CN102127004A - 新的氮杂双环[3.2.0]庚-3-基化合物、它们的制备方法以及含有它们的药用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的氮杂双环[3.2.0]庚-3-基化合物、它们的制备方法以及含有它们的药用组合物。具体而言，本发明涉及式(I)化合物，其中ALK代表亚烷基链，W代表基团
Figure DSA00000373278300011
其中R和R′如说明书中所定义。本发明还涉及含有这些化合物的药物。

Description

新的氮杂双环[3.2.0]庚-3-基化合物、它们的制备方法以及含有它们的药用组合物
本发明涉及新的氮杂双环[3.2.0]庚-3-基化合物、它们的制备方法以及含有它们的药用组合物。
从它们在体内与中枢组胺能系统的相互作用的药理学观点考虑，本发明化合物具有重要的价值。
由于出生时平均寿命的增加而导致的人口老龄化也使得与年龄有关的神经病理学的发病率大幅度上升，特别是阿尔茨海默病。脑老化、特别是与年龄有关的神经病理学的主要临床表现为记忆和认知功能的缺失，这些表现可能导致痴呆。
神经药理学研究表明，在中枢神经系统中，通过中枢组胺能系统，组胺在生理学或病理生理学状态中发挥神经递质或神经调节剂的作用(Pell和Green，Annu.Rev.Neurosci.，1986，9，209-254；Schwartz等，Physiol.Rev.，1991，71，1-51)。因此，人们已经证明，组胺与各种生理学和行为过程有关，例如体温调节、神经内分泌调节、伤害感受、昼夜节律、发呆的状态、运动性、攻击性、饮食行为、学习和背诵以及突触可塑性(Hass等，组胺能神经元：形态和功能(Histaminergic neurones：morphology and function)，Boca Raton，FL：CRC Press，1991，第196-208页；Brown等，Prog.Neurobiology，2001，63，637-672；Smith等，Neuroimmunomodulation 2007，14，第317-325页)。
在动物中进行的研究表明，组胺的内源性超突触(extra-synaptic)水平的增加使其能够提高警觉性、学习和记忆过程并能够调节食物的摄取(Brown等，Prog.Neurobiol.，2000，63，637-672；Passani等，Neurosci.Biobehav.Rev.，2000，24，107-113)。因此，能够在中枢中增加组胺总量(turn over)或释放的化合物的可能的治疗适应症为治疗与脑老化相关的、与急性和慢性神经退行性疾病相关的以及与神经分裂症相关的认知缺失，也可以 治疗情绪障碍、妥瑞氏综合征(Gulhan Ercan-Sencicek等，New England Journal of Medicine，2010年5月20日，1901-1908)、精神分裂症、睡眠障碍、睡眠-觉醒节律障碍以及注意力缺陷多动综合征。另外，研究表明，向与调节饱腹感有关的中枢下丘脑核中注射组胺能够减少大鼠的进食。而且，已经证明了在遗传性肥胖大鼠中组胺传递的功能降低(Machidori等，Brain Research，1992，590，180-186)。因此，进食行为障碍和肥胖也是本发明化合物的可能的治疗适应症。
本发明涉及新的氮杂双环化合物，由于3-氮杂双环[3.2.0]庚烷环体系的存在，它们与WO2005/089747中所述化合物不同。
令人惊奇的是，与WO2005/089747中化合物在结构方面的不同使得本发明化合物不仅具有显著的改善认知(pro-cognitive)的特性，而且具有强效的唤醒、抗镇静、抗催眠和抗焦虑特性。
在神经学水平上，这些活性的组合不仅开启了与脑老化、神经退行性疾病或颅外伤相关的认知障碍的新的治疗之门，而且也提供了治疗与这些病理相关的心理行为疾病(例如睡眠障碍、情感淡漠和/或抑郁状态)的新的治疗途径。另外，本发明化合物的药理学特征也使其能够作为在精神领域中的新疗法，例如妥瑞氏综合征、精神分裂症、情绪障碍或睡眠障碍。
更具体地讲，本发明涉及式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体，还涉及其与可药用的酸或碱形成的加成盐：
Figure BSA00000373278500021
其中：
◆ALK代表亚烷基链，
◆W代表基团 
其中R和R′彼此独立代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，该烷基任选被一或多个选自卤素、羟基和烷氧基的基团所取代，
应当理解：
-术语“亚烷基，，代表具有2-6个碳原子的直链或支链二价基团，
-术语“烷氧基”代表烷基-氧基团，其中为直链或支链的烷基链具有1-6个碳原子。
所述可药用酸可以包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。
所述可药用碱包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔-丁基胺等。
优选的式(I)化合物为其中W基团位于对位的那些化合物。
ALK优选代表具有2-6个碳原子的直链二价基团，例如亚乙基、亚丙基或亚丁基，更优选亚丙基。
本发明的一个具体实施方案涉及其中W代表下列基团的式(I)化合物：
Figure BSA00000373278500031
本发明的另一个具体实施方案涉及其中W代表下列基团的式(I)化合物：
Figure BSA00000373278500032
优选R和R′彼此独立代表氢原子、甲基或乙基，这些基团任选被甲氧基取代。
