SA110320007B1 - مركبات آزا باي سيكلو[ 3. 2 . صفر ] هبت -3-يل، عملية لتحضيرها وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها - Google Patents
مركبات آزا باي سيكلو[ 3. 2 . صفر ] هبت -3-يل، عملية لتحضيرها وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها Download PDFInfo
- Publication number
- SA110320007B1 SA110320007B1 SA110320007A SA110320007A SA110320007B1 SA 110320007 B1 SA110320007 B1 SA 110320007B1 SA 110320007 A SA110320007 A SA 110320007A SA 110320007 A SA110320007 A SA 110320007A SA 110320007 B1 SA110320007 B1 SA 110320007B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- group
- acid
- alk
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 98
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 22
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 16
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 14
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 8
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 6
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- -1 propoxy benzamide citrate Chemical compound 0.000 claims description 5
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 3
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 3
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N protopine Chemical compound C1=C2C(=O)CC3=CC=C4OCOC4=C3CN(C)CCC2=CC2=C1OCO2 GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 claims description 2
- 241000917703 Leia Species 0.000 claims 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QXSAKPUBHTZHKW-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QXSAKPUBHTZHKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 24
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 16
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 5,5-diethylbarbituric acid Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960002319 barbital Drugs 0.000 description 4
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 230000000742 histaminergic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WLRVSRJKZYZCJY-UHFFFAOYSA-N N,N-Diethyl-4-hydroxybenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 WLRVSRJKZYZCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 230000020595 eating behavior Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- STOAGEBURGENGQ-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxyphenyl)-n-methylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1=CC=C(O)C=C1 STOAGEBURGENGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- UJCPSWBVHQROQF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 UJCPSWBVHQROQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzenecarbonitrile Natural products N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- NSZUGQROUUTGGI-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxyphenyl)-2-methoxyacetamide Chemical compound COCC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 NSZUGQROUUTGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000004617 sleep duration Effects 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEOIOGUWEUTYIH-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.0]heptane Chemical compound C1NCC2CCC21 NEOIOGUWEUTYIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKPWJBXTVZXVHS-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropoxy)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(OCCCCl)C=C1 CKPWJBXTVZXVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSJAIBBDJLKAKD-OKILXGFUSA-N 4-[3-[(1r,5s)-3-azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl]propoxy]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=C1OCCCN1C[C@H]2CC[C@H]2C1 QSJAIBBDJLKAKD-OKILXGFUSA-N 0.000 description 1
- BPCALUUVQRPVTO-IYBDPMFKSA-N 4-[4-[(1s,5r)-3-azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl]butoxy]-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC)=CC=C1OCCCCN1C[C@H]2CC[C@H]2C1 BPCALUUVQRPVTO-IYBDPMFKSA-N 0.000 description 1
- VKDNYQKDAXLFIL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 VKDNYQKDAXLFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N Amide-Phenylacetic acid Natural products NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001124532 Bubalus depressicornis Species 0.000 description 1
- 241000178343 Butea superba Species 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011953 Decreased activity Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- 235000001911 Ehretia microphylla Nutrition 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000027820 Parkinson disease 1 Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000037411 cognitive enhancing Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000000835 electrochemical detection Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 238000000556 factor analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000009760 functional impairment Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001499 laser induced fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- RHSILGOOYCCSRB-GASCZTMLSA-N methyl 4-[3-[(1r,5s)-3-azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl]propoxy]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OCCCN1C[C@H]2CC[C@H]2C1 RHSILGOOYCCSRB-GASCZTMLSA-N 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 230000001343 mnemonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- WAHWCUPSBZVYPH-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;sodium Chemical compound [Na].CCN(CC)CC WAHWCUPSBZVYPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PITMMDPZYPGHLM-KAECKJJSSA-N n-[4-[2-[(1s,5r)-3-azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl]ethoxy]phenyl]-2-methoxyacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NC(=O)COC)=CC=C1OCCN1C[C@H]2CC[C@H]2C1 PITMMDPZYPGHLM-KAECKJJSSA-N 0.000 description 1
- OEAPRURDARCYJH-OKZTUQRJSA-N n-[4-[4-[(1s,5r)-3-azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl]butoxy]phenyl]-n-methylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(N(C(C)=O)C)=CC=C1OCCCCN1C[C@H]2CC[C@H]2C1 OEAPRURDARCYJH-OKZTUQRJSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بمركبات من الصيغة (I):حيث: ALK تمثل سلسلة alkylene ،W تمثل المجموعة حيث R وR' كما هما معرفتان في الشرح. للاستخدام كدواء.
