KR101292705B1 - 아자비시클로[３.２.０]헵트-３-일 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 이를 함유하는 약제에 관한 것이다:
Figure 112010080485628-pat00029

상기 식에서,
ALK는 알킬렌 사슬이고,
W는 기
Figure 112010080485628-pat00030
또는

Description

아자비시클로[３.２.０]헵트-３-일 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물{NEW AZABICYCLO[3.2.0]HEPT-3-YL COMPOUNDS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 신규한 아자비시클로[3.2.0]헵트-3-일 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 이의 생체내에서의 중추 히스타민성 시스템과의 상호작용에 대한 약리학적 관점에서 특히 가치가 있다.
출생시의 증가된 기대 수명으로 인해 개체군의 노화는 연령 관련 신경병리, 특히 알츠하이머병의 발병률을 크게 증가시킨다. 대뇌 노화, 특히 연령 관련 신경병리의 주요 임상증상은 기억 및 인지 기능의 결핍이며, 이는 치매를 발생시킬 수 있다.
신경약리학 연구는 중추신경계에서 중추 히스타민성 시스템을 매개로 하는 히스타민이 생리학적 또는 생리병리학적 상황에서 신경전달물질 또는 신경조절물질의 역할을 하는 것을 밝혀내었다(Pell and Green, Annu . Rev . Neurosci ., 1986, 9, 209-254; Schwartz et al ., Physiol . Rev ., 1991, 71, 1-51). 따라서, 히스타민이 다양한 생리학적 및 행동 과정, 예를 들어, 체온조절, 신경-내분비 조절, 통각, 하루주기리듬, 강경상태(cataleptic state), 운동, 공격성, 식이 행동, 학습 및 기억, 및 시냅스 가소성과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다(Hass et al ., Histaminergic neurones : morphology and function, Boca Raton, FL : CRC Press, 1991, pp. 196-208; Brown et al ., Prog . Neurobiology, 2001, 63, 637-672; Smith et al ., Neuroimmunomodulation 2007, 14, pp. 317-325).
동물에서 수행된 연구는 히스타민의 내생 시냅스외 수준의 증가가 경각, 학습 및 기억 과정의 상태를 촉진하고, 음식 흡수를 조절하는 것을 가능케 하는 것을 밝혀내었다(Brown et al ., Prog . Neurobiol ., 2000, 63, 637-672; Passani et al ., Neurosci. Biobehav . Rev ., 2000, 24, 107-113). 결과로서, 중추 수준의 히스타민의 전환 또는 방출을 증가시킬 수 있는 화합물에 대한 잠재적 치료 적응은 대뇌 노화, 급성 및 만성 신경변성 질병 및 정신분열병과 관련된 인지 결핍의 치료, 및 기분 장애, 뚜렛증후군(Gulhan Ercan-Sencicek et al ., New England Journal of Medicine, May 20, 2010, 1901-1908), 정신분열병, 수면 장애, 수면-각성 주기 장애 및 주의력-결핍 행동과다 증후군의 치료이다. 또한, 연구는 포만의 조절과 관련된 중추 시상하부 핵으로의 히스타민의 주입이 래트에서 먹이 섭취를 약화시키는 것을 밝혀내었다. 또한, 히스타민 전달의 기능저하가 유전적으로 비만인 래트에서 입증되었다(Machidori et al ., Brain Research , 1992, 590, 180-186). 결과적으로, 식이 행동 장애 및 비만이 또한 본 발명의 화합물에 대한 잠재적인 치료 적응증이다.
본 발명은 3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 고리 시스템의 존재에 의해 출원 WO2005/089747호에서 언급된 화합물과 구별되는 신규한 아자비시클릭 화합물에 관한 것이다.
놀랍게도, 출원 W02005/089747호의 화합물과의 상기 구조적 차이는 본 발명의 화합물에 현저한 프로-코그니티브(pro-cognitive) 특성 뿐만 아니라 강력한 각성, 항-진정, 항-수면 및 불안 완화 특성을 제공한다.
신경계 수준에서, 상기 활성의 조합은 대뇌 노화, 신경변성 질병 또는 두개골 외상과 관련된 인지 장애의 신규한 치료 뿐만 아니라, 수면 장애, 무관심 및/또는 우울 상태와 같은 병상과 관련된 행동 심리(psycho-behavioural) 장애의 치료를 위한 방법을 제시한다. 또한, 본 발명의 화합물의 약리학적 프로파일은 정신의학 분야, 예를 들어, 뚜렛증후군, 정신분열병, 기분 장애 또는 수면 장애에서의 신규한 치료를 예견하는 것을 가능케 한다.
본 발명은 더욱 특히 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
Figure 112010080485628-pat00001
상기 식에서,
ALK는 알킬렌 사슬이고,
W는 기
Figure 112010080485628-pat00002
또는
Figure 112010080485628-pat00003
이고, 여기서, R 및 R'은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 할로겐, 히드록시 및 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
여기서,
- 용어 "알킬렌"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 2가 라디칼이고,
- 용어 "알콕시"는, 선형이거나 분지형인 알킬 사슬이 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬-옥시기이다.
약학적으로 허용되는 산 중에서, 염산, 브롬화수소산, 황산, 포스폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 캄포르산 등이 언급될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
약학적으로 허용되는 염기 중에서, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 터트-부틸아민 등이 언급될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
우선적으로 제공되는 화학식(Ⅰ)의 화합물은 W기가 파라 위치에 위치하는 화합물이다.
ALK는 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 2가 라디칼, 예를 들어, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌기, 더욱 바람직하게는 프로필렌기이다.
본 발명의 특정 구체예는 W가 기
Figure 112010080485628-pat00004
인 화학식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는 W가 기
Figure 112010080485628-pat00005
인 화학식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
유리하게는, R 및 R'은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 메톡시기에 의해 치환되거나 비치환되는 메틸기 또는 에틸기이다.
더욱 특히, W는 기 -CO-NH-CH3, -CO-N(CH3)2, -CO-NH2, -CO-N(CH2CH3)2, -NH-CO-CH3, -N(CH3)-CO-CH3 또는 -NH-CO-CH2-OCH3이다.