更具体地讲，W代表基团-CO-NH-CH3、-CO-N(CH3)2、-CO-NH2、-CO-N(CH2CH3)2、-NH-CO-CH3、-N(CH3)-CO-CH3或-NH-CO-CH2-OCH3。
更特别优选内消旋(meso)构型的化合物。
甚至更优选本发明涉及下列式(I)化合物及其与可药用酸或碱形成的加成盐：
4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]丙氧基}苯甲酰胺，
N-(4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]丙氧基}苯基)乙酰胺，
4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]丙氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺，
N-(4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]丙氧基}苯基)-N-甲基乙酰胺。
所述与可药用酸形成的加成盐，特别优选为盐酸盐、草酸盐和柠檬酸盐。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，该方法的特征在于采用式(II)化合物作为原料：
Figure BSA00000373278500041
其中W如式(I)所定义，
在碱性介质中，使得式(II)化合物与式(III)化合物缩合：
Br——ALK——Cl        (III)，
其中ALK如式(I)所定义，
获得式(IV)化合物：
Figure BSA00000373278500042
其中W和ALK如上文所定义，
将其与式(V)化合物缩合：
获得如上文所定义的式(I)化合物：
Figure BSA00000373278500044
可以根据常规分离技术将其纯化，如果需要，可以采用可药用酸或碱将其转化为其加成盐，如果适当的话，可以根据常规分离技术将其分离为其光学异构体。
式(II)、(III)和(V)化合物可以获自商业，或者可以采用文献中所述常规化学反应由本领域技术人员制备获得。
或者，通过与式NHRR′的胺偶合(其中R和R′如式(I)所定义)，式(VI)化合物：
Figure BSA00000373278500051
其中ALK基团如上文所定义，
可以用作式(I/a)化合物(式(I)化合物的特殊情况，其中W代表-CONRR′基团)的合成中间体。
同样，通过与式NHRR′的胺偶合(其中R和R′如式(I)所定义)，式(VII)化合物：
Figure BSA00000373278500052
其中ALK基团如上文所定义，
可以用作式(I/a)化合物(式(I)化合物的特殊情况，其中W代表-CONRR′基团)的合成中间体。
另外，式(I/a)化合物(式(I)化合物的特殊情况，其中W代表-CONRR′基团)也可以通过胺NHRR′(其中R和R′如式(I)所定义)的偶合而获得，采用式(VIII)化合物：
Figure BSA00000373278500053
其中ALK基团如上文所定义，R″代表直链或支链(C1-C6)烷基或苄基，
式(VIII)化合物可以通过上文中所示的相应的羧酸(VI)或酰氯(VII)制备。
最后，通过式(IX)化合物的水解也可能获得式(I/a)化合物：
其中ALK基团如上文所定义。
式(I)化合物的药理学研究表明，它们通过促进记忆和学习过程而具有改善认知的特性，也具有唤醒、抗镇静、抗催眠(anti-hypnotic)和抗焦虑特性。
在神经学水平上，本发明化合物可以用于治疗与脑老化或与神经退行性疾病相关的认知疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病、匹克病、路易体痴呆、额叶和皮质下痴呆、额颞痴呆、血管性痴呆、亨廷顿病和多重硬化症，用于与颅外伤相关的认知障碍的新疗法中，也可以治疗与这些病理相关的心理-行为疾病，例如睡眠障碍、情感淡漠和焦虑-抑郁状态。特别的目标疾病为与阿尔茨海默病和帕金森病相关的睡眠障碍(例如日间过度嗜睡)。另外，与帕金森病相关的运动障碍也可以通过本发明化合物加以治疗。
在精神科水平上，这些化合物可以用于治疗情绪障碍，更特别是用于治疗焦虑-抑郁状态、妥瑞氏综合征、精神分裂症以及与其相关的认知障碍，也可以用于治疗睡眠障碍、睡眠-觉醒节律障碍以及注意力缺陷多动综合征(ADHD)。在这些睡眠障碍中，特别需要提及的是嗜睡症和睡眠呼吸暂停。睡眠障碍例如在阻塞性睡眠呼吸暂停综合征或注意力缺陷多动综合征中产生的嗜睡以及日间过度嗜睡也是目标疾病。
本发明还涉及药用组合物，该药用组合物包括一种式(I)的化合物以及一或多种可药用的赋形剂。
在本发明的药用组合物中，活性成分的重量比(活性成分的重量与组合物总重量的比)为1-50％。
在本发明的药用组合物中，更特别可以提及的是那些适合于下列途径给药的组合物：口服、肠胃外、经鼻、经皮或透皮、直肠、经舌、经眼睛或经呼吸道，特别片剂或锭剂、舌下片、香囊、包囊剂(paquets)、胶囊、舌下或直肠给药剂型(glossettes)、锭剂、栓剂、霜剂、软膏、皮肤用凝胶和可饮用安瓿或注射用安瓿。
使用的剂量取决于患者的性别、年龄和体重、给药途径、治疗适应症的特性以及任何相关的疗法，对于每天给药1-3次的疗法而言，剂量范围为每24小时0.05mg至500mg。
式(I)化合物与L-多巴的联合产品，特别是4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]丙氧基}苯甲酰胺或其与可药用的酸或碱形成的加成盐与L-多巴的联合给药也构成了本发明的不可分割的部分。这种类型的联合产品可以用于治疗帕金森病的认知障碍和运动障碍。