Description
Y — — مركبات آزا باي سيكلو[ “. 3 . صفر ] هبت -7-يل؛ عملية لتحضيرها وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها New azabicyclo[3.2.0}hept-3-yl compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركبات «azabicyclo[3.2.0Thept-3-yl وبعملية لتحضيرها وبتركيبات صيدلانية تحتوي عليها. تعتبر مركبات الاختراع الحالي مفيدة بصفة خاصة من وجهة النظر العلاجية لتداخلها مع الأجهزة © المركزية الهستيمينية histaminergic systems ل000»»_الفعل في الجسم الحي. شيخوخة السكان نتيجة لزيادة العمر المتوقع عند الولادة جلبت معها زيادة كبيرة في حالات الإصابة بالأمراض العصبية ذات الصلة بالسن وخاصة مرض الزهايمر (Alzheimer’s disease المظاهر السريرية الرئيسية للشيخوخة الدماغية principal clinical manifestations of cerebral ageing وخصوصا الأمراض العصبية المرتبطة بالسن age-related neuropathologies هي القصور في ٠ وظائف الذاكرة والتعّف deficiencies in memory and cognitive functions ¢ مما قد يؤدي الى العثه dementia . أوضحت الدراسات العلاجية العصبية cas] في الجهاز العصبي المركزي central nervous system ٠» يلعب histamine ¢ عن طريق الأجهزة المركزية ذات التأثير الهستاميني central histaminergic systems > دور المرسل العصبي أو المعدّل العصبي في الحالات الفسيولوجية أو الفسيولوجية . FIAT
© -— المرضية ) Pell and Green, Annu. Rev. Neurosci., 1986, 9, 209-254; Schwartz et al., (Physiol. Rev., 1991, 71, 1-51 بذلك؛ اتضح histamine) متورط في العديد من العمليات الفسيولوجية والسلوكية؛ مثل التنظيم الحراري thermoregulation ؛ التنظيم العصبي الصمّاوي neuro-endocrinal regulation « استقبال الألم nociception ¢ إيقاع الساعة البيولوجية circadian rhythm © » الحالات الجمديّة cataleptic states ¢ الحركية motility « العدوانية aggressiveness « سلوك تثاول الطعام asl « eating behaviour والتذكّر learning and memorisation ¢ ولدونة التشابك synaptic plasticity : (Hass et al., Histaminergic neurones: morphology and function, Boca Raton, FL: CRC
Press, 1991, pp. 196-208; Brown et al., Prog. Neurobiology, 2001, 63, 637-672; Smith et al., Neuroimmunomodulation 2007, 14, pp. 317-325) Yo أوضحت التجارب التي تم إجراؤها على الحيوانات أنه بفضل الزيادة في مستويات هيستامين
Las خارج التشابكات العصبية يصبح من الممكن تعزيز حالات اليقظة؛ وعمليات Land) داخلى «Sill وتنظيم امتصاص الطعام: Brown et al., Prog. Neurobiol., 2000, 63, 637-672; Passani et al., Neurosci. Biobehav. Rev., 2000, 24, 107-113 Yo نتيجة لذلك» الاستخدامات العلاجية المحتملة للمركبات القادرة على زيادة إفراز أو إطلاق histamine على المستوى المركزي هي علاج حالات قصور Cadatll المصاحب للشيخوخة المخية treatment of cognitive deficiencies associated with cerebral ageing « مع أمراض تلف الأعصاب المزمن والحاد acute and chronic neurodegenerative diseases ومع الفصام ايحص
— ¢ — schizophrenia وكذلك علاج اضطرابات المزاج treatment of mood mood disorders disorders ؛ ومتلازمة توريت Tourette's syndrome Gulhan Ercan-Sencicek et al., New England Journal of Medicine, May 20, 2010, 1901- .1908 © والفقصام schizophrenia ¢ واضطرابات النوم sleep disorders ¢ واضطراب انتظام النوم والاستيقاظ sleep-waking rhythm disorders ومتلازمة فقد الانتباه مع النشاط الزائد attention-deficit hyperactivity syndrome . علاوة على cella أوضحت الدراسات أن حقن الهستامين في النواة المركزية central hypothalamic nuclei تحت سرير المخ يشترك في تنظيم تقليل التخمة في الجرذ. القصور الوظيفي في النقل histaminergic التأثير تم توضيحه بصورةٍ أكثر في الجرذان ٠ التي تم جعلها سمينة بطرق وراثية : (Machidori et al., Brain Research, 1992, 590, 180-1 86) بذلك؛ تعتبر اضطرابات سلوك الأكل والسمنة eating behaviour disorders and obesity أيضا أهدافا علاجية لمركبات الاختراع الحالي. الوصف العام للاختراع ٠ يتعلق الاختراع الحالي بمركبات آزا جديدة ثنائية الحلقة تتميز عن المركبات المذكورة في الطلب 7 بوجود النظام الحلقي 3-azabicyclo[3.2.0]heptane كان من المدهش؛ أن هذا الفرق التركيبي بين مركبات الطلب الدولي ٠٠005/00591497 يعطي مركبات الاختراع ليس فقط ذات خواص جيدة لتحسين التعرّف ولكن أيضا ذات خواص يقظة جيدة؛