메조(meso) 형태의 화합물이 더욱 특히 바람직하다.
더욱 특히, 본 발명은 하기 화합물인 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
- 4-{3-[(1R,5S)-3-아자비시클로[3.2.0]헵트-3-일]프로폭시}벤즈아미드,
- N-(4-{3-[(1R,5S)-3-아자비시클로[3.2.0]헵트-3-일]프로폭시}페닐)아세트아미드,
- 4-{3-[(1R,5S)-3-아자비시클로[3.2.0]헵트-3-일]프로폭시}-N,N-디메틸벤즈아미드,
- N-(4-{3-[(1R,5S)-3-아자비시클로[3.2.0]헵트-3-일]프로폭시}페닐)-N-메틸-아세트아미드.
약학적으로 허용되는 산과의 부가염에서, 더욱 특히 우선적으로 제공되는 것은 히드로클로라이드, 옥살레이트 및 시트레이트이다.
본 발명은 또한 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물을 출발 물질로 사용하고, 상기 화학식(Ⅱ)의 화합물을 염기성 매질인 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물에서 축합(condensation)시켜 하기 화학식(Ⅳ)의 화합물을 수득하고, 이를 하기 화학식(Ⅴ)의 화합물로 축합시켜 통상적인 분리 기술에 따라 정제될 수 있는 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물을 수득하고, 요망시, 이를 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시키고, 적절한 경우, 통상적인 분리 기술에 따라 광학 이성질체로 분리시키는 것을 특징으로 하는, 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112010080485628-pat00006
Figure 112010080485628-pat00007
Figure 112010080485628-pat00008
Figure 112010080485628-pat00009
Figure 112010080485628-pat00010
상기 식에서, W 및 ALK는 화학식(Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
화학식(Ⅱ), (Ⅲ) 및 (Ⅴ)의 화합물은 시판되거나, 문헌에 기재된 통상적인 화학 반응을 이용하여 당업자에 의해 수득될 수 있다.
대안적으로, ALK 기가 화학식(Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바와 같은 하기 화학식(Ⅵ)의 화합물이 R 및 R'이 화학식(Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바와 같은 화학식 NHRR'의 아민과의 커플링에 의해 W가 -CONRR' 기인 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 화합물인 화학식(Ⅰ/a)의 화합물에 대한 합성 중간체로 사용될 수 있다:
Figure 112010080485628-pat00011
.
유사하게, ALK 기가 화학식(Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바와 같은 하기 화학식(Ⅶ)의 화합물이 R 및 R'이 화학식(Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바와 같은 화학식 NHRR'의 아민과의 커플링에 의해 W가 -CONRR' 기인 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 화합물인 화학식(Ⅰ/a)의 화합물에 대한 합성 중간체로 사용될 수 있다:
Figure 112010080485628-pat00012
.
또한, W가 -CONRR' 기인 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 화합물인 화학식(Ⅰ/a)의 화합물은 또한 ALK 기가 화학식(Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바와 같고 R"이 선형 또는 분지형 (C1 -C6)알킬기 또는 벤질기인 하기 화학식(Ⅷ)의 화합물을 이용하여 R 및 R'이 화학식(Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바와 같은 아민 NHRR'의 축합에 의해 수득될 수 있으며, 상기 화학식(Ⅷ)의 화합물은 본 발명의 명세서에 도시된 상응하는 카르복실산(Ⅵ) 또는 아실 클로라이드(Ⅶ)를 경유하여 제조된다:
Figure 112010080485628-pat00013
.
최종적으로, ALK 기가 화학식(Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바와 같은 하기 화학식(Ⅸ)의 화합물을 가수분해시킴으로써 화학식(Ⅰ/a)의 화합물을 수득하는 것이 가능하다:
Figure 112010080485628-pat00014
.
화학식(Ⅰ)의 화합물의 약리학적 연구는 이들이 기억 및 학습의 과정, 및 각성, 항-진정, 항-수면 및 불안 완화 특성을 촉진함으로써 프로-코그니티브 특성을 갖는 것을 나타내었다.
신경계 수준에서, 본 발명에 따른 화합물은 알츠하이머병, 파킨슨병, 피크병, 레비소체치매(Lewy body dementias), 전두 및 피질하 치매, 전두측두엽 치매, 혈관치매, 헌팅턴병 및 다발경화증과 같은 대뇌 노화 또는 신경변성 질환과 관련된 인지장애의 치료, 두개골 외상과 관련된 인지 장애의 신규한 치료, 뿐만 아니라 수면 장애, 무관심 및/또는 불안-우울 상태와 같은 병상과 관련된 행동 심리 장애의 치료에 유용할 수 있다. 알츠하이머병 및 파킨슨병과 관련된 수면 장애, 예를 들어, 특히 주간 과잉수면이 표적이다. 또한, 파킨슨병과 관련된 운동 장애가 또한 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있다.
정신질환 수준에서, 상기 화합물은 기분 장애의 치료, 더욱 특히 불안-우울 상태, 뚜렛증후군, 정신분열병 및 이와 관련된 인지 장애, 및 동통의 치료, 및 수면 장애, 수면-각성 주기 장애 및 주의력-결핍 행동과다 증후군(ADHD)의 치료에 유용할 수 있다. 수면 장애에서, 기면증 및 수면성 무호흡이 특히 언급될 수 있다. 폐쇄성 수면 무호흡 증후군 또는 주의력-결핍 행동과다 증후군에서 발생하는 수면과다와 같은 수면 장애, 및 주간 기면이 또한 표적이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된 화학식(Ⅰ)의 한 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에서, 활성 성분의 중량 비율(조성물의 전체 중량에 비한 활성 성분의 중량)은 1 내지 50%이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에서, 경구, 비경구, 비내, 피부경유 또는 경피, 직장, 설하, 안구 또는 호흡기 투여에 적합한 약학적 조성물, 특히 정제 또는 당의정, 설하정, 향낭(sachet), 패킷(paquet), 캡슐, 글로셋(glossette), 로젠지(lozenge), 좌약, 크림, 연고, 피부용 겔, 및 음용성 또는 주사용 앰풀이 특히 언급될 수 있다.
유용한 투여량은 환자의 성별, 연령 및 체중, 투여 경로, 치료 적응증의 특성, 및 임의의 관련 치료에 따라 다양하고, 이는 하루당 1 내지 3회 투여의 치료를 위해 24시간당 0.05 mg 내지 500 mg의 범위이다.
화학식(Ⅰ)의 화합물과 L-도파(L-dopa)의 회합물(association), 더욱 특히 4-{3-[(1R,5S)-3-아자비시클로[3.2.0]헵트-3-일]프로폭시}벤즈아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염과 L-도파의 회합물이 또한 본 발명의 필수적인 부분을 형성한다. 상기 유형의 회합물은 파킨슨병의 인지 및 운동 장애의 치료에 사용될 수 있다.