下列实施例用于说明本发明而非以任何方式对其加以限定。实施例中所述化合物的结构可以根据常规光谱光度技术(红外、NMR、质谱等)确定。
作为信息而言，下面所有化合物均具有内消旋型立体化学。
实施例1，合成路线A：4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐
步骤1：4-(3-氯代丙氧基)苯甲酰胺
将在10ml乙腈中含有0.004mol 4-羟基苯甲酰胺、0.004mol 1-溴-3-氯代丙烷和0.006mol碳酸铯的混合物加热回流5小时。
步骤2：4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]丙氧基}苯甲酰胺
于室温下，向步骤1的反应混合物中加入0.004mol(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷(其合成描述于出版物J.Med.Chem.1967，10，621-623)和0.002mol碘化钠。然后，恢复回流下加热16小时。过滤沉淀物，采用乙腈洗涤。滤液浓缩至干。残留物溶于二氯甲烷。获得的溶液采用氢氧化钠溶液萃取，然后用水萃取，随后经硫酸镁干燥，浓缩至干。残留物经制备性色谱技术在Lichroprep RP-18相上纯化。
质谱：[M+H]+理论值m/z＝275.1760；实验值m/z＝275.1773
步骤3：4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐
将步骤2中获得的产物溶于10ml乙醇，向其中加入2ml的2N醚制HCl。过滤如此获得的产物，采用乙醇洗涤并真空干燥。
元素微量分析：
％C    ％H   ％N   ％Cl-
计算值  61.83  7.46  9.01  11.41
实测值  61.33  7.37  8.85  11.50
实施例1，路线B：4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]丙氧基}苯 甲酰胺盐酸盐
步骤1：4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]丙氧基}苄腈
实验方法与实施例1合成路线A步骤1和2的方法相同，但是在步骤1中采用4-羟基苄腈代替4-羟基苯甲酰胺。
步骤2：4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐
将上面步骤中获得的化合物(2.2g)溶于90ml乙醇中，在5.1g KOH存在下回流加热18小时。将混合物倒入90ml水中，然后真空浓缩至一半的体积。过滤获得的固体，采用异丙基醚洗涤，然后干燥。根据实施例1合成路线A步骤3的方法制备盐酸盐。
元素微量分析：
％C    ％H   ％N   ％Cl-
计算值  61.83  7.46  9.01  11.41
实测值  61.69  7.39  8.77  11.47
实施例1，路线C：4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐
步骤1：4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]丙氧基}苯甲酸甲酯
实验方法与实施例1合成路线A步骤1和2的方法相同，但是在步骤1中采用4-羟基苯甲酸甲酯代替4-羟基苯甲酰胺。
步骤2：4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]丙氧基}苯甲酸
将3.5g步骤1的化合物、12.7ml 2N氢氧化钠溶液和8ml甲醇的混合物加热回流1小时。向在冰浴中冷却的反应混合物中加入12.7ml 2N HCl。沉淀物用水洗涤，真空干燥。
元素微量分析：
％C    ％H   ％N
计算值  69.79  7.69  5.09
实测值  69.67  7.73  5.44
步骤3：4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]丙氧基}苯甲酰氯盐酸盐
将1.8g步骤2中所述产物和20ml亚硫酰氯的混合物加热回流2小时。将反应混合物真空浓缩，与甲苯共蒸发二次。固体残留物采用乙醚匀化，过滤并真空干燥。
步骤4：4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐
于0℃，向1g步骤3中所述产物的二氯甲烷溶液中滴加4ml 2N氨制甲醇。然后将混合物于室温下搅拌1小时，采用2N氢氧化钠溶液洗涤，然后用水洗涤。有机相经硫酸镁干燥并浓缩。将残留的油状物溶于10ml乙醇，向其中加入2ml 2N醚制HCl。过滤如此获得的产物，采用乙醇洗涤，真空干燥。
元素微量分析：
％C    ％H   ％N   ％Cl-
计算值  61.83  7.46  9.01  11.41
实测值  61.57  7.40  8.71  11.53
实施例2：4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]丙氧基}苯甲酰胺实验方法重复实施例1合成路线A步骤1和2的方法。
元素微量分析：
％C    ％H   ％N
计算值  70.04  8.08  10.21
实测值  69.24  7.58  9.76
实施例3：4-{2-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙氧基}苯甲酰胺
