には該磁力体を容器から離間させることによって、種々の処理を行うことができる。
第１８の発明によれば、懸濁液中に磁性粒子を懸濁させた状態で、棒状部材を回転させて、前記固形物を破砕または細分化し、該磁性粒子によって、その固形物を一部付着させて分離することができる。また、磁性粒子を結合用物質で被覆することによって、特異的反応の促進にも用いることができる。また、該装置を用いることによって、前記磁性粒子を前記棒状部材に吸着させて容器から容器への移送を行うことができる。
本発明の実施の形態に係る反応容器を示す斜視図である（実施例１）。 本発明の実施の形態に係る反応容器をノズルに装着した状態を示す図である。 本発明の実施の形態に係る反応容器をノズルに装着した状態を示す図である（実施例２，３）。 本発明の実施の形態に係る反応容器をノズルに装着した状態を示す図である（実施例４，５）。 本発明の実施の形態に係る反応容器をノズルに装着した状態を示す図である（実施例６，７，８）。 本発明の実施の形態に係る反応測定処理システムを示す全体図である。 本発明の実施の形態に係る液回転処理装置を示す側面図である。 本発明の実施の形態に係る均質化処理に用いる容器および棒状部材の例を示す概念図である。 本発明の実施の形態に係るフィルタ内蔵チップの使用状態説明図である。 本発明の実施の形態に係る反応測定装置の側面図である。 本発明の実施の形態に係るトリガー光源および受光部の例を示す斜視図である。 本発明の実施の形態に係るトリガー光源および受光部の他の例を示す斜図である。 本発明の実施の形態に係る処理流れ図である。
続いて、図面に基づいて本発明の実施の形態について説明する。なお、この実施の形態は特に指定のない限り本発明を制限するものと解釈してはならない。また、各実施例において同一のものは同一の符号で表わし説明を省略した。
図１は、本発明の実施の形態の第１の実施例に係る反応容器１１を示す斜視図である。
該反応容器１１は、開口部１３を有する円筒状の貯留室１２と、該貯留室１２と連通し該貯留室１２よりも薄く薄層化された反応室１５を挟んで層状に形成され、その全体が透光性の反応部１４とを有するものである。前記開口部１３は、後述するキャップ２０を介して回転体としてのノズル２２に装着可能である。該反応室１５は、前記貯留室１２の下方で、かつ、前記開口部１３または貯留室１２の軸線に対して、貯留室１２よりも位置座標として遠い位置に設けられている。前記開口部１３または貯留室１２の軸線は、後述する回転体としてのノズル２２に該反応容器１１が装着された際には、該回転体の回転軸線と一致する。
したがって、該回転体を回転させた場合に、前記貯留室１２内の液体に遠心力が加えられ、前記回転軸線よりも遠い位置にある前記反応部１４の反応室１５内に液体が導入される。前記反応室１５は、前記貯留室１２の内側壁面に入口をもち該反応室１５の上部に出口をもつ細い液体導入用流路１６、および、該反応室１５の下部に入口をもち前記貯留室１２の底面に出口をもつ細い排気用流路１７を通して、前記貯留室１２と連通している。
該排気用流路１７は前記軸線に沿って設ける。これによって、前記軸線について前記反応容器１１を回転した場合に、遠心力によって液体の流れが妨げられない。前記反応部１４は、前記反応室１５を両側から平面で挟むように形成され、その片面のプレート１８は、押圧によって変形しやすいポリエチレンまたはシリコーン等の軟質材で形成されて、前記反応室１５や液体導入用流路１６、排気用流路１７が形成された反応部１４の本体に接着剤等により、高い水密性をもって取り付けられている。前記開口部１３の内面１９は螺刻されており、後述する容器状のキャップ２０の外面と螺合可能である。
図２（ａ）は、本発明の実施の形態に係る液回転処理装置５０が有する回転体の下端部に前記第１の実施例に係る反応容器１１を装着した場合の一部断面の側面図を示すものであり、図２（ｂ）は、その正面図を示すものである。
本実施の形態に係る液回転処理装置５０の回転体として、流体の吸引および吐出が可能であり、かつその軸心について回転可能なノズル２２を有している。該ノズル２２の下端部を覆うようにして、前記キャップ２０の上側の内面が前記ノズル２２の螺合部２３の外面と螺合している。これによって、ノズル２２が、装着される反応容器１１またはその収容液との接触を防止することができる。該キャップ２０の外面は螺刻されており、前記反応容器１１の前記開口部１３の内面と螺合することによって該反応容器１１が前記ノズル２２に装着される。ノズル２２と連結し該ノズル２２とともに回転可能に設けられたシリンダ（図示せず）は、シリンダ状部材２１の内部に設けられ、該シリンダ状部材２１にベアリング（図示せず）を介して回転可能に支持されている。前記ノズル２２の流体の吸引吐出を行うために、前記シリンダ内には、ノズル２２内の圧力を調整するプランジャ（図示せず）を上下動させるロッド２４を有している。該ロッド２４の上端には、該ロッド２４の径よりも大きな径をもつ端部２４ａが設けられている。回転可能な前記シリンダ内に挿入されるロッド２４は、前記ノズル２２またはシリンダは回転不能に設けられている。
このように、本実施の形態にあっては、前記螺合部２３と前記キャップ２０との間、および該キャップ２０と前記反応容器１１の前記開口部１３との間は、螺合によって連結されている。したがって、前記回転体としての前記ノズル２２の回転によって、各螺合は締まる方向に螺刻されている必要がある。