وخواص مضادة للتسكين» وخواص مضادة للنوم Ala للقلق. على المستوى العصبي؛ تفتح هذه التوليفة من الأنشطة QL أمام ليس فقط علاجات جديدة لاضطرابات التعرّف المصاحبة للشيخوخة المخية disorders associated with cerebral ageing ؛ أو الأمراض المتلفة للأعصاب neurodegenerative diseases أو رضوض الجمجمة cranial traumas ولكن أيضا لعلاج
© الاضطرابات النفسية السلوكية المصاحبة لهذه الأمراض Jie ٠ اضطرابات النوم sleep disorders ؛ و أو الخمول apathy و/ أو حالات الاكتئاب depressive states . علاوة على ذلك»؛ فبفضل المخطط العلاجي لمركبات الاختراع يصبح من الممكن تصوّر علاجات جديدة في المجال النفسي؛ على سبيل المثال متلازمة توريت syndrome 1016116:5 « والقصام schizophrenia ¢ واضطرابات المزاج mood disorders أو اضطرابات النوم sleep disorders
٠ الوصف التفصيلي: بمزيد من التحديد؛ يتعلق الاختراع الحالي؛ بمركبات من الصيغة (1): w 0 معمر ]] حيث: ALK تمثل سلسلة alkylene ؛ BE R me N—R لل م 0 7 0 م yo 7 تمثل المجموعة؛ حيث فيها © (Ry كل منهما على حدة؛ تمثل ذرة هيدروجين hydrogen atom أو Cl-) Ac gana alkyl (6 مستقيمة أو متفرعة يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من hydroxy « halogen » و alkoxy « YAR
من المفهوم أن : - تعبير alkylene! " يشير إلى شق ثنائي التكافؤ مستقيم أو متفرع يحتوي على ما يتراوح بين ١ و > ذرات COS - تعبير alkoxy " يشير إلى مجموعة alkyl أوكسي تحتوي فيها سلسلة «alkyl والتي يمكن أن © تكون مستقيمة أو متفرعة؛ على ما يتراوح بين ١ و 6 ذرات كربون؛ ومتشاكلاتها enantiomers ومزدوجات التجاسم diastereoisomers منهاء وكذلك أملاح الإضافة الخاصة بها مع حمض 8610 أو قاعدة base مقبولين صيدلانيا. من بين الأحماض المقبولة صيدلانياً؛ يمكن ذكر ما يلي على سبيل المثال لا الحصر: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulphuric acid, phosphonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, lactic acid, pyruvic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, Vo fumaric acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, ascorbic acid, oxalic acid, methanesulphonic acid, camphoric acid وما إلى ذلك. من القواعد المقبولة صيدلانياً؛ يمكن ذكر؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ sodium triethylamine 5 « potassium hydroxide s « hydroxide ؛ وما إلى ذلك. 5 . مركبات الصيغة (I) المفضلة هي التي توجد فيها المجموعة W في الموضع بارا .para position ALK يفضل أن تمثل شق مستقيم ثنائي التكافؤ يحتوي على ما يتراوح بين ؟ و 6 ذرات كربون مثل مجموعة ethylene, propylene أو butylene » والأفضل مجموعة .propylene
ذخ يتعلق نموذج مفضل من نماذج الاختراع بمركبات من الصيغة (I) حيث Jit W المجموعة —R ص Rr 0 . كما lay A 3 نموذج مفضل Al من نماذج | لاختراع بمركبات من | 2 لصيغة )0( 5 حيث W تمثل —H nin 8 © المجموعة 2 1 . من المفيد؛ 18 Ry كل منهما على حدة؛ تمثل 5,0 هيدروجين hydrogen atom + أو مجموعة methyl أو مجموعة ethyl ؛ ويمكن أن يكون في هذه المجموعات استبدال اختياري بمجموعة methoxy . بصورة أكثر تحديداء W تمثل المجموعة -CO-¢ -CO-NH2¢2(CH3) -CO-N<CO-NH-CH3- or -NH-CO-CH2-OCH3~(CH3) -N¢ -NH-CO-CH32(CH2CH3)N ~~ ٠ 0-013 . بصورة أكثر dapat فإن المركبات من الصورة ميزو هي المفضلة. بصورة أكثر تحديدا أيضاء يتعلق الاختراع بالمركبات من الصيغة )1( وهي: 4-{3-[(1R,5S5)-3-azabicyclo[3.2.0Thept-3 -yl]propoxy}benzamide, N-(4-{3-[(1R,5S5)-3-azabicyclo[3.2. OJhept-3-yl]propoxy} phenyl)acetamide, 4-{3-[(1R,5S)-3-azabicyclo[3.2.0Thept-3 -yl]propoxy}-N,N-dimethylbenzamide, Yo N-(4-{3-[(1R,5S)-3-azabicyclo[3.2.0]hept-3 -yl]propoxy} phenyl)-N-methylacetamide, YAR
A _ —_ وأملاح إضافة منها مع حمض acid أو قاعدة base مقبولين صيدلانيا. من بين أملاح الإضافة مع حمض مقبول صيدلانيا؛ يفضل بصورة أكثر تحديدا: hydrochlorides, oxalates and citrates كما يتعلق J لاختراع بعملية لتحضير مركبات من الصيغة (I) حيث تتميز هذه العملية باستخدام © مركب من الصيغة كمادة بادئة starting material ([1): لاا ْ . ِ ا ° Us W dua كما هي معرفة في الصيغة «(I) ومع هذا المركب من الصيغة (IT) وفي وسط قاعدي basic medium ؛ يتم تكثيف المركب من الصيغة (IIT) : Br—ALK——Cl (IID), 0 حيث ALK كما هي معرفة في الصيغة «(I) ٍ للحصول على المركب من الصيغة (IV) لاا م hema ALK 3 W Cua كما سبق تعريفهماء LS حيث معه يتم تكثيف المركب من الصيغة (17): YYAR