实验方法与实施例1合成路线A步骤1和2的方法相同，但是在步骤1中采用1-溴-2-氯代乙烷代替1-溴-3-氯代丙烷。
元素微量分析：
％C    ％H   ％N
计算值  69.21  7.74  10.76
实测值  69.00  7.72  10.58
实施例4：4-{4-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]丁氧基}苯甲酰胺实验方法与实施例1合成路线A步骤1和2的方法相同，但是在步骤 1中采用1-溴-4-氯代丁烷代替1-溴-3-氯代丙烷。
元素微量分析：
％C    ％H   ％N
计算值  70.80  8.39  9.71
实测值  69.18  8.28  9.37
实施例5：N-(4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]丙氧基}苯基)乙酰胺
实验方法与实施例1合成路线A步骤1和2的方法相同，但是在步骤1中采用N-(4-羟基苯基)乙酰胺代替4-羟基苯甲酰胺。
元素微量分析：
％C    ％H   ％N
计算值  70.80  8.39  9.71
实测值  70.54  8.35  10.22
实施例6：N-(4-{2-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙氧基}苯基)乙酰胺
实验方法与实施例3相同，但是采用N-(4-羟基苯基)乙酰胺代替4-羟基苯甲酰胺。
元素微量分析：
％C    ％H   ％N
计算值  70.04  8.08  10.21
实测值  69.44  7.96  9.96
实施例7：N-(4-{4-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]丁氧基}苯基)乙酰胺
实验方法与实施例4相同，但是采用N-(4-羟基苯基)乙酰胺代替4-羟基苯甲酰胺。
元素微量分析：
％C    ％H   ％N
计算值  71.49  8.67  9.26
实测值  71.02  8.58  8.93
实施例8：4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]丙氧基}-N，N-二甲基 苯甲酰胺盐酸盐
实验方法与实施例1合成路线A的方法相同，但是在步骤1中采用4-羟基-N，N-二甲基苯甲酰胺代替4-羟基苯甲酰胺。
元素微量分析：
％C    ％H   ％N   ％Cl-
计算值  63.80  8.03  8.27  10.46
实测值  63.29  7.95  8.19  10.50
实施例9：4-{2-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-2-基]乙氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺盐酸盐
实验方法与实施例3相同，但是采用4-羟基-N，N-二甲基苯甲酰胺代替4-羟基苯甲酰胺。根据实施例1合成路线A步骤3的方法将如此获得的化合物转化为盐。
元素微量分析：
％C    ％H   ％N   ％Cl   ％Cl-
计算值  62.86  7.76  8.62  10.91  10.91
实测值  62.54  7.66  8.40  10.66  10.67
实施例10：4-{4-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]丁氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺盐酸盐
实验方法与实施例4相同，但是采用4-羟基-N，N-二甲基苯甲酰胺代替4-羟基苯甲酰胺。然后将2ml 2N盐酸加至如此获得的化合物的10ml乙醇溶液中。过滤获得的产物，用乙醚洗涤，真空干燥。
元素微量分析：
％C    ％H   ％N   ％Cl-
计算值  64.67  8.28  7.94  10.05
实测值  64.39  7.76  7.94  10.62
实施例11：4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]丙氧基}-N，N-二乙基苯甲酰胺盐酸盐
实验方法与实施例1合成路线A的方法相同，但是在步骤1中采用4-羟基-N，N-二乙基苯甲酰胺代替4-羟基苯甲酰胺。
元素微量分析：
％C    ％H   ％N   ％Cl   ％Cl-
计算值  65.47  8.52  7.63  9.66   9.66
实测值  64.66  8.25  7.59  10.56  10.13
实施例12：4-{2-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙氧基}-N，N-二乙基苯甲酰胺盐酸盐
实验方法与实施例3相同，但是采用4-羟基-N，N-二乙基苯甲酰胺代替4-羟基苯甲酰胺。根据实施例1合成路线A步骤3的方法将如此获得的化合物转化为盐。
元素微量分析：
％C    ％H   ％N   ％Cl-
计算值  64.67  8.28  7.94  10.05
实测值  64.57  7.91  8.03  9.65
实施例13：4-{4-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]丁氧基}-N，N-二乙基苯甲酰胺盐酸盐
实验方法与实施例4相同，但是采用4-羟基-N，N-二乙基苯甲酰胺代替4-羟基苯甲酰胺。然后将2ml 2N盐酸加至如此获得的化合物的10ml乙醇溶液中。过滤获得的产物，用乙醚洗涤，真空干燥。