하기 예는 본 발명을 예시하나, 어떤 방식으로든 이를 제한하는 것은 아니다. 실시예에 기재된 화합물의 구조는 통상적인 분광광도분석 기술(적외선, NMR, 질량분광법 등)에 따라 결정되었다.
정보 제공을 위해, 하기 모든 화합물은 메조 유형의 입체화학을 갖는다.
실시예 1, 합성 경로 A : 4-{3-[(1 R ,5 S )-3- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -3-일]- 프로폭시 } 벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 1 : 4-(3- 클로로프로폭시 ) 벤즈아미드
10 ml의 아세토니트릴 중의 0.004 mol의 4-히드록시벤즈아미드, 0.004 mol의 1-브로모-3-클로로프로판 및 0.006 mol의 탄산세슘으로 구성된 혼합물을 5시간 동안 가열 환류시켰다.
단계 2 : 4-{3-[(1R,5S)-3- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -3-일] 프로폭시 } 벤즈아미드
주위 온도에서 단계 1의 반응 혼합물에 0.004 mol의 (1R,5S)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄(이의 합성은 간행물[J. Med . Chem. 1967, 10, 621-623]에 기재되어 있음), 및 0.002 mol의 요오드화나트륨을 첨가하였다. 이후, 16시간 동안 가열 환류를 지속하였다. 침전물을 여과시키고, 아세토니트릴로 헹구었다. 여과액을 건조시켜 농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 생성된 용액을 수산화나트륨 용액으로 추출한 후, 물로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 건조시켜 농축시켰다. 잔여물을 리크로프렙(Lichroprep) RP-18 상에서 분취용(preparative) 크로마토그래피 기술로 정제시켰다.
질량 스펙트럼 : [M+H] + 이론치 m/z = 275.1760; 시험치 m/z = 275.1773
단계 3 : 4-{3-[(1R,5S)-3- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -3-일] 프로폭시 } 벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 2에서 수득된 생성물을 10 ml의 에탄올에 용해시키고, 2 ml의 2N 에테르성 HCl을 첨가하였다. 이에 의해 수득된 생성물을 여과시키고, 에탄올로 헹구고, 진공하에서 건조시켰다.
원소 미량분석:
%C %H %N % Cl -
계산치 61.83 7.46 9.01 11.41
실측치 61.33 7.37 8.85 11.50
실시예 1, 경로 B : 4-{3-[(1 R ,5 S )-3- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -3-일] 프로폭시 } 벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 1 : 4-{3-[(1R,5S)-3- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -3-일] 프로폭시 } 벤조니트릴
시험 절차는 단계 1의 4-히드록시벤즈아미드를 4-히드록시벤조니트릴로 대체한, 실시예 1, 합성 경로 A의 단계 1 및 2의 시험 절차와 동일하다.
단계 2 : 4-{3-[(1R,5S)-3- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -3-일] 프로폭시 } 벤즈아미드 히드로클로라이드
상기 단계에서 수득된 화합물(2.2 g)을 90 ml의 에탄올에 용해시키고, 18시간 동안 5.1 g의 KOH의 존재하에서 가열 환류시켰다. 혼합물을 90 ml의 물에 붓고, 이후 진공하에서 절반 부피로 농축시켰다. 수득된 고체를 여과시키고, 이소프로필 에테르로 헹군 후, 건조시켰다. 실시예 1, 합성 경로 A의 단계 3의 절차에 따라 히드로클로라이드를 제조하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N % Cl -
계산치 61.83 7.46 9.01 11.41
실측치 61.69 7.39 8.77 11.47
실시예 1, 경로 C : 4-{3-[(1 R ,5 S )-3- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -3-일] 프로폭시 } 벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 1 : 메틸 4-{3-[(1R,5S)-3- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -3-일] 프로폭시 } 벤조에이트
시험 절차는 단계 1의 4-히드록시벤즈아미드를 메틸 4-히드록시벤조에이트로 대체한, 실시예 1, 합성 경로 A의 단계 1 및 2의 시험 절차와 동일하다.
단계 2 : 4-{3-[(1R,5S)-3- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -3-일] 프로폭시 }벤조산
3.5 g의 단계 1의 화합물, 12.7 ml의 2N 수산화나트륨 용액 및 8 ml의 메탄올의 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 얼음 배쓰(bath)에서 냉각된 반응 혼합물에 12.7 ml의 2N HCl을 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하고, 진공하에서 건조시켰다.
원소 미량분석:
%C %H %N
계산치 69.79 7.69 5.09
실측치 69.67 7.73 5.44
단계 3 : 4-{3-[(1R,5S)-3- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -3-일] 프로폭시 } 벤조일 클로라이드 히드로클로라이드
1.8 g의 단계 2에 기재된 생성물 및 20 ml의 티오닐 클로라이드의 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 톨루엔으로 2회 공동-증발시켰다. 고체 잔여물을 에틸 에테르에서 균질화시키고, 여과시키고, 진공하에서 건조시켰다.
단계 4 : 4-{3-[(1R,5S)-3- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -3-일] 프로폭시 } 벤즈아미드 히드로클로라이드
0℃에서 디클로로메탄 중의 단계 3에 기재된 1 g의 생성물의 용액에 4 ml의 2N 암모니아성 메탄올을 적가하였다. 이후, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 2N 수산화나트륨 용액으로 세척한 후, 물로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여 오일을 10 ml의 에탄올에 용해시키고, 여기에 2 ml의 2N 에테르성 HCl을 첨가하였다. 이에 따라 수득된 생성물을 여과시키고, 에탄올로 헹구고, 진공하에서 건조시켰다.
원소 미량분석:
%C %H %N % Cl -
계산치 61.83 7.46 9.01 11.41
실측치 61.57 7.40 8.71 11.53
실시예 2 : 4-{3-[(1 R ,5 S )-3- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -3-일] 프로폭시 } 벤즈아미드
시험 절차는 실시예 1, 합성 경로 A의 단계 1 및 2를 반복하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N
계산치 70.04 8.08 10.21
실측치 69.24 7.58 9.76