なお、図２（ａ）において、符号２５，２６は、各々前記流路１６，１７を閉鎖して、該反応室１５に導入された液体を密封するための閉鎖位置を示すものである。流路１６，１７の閉鎖は、前記プレート１８を該閉鎖位置２５，２６において、後述する加熱冷却部によって加熱して変形することによって行う。
図３（ａ）は、本発明の実施の形態の第２の実施例に係る反応容器３１が装着された前記液回転処理装置５０の回転体の下端部を示すものである。
該反応容器３１は、前記反応容器１１と同様に、前記キャップ２０を介して、前記回転体としての前記ノズル２２に螺合により装着されるものである。しかし、該反応容器３１では、前記反応容器１１と異なり、貯留室３２には、その底面に窪み３５が設けられており、薄層化された反応室３３と円筒状の貯留室３２とを連通する液体導入用流路３６、排気用流路３９は、該貯留室３２の底面または前記窪み３５にその入口と出口をもつように連通している。本実施例では、前記貯留室３２に収容された液体は、一旦、重力によって、前記窪み３５内に落した後に遠心力によって、前記反応室３３に導入するようにしているので、特に、量が少ない液体を導入する場合に適している。ここで、符号３７，３８は、該反応部３４に導入された液体を密封するための流路３９，３６の閉鎖位置である。
図３（ｂ）は、本発明の実施の形態の第３の実施例に係る反応容器４１が装着された前記液回転処理装置５０の回転体の下端部を示すものである。
該反応容器４１は、第１および第２の実施例に係る反応容器１１，３１と異なり、分注チップ形状をしており、前記回転体としてのノズル２２を回転させて遠心力を加えることによって液体を薄層化するのではなく、前記ノズル２２の前記ロッド２４を動かして前記反応容器４１内を負圧にして液体を吸引することによって液体を薄層化するものである。
該反応容器４１は、前記回転体としてのノズル２２の螺合部２３と螺合することによって閉塞される開口部を有する円筒状の貯留室４２と、該貯留室４２の下方で、該貯留室４２と流路４４を介して連通し該貯留室４２よりも薄く形成され、全体が透光性の薄層化された反応部４８の反応室４３と、該反応室４３の下方に設けられ、該反応室４３と連通し吸引吐出口を有する細径部４５とを有するものである。また、前記反応室４３の片面は、前述した実施例と同様に軟質性のプレートで形成されている。
本実施例に係る反応容器４１によれば、液体が収容された図示しない容器内に前記細径部４５を挿入し、前記ノズル２２によって、前記吸引吐出口および前記反応室４３を少し越える位置にまで液体を吸引することによって、前記反応室４３に液体を導入することによって薄層化する。ここで、符号４６，４７は、前記反応室４３を密封するための閉鎖位置であり、前記プレートを加熱により変形することによって行う。
図４（ａ）は、本発明の実施の形態の第４の実施例に係る反応容器１３１が装着された前記液回転処理装置５０の回転体の下端部を示すものである。
該反応容器１３１は、前記反応容器１１，３１，４１等と同様に、前記キャップ２０を介して、前記回転体としての前記ノズル２２に螺合により装着されるものである。また、反応室１３３は、貯留室１３２の軸線、すなわち、回転軸線に対して貯留室１３２よりも遠い位置にある。しかし、該反応容器１３１は、薄層化された反応部１３４の反応室１３３と円筒状の貯留室１３２とは、１本の流路１３６によってのみ連通している。本実施例では、前記貯留室１３２に収容された液体は、一旦、重力によって、窪み１３５に落とした後に、遠心力によって、該窪み１３５に入口を持つ流路１３６を通って前記反応室１３３に導入するようにしている。この場合には、該反応部１３４の片面を軟質材のプレートで形成して、流路１３６を押圧して密封するようにしても良い。しかし、１本の流路１３６でのみ反応室１３３が貯留室１３２と連通しているので密封しなくても、液体が反応室１３３から漏れる量は小さい。本実施例に係る反応容器１３１にあっては、反応部１３４の構造が簡単であり、流路の閉鎖が１箇所で済むかまたは必要がないので取り扱いやすい。
図４（ｂ）は、本発明の実施の形態の第５の実施例に係る反応容器１４１が装着された前記液回転処理装置５０の回転体の下端部を示すものである。
該反応容器１４１は、前記反応容器１３１と同様に、薄層化された反応室１４３は、円筒状の貯留室１４２の軸線すなわち回転軸線よりも遠い位置にあり、かつ前記反応部１４４の反応室１４３と前記貯留室１４２との間は、１本の流路１４５によってのみ連通している。ただし、反応容器１３１と異なり貯留室１４２には窪みは設けられていない。前記反応部１４４の片面を軟質材のプレートで形成して、流路１４５を押圧して密封するようにしても良い。しかし、１本の流路１４５のみで反応室１４３と貯留室１４２とが連通しているので密封しなくても、液体が前記反応室１４３から漏れる量は小さい。本実施例に係る反応容器１４１にあっては、反応部１４４の構造が簡単であり、流路の閉鎖が１箇所で済むかまたは必要がないので取り扱いやすい。
図５（ａ）は、本発明の実施の形態の第６の実施例に係る反応容器１５１が装着された前記液回転処理装置５０の回転体の下端部を示すものである。
該反応容器１５１は、前記反応容器１１，３１，４１，１３１，１４１と異なり、反応部１５５の反応室１５３は、貯留室１５２の横に流路１５６を介して位置している。該反応室１５３は、貯留室１５２の軸線すなわち回転軸線に対して、明らかに前記貯留室１５２よりも遠い位置にある。本実施例に係る反応容器１５１にあっては、反応室１５３が前記貯留室１５２の横側に設けられているので、該反応室１５３が全体として貯留室１５２よりも遠くに設けられているので、強い遠心力を加えることができて反応室１５３への液体の導入が容易である。