元素微量分析：
％C    ％H   ％N   ％Cl-
计算值  66.21  8.73  7.35  9.31
实测值  67.41  8.34  7.67  12.01
实施例14：4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]丙氧基}-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
实验方法与实施例1合成路线A的方法相同，但是在步骤1中采用4-羟基-N-甲基苯甲酰胺代替4-羟基苯甲酰胺。
元素微量分析：
％C    ％H   ％N   ％Cl   ％Cl-
计算值  62.86  7.76  8.62  10.91  10.91
实测值  62.57  7.68  8.61  11.10  10.99
实施例15：4-{2-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-2-基]乙氧基}-N-甲基苯甲酰胺
实验方法与实施例3相同，但是采用4-羟基-N-甲基苯甲酰胺代替4-羟基苯甲酰胺。
元素微量分析：
％C    ％H   ％N
计算值  70.04  8.08  10.21
实测值  69.66  7.98  10.12
实施例16：4-{4-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]丁氧基}-N-甲基苯甲酰胺
实验方法与实施例4相同，但是采用4-羟基-N-甲基苯甲酰胺代替4-羟基苯甲酰胺。
元素微量分析：
％C    ％H   ％N
计算值  71.49  8.67  9.26
实测值  70.99  8.47  8.40
实施例17：N-(4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]丙氧基}苯基)-N-甲基乙酰胺盐酸盐
实验方法与实施例1合成路线A的方法相同，但是在步骤1中采用N-(4-羟基苯基)-N-甲基乙酰胺代替4-羟基苯甲酰胺。
元素微量分析：
％C    ％H   ％N   ％Cl   ％Cl-
计算值  63.80  8.03  8.27  10.46  10.46
实测值  64.07  7.97  7.88  10.16  10.30
实施例18：N-(4-{2-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-2-基]乙氧基}苯基)-N-甲基乙酰胺盐酸盐
实验方法与实施例3相同，但是采用N-(4-羟基苯基)-N-甲基乙酰胺代替4-羟基苯甲酰胺。根据实施例1合成路线A步骤3的方法将如此获得的化合物转化为盐。
元素微量分析：
％C    ％H   ％N   ％Cl   ％Cl-
计算值  62.86  7.76  8.62  10.91  10.91
实测值  62.14  7.86  8.06  11.32  10.73
实施例19：N-(4-{4-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]丁氧基}苯基)-N-甲基乙酰胺盐酸盐
实验方法与实施例13相同，但是采用N-(4-羟基苯基)-N-甲基乙酰胺代替4-羟基-N，N-二乙基苯甲酰胺。
元素微量分析：
％C    ％H   ％N   ％Cl   ％Cl-
计算值  64.67  8.28  7.94  10.05  10.05
实测值  64.25  7.79  7.89  10.47  10.14
实施例20：N-(4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]丙氧基}苯基)-2-甲氧基乙酰胺
实验方法与实施例1合成路线A步骤1和2的方法相同，但是在步骤1中采用N-(4-羟基苯基)-2-甲氧基乙酰胺代替4-羟基苯甲酰胺。
元素微量分析：
％C    ％H   ％N
计算值  67.90  8.23  8.80
实测值  67.88  8.22  8.97
实施例21：N-(4-{2-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙氧基}苯基)-2-甲氧基乙酰胺盐酸盐
实验方法与实施例3相同，但是采用N-(4-羟基苯基)-2-甲氧基乙酰胺代替4-羟基苯甲酰胺。然后将2ml 2N盐酸加至如此获得的化合物的10ml乙醇溶液中。过滤获得的产物，用乙醚洗涤，真空干燥。
元素微量分析：
％C    ％H   ％N   ％Cl   ％Cl-
计算值  59.91  7.39  8.22  10.40  10.40
实测值  59.76  7.44  8.12  10.66  10.36
实施例22：N-(4-{4-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]丁氧基}苯基)-2- 甲氧基乙酰胺盐酸盐
实验方法与实施例13相同，但是采用N-(4-羟基苯基)-2-甲氧基乙酰胺代替4-羟基-N，N-二乙基苯甲酰胺。
元素微量分析：
％C    ％H   ％N   ％Cl  ％Cl-
计算值  61.86  7.92  7.59  9.61  9.61
实测值  61.61  7.83  7.42  9.80  9.41
实施例23：4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]丙氧基}苯甲酰胺草酸盐
