JP5511645B2 - 新規アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル化合物、その製造法及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
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Description
・ALKは、アルキレン鎖を表し、
・Wは、基:
−用語「アルキレン」は、2〜6個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖状の2価の基を意味し、
−用語「アルコキシ」は、直鎖又は分枝鎖状であるアルキル鎖が1〜6個の炭素原子を含有する、アルキルオキシ基を意味する
と理解される]
で示される化合物、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、ならびにその薬学的に許容され得る酸又は塩基との付加塩に関するものである。
− 4−{3−[(1R,5S)−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル]プロポキシ}ベンズアミド、
− N−(4−{3−[(1R,5S)−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル]プロポキシ}フェニル)アセトアミド、
− 4−{3−[(1R,5S)−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル]プロポキシ}−N,N−ジメチルベンズアミド、
− N−(4−{3−[(1R,5S)−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル]プロポキシ}フェニル)−N−メチルアセトアミド、
である式(I)の化合物、及びその薬学的に許容され得る酸又は塩基との付加塩に関するものである。
で示される化合物を出発材料として用いて、式(II)の化合物と、式(III):
で示される化合物とを塩基性媒体中で縮合させて、式(IV):
で示される化合物を得て、これと、式(V):
で示される化合物を、式NHRR’[式中、R及びR’は、式(I)について定義されたとおりである]で示されるアミンとカップリングさせることによって、Wが−CONRR’なる基を表す、式(I)の化合物の特定の場合である式(I/a)の化合物の合成中間体として用いることができる。
で示される化合物を、式NHRR’[式中、R及びR’は、式(I)について定義されたとおりである]で示されるアミンとカップリングさせることによって、Wが−CONRR’なる基を表す、式(I)の化合物の特定の場合である式(I/a)の化合物の合成中間体として用いることができる。
で示される化合物を用いて、アミンNHRR’の縮合によって得てもよくて、式(VIII)の化合物は、上記に示した対応するカルボン酸(VI)又はアシルクロライド(VII)を経由して製造される。
で示される化合物を加水分解することによって、式(I/a)の化合物を得ることも可能である。
工程1:4−(3−クロロプロポキシ)ベンズアミド
アセトニトリル10ml中の4−ヒドロキシベンズアミド0.004mol、1−ブロモ−3−クロロプロパン0.004mol及び炭酸セシウム0.006molからなる混合物を、5時間加熱還流した。
工程1の反応混合物に、その合成が刊行物[J. Med. Chem. 1967, 10: 621-623]に記載されている(1R,5S)−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン0.004mol、及びヨウ化ナトリウム0.002molを周囲温度で加えた。次いで、加熱還流を16時間再開した。沈殿をろ取し、アセトニトリルで洗浄した。ろ液を濃縮乾固した。残渣をジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を、水酸化ナトリウム溶液、次いで水で抽出してから、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣を、LichroprepRP−18相上での分取クロマトグラフィーの手法によって精製した。
質量スペクトル:[M+H]+、理論m/z=275.1760;実測m/z=275.1773
工程2で得た生成物を、エタノール10mlに溶解し、これに、2N HClエーテル溶液2mlを加えた。これによって得られた生成物を、ろ取し、エタノールで洗浄し、次いで減圧下で乾燥した。