図５（ｂ）は、本発明の実施の形態の第７の実施例に係る反応容器１６１の開口部にキャップ１７１を装着した断面図を示すものである。
該反応容器１６１は、反応容器本体１６２と、該反応容器本体１６２と結合部１７０によって結合する１本の回転体連結軸１６７とからなっている。前記反応容器本体１６２は、前記キャップ１７１が装着可能な開口部を有する円筒状の貯留室１６３と、該貯留室１６３と連通する薄く形成された反応部１６５の反応室１６４とを有する。また、前記貯留室１６３の底面には窪み１６６が設けられている。前記窪み１６６から１本の流路１７２によって反応室１６４と連通している。また、前記回転体連結軸１６７の上端は、図示しない回転体に嵌合、螺合等によって連結して、該回転体の回転に連動して、該回転体連結軸１６７従って前記反応容器本体１６２が回転可能である。
また、該回転体連結軸１６７の下端１６９は、図示しない軸受部と嵌合または接触可能であり、該回転体連結軸１６７を下端において回転可能に保持する。なお、前記反応室１６４は、回転軸線すなわち前記回転体連結軸１６７をその軸方向に沿って貫くような直線に対して、前記貯留室１６３よりも遠い位置にある。なお、本実施例に係る反応容器１６１であっても、回転体に装着された場合の回転軸線は、該回転体連結軸１６７、すなわち反応容器１６１の一部を貫いていることになる。本実施例に係る反応容器１６１にあっては、前記反応室１６４に対して、回転軸線が前記貯留室１６３よりもさらに外側の回転体連結軸１６７を通るようにすることが可能となっているので、前記開口部との間で連結ができないような回転体についても適用することができ汎用性がある。
図５（ｃ）は、本発明の実施の形態の第８の実施例に係る反応容器１６１が装着された前記液回転処理装置５０の回転体の下端部を示すものである。
該反応容器１８１は、前記反応容器１６１と同様に、反応容器本体１８２と、該反応容器本体１８２と結合部１７０によって結合する１本の回転体連結軸１６７とからなっている。該反応容器本体１８２は、前記キャップ１７１が装着可能な開口部を有する円筒状の貯留室１８３と、該貯留室１８３と流路１８６によって連通する薄く形成された反応部１８５の反応室１８４とを有する。しかし、前記反応容器１６１とは異なり、窪みが設けられていない。
なお、本実施例に係る反応容器１８１であっても、回転体に装着された場合の回転軸線は、該回転体連結軸１６７、すなわち反応容器１８１を貫いていることになる。本実施例に係る反応容器１８１にあっては、回転軸線が、前記貯留室１８３よりも前記反応室１８４に対しさらに外側の回転体連結軸１６７を通るようにすることが可能となっているので、前記開口部との間で連結ができないような回転体についても適用することができ汎用性がある。
図６は、本発明の実施の形態に係る反応測定処理システム１０の全体を示す概念図である。
該反応測定処理システム１０は、前記液回転処理装置５０と、種々の検体や試薬等に基づいて検体が含有した懸濁液を均質化、抽出、反応、移送、薄層化等の測定準備を行う液処理領域５１と、前記反応容器の反応室に密封された溶液についてリアルタイムＰＣＲを実行するために光情報を得る反応測定装置５２とを有している。
図６または図７に示すように、前記液回転処理装置５０は、回転体としての、回転可能な複数（この例では８連）のノズル２２を有し、該ノズル２２の先端よりやや上部に設けた螺合部２３に種々の部材を装着して、種々の処理、例えば、液体の薄層化、懸濁液の均質化、液体の分注、移送、夾雑物の除去、目的物質の抽出、攪拌、洗浄等を可能とする装置である。
該液回転処理装置５０は、図６および図７に示すように、複数（この例では８連）の前記回転体としてのノズル２２と、前記キャップ２０によって覆われ、吸引吐出口が設けられた該ノズル２２と、前記キャップ２０を螺合により装着する前記ノズル２２の下端よりやや上部に設けた螺合部２３と、該ノズル２２と連結したシリンダ２２ａ内でプランジャ（図示せず）を摺動させるためのロッド２４とを有する。さらに、該液回転処理装置５０は、８連の各前記ノズル２２およびシリンダ２２ａをその軸心について回転させるために同心に設けた各歯付プーリ５３と、８連の該ノズル２２及びシリンダ２２ａを回転させるためのモータ８２と、該モータ８２のモータ軸８３と、８個の前記歯付プーリ５３とモータ軸８３とに掛け渡されたベルト８４とを有する。符号８５は前記ベルト８４の張力調整用のローラである。ここで、図６においては、前記モータ８２、モータ軸８３、ベルト８４、張力調整用ロータ８５を省略して見やすくしている。また、図７におしては、前記反応容器１１等の装着は省略している。
８本の前記ロッド２４は、駆動板５４の縁に設けた８個の各切欠き部に該ロッド２４の径よりも大きな形をもって半径方向に突出している端部２４ａを掛けるようにして取り付け、該駆動板５４は、ボール螺子８８と螺合するナット部８７と連結している。前記ロッド２４は、前記シリンダ２２ａに設けられたばねによって常時下方向に付勢されている。そのため、前記ロッド２４は、上方向に動く場合には前記ナット部８７によって上げられるが、下方向に下がる場合には、該ナット部８７によるのではなく前記ばね力によって下がる。該ボール螺子８８は、断面コの字状の支持部材５６に設けられたモータ５５によって回転駆動され、これによって、前記駆動板５４および８本の前記ロッド２４が一斉に上下動する。