实验方法重复实施例1合成路线A步骤1和2的方法。然后将0.32g草酸加至0.38g如此获得的化合物的6ml乙醇溶液中。过滤获得的产物，用乙醚洗涤，真空干燥。
元素微量分析：
％C    ％H   ％N
计算值  59.33  6.64  7.69
实测值  58.99  6.61  7.49
实施例24：4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]丙氧基}苯甲酰胺柠檬酸盐
在1.2当量的柠檬酸单水合物存在下，将1当量的实施例1合成路线A步骤2的化合物溶于水得到目标产物。
元素微量分析：
％C    ％H   ％N
计算值  56.65  6.48  6.01
实测值  56.49  6.60  5.99
药理学研究
实施例A：NMRI小鼠中Nτ-甲基组胺的脑内水平
本研究根据Taylor等的方法(Biochem.Pharm.，1992，44，1261-1267)进行，其目的是为了评价作为H3型中枢组胺受体拮抗剂的本发明化合物的离体活性。通过口服途径给予实验化合物后，通过测定Nτ-甲基组胺(它是组 胺的主要代谢产物)的中枢水平揭示所述活性。Nτ-甲基组胺的脑内浓度增加说明通过阻断H3型中枢组胺受体使得组胺的周转代谢(turn-over)增加。
NMRI小鼠(18-20g)采用本发明或其载体(20ml/kg)通过口服途径治疗。药理学治疗1小时后，将动物处死，取出脑部，在液氮中冷冻，称重并于4℃在0.1N HClO4中匀化。将匀化产物离心(15000g，17分钟，4℃)。回收上清液并分为等份。将等份在液氮中冷冻并于-80℃储存直到对其进行分析。
Nτ-甲基组胺脑内水平的确定可以通过毛细管电泳进行。Nτ-甲基组胺的组织水平以μg/g新鲜脑组织表达。采用载体(对照)治疗的动物与采用本发明化合物治疗的动物之间的Nτ-甲基组胺的脑内水平的比较可以通过单因素方差分析进行，如果需要，还可以进行互补性分析(complementary analysis)(Dunnett实验)。
结果显示，当剂量为3mg/kg PO时，本发明化合物能够显著增加内源性Nτ-甲基-组胺的脑内浓度。因此，实施例1、5、8和17化合物能够使得Nτ-甲基-组胺的脑内浓度增加超过100％。
实施例B：清醒Wistar大鼠的脑电图记录
将电极缓慢植入成年雄性Wistar大鼠的额叶和顶叶皮质的表面。将大鼠置于隔音室的笼子中，记录皮质脑电图(EEG)。在同一天的10点钟通过腹腔随机给予化合物和载体，每次给药的间隔最少为3天，每次大鼠进行自身对照。在慢波睡眠中占据主导地位并在清醒和异相睡眠中消失的慢三角洲活动(slow delta activities)的绝对强度(1-4Hz)平均超过为30分钟的连续时间。30分钟以上，慢三角洲活动强度的高值和低值分别为清醒和睡眠的标志。
结果显示，本发明化合物能够增加大鼠的皮质觉醒(三角洲波减少)。
例如，当以3mg/kg IP的剂量给药时，实施例1化合物能够导致慢三角洲波的强度显著减少120分钟，这是皮质活动和觉醒的标示。
实施例C：在Wistar大鼠中与巴比妥的相互作用
本实验的目的是为了确定本发明化合物的抗镇静、唤醒和/或抗催眠性能。将大鼠置于各个笼子中，注射巴比妥(170mg/kg IP)。注射巴比妥后测定4小时的睡眠时间，根据翻正反射的缺失(loss of the righting reflex)确定。 给予巴比妥前30分钟口服给予本发明化合物或其载体。结果显示，本发明化合物具有强大的抗镇静、唤醒和/或抗催眠活性。
例如，当剂量为10mg/kg PO时，实施例1化合物能够使得巴比妥导致的睡眠时间减少81％。
实施例D：Sprague-Dawley大鼠的物体识别能力
Sprague-Dawley大鼠的物体识别实验(Behav.Brain Res.，1988，31，47-59)是基于动物的自发的探索性活性进行的，具有人类情景记忆的特征。该记忆实验对年龄(Eur.J.Pharmacol.，1997，325，173-180)以及胆碱能神经功能障碍(Pharm.Biochem.Behav.1996，53(2)，277-283)敏感，该实验是根据对2个形状基本相似的物体(一个是熟悉的物体，另一个是新的物体)的探索的差异而进行的。在实验进行前，使动物习惯环境(里面没有物体的封闭空间)。在实验的第一阶段期间，将大鼠置于封闭空间中(3分钟)，封闭空间中有2个相同的物体。测定对每一个物体的探索时间。在实验的第二阶段期间(3分钟)，24小时后，将2个物体中的1个由1个新的物体代替。测定对每一个物体的探索时间。评价标准是在第二阶段期间对新物体的探索时间和对熟悉物体的探索时间之间的差Delta(以秒表示)。对照动物(每一个阶段开始前60分钟口服给予载体进行预先处理)以相同的方式探索熟悉的物体和新物体，这说明它们已经忘记了先前引入的物体。采用能够促进记忆认知的化合物处理的动物优先探索新物体，这说明动物已经记住了先前引入的物体。
例如，采用本发明实施例1化合物所获得的结果显示，当剂量为3mg/kg PO时，差Delta为8秒，这说明本发明化合物即使在较低的剂量下仍然能够极大地增强记忆能力。
实施例E：Wistar大鼠中的社会认知
社会认知实验最初描述于1982(J.Comp.Physiol.，1982，96，1000-1006)，随后多个作者对其提出建议(Psychopharmacology，1987，91，363-368；Psychopharmacology，1989，97，262-268)，该实验用于研究新化合物对记忆的认知作用。该实验根据大鼠嗅觉记忆的自然表达及其容易遗忘的自然趋势而进行，通过成年大鼠对年轻同类动物的认知评价记忆。随机 挑选年轻大鼠(21天)，将其置于饲养成年大鼠的笼子中5分钟。实验者通过视频设备观察成年大鼠的社会认知行为，测定其总时间。然后将年轻大鼠自成年大鼠笼中移出，将其置于其自身笼中直到第二次引入。通过腹腔途径给予成年大鼠实验化合物，2小时后，将其再次与年轻大鼠置于一起(5分钟)。然后再次观察社会认知行为并测定持续时间。评价标准是2次相遇的认知时间之间的差(T2-T1)，以秒表示。