실시예 3 : 4-{2-[(1 R ,5 S )-3- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -3-일] 에톡시 } 벤즈아미드
시험 절차는 단계 1의 1-브로모-3-클로로프로판을 1-브로모-2-클로로에탄으로 대체한, 실시예 1, 합성 경로 A의 단계 1 및 2와 동일하다.
원소 미량분석:
%C %H %N
계산치 69.21 7.74 10.76
실측치 69.00 7.72 10.58
실시예 4 : 4-{4-[(1 R ,5 S )-3- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -3-일] 부톡시 } 벤즈아미드
시험 절차는 단계 1의 1-브로모-3-클로로프로판을 1-브로모-4-클로로부탄으로 대체한, 실시예 1, 합성 경로 A의 단계 1 및 2와 동일하다.
원소 미량분석:
%C %H %N
계산치 70.80 8.39 9.71
실측치 69.18 8.28 9.37
실시예 5 : N -(4-{3-[(1 R ,5 S )-3- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -3-일] 프로폭시 } 페닐 ) 아세트아미드
시험 절차는 단계 1의 4-히드록시벤즈아미드를 N-(4-히드록시페닐)아세트아미드로 대체한, 실시예 1, 합성 경로 A의 단계 1 및 2와 동일하다.
원소 미량분석:
%C %H %N
계산치 70.80 8.39 9.71
실측치 70.54 8.35 10.22
실시예 6 : N -(4-{2-[(1 R ,5 S )-3- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -3-일] 에톡시 } 페닐 )아세트아미드
시험 절차는 4-히드록시벤즈아미드를 N-(4-히드록시페닐)아세트아미드로 대체한, 실시예 3과 동일하다.
원소 미량분석:
%C %H %N
계산치 70.04 8.08 10.21
실측치 69.44 7.96 9.96
실시예 7 : N -(4-{4-[(1 R ,5 S )-3- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -3-일] 부톡시 } 페닐 )아세트아미드
시험 절차는 4-히드록시벤즈아미드를 N-(4-히드록시페닐)아세트아미드로 대체한, 실시예 4와 동일하다.
원소 미량분석:
%C %H %N
계산치 71.49 8.67 9.26
실측치 71.02 8.58 8.93
실시예 8 : 4-{3-[(1 R ,5 S )-3- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -3-일] 프로폭시 }- N , N -디메틸- 벤즈아미드 히드로클로라이드
시험 절차는 단계 1의 4-히드록시벤즈아미드를 4-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드로 대체한, 실시예 1, 합성 경로 A의 시험 절차와 동일하다.
원소 미량분석:
%C %H %N % Cl -
계산치 63.80 8.03 8.27 10.46
실측치 63.29 7.95 8.19 10.50
실시예 9 : 4-{2-[(1 R ,5 S )-3- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-일] 에톡시 }- N , N -디메틸- 벤즈아미드 히드로클로라이드
시험 절차는 4-히드록시벤즈아미드를 4-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드로 대체한, 실시예 3과 동일하다. 이에 의해 수득된 화합물을 실시예 1, 합성 경로 A의 단계 3의 절차에 따라 염으로 전환시켰다.
원소 미량분석:
%C %H %N % Cl % Cl -
계산치 62.86 7.76 8.62 10.91 10.91
실측치 62.54 7.66 8.40 10.66 10.67
실시예 10 : 4-{4-[(1 R ,5 S )-3- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -3-일] 부톡시 }- N , N -디메틸- 벤즈아미드 히드로클로라이드
시험 절차는 4-히드록시벤즈아미드를 4-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드로 대체한, 실시예 4와 동일하다. 이후, 10 ml의 에탄올 중의 상기 시험 절차에서 수득된 화합물에 2 ml의 2N 염산을 첨가하였다. 수득된 생성물을 여과시키고, 에틸 에테르로 헹구고, 진공하에서 건조시켰다.
원소 미량분석:
%C %H %N % Cl -
계산치 64.67 8.28 7.94 10.05
실측치 64.39 7.76 7.94 10.62
실시예 11 : 4-{3-[(1 R ,5 S )-3- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -3-일] 프로폭시 }- N , N -디에틸- 벤즈아미드 히드로클로라이드
시험 절차는 단계 1의 4-히드록시벤즈아미드를 4-히드록시-N,N-디에틸벤즈아미드로 대체한, 실시예 1, 합성 경로 A의 시험 절차와 동일하다.
원소 미량분석:
%C %H %N % Cl % Cl -
계산치 65.47 8.52 7.63 9.66 9.66
실측치 64.66 8.25 7.59 10.56 10.13
실시예 12 : 4-{2-[(1 R ,5 S )-3- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -3-일] 에톡시 }- N , N - 디에틸 - 벤즈아미드 히드로클로라이드
시험 절차는 4-히드록시벤즈아미드를 4-히드록시-N,N-디에틸벤즈아미드로 대체한, 실시예 3과 동일하다. 이에 의해 수득된 화합물을 실시예 1, 합성 경로 A의 단계 3의 절차에 따라 염으로 전환시켰다.
원소 미량분석:
%C %H %N % Cl -
계산치 64.67 8.28 7.94 10.05
실측치 64.57 7.91 8.03 9.65
실시예 13 : 4-{4-[(1 R ,5 S )-3- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -3-일] 부톡시 }- N , N - 디에틸 - 벤즈아미드 히드로클로라이드
시험 절차는 4-히드록시벤즈아미드를 4-히드록시-N,N-디에틸벤즈아미드로 대체한, 실시예 4와 동일하다. 이후, 10 ml의 에탄올 중의 상기 시험 절차에서 수득된 화합물에 2 ml의 2N 염산을 첨가하였다. 수득된 생성물을 여과시키고, 에틸 에테르로 헹군후, 진공하에서 건조시켰다.
원소 미량분석:
%C %H %N % Cl -
계산치 66.21 8.73 7.35 9.31
실측치 67.41 8.34 7.67 12.01
실시예 14 : 4-{3-[(1 R ,5 S )-3- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -3-일] 프로폭시 }- N - 메틸 - 벤즈아미드 히드로클로라이드
시험 절차는 단계 1의 4-히드록시벤즈아미드를 4-히드록시-N-메틸벤즈아미드로 대체한, 실시예 1, 합성 경로 A의 시험 절차와 동일하다.
원소 미량분석:
%C %H %N % Cl % Cl -
계산치 62.86 7.76 8.62 10.91 10.91
실측치 62.57 7.68 8.61 11.10 10.99
실시예 15 : 4-{2-[(1 R ,5 S )-3- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-일] 에톡시 }- N - 메틸벤즈아미드
시험 절차는 4-히드록시벤즈아미드를 4-히드록시-N-메틸벤즈아미드로 대체한, 실시예 3과 동일하다.
원소 미량분석:
%C %H %N
계산치 70.04 8.08 10.21
실측치 69.66 7.98 10.12
실시예 16 : 4-{4-[(1 R ,5 S )-3- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -3-일] 부톡시 }-N- 메틸벤즈아미드
시험 절차는 4-히드록시벤즈아미드를 4-히드록시-N-메틸벤즈아미드로 대체한, 실시예 4와 동일하다.
원소 미량분석:
%C %H %N