%C %H %N %Cl−
計算値 61.83 7.46 9.01 11.41
実測値 61.33 7.37 8.85 11.50
工程1:4−{3−[(1R,5S)−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル]プロポキシ}ベンゾニトリル
試験手順は、実施例1、合成経路Aの工程1及び2のそれと同じであるが、工程1での4−ヒドロキシベンズアミドを4−ヒドロキシベンゾニトリルに置き換えた。
上記工程で得た化合物(2.2g)を、エタノール90mlに溶解し、KOH5.1gの存在下、18時間加熱還流した。混合物を、水90mlに注ぎ込み、次いで減圧下で半量まで濃縮した。得られた固体を、ろ取し、イソプロピルエーテルで洗浄し、次いで乾燥した。実施例1、合成経路Aの工程3の手順に従って、塩酸塩を製造した。
%C %H %N %Cl−
計算値 61.83 7.46 9.01 11.41
実測値 61.69 7.39 8.77 11.47
工程1:4−{3−[(1R,5S)−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル]プロポキシ}安息香酸メチル
試験手順は、実施例1、合成経路Aの工程1及び2のそれと同じであるが、工程1での4−ヒドロキシベンズアミドを4−ヒドロキシ安息香酸メチルに置き換えた。
工程1の化合物3.5g、2N 水酸化ナトリウム溶液12.7ml及びメタノール8mlの混合物を、1時間加熱還流した。氷浴中で冷却した反応混合物に、2N HCl12.7mlを加えた。沈殿を水洗し、減圧下で乾燥した。
%C %H %N
計算値 69.79 7.69 5.09
実測値 69.67 7.73 5.44
工程2に記載した生成物1.8g及び塩化チオニル20mlの混合物を、2時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンとともに2回共蒸発させた。固体の残渣を、エチルエーテル中でホモジナイズし、ろ過し、減圧下で乾燥した。
工程3に記載した生成物1gのジクロロメタン中0℃の溶液に、2N アンモニアメタノール溶液4mlを滴加した。次いで、混合物を周囲温度で1時間撹拌し、2N 水酸化ナトリウム溶液、次いで水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留した油を、エタノール10mlに溶解し、これに2N HClエーテル溶液2mlを加えた。これによって得られた生成物を、ろ取し、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥した。
%C %H %N %Cl−
計算値 61.83 7.46 9.01 11.41
実測値 61.57 7.40 8.71 11.53
試験手順は、実施例1、合成経路Aの工程1及び2を繰り返した。
%C %H %N
計算値 70.04 8.08 10.21
実測値 69.24 7.58 9.76
試験手順は、実施例1、合成経路Aの工程1及び2のそれと同じであるが、工程1での1−ブロモ−3−クロロプロパンを1−ブロモ−2−クロロエタンに置き換えた。
%C %H %N
計算値 69.21 7.74 10.76
実測値 69.00 7.72 10.58
試験手順は、実施例1、合成経路Aの工程1及び2のそれと同じであるが、工程1での1−ブロモ−3−クロロプロパンを1−ブロモ−4−クロロブタンに置き換えた。
%C %H %N
計算値 70.80 8.39 9.71
実測値 69.18 8.28 9.37
試験手順は、実施例1、合成経路Aの工程1及び2のそれと同じであるが、工程1での4−ヒドロキシベンズアミドをN−(4−ヒドロキシフェニル)アセトアミドに置き換えた。
%C %H %N
計算値 70.80 8.39 9.71
実測値 70.54 8.35 10.22
試験手順は、実施例3と同じであるが、4−ヒドロキシベンズアミドをN−(4−ヒドロキシフェニル)アセトアミドに置き換えた。
%C %H %N
計算値 70.04 8.08 10.21
実測値 69.44 7.96 9.96
試験手順は、実施例4と同じであるが、4−ヒドロキシベンズアミドをN−(4−ヒドロキシフェニル)アセトアミドに置き換えた。
%C %H %N
計算値 71.49 8.67 9.26
実測値 71.02 8.58 8.93
試験手順は、実施例1、合成経路Aのそれと同じであるが、工程1での4−ヒドロキシベンズアミドを4−ヒドロキシ−N,N−ジメチルベンズアミドに置き換えた。
%C %H %N %Cl−
計算値 63.80 8.03 8.27 10.46