図７において、符号２３ａは、装着した分注チップを除去するためのチップ除去板であり、符号２３ｂは、該チップ除去板２３ａを押し下げるための押し下げ棒であり、該押し下げ棒２３ｂは、前記駆動板５４を前記ロッド２４の下死点より下方向にまで下げることによって、該駆動板５４によって押し下げられる。符号２３ｃは圧力センサ接続用の流路である。
該支持部材５６は、筐体５７内に設けたボール螺子機構によって構成された上下動機構によって上下動可能である。なお、モータ５８は該ボール螺子を回転駆動するものである。該筐体５７の下方には、図上左右方向に磁石８９を動かして、前記ノズル２２に装着した分注チップの外側からチップ内に磁場を及ぼしまたは除去するための磁石８９移動用のモータ５９、水平棒６０、ロッド６１、および磁石８９からなる磁力手段を設けている。
なお、該液回転処理装置５０は、上側から吊り下げられるように設けられ、前記反応測定処理システム１０の全域を覆うように、図示しない直動機構を利用したＸ軸Ｙ軸移動機構によって移動可能に設けられている。
図６の液処理領域５１は、検体が懸濁する懸濁液を収容する８連の検体収容ウェル６２ａを有するカートリッジ容器６２と、５列×８行のウェルを有するマトリクス状容器６５と、リアルタイムＰＣＲを実行するために必要な各種試薬や物質または処理結果物を収容するための８個のカートリッジ容器７０と、８個の前記反応容器１１およびキャップ２０を保持する保持用ラック７０ａとを有する。
さらに、前記検体収容ウェル６２ａには各々その検体に関する情報を示すバーコード６２ｂが付されている。該バーコード６２ｂは、バーコードを読み取るバーコード読取部６３が走査するように移動して読み取る。符号６４は、該バーコード読取部６３の移動機構を表す。
前記マトリクス状容器６５には、前記検体を含有する懸濁液を均質化処理した後に夾雑物を除去するためのフィルタ内蔵チップ６６列と、分注チップ６７列と、均質化処理を実行するための凹凸面を有する容器６８列と、ＰＣＲに必要な試薬を収容する容器６９列とが保持されている。
図８は、前述した懸濁液の均質化処理に用いる容器の例および該容器に挿入して回転処理を行うべき均質化用の棒状部材の例を示す。均質化処理は、検体が生体組織であるような場合に、その生体組織を細胞のレベルにまで破砕して、細胞から核酸等の遺伝物質の抽出を容易化するために行うものである。
図８（ａ）は、懸濁液を収容する容器９１と、その容器内面の径よりやや小さい径をもち、容器内に挿入した際に、含有する固形物を破砕するのに十分な程度の隙間が生ずるように、該容器内面に近接する外面を有する大きさをもつ棒状部材９０であり、図８（ｂ）は、懸濁液に磁性粒子を混入させて、均質化された懸濁液中から、破砕された固形物質を捕獲する場合に用いるものである。この場合には、前記棒状部材自体も軸方向に垂直な方向の磁力線をもつようにして、磁性粒子を攪拌させるようにするものである。なお、容器の外部に前記棒状部材自体の磁力よりも強力な磁力を持つ磁石９３を設けて、前記磁性粒子を容器の内壁に吸着させるようにしても良い。
図８（ｃ）は、容器６８の内面を凹凸状にするとともに、前記棒状部材９４の外面をも凹凸状にして、懸濁液中の固形物を破砕しやすくしたものである。
図８（ｄ）は、容器９１と、その容器内面の径よりも小さい径をもち、容器内に挿入した際に、含有する固形物を破砕するのに十分な程度の隙間が生ずるように、その容器内面に接近した状態で、容器の軸線の周りを回転しながら自転する棒状部材９５である。
図８（ｅ）は、容器９１の外部に、容器に対して接離可能に複数の磁石９３を設けるとともに、前記棒状部材９６は、４本の棒磁石をその極性が相互に異なるように、軸方向入に沿って隣接して並べたものである。これによって、懸濁液中に混入させた磁性粒子の攪拌をより効果的に行うことができる。
図８（ｆ）は、前記棒状部材９６は、複数の磁石を、隣接する磁石の極性を相互に反転させた状態で積み重ねて形成したものである。これによって、懸濁液中に混入させた磁性粒子の攪拌をより効果的に行うことができる。
図９は、前記処理領域のマトリクス状容器６５に保持したフィルタ内蔵チップ６６を前記液回転処理装置５０に装着して用いる場合の使用状態を示すものである。
該フィルタ内蔵チップ６６は、分注チップ６７に嵌合して使用されるものである。該分注チップ６７は、上端に設けられたフランジ６７ａと、液体を収容する貯留部６７ｂと、該貯留部６７ｂの下側に設けられ、前記フィルタ内蔵チップ６６の開口部に嵌合する嵌合部６７ｃと、前記貯留部６７ｂの下方で、前記貯留部６７ｂと連通し、該貯留部６７ｂよりも細径であって、液体の吸引吐出口を有する細径部６７ｄとを有するものである。
前記フィルタ内蔵チップ６６は、上端に設けられたフランジ６６ａと、前記分注チップ６７の嵌合部６７ｃによる嵌合が可能な開口部をもち、かつ液体の貯留が可能であってフィルタ１００が内蔵された貯留室６６ｂと、該貯留室６６ｂの下方に設けられ該貯留室６６ｂと連通し、該貯留室６６ｂよりも細径の細径部６６ｃとを有する。該フィルタ１００は、濾過すべき対象に応じたポア径をもつことが必要である。
該フィルタ内蔵チップ６６を用いて、懸濁液中からの夾雑物を除去しまたは目的物を分離するには、図９に示すように、前記液回転処理装置５０に設けた前記ノズル２２の先端部を前記分注チップ６７の上端開口部に嵌合させるとともに、該液回転処理装置５０に設けた係合部材９９と前記分注チップ６７の上端に設けたフランジ６７ａとを係合させて装着する。次に、該分注チップ６７の嵌合部６７ｃに前記フィルタ内蔵チップ６６の貯留室６６ｂの開口部を嵌合させることによって、該フィルタ内蔵チップ６６を装着する。このように結合した状態で、該フィルタ１００を液体が通過するように液体を吸引または吐出することで、液体中の夾雑物や目的物質を分離する。