계산치 71.49 8.67 9.26
실측치 70.99 8.47 8.40
실시예 17 : N -(4-{3-[(1 R ,5 S )-3- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -3-일] 프로폭시 } 페닐 )- N - 메틸아세트아미드 히드로클로라이드
시험 절차는 단계 1의 4-히드록시벤즈아미드를 N-(4-히드록시페닐)-N-메틸아세트아미드로 대체한, 실시예 1, 합성 단계 A의 시험 절차와 동일하다.
원소 미량분석:
%C %H %N % Cl % Cl -
계산치 63.80 8.03 8.27 10.46 10.46
실측치 64.07 7.97 7.88 10.16 10.30
실시예 18 : N -(4-{2-[(1 R ,5 S )-3- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-일] 에톡시 } 페닐 )- N - 메틸아세트아미드 히드로클로라이드
시험 절차는 4-히드록시벤즈아미드를 N-(4-히드록시페닐)-N-메틸아세트아미드로 대체한, 실시예 3과 동일하다. 이에 의해 수득된 화합물을 실시예 1, 합성 경로 A의 단계 3의 절차에 따라 염으로 전환시켰다.
원소 미량분석:
%C %H %N % Cl % Cl -
계산치 62.86 7.76 8.62 10.91 10.91
실측치 62.14 7.86 8.06 11.32 10.73
실시예 19 : N -(4-{4-[(1 R ,5 S )-3- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -3-일] 부톡시 } 페닐 )- N - 메틸아세트아미드 히드로클로라이드
시험 절차는 4-히드록시-N,N-디에틸벤즈아미드를 N-(4-히드록시페닐)-N-메틸아세트아미드로 대체한, 실시예 13과 동일하다.
원소 미량분석:
%C %H %N % Cl % Cl -
계산치 64.67 8.28 7.94 10.05 10.05
실측치 64.25 7.79 7.89 10.47 10.14
실시예 20 : N -(4-{3-[(1 R ,5 S )-3- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -3-일] 프로폭시 } 페닐 )-2- 메톡시아세트아미드
시험 절차는 단계 1의 4-히드록시벤즈아미드를 N-(4-히드록시페닐)-2-메톡시아세트아미드로 대체한, 실시예 1, 합성 경로 A의 단계 1 및 2와 동일하다.
원소 미량분석:
%C %H %N
계산치 67.90 8.23 8.80
실측치 67.88 8.22 8.97
실시예 21 : N -(4-{2-[(1 R ,5 S )-3- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -3-일] 에톡시 } 페닐 )-2- 메톡시아세트아미드 히드로클로라이드
시험 절차는 4-히드록시벤즈아미드를 N-(4-히드록시페닐)-2-메톡시아세트아미드로 대체한, 실시예 3과 동일하다. 이후, 10 ml의 에탄올 중의 상기 시험 절차에서 수득된 화합물에 2 ml의 2N 염산을 첨가하였다. 수득된 생성물을 여과시키고, 에틸 에테르로 헹군 후, 진공하에서 건조시켰다.
원소 미량분석:
%C %H %N % Cl % Cl -
계산치 59.91 7.39 8.22 10.40 10.40
실측치 59.76 7.44 8.12 10.66 10.36
실시예 22 : N -(4-{4-[(1 R ,5 S )-3- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -3-일] 부톡시 } 페닐 )-2- 메톡시아세트아미드 히드로클로라이드
시험 절차는 4-히드록시-N,N-디에틸벤즈아미드를 N-(4-히드록시페닐)-2-메톡시아세트아미드로 대체한, 실시예 13과 동일하다.
원소 미량분석:
%C %H %N % Cl % Cl -
계산치 61.86 7.92 7.59 9.61 9.61
실측치 61.61 7.83 7.42 9.80 9.41
실시예 23 : 4-{3-[(1 R ,5 S )-3- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -3-일] 프로폭시 } 벤즈아미드 옥살레이트
시험 절차는 실시예 1, 합성 경로 A의 단계 1 및 2를 반복하였다. 이후, 6 ml의 에탄올 중의 상기 시험 절차에서 수득된 0.38 g의 화합물에 0.32 g의 옥살산을 첨가하였다. 수득된 생성물을 여과시키고, 에틸 에테르로 헹군 후, 진공하에서 건조시켰다.
원소 미량분석:
%C %H %N
계산치 59.33 6.64 7.69
실측치 58.99 6.61 7.49
실시예 24 : 4-{3-[(1 R ,5 S )-3- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -3-일] 프로폭시 } 벤즈아미드 시트레이트
1.2 당량의 시트르산 모노히드레이트의 존재하에서 1 당량의 실시예 1, 합성 경로 A의 단계 2의 화합물을 물에 용해시켜 표제 생성물을 생성시켰다.
원소 미량분석:
%C %H %N
계산치 56.65 6.48 6.01
실측치 56.49 6.60 5.99
약리학적 연구
실시예 A : NMRI 마우스에서의 N τ - 메틸히스타민의 대뇌 수준
문헌[Taylor et al . (Biochem. Pharm., 1992, 44, 1261-1267)]의 방법에 따라 수행된 본 연구의 목적은 유형 H3 중추 히스타민 수용체의 길항제로서의 본 발명의 화합물의 생체외 활성을 평가하기 위한 것이다. 상기 활성은 경구 경로에 의한 시험 화합물의 처리 후에 히스타민의 주요 대사산물인 Nτ-메틸히스타민의 중추 수준을 측정함으로써 밝혀진다. Nτ-메틸히스타민의 대뇌 농도에서의 증가는 타입 H3 중추 히스타민 수용체의 차단에 의한 히스타민의 전환(turn-over)의 증가를 나타낸다.
NMRI 마우스(18-20 g)에 경구 경로에 의해 본 발명의 화합물 또는 이의 담체(20 ml/kg)를 처리하였다. 약리학적 처리 1시간 후, 동물을 희생시키고, 뇌를 분리시키고, 액체 질소에서 동결시키고, 칭량하고, 4℃에서 0.1N HClO4에서 균질화시켰다. 균질화된 생성물을 원심분리(15000 g, 17분, 4℃)시켰다. 상층액을 회수하고, 분취량으로 나누었다. 분취량을 액체 질소에서 동결시키고, 분석때까지 -80℃에서 저장하였다. Nτ-메틸히스타민의 대뇌 수준의 결정을 모세관 전기영동으로 수행하였다. Nτ-메틸히스타민의 조직 수준은 신선한 뇌의 g당 ㎍으로 표현된다. 담체(대조군) 처리된 동물과 본 발명의 화합물로 처리된 동물 사이의 Nτ-메틸히스타민의 대뇌 수준의 비교를 단-변수 분산 분석(single-factor variance analysis) 후, 필요시 상보성 분석(던넷 검증(Dunnett's test))으로 수행하였다.
결과는 3 mg/kg PO의 용량에서 본 발명의 화합물은 Nτ-메틸히스타민의 내생 대뇌 농도를 현저히 증가시킬 수 있는 것을 나타내었다. 따라서, 실시예 1, 5, 8 및 17의 화합물은 Nτ-메틸히스타민의 대뇌 농도를 100% 초과로 증가시킨다.
실시예 B : 각성 위스타 ( Wistar ) 래트에서의 뇌파도 기록
전두 피질 및 두정 피질의 표면에 위치되는 전극을 성체 수컷 위스타 래트에 만성적으로 이식시켰다. 방음실의 우리에 둔 래트에서 피질 뇌파도(EEG) 기록을 수행하였다. 화합물 및 담체를 각각의 투여 사이에 최소한 3일 간격으로 동일 날짜에 10시에 복막내 경로에 의해 무작위 방식으로 투여하여, 각각의 래트가 자체 대조군으로 사용되도록 하였다. 느린 수면(slow sleep) 동안 우세하고, 각성 및 역설 수면(paradoxical sleep) 동안 사라지는 느린 델타 활성(1-4 Hz)의 절대력(absolute power)을 30분의 연속적인 기간에 걸쳐 평균을 구하였다. 30분에 걸쳐, 느린 델타 활성의 파워에 대한 높은 값 및 낮은 값은 각각 각성 및 수면의 징후이다. 결과는 본 발명의 화합물이 래트에서 피질 각성(델타파의 감소)을 증가시키는 것을 나타낸다.