采用实施例1化合物所获得的结果显示，剂量为1和3mg/kg IP时所述差(T2-T1)分别为24秒和36秒，这说明本发明化合物即使在较低剂量也能够极大地增强记忆。
实施例F：在NMRI小鼠中的尾悬挂实验
在小鼠中进行的尾悬挂实验(Porsolt等，Arch.Int.Pharmacodyn.，1987，288，11)能够测定化合物的心理药理学特性。将NMRI小鼠用一段胶带将尾巴悬挂在钩子上6分钟：采用运动感应器自动测定不动时间。在悬挂之前24小时和30分钟，通过腹腔途径采用本发明化合物或其载体分别处理动物。
结果显示，当给予10mg/kg IP的剂量时，实施例1化合物能够使得不动时间增加119％。该结果说明本发明化合物抗焦虑(anxiolytic)性能。
实施例G：在清醒大鼠纹状体中的脑内微透析
清醒大鼠纹状体中的脑内微透析使其能够评价化合物对神经递质(例如多巴胺)向小脑结构的细胞外空间(例如纹状体)中释放的影响。
该技术分两个步骤进行：手术步骤(在麻醉动物中进行导向导管(cannula-guide)的立体定向植入)和在清醒动物中进行的微透析步骤(收集细胞外脑液的样本)。
将Wistar种属雄性大鼠(280-320g)麻醉，置于立体定位仪中。根据下列立体定位坐标将导向导管植入动物的纹状体中：相对于前卤点的前-后侧(antero-posteriority)-1mm、偏侧(laterality)+2.8mm、深度-3mm，根据Paxinos和Watson的图解(1996)。
手术后一周，将微透析探针(CMA11，长4mm，Phymep)植入导向导管中。将动物置于实验笼中，将探针入口与连续灌注人工脑脊液(流速1μl/min) 的泵连接。稳定2小时后，开始收集微透析液。在基线条件下收集样本(4个样本)，然后腹腔给予化合物(收集6个处理后的样本)。
采用配备电化学检测器的液相色谱技术，评价每一份微透析液中多巴胺的细胞外水平。相对于基线值(参比100％)的测定值表达为平均±SEM。
结果显示，当剂量为10mg/kg i.p时，本发明的实施例1化合物能够使得内源性多巴胺的脑内浓度显著增加达+123％(与基础值比较)。
实施例H：药用组合物
制备1000粒片剂的处方，每片含有100mg活性成分：
实施例1化合物.......................................................................100g
羟丙基纤维素.........................................................................20g
聚乙烯吡咯烷酮.......................................................................20g
小麦淀粉............................................................................150g
乳糖................................................................................900g
硬脂酸镁............................................................................30g。

Claims (25)

1.式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱形成的加成盐：
Figure FSA00000373278400011
其中：
◆ALK代表亚烷基链，
◆W代表基团
其中R和R′彼此独立代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，该烷基任选被一或多个选自卤素、羟基和烷氧基的基团取代，
应当理解：
-术语“亚烷基”代表具有2-6个碳原子的直链或支链二价基团，
-术语“烷氧基”代表烷基-氧基基团，其中为直链或支链的烷基链具有1-6个碳原子。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中W基团位于对位。
3.权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中ALK代表具有2-4个碳原子的直链二价基团。
4.权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中ALK代表亚丙基。
5.权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中W代表基团：
Figure FSA00000373278400013
6.权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中W代表基团：
Figure FSA00000373278400021
7.权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中R和R′彼此独立代表氢原子、甲基或乙基，这些基团任选被甲氧基取代。