実測値 63.29 7.95 8.19 10.50
試験手順は、実施例3と同じであるが、4−ヒドロキシベンズアミドを4−ヒドロキシ−N,N−ジメチルベンズアミドに置き換えた。これによって得られた化合物を、実施例1、合成経路Aの工程3の手順に従って塩に転換した。
%C %H %N %Cl %Cl−
計算値 62.86 7.76 8.62 10.91 10.91
実測値 62.54 7.66 8.40 10.66 10.67
試験手順は、実施例4と同じであるが、4−ヒドロキシベンズアミドを4−ヒドロキシ−N,N−ジメチルベンズアミドに置き換えた。そうして、エタノール10ml中のこれによって得られた化合物に、2N 塩酸2mlを加えた。得られた生成物を、ろ取し、エチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。
%C %H %N %Cl−
計算値 64.67 8.28 7.94 10.05
実測値 64.39 7.76 7.94 10.62
試験手順は、実施例1、合成経路Aのそれと同じであるが、工程1での4−ヒドロキシベンズアミドを4−ヒドロキシ−N,N−ジエチルベンズアミドに置き換えた。
%C %H %N %Cl %Cl−
計算値 65.47 8.52 7.63 9.66 9.66
実測値 64.66 8.25 7.59 10.56 10.13
試験手順は、実施例3と同じであるが、4−ヒドロキシベンズアミドを4−ヒドロキシ−N,N−ジエチルベンズアミドに置き換えた。これによって得られた化合物を、実施例1、合成経路Aの工程3の手順に従って塩に転換した。
%C %H %N %Cl−
計算値 64.67 8.28 7.94 10.05
実測値 64.57 7.91 8.03 9.65
試験手順は、実施例4と同じであるが、4−ヒドロキシベンズアミドを4−ヒドロキシ−N,N−ジエチルベンズアミドに置き換えた。そうして、エタノール10ml中のこれによって得られた化合物に、2N 塩酸2mlを加えた。得られた生成物を、ろ取し、エチルエーテルで洗浄し、次いで減圧下で乾燥した。
%C %H %N %Cl−
計算値 66.21 8.73 7.35 9.31
実測値 67.41 8.34 7.67 12.01
試験手順は、実施例1、合成経路Aのそれと同じであるが、工程1での4−ヒドロキシベンズアミドを4−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミドに置き換えた。
%C %H %N %Cl %Cl−
計算値 62.86 7.76 8.62 10.91 10.91
実測値 62.57 7.68 8.61 11.10 10.99
試験手順は、実施例3と同じであるが、4−ヒドロキシベンズアミドを4−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミドに置き換えた。
%C %H %N
計算値 70.04 8.08 10.21
実測値 69.66 7.98 10.12
試験手順は、実施例4と同じであるが、4−ヒドロキシベンズアミドを4−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミドに置き換えた。
%C %H %N
計算値 71.49 8.67 9.26
実測値 70.99 8.47 8.40
試験手順は、実施例1、合成経路Aのそれと同じであるが、工程1での4−ヒドロキシベンズアミドをN−(4−ヒドロキシフェニル)−N−メチルアセトアミドに置き換えた。
%C %H %N %Cl %Cl−
計算値 63.80 8.03 8.27 10.46 10.46
実測値 64.07 7.97 7.88 10.16 10.30
試験手順は、実施例3と同じであるが、4−ヒドロキシベンズアミドをN−(4−ヒドロキシフェニル)−N−メチルアセトアミドに置き換えた。これによって得られた化合物を、実施例1、合成経路Aの工程3の手順に従って塩に転換した。
%C %H %N %Cl %Cl−
計算値 62.86 7.76 8.62 10.91 10.91
実測値 62.14 7.86 8.06 11.32 10.73
試験手順は、実施例13と同じであるが、4−ヒドロキシ−N,N−ジエチルベンズアミドをN−(4−ヒドロキシフェニル)−N−メチルアセトアミドに置き換えた。
%C %H %N %Cl %Cl−
計算値 64.67 8.28 7.94 10.05 10.05
実測値 64.25 7.79 7.89 10.47 10.14