예를 들어, 3 mg/kg IP의 용량으로 투여되는 실시예 1의 화합물은 피질 활성화 및 각성의 징후인, 120분 동안의 느린 델타파의 파워의 현저한 감소를 야기시켰다.
실시예 C : 위스타 래트에서의 바르비탈(barbital)과의 상호작용
본 시험의 목적은 본 발명의 화합물의 항-진정, 각성 및/또는 항-수면 특성을 결정하기 위한 것이다. 래트를 개별적 우리에 두고, 바르비탈(170 mg/kg IP)을 주사하였다. 이후, 정위반사(righting reflex)의 상실을 기초로 하여 결정되는, 바르비탈의 주사 후 4시간 동안 수면 기간을 측정하였다. 본 발명의 화합물 또는 이의 담체를 바르비탈의 투여 30분 전에 경구 경로로 투여하였다. 결과는 본 발명의 화합물이 강력한 항-진정, 항-수면 및/또는 각성 활성을 갖는 것을 입증한다.
예를 들어, 10 mg/kg PO의 용량에서, 실시예 1의 화합물은 바르비탈에 의해 야기된 수면 기간을 -81%까지 감소시킨다.
실시예 D : 스프라그 -돌리( Sprague - Dawley ) 래트에서의 대상 인지
스프라그 돌리 래트에서의 대상 인지 시험(Behav. Brain Res., 1988, 31, 47-59)은 동물의 자연적 탐색 활동을 기초로 하며, 인간에서의 에피소드적인 기억의 특징을 갖는다. 이러한 기억 시험은 노화(Eur. J. Pharmacol., 1997, 325, 173-180) 및 콜린성 기능이상(Pharm. Biochem. Behav. 1996, 53(2), 277-283)에 민감하고, 매우 유사한 형태의 2개의 대상(하나는 친숙하고, 하나는 새로움)의 탐색에서의 차이를 기초로 한다. 시험 전에, 동물을 환경(대상이 없는 구내(enclosure))에 적응시켰다. 첫번째 기간의 과정에서, 래트를 2개의 동일한 대상이 존재하는 구내에 두었다(3분). 탐색 기간을 각가의 대상에 대해 측정하였다. 두번째 기간의 과정(3분)에서, 24시간 후에, 2개의 대상 중 하나를 새로운 대상으로 대체하였다. 각각의 대상에 대해 탐색 기간을 측정하였다. 평가 기준은 두번째 기간의 과정에서 신규한 대상 및 친숙한 대상에 대한 탐색 시간 사이의 차이인 델타(초로 표시됨)이다. 각각의 기간 60분 전에 경구 경로에 의해 담체로 미리 처리된 대조군 동물은 친숙한 대상 및 신규한 대상을 동일한 방식으로 탐색하는데, 이는 더 일찍 도입된 대상을 잊은 것을 나타낸다. 네모코그니션(mnemocognition)을 촉진시키는 화합물로 처리된 동물은 우선적으로 신규한 대상을 탐색하는데, 이는 이전에 도입된 대상을 기억한 것을 나타낸다.
예를 들어, 본 발명의 실시예 1에서 수득된 결과는 3 mg/kg PO의 용량에서 대개 8초의 차이인 델타를 나타내는데, 이는 본 발명의 화합물이 낮은 용량에서도 기억을 크게 향상시키는 것을 나타낸다.
실시예 E : 위스타 래트의 사회적 인지
1982년에 처음 기재(J. Comp. Physiol., 1982, 96, 1000-1006)된 사회 인지 시험은 신규한 화합물의 네모코그니티브(mnemocognitive) 효과를 연구하기 위해 이후에 다양한 저자에 의해 제시되었다(Psychopharmacology, 1987, 91, 363-368; Psychopharmacology, 1989, 97, 262-268). 상기 시험은 래트의 후각 기억의 자연적 표현 및 이를 잊어버리는 자연적 경향을 기초로 하며, 이는 성체 래트에 의한 어린 동속(congeneric) 동물의 인지에 의한 기억의 평가를 가능케 한다. 무작위로 취해진 어린 래트(21일)를 성체 래트를 사육하는 우리에 5분 동안 두었다. 비디오 장치를 이용하여, 실험자는 성체 래트의 사회 인지 행동을 관찰하고, 이의 전체 지속기간을 측정하였다. 이후, 어린 래트를 성체 래트의 우리로부터 꺼내어, 두번째 도입때까지 어린 래트의 우리에 두었다. 성체 래트에 복막내 경로로 시험 화합물을 투여하고, 2시간 후에 다시 어린 래트의 존재(5분)를 발생시켰다. 이후, 사회 인지 행동을 다시 관찰하고, 이의 지속기간을 측정하였다. 평가 기준은 상기 2회의 조우의 "인지" 시간 사이의 차(T2-T1)(초로 나타냄)이다.
실시예 1의 화합물로 수득된 결과는 1 및 3 mg/kg IP의 용량에 대해 각각 24초 및 36초의 차이(T2-T1)를 나타내었고, 이는 본 발명의 화합물이 낮은 용량에서도 기억을 매우 향상시킨 것을 나타낸다.
실시예 F : NMRI 마우스에서의 꼬리 현수 시험( Tail suspension test )
마우스에서의 꼬리 현수 시험(Porsolt et al ., Arch . Int . Pharmacodyn ., 1987, 288, 11)은 화합물의 향정신특성의 검출을 가능케 한다. NMRI 마우스를 6분 동안 갈고리로부터 접착 테이프의 조각을 이용하여 꼬리로 매달고, 동작 센서로 움직이지 않는 시간을 자동적으로 측정하였다. 동물을 매달기 24시간 및 30분 전에 본 발명의 화합물 또는 이의 담체를 복막내 경로로 처리하였다.
결과는 10 mg/kg IP의 용량으로 투여되는 경우에 실시예 1의 화합물이 119%의 움직이지 않는 시간의 증가를 야기시키는 것을 나타내었다. 이러한 결과는 본 발명의 화합물이 불안 완화 특성을 갖는 것을 나타낸다.
실시예 G : 각성 래트의 선조체에서의 대뇌내 미세투석
각성 래트에서의 대뇌내 미세투석은 작은 대뇌 구조의 세포외 공간, 특히 선조체로의 도파민과 같은 신경전달물질의 방출에 대한 화합물의 영향을 평가하는 것을 가능케 한다.
이러한 기술은 다음과 같이 두 단계로 수행된다: 수술 단계(마취된 동물에서 수행되는 캐뉼러-안내의 정위 이식(stereotaxic implantation)) 및 각성 동물에서 수행되는 미세투석 단계(세포외 대뇌 액체 샘플의 수집). 위스타 계통의 수컷 래트(280-320 g)를 마취시키고, 정위 장치에 두었다. 안내 캐뉼러를 문헌[Paxinos and Watson (1996)]의 도감에 따라 다음과 같은 정위 좌표에 따라 동물의 선조체에 이식하였다: 정수리점(bregma)에 대해 앞-뒤(antero-posteriority) -1 mm, 좌우차 +2.8 mm, 깊이 -3 mm. 수술 1주 후, 미세투석 프로브(CMA11, 길이 4 mm, Phymep)를 안내 캐뉼러에 삽입하였다. 동물을 실험 우리에 두고, 프로브 입구를 인공 뇌척수액을 연속적으로 관류(유속 1 ㎕/분)시키는 펌프에 연결시켰다. 2시간의 안정화 기간 후, 미세투석물의 수거를 시작하였다. 샘플을 기준선 조건(4개의 샘플) 및 이후 화합물의 복막내 투여후(6개의 처리후 샘플)에 수거하였다. 도파민의 세포외 수준을 전기화학 검출과 커플링된 액체 크로마토그래피 기술을 이용하여 각각의 미세투석물에서 평가하였다. 값을 기준선 값(참조 100%)에 비한 평균 ± SEM으로 나타내었다. 결과는 본 발명의 실시예 1의 화합물이 10 mg/kg i.p.의 용량에서 도파민의 내생 대뇌 농도를 +123%(기준 값에 비교함)로 현저히 증가시킬 수 있는 것을 나타낸다.
실시예 H : 약학적 조성물
100 mg의 활성 성분을 각각 함유하는 1000개의 정제를 제조하기 위한 식:
실시예 1의 화합물..............................................100 g
히드록시프로필셀룰로오스........................................20 g
폴리비닐피롤리돈................................................20 g
밀 전분........................................................150 g
락토오스.......................................................900 g
마그네슘 스테아레이트...........................................30 g