8.权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中W代表基团-CO-NH2、-CO-NH-CH3、-CO-N(CH3)2、-CO-N(CH2CH3)2、-NH-CO-CH3、-N(CH3)-CO-CH3或-NH-CO-CH2-OCH3。
9.权利要求1的式(I)化合物及其与可药用酸或碱形成的加成盐，所述化合物为：
4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]丙氧基}苯甲酰胺，
N-(4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]丙氧基}苯基)乙酰胺，
4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]丙氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺，
N-(4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]丙氧基}苯基)-N-甲基乙酰胺。
10.权利要求1的式(I)化合物，所述化合物为：
4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐，
4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]丙氧基}苯甲酰胺草酸盐，
4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]丙氧基}苯甲酰胺柠檬酸盐。
11.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，所述方法的特征在于采用式(II)化合物作为原料：
Figure FSA00000373278400022
其中W如权利要求1所定义，
在碱性介质下，使得式(II)化合物与式(III)化合物缩合：
Br——ALK——Cl        (III)，
其中ALK如式(I)所定义，
获得式(IV)化合物：
Figure FSA00000373278400031
其中W和ALK如上文所定义，
使式(IV)化合物与式(V)化合物缩合：
Figure FSA00000373278400032
获得如上文所定义的式(I)化合物：
Figure FSA00000373278400033
根据常规分离技术将其纯化，如果需要，采用可药用酸或碱将其转化为加成盐，并且如果适当的话，根据常规分离技术将其分离为其光学异构体。
12.式(VI)化合物：
其中ALK基团如权利要求1所定义，
用作式(I/a)化合物的合成中间体，式(I/a)化合物为权利要求1的式(I)化合物的特殊形式，其中W代表基团-CONRR′，应当理解W、R和R′如权利要求1所定义。
13.式(VII)化合物：
Figure FSA00000373278400035
其中ALK基团如权利要求1所定义，
用作式(I/a)化合物的合成中间体，式(I/a)化合物为权利要求1的式(I)化合物的特殊形式，其中W代表基团-CONRR′，应当理解W、R和R′如权利要求1所定义。
14.式(VIII)化合物：
Figure FSA00000373278400041
其中ALK基团如权利要求1所定义，R″为直链或支链(C1-C6)烷基或苄基，
用作式(I/a)化合物的合成中间体，式(I/a)化合物为权利要求1的式(I)化合物的特殊形式，其中W代表基团-CONRR′，应当理解W、R和R′如权利要求1所定义。
15.式(IX)化合物：
Figure FSA00000373278400042
其中ALK基团如权利要求1所定义，
用作式(I/a)化合物的合成中间体，式(I/a)化合物为权利要求1的式(I)化合物的特殊形式，其中W代表基团-CONRR′，应当理解W、R和R′如权利要求1所定义。
16.药用组合物，该药用组合物含有作为活性成分的权利要求1-10中任一项的一种式(I)化合物或其与可药用酸或碱形成的加成盐以及与之混合的一或多种可药用赋形剂。
17.权利要求16的药用组合物，用于治疗与脑老化、神经退行性疾病或颅外伤相关的认知和心理-行为疾病。
18.权利要求17的药用组合物，用于治疗与下列疾病相关的认知和心理-行为疾病：阿尔茨海默病、帕金森病、匹克病、路易体痴呆、额叶和皮质下痴呆、血管性痴呆、亨廷顿病和多重硬化症。
19.权利要求17的药用组合物，用于治疗心理-行为疾病，所述疾病例如睡眠障碍、情感淡漠和焦虑-抑郁状态。
20.权利要求19的药用组合物，用于治疗与阿尔茨海默病和帕金森病相关的睡眠障碍。
21.权利要求16的药用组合物，用于治疗与帕金森病相关的运动障碍。
22.权利要求16的药用组合物，用于治疗下列疾病：情绪障碍、焦虑-抑郁状态、妥瑞氏综合征、精神分裂症以及与之相关的认知疾病、疼痛，所述药用组合物也用于治疗睡眠障碍、睡眠-觉醒节律障碍以及注意力缺陷多动综合征。
23.权利要求22的药用组合物，用于治疗下列疾病：睡眠障碍，例如例如嗜睡症、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征中产生的嗜睡或注意力缺陷多动综合征以及日间过度嗜睡。
24.权利要求1-10中任一项的式(I)化合物与L-多巴的联合产品。
25.权利要求24的联合产品，用于治疗帕金森病的认知和运动障碍。
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