للحصول على المركب من الصيغة (1) كما سبق تعريفها: ا N—ALK—O 0 والذي يمكن تنقيته وفقا لتقنية فصل تقليدية؛ ويتم تحويله؛ عند الرغبة؛ إلى أملاح الإضافة الخاصة © .به مع حمض acid أو قاعدة base مقبولين صيدلانيا ويتم فصله؛ عندما يكون ذلك مناسباء إلى أيزوميراته الضوئية optical isomers وفقا لتقنية فصل تقليدية. مركبات الصيغ (V)s (I) (IT) هي إما متوفرة تجاريا أو يمكن للفرد المتمرس في هذا المجال الحصول عليها باستخدام تفاعلات كيميائية تقليدية مشروحة في المراجع. بديلا لذلك؛ فإن مركبات الصيغة (171): 0 CT» eS OH (yp Yo حيث مجموعة ALK هي كما سبق تعريفهاء يمكن استخدامها كمركبات تخليق وسيطة لمركبات من الصيغة (IVa) وهي حالات خاصة من مركبات من الصيغة (1)؛ حيث W تمثل المجموعة 0010828 بالإقتران مع أمين من الصيغة R's; R Cua «NHRR' كما هما معرفان في الصيغة (I) . Vo بالمثل؛ فإن مركبات الصيغة (VI) اص
= و١ 0 CT» we (VII), حيث مجموعة ALK هي كما سبق تعريفها؛ يمكن استخدامها كمركبات تخليق وسيطة لمركبات من الصيغة RS ‘ (I/a) حا لات خاصة من مركبات من الصيغة )0 ٠ حيث W تمثل المجموعة «-CONRR' بالإقتران مع أمين من الصيغة R's R Cua «NHRR' © كما هما معرفان في الصيغة )0 . علاوة على ذلك؛ يمكن الحصول على مركبات الصيغة (1/8)؛ وهي حالات خاصة من مركبات من الصيغة (1)؛ حيث W تمثل المجموعة '(001487-؛ بتكتيف (NHRR' amine حيث 1# و10 كما هما معرفان في الصيغة (I) باستخدام مركبات من الصيغة (VIII) : 0 on win, مسر ٠ حيث مجموعة ALK هي كما سبق تعريفها و8 تمثل alkyl de sane (C1-C6) مستقيمة أو متفرعة أو مجموعة benzyl ¢ يتم تحضير مركبات الصيغة (VII) عن طريق carboxylic acid المناظر (VI) أى acyl chloride (VID) السابق توضيحه ia أخيراء يمكن أيضا الحصول على مركبات من الصيغة (Ta) بالحل المائي لمركبات من الصيغة (IX) ٠
١١ = - 77 (IX). مع ] حيث مجموعة ALK هي كما سبق تعريفها . أوضحت الدراسة الدوائية لمركبات الصيغة )1( أن لها أن لها خواص مُحسّنة للإدراك بتسهيل عمليات التذكّر (dally وكذلك الاستيقاظ؛ وتأثيرات مضادة للتسكين anti-sedative ؛ ومضادة للنوم anti-hypnotic ~~ © وحالة للقلق -anxiolytic عند المستوى العصبي؛ يمكن أن تكون مركبات الاختراع Mall مفيدة في علاج اضطرابات التعرّف المصاحبة الشيخوخة المخية disorders associated with cerebral ageing أو مع الأمراض المتلفة للأعصاب neurodegenerative diseases مثل مرض الزهايمر Alzheimer’s disease ¢ مرض باركنسون ١ Parkinson's disease مرض بيك Pick's disease ¢ أنوا 2 عته لوي ٠ الجسمية Lewy body dementias » أنوا 2 العته الجبهية subcortical dementias أو تحت القشرية subcortical dementias » أنوا ع العته الجَبْهِية الصنذغيّة frontotemporal dementias « أنوا 2 العته الوعائي vascular dementias ؛ مرض هنتنجتون Huntington’s disease والتصلب المتعدد multiple sclerosis « وفي علاجات جديدة لاضطرابات التعرّف المصاحبة للرضوض المخية disorders associated with cranial traumas « ولكن Lad في علاج الاضطرابات النفسية ٠ السلوكية المصاحبة لهذه الأمرارض؛ مثل اضطرابات النوم sleep disorders ¢ الخمول apathy وحالات القلق الاكتثابي. اضطرابات النوم sleep disorders المصاحبة لمرض Alzheimer's والمصاحبة لمرض Jia » Parkinson's النيمومة النهارية الفائقة diurnal hypersomnolence « تعتبر أهدافا خاصة. علاوة على ذلك؛ يمكن أيضا علاج الاضطرابات الحركية المصاحبة لمرض Parkinson's بمركبات الاختراع الحالي. أ اص
على المستوى النفسي ٠ يمكن أن تكون هذه المركبات في علاج اضطرابات المزاج mood disorders
treatment of mood disorders » وبصورة أكثر تحديدا في علاج حالات القلق الاكتثابي؛ ومتلازمة
توريت Tourette’s syndrome ؛ والفصام schizophrenia والاضطرابات المعرفية المصاحبة له؛
و oy وكذلك في علاج اضطرابات النوم sleep disorders » واضطراب انتظام النوم والاستيقاظ
sleep-waking rhythm disorders © ومتلازمة فقد الانتباه مع النشاط الزائد attention-deficit
hyperactivity syndrome (ADHD) من بين اضطرابات النوم sleep disorders يمكن بصورة
أكثر تحديدا ذكر غفوات النوم الذي لا يقاوم وانقطاع النفس أثناء النوم sleep apnoea واضطرابات
النوم sleep disorders مثل asl Lys التي تحدث مع متلازمة توقف التنفس الانسدادي
attention- أو مع متلازمة 28 الانتباه مع النشاط الزائد obstructive sleep apnoea syndrome أهدافا diurnal somnolence ؛ كما تعتبر النَيْمُومَة التهاريّة deficit hyperactivity syndrome ٠
أيضا .
يتعلق الاختراع الحالي كذلك بتركيبات صيدلانية تشتمل على أحد مركبات الصيغة )1( بالاشتراك
مع مادة مسوغة واحدة أو أكثر مقبولين صيدلانيا.
في التركيبات الصيدلانية وفقا للاختراع الحالي؛ النسبة الوزنية للمكون الفعال (وزن المكون الفعال ٠ مقسوما على الوزن الكلي للتركيبة) تتراوح بين ١ و ٠-8 7.