Claims (25)

  1. 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure 112012099754056-pat00015

    상기 식에서,
    ALK는 알킬렌 사슬이고,
    W는 기
    Figure 112012099754056-pat00016
    또는
    Figure 112012099754056-pat00017
    이고, 여기서, R 및 R'은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 할로겐, 히드록시 및 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
    여기서,
    - 용어 "알킬렌"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 2가 라디칼이고,
    - 용어 "알콕시"는, 선형이거나 분지형인 알킬 사슬이 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬-옥시기이다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 W 기가 파라 위치에 위치된 화학식(Ⅰ)의 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, ALK가 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 선형 2가 라디칼인 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  4. 제 1항에 있어서, ALK가 프로필렌기인 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  5. 제 1항에 있어서, W가 기
    Figure 112010080485628-pat00018
    인 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  6. 제 1항에 있어서, W가 기
    Figure 112010080485628-pat00019
    인 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  7. 제 1항에 있어서, R 및 R'이 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 메톡시기에 의해 치환되거나 비치환되는 메틸기 또는 에틸기인 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  8. 제 1항에 있어서, W가 기 -CO-NH2, -CO-NH-CH3, -CO-N(CH3)2, -CO-N(CH2CH3)2, -NH-CO-CH3, -N(CH3)-CO-CH3 또는 -NH-CO-CH2-OCH3인 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  9. 제 1항에 있어서,
    - 4-{3-[(1R,5S)-3-아자비시클로[3.2.0]헵트-3-일]프로폭시}벤즈아미드,
    - N-(4-{3-[(1R,5S)-3-아자비시클로[3.2.0]헵트-3-일]프로폭시}페닐)아세트아미드,
    - 4-{3-[(1R,5S)-3-아자비시클로[3.2.0]헵트-3-일]프로폭시}-N,N-디메틸벤즈아미드, 또는
    - N-(4-{3-[(1R,5S)-3-아자비시클로[3.2.0]헵트-3-일]프로폭시}페닐)-N-메틸-아세트아미드인 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  10. 제 1항에 있어서,
    - 4-{3-[(1R,5S)-3-아자비시클로[3.2.0]헵트-3-일]프로폭시}벤즈아미드 히드로클로라이드,
    - 4-{3-[(1R,5S)-3-아자비시클로[3.2.0]헵트-3-일]프로폭시}벤즈아미드 옥살레이트,
    - 4-{3-[(1R,5S)-3-아자비시클로[3.2.0]헵트-3-일]프로폭시}벤즈아미드 시트레이트인 화학식(Ⅰ)의 화합물.
  11. 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물을 출발 물질로 사용하고, 상기 화학식(Ⅱ)의 화합물을 염기성 매질인 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물에서 축합시켜 하기 화학식(Ⅳ)의 화합물을 수득하고, 이를 하기 화학식(Ⅴ)의 화합물로 축합시켜 통상적인 분리 기술에 따라 정제될 수 있는 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물을 수득하고, 요망시, 이를 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시키고, 요망시, 통상적인 분리 기술에 따라 광학 이성질체로 분리시키는 것을 특징으로 하는, 제 1항에 따른 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112012099754056-pat00020