図６または図１０に示すように、前記反応測定装置５２は、目的となる溶液を前記反応室１５（または３３，４３等）内に導入して密封した８個の前記反応容器１１を温度制御および光学的測定が可能なように保持するＰＣＲユニット８０と、該ＰＣＲユニット８０に保持された前記反応容器１１の反応部１４を加熱または冷却するために、各反応部１４を積層方向に沿った両側から挟むようにして設けたペルチェ素子を有する加熱冷却部７８，７９と、該反応室１５内において、標識物質として蛍光物質を用いた場合に該標識物質からの光情報を得るために励起用光を前記各反応室１５内に各照射位置７５において、照射するトリガー光源７１と、該反応室１５からの光を受光位置７６において受光する受光部７２および受光した光を電気信号に変換する光電子増倍管７３とを有する。
図６および図１０に示すように、前記反応容器１１は、その開口部１３は前記キャップ２０で覆われた状態で、さらには前記ノズル２２に装着された状態で、前記ＰＣＲユニット８０の８個の孔８０ａに各々挿入され、開口部１３の段差部分で支えられ、前記反応部１４は、該ＰＣＲユニット８０のスリット８０ｂに差し込まれる。前記ＰＣＲユニット８０の下方には、平板状の前記加熱冷却部７８，７９が、前記反応部１４を挟むようにしてその積層方向に沿った両側に設けられている。
該加熱冷却部７８，７９は開閉機構８１によって前記反応部１４に対して接離可能に設けられている。該反応部１４の前記プレート１８が設けられた側面側にある加熱冷却部７８には、前記閉鎖位置３７，３８に対応する箇所に、前記プレート１８を押圧変形するための突起部１０１，１０２が平板状の加熱冷却部７８の側面の法線方向に突出するように設けられている。前記反応容器１１を前記ＰＣＲユニット８０に設置する際には、前記開閉機構８１により、加熱冷却部７８，７９を反応部１４から遠ざかる位置に移動させ、加熱冷却を行う際には、該加熱冷却部７８，７９を反応部１４に接近または接触させた状態で行う。該加熱冷却部７８，７９に対する温度制御については、図示しない情報処理装置からのプログラム制御によって、該加熱冷却部７８，７９に設けられたペルチェ素子に流す電流の向き及び大きさを設定することによって行う。
また、該反応測定装置５２には、前記反応室１５内での光情報を測定するための光情報測定部が設けられている。ここでは、前記反応室１５内の量を測定する目的物質を種々の蛍光物質で標識化した場合を想定すると、該光情報測定部は、８個の前記反応部１４内に各々設定した照射位置７５において励起用光を照射するためのトリガー光源７１と、前記反応部１４内における発光を、８個の各反応部１４の所定の受光位置７６において受光するための受光部７２と、受光した光を電気信号に変換する光電子増倍管７３とを有している。図６（図１１，図１２でも同様）においては、前記照射位置７５、受光位置７６は、前記加熱冷却部７８，７９に向かい合う側面側に設けており、図１０では、前記加熱冷却部７８，７９に向かい合う側面とは異なり、反応部１４の層形成面（または厚み部分）に設けている。また、照射位置７５と、受光位置７６は、同じ側面に設ける場合と、照射方向および受光方向が互いに直角をなすように２つの隣接した側面に各々設けるようにしても良い。
図１１は、前記トリガー光源７１と、前記受光部７２について、具体例を示したものである。前記トリガー光源７１は、８個の各反応部１４の各照射位置７５にまで延びる光ファイバ７４の束を支持する回転板１０３と、該光ファイバ７４の束に対応する位置に穿設された孔に光学レンズ１０５が嵌め込まれた回転板１０４と、複数種類（この例では４種類）の波長を持つレーザ光を発する各レーザ光源（図示せず）からのレーザ光を導光する光ファイバ１０７が、前記光学レンズ１０５の走行経路に沿った円周上に等間隔に配列された支持板１０６と、前記回転板１０３および回転板１０４を連結した状態で回転可能に支持する一方、前記支持板１０６については回転不能となるように支持する軸１０８とを有している。該トリガー光源７１によれば、複数種類の波長を持つレーザ光を生成する４種類の光源からの光を時間的に切り換えて、一斉に前記照射位置７５において、８個の各反応室１５に一斉に光を照射することができる。該トリガー光源７１は、前記光源選択部を有することになる。なお、前記照射位置７５に設けられた光ファイバ７４の先端部が照射端部に相当する。
前記受光部７２は、８個の前記反応室１５の各受光位置７６にまで延びる８本の光ファイバ７７を等間隔に配列するように支持した支持板１０９と、該支持板１０９の前記各光ファイバ７７の配列位置に対応する円周上で、前記光ファイバ７７の径に対応する面積をもつ孔１１１が穿設された回転板１１０と、該回転板１１０と独立に回転可能に設けられ、複数種類（この例では４種類）のフィルタ１１３が配列された回転板１１２と、前記支持板１０９については回転不能に、前記回転板１１０および回転板１１２に付いては独立に回転可能に支持する軸１１４とを有する。この受光部７２は、受光位置選択部と、フィルタ選択部とを有することになる。なお、前記受光位置７６に設けられた光ファイバ７７の先端が前記受光端部に相当する。