بين التركيبات الصيدلانية وفقا للاختراع» يمكن بصورة أكثر تحديدا ذكر تلك المناسبة للإعطاء؛
عن طريق :
طريق الفم oral ؛ بالحقن parenteral ؛ في الأنف nasal + في الجلد أو عبر الجلد per- or
trans-cutaneous ¢ في المستقيم rectal ؛ بطريق اللسان perlingual ؛ في العين ocular أو في
راض
الجهاز التنفسي respiratory administration » وخاصة الأقراص أو المليبس زه especially tablets dragées « والأقراص تحت اللسان sublingual tablets ¢ وأكياس «sachets yg ddl والعبوات paquets ¢ والكبسولات capsules ¢ والحبوب المّحلاة glossettes ¢ وأقراص الاستحلاب lozenges ٠» والتحاميل «lay Sls ¢ suppositories والمراهم؛ وهلامات الجلد dermal gels « وا لأمبولات © الصالحة للشرب أو الحقن drinkable or injectable ampoules تختلف الجرعة المفيدة باختلاف الجنس ¢ والسن 3 ووزن المريض ¢ وطريقة tc Unc J وطبيعة الوصفة العلاجية؛ وأي علاجات أخرى مرتبطة به؛ وتتراوح ما بين 0,00 مجم و 900 مجم كل Ye ساعة لتلقي العلاج بمعدل من ١ إلي ؟ مرات في اليوم الواحد. Lind عمل توليفة من مركب الصيغة (I) مع L-dopa وبصورة أكثر تحديدا توليفة :
4-{3-[(1R,5S)-3-azabicyclo[3.2.0}hept-3-yl|propoxy}benzamide | ٠ ¢ أو ملح إضافة خاص به مع حمض acid أو قاعدة base مقبولين صيدلانيا + مع «L-dopa أيضا جزءا لا يتجزاً من هذا الاختراع. يمكن استخدام التوليفات من هذا النوع في علاج الاضطرابات المعرفية والحركية لمرض .Parkinson's الأمثلة التالية توضح الاختراع ولكنها لا تحد بأي شكل من الأشكال من نطاقه. تم تحديد تركيب
V0 المركبات الموضحة في الأمثلة Ls, للتقنيات الطيفية المعتادة )1 de iY تحت الحمراء» الرنين المغناطيسي NMR ؛ قياس الطيف الكتلي mass spectrometry الخ). للعلم» لجميع المركبات المذكورة فيما يلي التوزيع الفراغي meso مثال رقم ١ ؛ طريق التخليق أ:
4-{3-[(1R,55)-3-Azabicyclo[3.2.0]hept-3-yl]propoxy} benzamide hydrochloride اد ص
الخطرة 4-(3-Chloropropoxy)benzamide :١ يتم تسخين خليط يتكون من 0.0٠04 مول من ٠٠ 4 4-hydroxybenzamide مول من : 1-bromo-3-chloropropane و٠ مول من caesium carbonate في ٠ مل من acetonitrile مع الإرجاع لمدة © ساعات. © الخطوة ¥ : 4-{3-[(1R,5S)-3-Azabicyclo[3.2.0]hept-3-yl]propoxy}benzamide إلى خليط Je lil) من الخطوة of عند درجة حرارة الوسط المحيط» تمت إضافة 620604 مول من عصعام3-2281710]3.2.0[65-(1,55) » والذي تم شرح طريقة تخليقه في : J.
Med.
Chem. 1967, 10, 621-623, و07 مول من sodium iodide . عندئذ تم استثناف التسخين مع الإرجاع لمدة VT ساعة. تم فصل الراسب بالترشيح وشطفه باستخدام -acetonitrile ٠ تم تركيز الرشيح حتى الجفاف. تم أخذ المتبقي في dichloromethane . تم استخلاص المحلول الناتج بمحلول sodium hydroxide ثم بالماء؛ قبل تجفيفه فوق magnesium sulphate وتركيزه حتى الجفاف. تمت تنقية المتبقي باستخدام تقنية الكروماتوجراف التحضيري باستخدام Lichroprep -RP-18 phase طيف الكتلة: 275.1773 = [M+H]}+ theoretical m/z = 275.1760; test m/z ١٠ الخطوة ؟ : 4-{3-[(1R,58)-3-Azabicyclo[3.2.0]hept-3-yl]propoxy} benzamide hydrochloride YYAT
— اج \ — تمت إذابة المنتج الذي تم الحصول عليه في الخطوة ١ في ٠١ مل من ethanol والذي ad] تمت إضافة ¥ مل من ١ ethereal HCI ع . المنتج الذي ثم الحصول عليه تم فصله بالترشيح؛ alg شطفه ethanol وتجفيفه في الفراغ. التحليل العنصري الدقيق: Cl 961 %H % C © 96- المحسوب TY,AY 1ل 61 ا ما تم الحصول AAO Vv VY 11,39 ade ا مثال رقم ١ ؛ الطريق ب: 4-{3-[(1R,55)-3-Azabicyclo[3.2.0]hept-3-yl]propoxy} benzamide hydrochloride ٠ الخطوة 4-{3-[(1R,5S)-3-Azabicyclo[3.2.0]hept-3-yl]propoxy} benzonitrile : ١ الإجراء الاختباري هو نفس الإجراء المتبع في الخطوات ١ و ؟ في مثال رقم ١ ؛ طريق التخليق A مع إحلال 4-hydroxybenzamide في الخطوة 1 ب -4-hydroxybenzonitrile الخطوة ١ : 4-{3-[(1R,55)-3-Azabicyclo[3.2.0]hept-3-yl]propoxy} benzamide hydrochloride Ve تمت إذابة المركب الذي ثم الحصول عليه في الخطوة السابقة (2.2 جم) في ٠ مل من ethanol وتم تسخينه مع 1 [ES 2 في وجود ١ 5 جم من KOH لمدة YA سا ic . تم صنب الخليط في q.