試験手順は、実施例1、合成経路Aの工程1及び2と同じであるが、工程1での4−ヒドロキシベンズアミドをN−(4−ヒドロキシフェニル)−2−メトキシアセトアミドに置き換えた。
%C %H %N
計算値 67.90 8.23 8.80
実測値 67.88 8.22 8.97
試験手順は、実施例3と同じであるが、4−ヒドロキシベンズアミドをN−(4−ヒドロキシフェニル)−2−メトキシアセトアミドに置き換えた。そうして、エタノール10ml中のこれによって得られた化合物に、2N 塩酸2mlを加えた。得られた生成物を、ろ取し、エチルエーテルで洗浄し、次いで減圧下で乾燥した。
%C %H %N %Cl %Cl−
計算値 59.91 7.39 8.22 10.40 10.40
実測値 59.76 7.44 8.12 10.66 10.36
試験手順は、実施例13と同じであるが、4−ヒドロキシ−N,N−ジエチルベンズアミドをN−(4−ヒドロキシフェニル)−2−メトキシアセトアミドに置き換えた。
%C %H %N %Cl %Cl−
計算値 61.86 7.92 7.59 9.61 9.61
実測値 61.61 7.83 7.42 9.80 9.41
試験手順は、実施例1、合成経路Aの工程1及び2を繰り返した。そうして、エタノール6ml中のこれによって得られた化合物0.38gに、シュウ酸0.32gを加えた。得られた生成物を、ろ取し、エチルエーテルで洗浄し、次いで減圧下で乾燥した。
%C %H %N
計算値 59.33 6.64 7.69
実測値 58.99 6.61 7.49
実施例1、合成経路Aの工程2の化合物1当量を、クエン酸一水和物1.2当量の存在下で水に溶解して、標記化合物を得た。
%C %H %N
計算値 56.65 6.48 6.01
実測値 56.49 6.60 5.99
実施例A:NMRIマウスにおけるNτ−メチルヒスタミンの脳内レベル
Taylorらの方法[Biochem. Pharm., 1992, 44:1261-1267]に従って実施したこの研究の目的は、H3型中枢ヒスタミンレセプターのアンタゴニストとしての、本発明の化合物の生体外活性を評価することである。この活性は、経口経路による試験化合物の処置後に、ヒスタミンの主要な代謝産物であるNτ−メチルヒスタミンの中枢レベルを測定することによって明らかにされる。Nτ−メチルヒスタミンの脳内濃度の上昇は、H3型中枢ヒスタミンレセプターの遮断によるヒスタミンの代謝回転の増大を示す。
成長した雄のウィスター系ラットに、電極を前頭及び頭頂皮質表面に定置して、慢性的に埋め込んだ。防音室内のケージに入れたこのラットで、皮質の脳電図(EEG)の記録をとった。化合物及び担体を、同じ日の10時に腹腔内経路によって無差別に投与し、各投与の間に最低3日を置き、各ラットが自身の制御のままに用いるのを許した。徐波睡眠の際に優勢になり、覚醒及び逆説睡眠の際に消失する徐δ波活性(1〜4Hz)の絶対出力を、連続する30分間にわたって平均した。30分間での徐δ波活性の出力の高い値及び低い値が、それぞれ、覚醒及び睡眠の徴候である。結果から、本発明の化合物は、ラットにおける皮質の覚醒(δ波の減少)を増大することが示された。
この試験の目的は、本発明の化合物の抗鎮静、覚醒及び/又は抗催眠特性を決定することである。ラットを、個別のケージに入れ、バルビタールの注射(腹腔内投与170mg/kg)を与えた。そうして、バルビタール注射後4時間にわたって、立直り反射の喪失を根拠として決定して、睡眠の持続時間を測定した。本発明の化合物又はその担体は、バルビタール注射の30分前に経口経路によって投与した。結果から、本発明の化合物は、強力な抗鎮静、抗催眠及び/又は覚醒活性を有することが立証された。
スプレーグ−ドーリー系ラットにおける物体認知試験[Behav. Brain Res., 1988, 31:47-59]は、動物の自発的探索活動に基づき、ヒトではエピソード記憶の特徴がある。この記憶試験は、加齢[Eur. J. Pharmacol., 1997, 325:173-180]及びコリン作用機能不全[Pharm. Biochem. Behav., 1996, 53(2):277-283]に感度があり、かなり類似する形状の2物体(一方は見慣れたもの、他方は新規なもの)の探索における差に基づく。試験の前に、動物を環境(物体のない囲い)に馴化習熟させた。最初の試行の間に、同一の2物体が存在する囲いに、ラットを入れた(3分間)。各物体について、探索の持続時間を測定した。24時間後の第2の試行(3分間)の間に、2物体の一方を新規な物体に置き換えた。各物体について、探索の持続時間を測定した。査定基準は、第2の試行の際の新奇な物体と見慣れた物体との間の探索時間の、秒で表した差Δである。対照動物は、予め各試行の60分前に経口経路によって担体を処置され、見慣れた物体及び新規な物体を同一の方式で探索して、以前に紹介された物体が忘却されていたことを示した。記憶認知(mnemocognition)を促進する化合物を投与された動物は、新規な物体を優先的に探索して、以前に紹介された物体が記憶されていたことを示した。