図１２は、他の実施例に係るトリガー光源１１５および受光部１１６とを示すものである。前記トリガー光源１１５は、８個の前記反応部１４の各照射位置７５にまで延びる８本の光ファイバ７４を等間隔に配列するように支持した支持板１１７と、該支持板１１７の前記各光ファイバ７４の配列位置に対応する円周上で、前記光ファイバ７４の径に対応する面積をもつ孔１１９が穿設された回転板１１８と、該回転板１１８と独立に回転可能に設けられ複数種類（この例では４種類）の光源からの光ファイバ１２１が等間隔に配列された支持板１２０と、該支持板１１７については回転不能に、前記回転板１１８に付いては回転可能に支持する軸１２２とを有する。該トリガー光源１１５は、前記光源照射位置選択部を有することになる。
前記受光部１１６は、８個の前記反応室１５の各受光位置７６から延びる８本の光ファイバ７７を束にして支持する支持板１２３と、該支持板１２３の前記各光ファイバ７７の束に対応する位置および大きさをもつ複数（この例では４個）の孔を穿設して４種類のフィルタ１２５を設けた回転板１２４と、前記支持板１２３については回転不能に、前記回転板１２４については回転可能に支持する軸１２６とを有している。したがって、該受光部１１６は、前記フィルタ選択部を有していることになる。
続いて、以上説明した反応測定処理システム１０を用いた処理の流れについて、図１３に基づいて説明する。
ここでは、所定の検体に含まれるＤＮＡの量を測定するために、リアルタイムＰＣＲ法を用いて測定する場合について説明する。リアルタイムＰＣＲは、核酸プローブを用いた核酸の濃度を測定する方法である。その方法は、例えば、蛍光色素で標識化された核酸プローブが、目的核酸にハイブリダイズした際に、蛍光色素が結合した部分の塩基の種類及び塩基配列に依存した程度で、蛍光色素の発光が減少するという現象、または、核酸プローブを目的核酸から除去することによって発光強度が増大するという現象（発光消光現象）を利用したり、または二本鎖ＤＮＡに挿入されることで蛍光を発する試薬を反応系に加え、増幅に伴う蛍光を検出する方法を利用し、その蛍光強度を検出することで定量を行う方法（インターカレーター法）を用いる。
前記反応測定処理システム１０の前記カートリッジ容器６２には、予め８個の患者等から得た皮膚等の生体組織が懸濁する懸濁液からなる検体が収容されている。また、容器６９、カートリッジ容器７０には、例えば、ＰＣＲに必要な試薬、ＤＮＡポリメラーゼ、反応バッファ液、蛍光試薬、プライマー、その他の試薬等が予め収容されている。前記液回転処理装置５０の前記ノズル２２を、図示しない昇降機構によって、図示しないチップラックに保持された８本の分注チップに対して押し下げることによって８本の分注チップを一斉に嵌合によって装着して、前記カートリッジ容器６２に収容されている前記検体を一斉に吸引し、該液回転処理装置５０を移動して、均質化用の容器６８群にまで移送して容器内に吐出する。
該分注チップは、前記駆動板５４を押し下げて、押し下げ棒２３ｂを介して前記チップ除去板２３ａを押し下げて除去される。次に、前記液回転処理装置５０のノズル２２の前記螺合部２３に、前記棒状部材９４を該ノズル２２を回転させることによって螺合し、昇降機構によって該棒状部材９４を該容器６８内に挿入し、前記回転機構を用いて該ノズル２２を回転させることによって、該懸濁液に含有する固形物である生体組織をその細胞レベルにまで破砕または均質化する。
次に、前記液回転処理装置５０の前記螺合部２３から前記棒状部材９４を前記回転機構を用いて逆回転によって外した後、該液回転処理装置５０を前記分注チップ６７が収容されている位置、すなわち、マトリクス状容器６５の図上左から２番目の列にまで移動して、前記係合部材９９を用いてノズル２２に一斉に８本装着する。次に、該分注チップ６７を、前記容器６８にまで移動させ、該容器６８内に収容された懸濁液を吸引する。該分注チップ６７は該懸濁液を貯留した状態で、フィルタ内蔵チップ６６が収容されている位置、すなわちマトリクス状容器６５の図上左の列にまで移動し、該分注チップ６７の嵌合部６７ｃに前記フィルタ内蔵チップ６６の開口部を嵌合させて分注チップ６７に嵌合させる。この状態で、前記容器６９の位置にまで、該液回転処理装置５０を移動し、該フィルタ内蔵チップ６６の細径部６６ｃを該容器６９に挿入して、均質化された懸濁液を吐出させる。
すると、該フィルタ内蔵チップ６６の前記フィルタ１００によって、該懸濁液中の夾雑物が捕獲され、夾雑物のない目的ＤＮＡを含有する溶液が前記容器６９内に吐出されることになる。次に、該フィルタ内蔵チップ６６を除去した後、試薬等の収容されているカートリッジ容器７０にまで移送し、ＤＮＡを含有する溶液を前記分注チップ６７で吸引して、必要な試薬、例えば、蛍光物質で標識化したプローブ等が収容されたカートリッジ容器７０の所定ウェルに移送かつ吐出して、必要な試薬と混合した溶液を生成する。前記係合部材９９を操作して８本の前記分注チップ６７を一斉に除去する。
次に、前記液回転処理装置５０のノズルヘッドを移動させて図示しないチップラックにまで前記ノズル２２を移動し、ノズル２２の昇降機構を操作して、該チップラックに保持されている８本の未使用の分注チップ１２７にノズル２２を挿入して嵌合させて装着する。次に、該分注チップ１２７を前記８個の容器６９にまで移動し、該容器６９内に収容された各前記溶液１２８を、未使用の８連の分注チップ１２７内に一斉に吸引される。そして、図１３（ａ）に示すように、前記保持用ラック７０ａに保持されている８個の前記反応容器１１にまで移送され、その各貯留室１２内に前記溶液を吐出する。吐出後、８個の該分注チップ１２７は、前記チップ除去板２３ａによって該液回転処理装置５０の前記ノズル２２から除去されて廃棄される。