    Figure 112012099754056-pat00021

    Figure 112012099754056-pat00022

    Figure 112012099754056-pat00023

    Figure 112012099754056-pat00024

    상기 식에서, W 및 ALK는 제 1항에 정의된 바와 같다.
  12. 제 1항에 따른 화학식(Ⅰ)의 화합물에 대한 합성 중간체로 사용하기 위한 하기 화학식(Ⅵ)의 화합물:
    Figure 112012099754056-pat00025

    Figure 112012099754056-pat00032

    상기 식에서,
    ALK는 제 1항에 정의된 바와 같고,
    W는 기 -CONRR'이고, 여기서 R 및 R'은 제 1항에 정의된 바와 같다.
  13. 제 1항에 따른 화학식(Ⅰ)의 화합물에 대한 합성 중간체로 사용하기 위한 하기 화학식(Ⅶ)의 화합물:
    Figure 112012099754056-pat00026

    Figure 112012099754056-pat00033

    상기 식에서,
    ALK는 제 1항에 정의된 바와 같고,
    W는 기 -CONRR'이고, 여기서 R 및 R'은 제 1항에 정의된 바와 같다.
  14. 제 1항에 따른 화학식(Ⅰ)의 화합물에 대한 합성 중간체로 사용하기 위한 하기 화학식(Ⅷ)의 화합물:
    Figure 112012099754056-pat00027

    Figure 112012099754056-pat00034

    상기 식에서,
    ALK 기는 제 1항에 정의된 바와 같고,
    R"은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 벤질기이고,
    W는 기 -CONRR'이고, 여기서 R 및 R'은 제 1항에 정의된 바와 같다.
  15. 제 1항에 따른 화학식(Ⅰ)의 화합물에 대한 합성 중간체로 사용하기 위한 하기 화학식(Ⅸ)의 화합물:
    Figure 112012099754056-pat00028

    Figure 112012099754056-pat00035

    상기 식에서,
    ALK 기는 제 1항에 정의된 바와 같고,
    W는 기 -CONRR'이고, 여기서 R 및 R'은 제 1항에 정의된 바와 같다.
  16. 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된, 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 화학식(Ⅰ)의 한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 활성 성분으로 포함하는, 대뇌 노화, 신경변성 질환 및 두개골 외상으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상과 관련된 인지 및 행동 심리(psycho-behavioural) 장애의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  17. 삭제
  18. 제 16항에 있어서, 알츠하이머병, 파킨슨병, 피크병, 레비소체치매(Lewy body dementias), 전두 및 피질하 치매, 전두측두엽 치매, 혈관치매, 헌팅턴병 및 다발경화증과 관련된 인지 및 행동 심리 장애의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  19. 제 16항의 행동 심리 장애에 있어서, 수면 장애, 무관심 및 불안-우울 상태의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  20. 제 19항에 있어서, 알츠하이머병 및 파킨슨병과 관련된 수면 장애의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  21. 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된, 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 화학식(Ⅰ)의 한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 활성 성분으로 포함하고, 파킨슨병과 관련된 운동 장애의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  22. 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된, 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 화학식(Ⅰ)의 한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 활성 성분으로 포함하고, 기분 장애, 불안-우울 상태, 뚜렛증후군, 정신분열병 및 이와 관련된 인지 장애, 및 동통의 치료, 및 수면 장애, 수면-각성 주기 장애(sleep-waking rhythm disorder) 및 주의력-결핍 행동과다 증후군(attention-deficit hyperactivity syndrome)의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  23. 제 22항의 수면 장애에 있어서, 기면증, 폐쇄성 수면무호흡증후군(obstructive sleep apnoea syndrome) 또는 주의력-결핍 행동과다 증후군에서 발생하는 수면과다, 및 주간 기면(diurnal somnolence)의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  24. 삭제
  25. 삭제
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