社会認知試験は、1982年に初めて記載され[J. Comp. Physiol., 1982, 96:1000-1006]、その後、新規化合物の記憶認知効果を研究するために様々な著者によって提唱されている[Psychopharmacology, 1987, 91:363-368;Psychopharmacology, 1989, 97:262-268]。この試験は、ラットの嗅覚記憶の自然な発現、及びそれを忘れる自然な傾向に基づき、成長したラットが同種の若い動物を認知することによる記憶の評価を許す。無作為に採用された若いラット(21日齢)を、成長したラットを収容したケージに5分間入れた。ビデオ装置を援用して、実験者は、成長したラットの社会認知行動を観察し、その全体的持続時間を測定した。次いで、若いラットを成長したラットのケージから取り出し、第二の紹介まで自分自身のケージに入れた。成長したラットに試験下の化合物を腹腔内経路によって与え、2時間後、再び若いラットの存在下に置いた(5分間)。そうして、社会認知行動を再び観察し、その持続時間を測定した。査定基準は、2回の遭遇の間の「認知」時間の、秒で表した差(T2−T1)である。
マウスにおける尾懸垂試験[Porsolt et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 1987, 288:11]は、化合物の精神薬理学的特性の検出を可能にする。NMRIマウスを、1片の接着テープを援用して、尾によってフックから6分間懸垂させ、運動センサーを援用して、不動の時間を自動的に測定した。動物には、懸垂させる24時間30分前に本発明の化合物又はその担体を腹腔内経路によって処置した。
覚醒ラットにおける脳内微量透析は、脳の小さい構造、特に線条体の細胞外空間内へのドーパミンのような神経伝達物質の放出に対する、ある化合物の影響を査定するのを可能にする。
活性成分100mgをそれぞれ含有する1,000錠の製造処方:
実施例1の化合物..........................100g
ヒドロキシプロピルセルロース...................20g
ポリビニルピロリドン.......................20g
コムギでん粉..........................150g
乳糖..............................900g
ステアリン酸マグネシウム.....................30g
Claims (25)
- 式(I):
・ALKは、アルキレン鎖を表し、
・Wは、基
−用語「アルキレン」は、2〜6個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖状の2価の基を意味し、
−用語「アルコキシ」は、直鎖又は分岐鎖状であるアルキル鎖が1〜6個の炭素原子を含有する、アルキルオキシ基を意味する
と理解される]
の化合物、それらの鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、又はその薬学的に許容され得る酸もしくは塩基の付加塩。 - W基が、パラ位に位置する、請求項1記載の式(I)の化合物。
- ALKが、2〜4個の炭素原子を有する直鎖の2価の基を表す、請求項1記載の式(I)の化合物、それらの鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、又はその薬学的に許容され得る酸もしくは塩基の付加塩。
- ALKが、プロピレン基を表す、請求項1記載の式(I)の化合物、それらの鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、又はその薬学的に許容され得る酸もしくは塩基の付加塩。
- R及びR’が、互いに独立して、水素原子、場合によりメトキシ基で置換されている、メチル基又はエチル基を表す、請求項1記載の式(I)の化合物、それらの鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、又はその薬学的に許容され得る酸もしくは塩基の付加塩。