次に、該液回転処理装置５０は、８個のキャップ２０が収容されている保持用ラック７０ａの位置にまで移動し、８個の該キャップ２０内に前記ノズル２２を一斉に挿入し、該ノズル２２を回転させることで、８個のキャップ２０を前記各螺合部２３において装着する。
次に、図１３（ｂ）に示すように、該液回転処理装置５０のノズルヘッドを該保持用ラック７０ａの前記反応容器１１が保持されている位置にまで移動し、該ノズル２２に装着された該キャップ２０を該溶液が収容された各反応容器１１の前記開口部１３および貯留室１２内に挿入し、前記ノズル２２を一斉に回転させることによって、該キャップ２０と前記開口部１３とを螺合によって装着させる。そして、前記キャップ２０および開口部１３での螺合のための回転と同じ回転方向で該ノズル２２を一斉に高速回転する。なお、該反応容器１１は、前記保持用ラック７０ａにおいては、その反応室１５は該保持用ラック７０ａに設けたスリット状の空間に各々挿入した状態で保持されているので、ノズル２２の回転中に、該反応容器１１が回転することはない。なお、反応容器１１事態を回転させる場合には、該保持用ラック７０ａの上方において行う。
すると、図１３（ｃ）に示すように、前記各貯留室１２内に収容されていた溶液１２８は、前記反応室１５に遠心力で移動し、該反応室１５内に導入される。
前記溶液１２８が反応室１５に導入された該反応容器１１は、前記キャップ２０をした状態で、ＰＣＲユニット８０にまで前記液回転処理装置５０によって移送され、該ＰＣＲユニット８０の前記孔８０ａとスリット８０ｂの部分で支持されるように保持される。
図１３（ｄ）（ｅ）に示すように、前記加熱冷却部７８を、加熱前に前記反応室１５に接近させ、前記突起部１０１，１０２を、該当する各閉鎖位置２５，２６を押し当てて前記プレート１８を変形させて、前記反応室１５内を一斉に密封状態とする。
次に、該加熱冷却部７８のみならず、加熱冷却部７９を裏側から該反応室１５に一斉に接近させ、または接触させて、ＰＣＲ法に基づき、温度制御を行う。その際、本実施の形態では、ペルチェ素子が設けられた加熱冷却部７８，７９を直接各反応室１５に接近または接触させるようにしているので、温度変化に対して忠実な応答性をもつＰＣＲ用容器を提供することができることになる。
このＰＣＲの増幅工程中において、例えば、図１１に示すように、該各反応室１５内で用いた標識物質である蛍光物質を励起する励起用光を前記トリガー光源７１において、前記回転板１０４で選択した波長の光源からの光を、光ファイバ７４を通って各照射位置７５において、前記各反応室１５中に一斉に照射する。その際、前記受光部７２では、８個の反応室１５について、各受光位置７６で受光した発光を前記回転板１１０によって順次選択し、該当するフィルタ１１３を前記回転板１１２で選択して、前記ＰＭＴ７３に順次入力させる。以上の動作を４種類の全ての光の波長について、全反応室１５から受光した光を電気信号に変えて測定する。これによって、リアルタイムで、蛍光物質の発光強度の様子を測定して、その対象となるＤＮＡの量を測定する。
本実施の形態によれば、検体を含有する懸濁液を均質化し、均質化した懸濁液から目的のＤＮＡを含有する溶液を抽出し、該ＤＮＡに各種試薬を混合した溶液を薄層化し、薄層化した溶液について正確で応答性の高い温度制御を行いながら光情報を得るまでの作業を、コンパクトな装置で効率良く一貫して自動的に行うことができる。
以上の実施の形態は、本発明をより良く理解させるために具体的に説明したものであって、別形態を制限するものではない。したがって、発明の主旨を変更しない範囲で変更可能である。例えば、前記光情報測定装置については、前述したように光を時間的に切り換えて選択するのではなく、ハーフミラー、ミラー、フィルタ等の光学系を用いて光を分配するようにしても良い。
さらに、各種の機構についても上述のものに限られず、例えば、ノズルの回転機構としては、ベルト機構の代わりに歯車機構を用いることも可能である。また、例えば、本発明者によってなされたＰＣＴ／ＪＰ０２／０１１４７（ＷＯ０２／０６３３００ Ａ１）で開示された回転機構を用いることも可能である。
前記反応容器の形状は以上説明したものに限られず、円筒状でなくても良い。また、前記キャップを介在させずに、直接ノズルに装着するようにしても良い。前記液回転処理装置５０のノズルの回転機構や吸引吐出機構、ノズルの数や各種容器の個数についても以上の説明に限定されるものではない。ノズルや容器の個数は１個の場合または８個以外の個数であっても良い。また、前記フィルタは懸濁液中の夾雑物を除去するために用いたが、目的物質を捕獲するために用いても良い。
また、以上の説明では、図１１の光情報測定部を用いて説明したが、図１２の光情報測定部を用いても良い。また、加熱冷却部は、前記反応室の両側に設けるようにしたが片側のみに設けるようにしても良い。さらに、加熱冷却部は固体ではなく液体または気体であっても良い。さらに、以上の説明では、液体の薄層化についての実施例のみを挙げたが、液体の毛細化を行うこともできる。
また、以上の各反応容器、貯留室、反応室、流路、反応部、回転体連結軸、分注チップ、光測定部、キャップ、各種容器、試薬、棒状部材、ノズル、加熱冷却部等の部品、各種機構は、適当に変形しながら任意に組み合わせることが可能である。
本発明に係る反応容器、反応測定装置、および液回転処理装置に関する。本発明は、例えば、主としてＤＮＡ、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｒＲＮＡ、ｔＲＮＡ、プラスミド等の遺伝子に関する処埋、検査、解析が要求される分野、例えば、工業分野、食品、農産、水産加工等の農業分野、薬品分野、衛生、保健、疾病、遺伝等の医療分野、生化学もしくは生物学等の埋学分野等、あらゆる分野に関係するものである。本発明は、特に、ＰＣＲ、リアルタイムＰＣＲ等の種々のＤＮＡを扱う解析や検査に用いることができる。