١ 2 — _ مل من الماء وتم عندئذ تركيزه حتى نصف حجمه في الفراغ. المنتج الذي تم الحصول عليه تم فصله بالترشيح؛ وشطفه ب isopropyl ether ثم تجفيفه. تم تحضير hydrochloride وفقا لنفس الإجراء المتبع في الخطوة 8 مثال رقم ١ ؛ طريق التخليق أ. التحليل العنصري الدقيق: Cl N % %H % C © 96- المحسوب TY,AY 7,7" 61 11,80 ما تم الحصول عليه 11,14 7,4 ١ ANY مثال رقم od الطريق 0: 4-{3-[(1R,55)-3-Azabicyclo[3.2.0]hept-3-yl]propoxy} benzamide hydrochloride ٠ الخطوة 1 Methyl 4-{3-[(1R,5S)-3-azabicyclo[3.2.0]hept-3-yl]propoxy } benzoate الإجراء الاختباري هو نفس الإجراء المتبع في الخطوات ١ و ١ في مثال رقم ١ ؛ طريق التخليق ٠ i مع إحلال 4-hydroxybenzamide في الخطوة ١ ب -methyl 4-hydroxybenzoate الخطوة ¥ : 4-{3-[(1R.55)-3-Azabicyclo[3.2.0]hept-3-yl|propoxy} benzoic acid تم تسخين خليط من 0,¥ جم من المركب الناتج من الخطوة ١ء من ١,7 مل من محلول ؟ ع من As sodium hydroxide © مل من methanol مع الإرجاع لمدة ١ ساعة. إلى خليط التفاعل؛ وبعد التبريد فى حمام ثلجي؛ تمت إضافة VY, Y مل من Y HCL . تم غسل الراسب بالماء وتجفيفه في الفراغ. اص
١١7 - - التحليل العنصري الدقيق: N % H C % % المحسوب v,14 14,v4 5,.4 ما تم الحصول ade 4,17 لف ,8 © الخطوة ؟ : 4-{3-[(1R,58)-3-Azabicyclo[3.2.0]hept-3-yl]propoxy} benzoyl chloride hydrochloride تم تسخين خليط من VA جم من المنتج المشروح في الخطوة ؟ و Jw Yo من thionyl chloride مع الإرجاع لمدة ١ ساعة . تم تركيز خليط التفاعل في الفراغ وتم تبخيره بصورة مشتركة مرتين مع toluene . تم تجنيس المتبقي الصلب في ethyl ether ؛ وترشيحه وتجفيفه في ٠ الفراغ. الخطوة ؛ : 4-{3-[(1R,58)-3-Azabicyclo[3.2.0Thept-3-yl]propoxy} benzamide hydrochloride إلى محلول من ١ جم من المنتج المشروح في الخطوة .في dichloromethane عند صفر م تمت (Aili) قطرة قطرةء ؛ مل من ammoniacal methanol ؟ ع . تم عندئذ تقليب الخليط VO لمدة 1 ساعة عند درجة حرارة الوسط المحيط وتم غسله بمحلول ؟ ع sodium hydroxide ثم ماء. تم تجفيف الطور العضوي فوق magnesium sulphate وتركيزه. تمت إذابة الزيت المتبقي في ٠ مل من ally ethanol تمت إضافة ؟ مل من V ethereal HCI ع . ايد صن
- ١8 وتجفيفه في الفراغ. ethanol المنتج الذي تم الحصول عليه تم فصله بالترشيح؛ وتم شطفه ب التحليل العنصري الدقيق: -96 Cl N % % H % C المحسوب غلا نلا 61 ا ١١ AVY .ما تم الحصول عليه 61,87 6600لا © 4-{3-[(1R,5S)-3-Azabicyclo[3.2.0]hept-3-yl]propoxy} benzamide : ١ مثال رقم ؛ طريق التخليق أ. ١ و 7 في مثال رقم ١ يتم في هذا الإجراء الاختباري تكرار الخطوات التحليل العنصري الدقيق:
N % % H C % ٠١١١ المحسوب ل رم ٠ 471 V,0A 64,74 ما تم الحصول عليه 4-{2-[(1R,55)-3-Azabicyclo[3.2.0]hept-3-yl]ethoxy} benzamide : Y مثال رقم ؛ طريق ١ كان الإجراء الاختباري هو نفس الإجراء المتبع في الخطوات١ و 7 في مثال رقم التخليق أ. ض -1-bromo-2-chloroethane ب ١ في الخطوة 1-bromo-3-chloropropane مع إحلال 5 اص
التحليل العنصري الدقيق: %N % H % C المحسوب 1171 ٠/1 AZ: ما تم الحصول علبه م ل ٠ © مثال رقم ؛ : 4-{4-[(IR,58)-3-Azabicyclo[3.2.0]hept-3-yl]butoxy)benzamide كان الإجراء الاختباري هو نفس الإجراء المتبع في الخطوة ١ و ١ في مثال رقم ١ ؛ طريق التخليق أ »مع -bromo-3-chloropropane Ja) 1 في الخطوة 1 ب -1-bromo-4-chlorobutane التحليل العنصري الدقيق: %H C% 1 76 ٠ المحسوب AYA Yo A )9,7 ما تم الحصول عليه 0 24,18 AYA 4 مثال رقم N-(4-{3-[(1R,58)-3-azabicyclo[3.2.0]hept-3-yl]propoxy} phenyl )acetamide po كان لإجراء } لاختباري هو نفس | لإجراء المتبع في الخطوة ١ و Y في مثال رقم ¢ طريق التخليق أ » مع 4-hydroxybenzamide Dla) في الخطوة ١ ب : -N-(4-hydroxyphenyl)acetamide | © التحليل العنصري الدقيق: %N %H % C المحسوب AYA Vo, A ,1 ما تم الحصول عليه ٠٠7 AYo Veof
YY. — - مثال N-(4-{2-[(1R,58)-3-azabicyclo[3.2.0]hept-3-yl]ethoxy} phenyl)acetamide Pad) كان | لإجراء لاختباري هو نفس | لإجراء المتبع في مثال ad) ى ؛ مع إحلال : 4-hydroxybenzamide by N-(4-hydroxyphenyl)acetamide التحليل العنصري الدقيق: %N % H % C © المحسوب علا ٠١7١ Aye A ما تم الحصول عليه 44 7,1" 1,41 مثال رقم N-(4-{4-[(IR.58)-3-Azabicyclo[3.2.0Thept-3-yl]butoxy } phenyl acetamide : ١ كان ١ لإجراء J لاختباري هو نفس ١ لإجراء المتبع في مثال رقم ¢ ؛ مع Sha) : 4-hydroxybenzamide by N-(4-hydroxyphenyl)acetamide ٠ التحليل العنصري الدقيق: N % H % C 96 المحسوب بالا 1,Y1 AY ما تم الحصول عليه AAY AOA Vy, oY YAR