- Wが、基−CO−NH2、−CO−NH−CH3、−CO−N(CH3)2、−CO−N(CH2CH3)2、−NH−CO−CH3、−N(CH3)−CO−CH3又は−NH−CO−CH2−OCH3を表す、請求項1記載の式(I)の化合物、それらの鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、又はその薬学的に許容され得る酸もしくは塩基の付加塩。
- 以下:
− 4−{3−[(1R,5S)−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル]プロポキシ}ベンズアミド、
− N−(4−{3−[(1R,5S)−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル]プロポキシ}フェニル)アセトアミド、
− 4−{3−[(1R,5S)−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル]プロポキシ}−N,N−ジメチルベンズアミド、
− N―(4−{3−[(1R,5S)−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル]プロポキシ}フェニル)−N−メチルアセトアミド
である、請求項1記載の式(I)の化合物、それらの鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、又はその薬学的に許容され得る酸もしくは塩基の付加塩。 - 以下:
− 4−{3−[(1R,5S)−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル]プロポキシ}ベンズアミド塩酸塩、
− 4−{3−[(1R,5S)−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル]プロポキシ}ベンズアミドシュウ酸塩、
− 4−{3−[(1R,5S)−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル]プロポキシ}ベンズアミドクエン酸塩
である、請求項1記載の式(I)の化合物。 - 請求項1記載の式(I)の化合物を合成する方法であって、式(II):
で示される化合物を出発物質として用いて、式(II)の化合物と式(III):
で示される化合物とを、塩基性媒体中で縮合させて、式(IV):
で示される化合物を得て、これと式(V):
これを、慣用の分離手法に従って精製してもよく、所望ならば、その薬学的に許容され得る酸又は塩基の付加塩に変換し、適切な場合、慣用の分離手法によって、その光学異性体に分離すること、
を特徴とする方法。 - 活性成分として、請求項1〜10のいずれか1項記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容され得る酸もしくは塩基の付加塩を含み、1つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤と共に組み合わせる、医薬組成物。
- 脳加齢、神経変性性疾患又は頭蓋外傷に付随する、認知及び精神行動学的障害の処置に使用するための、請求項16記載の医薬組成物。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、レビー小体型認知症、前頭及び皮質下認知症、前頭側頭認知症、血管性認知症、ハンチントン病及び多発性硬化症に付随する、認知及び精神行動学的障害の処置に使用するための、請求項17記載の医薬組成物。
- 睡眠障害、無気力症及び不安抑鬱状態を含む、精神行動学的障害の処置に使用するための、請求項17の医薬組成物。
- アルツハイマー病及びパーキンソン病に付随する、睡眠障害の処置に使用するための、請求項19記載の医薬組成物。
- パーキンソン病に付随する運動障害の処置に使用するための、請求項16記載の医薬組成物。
- 感情障害、不安抑鬱状態、トゥレット症候群、統合失調症及びそれらに付随する認識障害、ならびに疼痛の処置、また睡眠障害、睡眠覚醒リズム障害及び注意力欠陥多動症候群の処置に使用するための、請求項16記載の医薬組成物。
- ナルコレプシー、閉塞型睡眠時無呼吸症候群又は注意力欠陥多動症候群の際に生じる睡眠過剰症、及び昼間睡眠症を含む睡眠障害の処置に使用するための、請求項22記載の医薬組成物。
- 請求項1〜10のいずれか1項記載の式(I)の化合物とL−ドーパとを組み合わせて含む、医薬組成物。
- パーキンソン病の認知及び運動障害の処置に用いるための、請求項24の医薬組成物。
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