 符号の説明
１０ 反応測定処理システム
１１，３１，４１，１３１，１４１，１５１，１６１，１８１ 反応容器
１４，３４，４８，１３４，１４４，１５５，１６５，１８５ 反応部
１５，３３，４３，１３３，１４３，１５３，１６４，１８４ 反応室
１８ プレート
２０ キャップ
２２ ノズル（回転体）
２５，２６ 閉鎖位置
５０ 液回転処理装置
５２ 反応測定装置
７１ トリガー光源
７２ 受光部
７３ ＰＭＴ
７８，７９ 加熱冷却部

Claims (16)

  1. 開口部を有し液を貯留可能な貯留室と、該貯留室と連通し該貯留室よりも薄くまたは細く形成された反応室とを有する容器であって、該容器は外部に設けた回転可能な回転体に装着可能であり、該容器が前記回転体に装着された際には、該回転体の回転軸線は前記容器を貫き前記反応室は前記貯留室よりも前記回転軸線から遠くに位置するように形成された反応容器。
  2. 前記回転体は気体の吸引吐出が可能で自転可能なノズルであって、該ノズルはその軸方向に沿った回転軸線を有する請求項１に記載の反応容器。
  3. 前記回転体は、その回転軸線が前記貯留室の開口部を貫くように、該開口部に装着可能である請求項１または請求項２のいずれかに記載の反応容器。
  4. 前記反応室の少なくとも一部が透光性または半透光性である請求項１乃至請求項３のいずれかに記載の反応容器。
  5. 前記反応室の一部または全部は軟質材で形成され、該軟質材を変形することによって、該反応室を密封可能とする請求項１乃至請求項４のいずれかに記載の反応容器。
  6. 前記回転体の下端部に着脱自在に装着されて該下端部を覆うキャップを、前記開口部を覆うために該開口部に着脱自在に設けた請求項３に記載の反応容器。
  7. 開口部を有し液の貯留が可能な貯留室と、該貯留室と連通し該貯留室よりも薄くまたは細く形成された反応室と、前記反応室と連通した流体の吸引吐出口とを有する容器であって、前記貯留室の開口部は流体の吸引吐出を行うノズルの下端部によって閉塞可能となるように形成された反応容器。
  8. 前記反応室の少なくとも一部が透光性または半透光性である請求項７に記載の反応容器。
  9. 前記反応室の一部または全部は軟質材で形成され、該軟質材を変形することによって、該反応室を密封可能とする請求項７または請求項８のいずれかに記載の反応容器。
  10. 請求項１乃至請求項９のいずれかに記載の１または２以上の反応容器と、１または２以上の前記反応室と接触しまたは近接して設けられて該反応室を加熱または冷却する加熱冷却部と、１または２以上の前記反応室内の光情報を得る光情報測定部とを有する反応測定装置。
  11. 前記光情報測定部は、２以上の前記反応容器の前記反応室の各照射位置に設けた２以上の照射端部と、複数種類の波長をもつ光を各々発生する複数種類の光源と、前記光源からの光の内の１種類の光を時間的に切り換えて選択して、前記各照射端部に一斉に導光する光源選択部と、２以上の前記反応容器の前記反応室の各受光位置に設けた２以上の受光端部と、該各受光端部からの光を時間的に切り換えて選択する受光位置選択部と、選択された受光位置からの光が通過すべき複数種類のフィルタを時間的に切り換えて選択するフィルタ選択部と、選択された受光位置からの光であって選択されたフィルタを通過した光を順次入力する光電素子とを有する請求項１０に記載の反応測定装置。
  12. 前記光情報測定部は、２以上の前記反応容器の前記反応室の各照射位置に設けた２以上の照射端部と、複数種類の波長をもつ光を各々発生する複数種類の光源と、前記光源からの光の内の１種類の光を時間的に切り換えて選択し、選択された光を時間的に切り換えて各受光端部に導光する光源照射位置選択部と、２以上の前記反応容器の前記反応室の各受光位置に設けた２以上の受光端部と、前記受光位置からの光が通過すべき複数種類のフィルタを時間的に切り換えて選択するフィルタ選択部と、選択されたフィルタを通過した光を順次入力する光電素子とを有する請求項１０に記載の反応測定装置。
  13. 回転可能な１または２以上の回転体と、該回転体に着脱自在に装着可能に形成された１または２以上の反応容器と、該回転体を回転駆動する回転駆動部とを有し、前記反応容器は、開口部を有し液を貯留可能な貯留室、および該貯留室と連通し該貯留室よりも薄くまたは細く形成された反応室を有し、前記回転体の回転軸線は前記容器を貫き前記反応室は前記貯留室よりも前記回転軸線から遠くに位置するように形成されて、前記反応容器の前記貯留室に収容された液体を前記反応室に導入する液回転処理装置。
  14. 前記回転体は気体の吸引吐出が可能で自転可能なノズルであって、該ノズルはその軸方向に沿った回転軸線を有する請求項１３に記載の液回転処理装置。
  15. 前記回転体は、その回転軸線が前記貯留室の開口部を貫くように、該開口部に装着可能である請求項１３または請求項１４のいずれかに記載の液回転処理装置。
  16. 前記回転体の下端部には着脱自在に装着されて前記下端部を覆うキャップを有し、該キャップは、前記反応容器の開口部を覆うために該開口部に着脱自在に装着された請求項１５に記載の液回転処理装置。
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