YY - - مثال رقم DOA 4-{3-[(1R,58)-3-Azabicyclo[3.2.0Thept-3-yl]propoxy}-N,N-dimethylbenzamide hydrochloride كان الإجراء الاختباري هو نفس الإجراء المتبع في مثال رقم ١ ؛ طريق التخليق أ؛ مع إحلال -4 hydroxybenzamide © في الخطوة ١ ب -4-hydroxy-N,N-dimethylbenzamide التحليل العنصري الدقيق: Cl 96 % H % C 96- المحسوب ماك AY و ٠١ ما تم الحصول عليه v,40 7, v4 ا ٠١٠6 ٠ مثال رقم 4 : 4-{2-[(1R,5S)-3-Azabicyclo[3.2.0]hept-2-ylJethoxy} -N,N-dimethylbenzamide hydrochloride كان ١ لإجراء لاختباري هو نفس ١ لإجراء المتبع في مثال رقم ¥ »مع إحلال : 4-hydroxybenzamide ب -4-hydroxy-N,N-dimethylbenzamide المركب الذي تم الحصول Vo عليه بهذه الطريقة تم تحويله إلى الملح وفقا للإجراء المتبع في الخطوة ١ في مثال رقم ١ ؛ طريق التخلية ل
التحليل العنصري الدقيق: Cl Cl% %N % H % C 96- ٠١41 ٠١1 0 VV TYAN المحسوب ما تم الحصول عليه 67,84 0 VIT مك ٠ ل 2 مثال رقم 4-hydroxybenzamide by 4-hydroxy-N,N-dimethylbenzamide : ٠ كان الإجراء الاختباري هو نفس الإجراء المتبع في مثال رقم 4 ؛ .مع إحلال -4 hydroxybenzamide ب .4-hydroxy-N,N-dimethylbenzamide عندئذ تمت إضافة ؟ مل من hydrochloric acid ؟ ع إلى المركب الذي تم الحصول عليه بهذه الطريقة في ٠١ مل من ethanol . تم فصل المنتج الذي تم الحصول عليه بالترشيح» وشطفه ب ethyl ether وتجفيفه في ٠ الفراغ. التحليل العنصري الدقيق: —% Cl % N % H % C ٠١ “7,4 AYA 1¢,1Y المحسوب ٠١ 7," V,V1 64,74 le ما تم الحصول
FIAT
Y Tv — _ مثال رقم ١ ١ : 4-{3-[(1R,5S)-3-Azabicyclo[3.2.0Thept-3-yl]propoxy} -N,N-diethylbenzamide hydrochloride كان ا لإجراء | لاختباري هو نفس } لإجراء المتبع في مثال رقم ف طريق التخليق i ؛ مع إحلال -4 hydroxybenzamide © في الخطوة ١ ب -4-hydroxy-N,N-diethylbenzamide التحليل العنصري الدقيق: %N %H % C 007 او المحسوب 7 ل 71 4,71 9,71 ما ثم الحصول عليه 11 م 4لا ٠ ١٠١7 ٠ . مثال رقم PAY 4-{2-[(1R,5S)-3-Azabicyclo[3.2.0]hept-3-yl ethoxy} -N,N-diethylbenzamide hydrochloride كان الإجراء الاختباري هو نفس الإجراء المتبع في مثال رقم ؛ مع إحلال -4 hydroxybenzamide ب -4-hydroxy-N,N-diethylbenzamide المركب الذي تم الحصول عليه Vo بهذه الطريقة تم تحويله إلى الملح وفقا للإجراء المتبع في الخطوة ؟ في مثال رقم ١ ؛ طريق التخليق أ. ادص
التحليل العنصري الدقيق: Cl % N % H C % 96- المحسوب V,4¢ AYA 1¢,1V © ه١٠ ما تم الحصول عليه 14,57 41ل AY 16 © مثال رقم DIY 4-{4-[(1R,5S)-3-Azabicyclo[3.2.0]hept-3-yl]butoxy ( -N,N-diethylbenzamide hydrochloride كان ١ لإجراء J لاختباري هو نفس ١ لإجراء المتبع في مثال رقم ًً مع Pla) -4 hydroxybenzamide ب .4-hydroxy-N,N-diethylbenzamide عندئذ ١ مل من hydrochloric g¥ acid ٠ تمت إضافة إلى المركب الذي تم الحصول عليه بهذه في ٠١ مل من ethanol . تم فصل المنتج الذي ثم الحصول عليه بالترشيح؛ وشطفه ب ethyl ether وتم عندئذ تجفيفه في الفراغ. الت I AR لعنصري الدقيق: Cl 96 % H 07 96- Yo المحسوب )1,7 V,Yo ALYY )1,7 ما تم الحصول ١١,01 V,1v AY 17,41 ade أ
Yo — - مثال رقم VE 4-{3-[(1R,5S5)-3-Azabicyclo[3.2.0]hept-3 -yl]propoxy}-N-methylbenzamide hydrochloride كان الإجراء الاختباري هو نفس الإجراء المتبع في مثال رقم ١ ؛ طريق التخليق أ؛ مع إحلال -4 hydroxybenzamide © في الخطوة ١ ب -4-hydroxy-N-methylbenzamide التحليل العنصري الدقيق: Cl Cl % % N % H % C 96- المحسوب تك 771 تيم ٠١ ٠١ ثم الحصول امك اخرلا ٠١8 ١٠ AY ٠ مثال رقم 4-{2-[(1R,58)-3-Azabicyclo[3.2.0Thept-2-yl]ethoxy} -N-methylbenzamide Vo كان الإجراء الاختباري هو نفس الإجراء المتبع في مثال رقم Palas oF -4 hydroxybenzamide ب -4-hydroxy-N-methylbenzamide التحليل العنصري الدقيق: H C% % 1 96 Vo المحسوب ل ٠١ Ave A ما تم الحصول عليه 14,11 حلا ٠٠١
Yq - - مثال رقم 4-{4-[(1R,5S)-3-Azabicyclo[3.2.0]hept-3-yl]butoxy}-N-methylbenzamide : V1 كان الإجراء الاختباري هو نفس الإجراء المتبع في مثال رقم ؛ ؛ مع إحلال : 4-hydroxybenzamide ب 4-hydroxy-N-methylbenzamide . التحليل العنصري الدقيق: %N %H %C 5 المحسوب ¢4 AY YY, 477 ما تم الحصول At A EY Ved ade مثال رقم ١١7 : )-N-methylacetamide الإسعطم } N-(4-{3-[(1R,5S)-3-azabicyclo[3.2.0]hept-3-yl]propoxy hydrochloride Ye كان الإجراء الاختباري هو نفس الإجراء المتبع في مثال رقم ١ ؛ طريق التخليق A مع إحلال -4 hydroxybenzamide في الخطوة 1 ب ‘N-(4-hydroxyphenyl)-N-methylacetamide التحليل العنصري الدقيق: Cl 0 61 % H % C 96- Yo المحسوب vA ايم اث ٠١7 ٠7 ما تم الحصول عليه VAY TEV ل ا م FIAT
Y 7 — — مثال رقم ٠8 : N-(4-{2-[(1R,5S)-3-azabicyclo[3.2.0]hept-2-yl]ethoxy ( phenyl)-N-methylacetamide hydrochloride كان | لإجراء J لاختباري هو نفس | لإجراء المتبع في مثال رقم ¥ مع إحلال -4 hydroxybenzamide 8 ب N-(4-hydroxyphenyl)-N-methylacetamide . المركب الذي تم الحصول عليه بهذه الطريقة تم تحويله إلى الملح وفقا للإجراء المتبع في الخطوة YF في مثال رقم ١ ؛ طريق التخليق أ. التحليل العنصري الدقيق: Cl Cl % %N %H C% 96- ٠ - المحسوب 171 7/778 ٠١1 ٠١1 AY ما ثم الحصول عليه ٠ ١١ Ae VAT 17,١٠6 مثال رقم ٠9 : N-(4-{4-[(1R,5S)-3-azabicyclo[3.2.0]hept-3-yl]butoxy} phenyl)-N-methylacetamide hydrochloride Yo كان | لإجراء | لاختباري هو نفس } لإجراء المتبع في مثال رقم 7" ؛ مع إحلال : 4-hydroxy-N,N-diethylbenzamide ب N-(4-hydroxyphenyl)-N-methylacetamide . YYAT
YA - - التحليل العنصري الدقيق: Cl Cl % %N % H % C %— المحسوب AYA ١ ل م م ثم الحصول ,15 للا 743ص ٠١٠6 ١٠١ © مثال رقم :٠١ N-(4-{3-[(IR,5S)-3-azabicyclo[3.2 .O]hept-3-yl]propoxy} phenyl)-2-methoxyacetamide كان الإجراء الاختباري هو نفس الإجراء المتبع في الخطوات ١ و ¥ من مثال رقم ١ ؛ طريق التخليق أ + مع إحلال 4-hydroxybenzamide في الخطوة ١ ب N-(4-hydroxyphenyl)-2- -methoxyacetamide ٠ التحليل العنصري الدقيق: N %H C% % المحسوب AA AXY TV,4. ما تم الحصول عليه WAL 7م" 47 مثال رقم ١؟ : N-(4- {2-[(1R,5S)-3-azabicyclo[3.2 .0]hept-3 -yl]ethoxy} phenyl)-2-methoxyacetamide Vo hydrochloride FIAT
كان الإجراء الاختباري هو نفس الإجراء المتبع في مثال رقم 5 ؛ مع إحلال : 4-hydroxybenzamide ب (N-(4-hydroxyphenyl)-2-methoxyacetamide عندئذ تمت إضافة ١ مل من hydrochloric acid * ع إلى المركب الذي تم الحصول عليه بهذه في ٠١ مل من ethanol . تم فصل المنتج الذي تم الحصول عليه بالترشيح؛ وشطفه ب ethyl ether وتم عندئذ ٠ تجفيفه في الفراخ. التحليل العنصري الدقيق: Cl Cl % %N %H % C 96- المحسوب )09,9 74 تك Yo, bn ٠١68 تم الحصول 8,1 ٠1 ٠7 ANY V,¢¢ Ve مثال رقم 22: N-(4-{4-[(1R,55)-3-azabicyclo[3.2.0Jhept-3-yl]butoxy} phenyl)-2-methoxyacetamide hydrochloride كان الإجراء الاختباري هو نفس الإجراء المتبع في مثال رقم ٠١ ؛ مع إحلال : 4-hydroxy-N,N-diethylbenzamide بواسطة -N-(4-hydroxyphenyl)-2-methoxyacetamide Al) Yo لتحليل J لعنصري الدقيق: YYAT
Cl Cl % % N % H C % %~ المحسوب تل 72,7 74 5,11 11 ما ثم الحصول عليه 11,11 V,AY لا مخبة 3,41 مثال رقم 77 : R.5S)-3-Azabicyclo[3.2.0]hept-3-yl]propoxy} benzamide oxalate 1([-3{-4 © يتم في هذا الإجراء الاختباري تكرار الخطوات ١ و 7 في مثال رقم ١ ؛ طريق التخليق أ. عندئذ تتم إضافة YY جم من oxalic acid إلى ل ٠ جم من المركب الذي ثم الحصول عليه بهذه الطريقة في 76 مل من ethanol يتم فصل المنتج الذي تم الحصول عليه بالترشيح؛ وشطفه ب ethyl ether وتم عندئذ تجفيفه في الفراغ. التحليل العنصري الدقيق: H % C Ye % 96 المحسوب v,14 1,1¢ oq,yY ما تم الحصول عليه 58,149 11ر1 7,1 JU رقم 4-13-[(1R,58)-3-Azabicyclo[3.2.0]hept-3-yl]propoxy} benzamide citrate : Y¢ مكافئ واحد من مركب مثال رقم ١ طريق التخليق أ الخطوة 7 ؛ في وجود ١,7 مكافئ من حمض ستريك أحادي الهيدرات citric acid monohydrate ؛ تمت إذابة في الماء للحصول على المركب المذكور في العنوان.
— أ Y _ التحليل العنصري الدقيق: %N % H % C المحسوب 2,15 راي ١ مأ ما تم الحصول TL. 5,45 ale 0,44 © الدراسات الدوائية للمركبات الخاصة بالاختراع المثال أ: الجرعات المخية من N'-methylhistamine في فأر NMRI تهدف هذه الدراسة؛ التي أجريت بواسطة طريقة : Taylor et al. (Biochem.
Pharm., 1992, 44, 1261-1267) إلى تقييم النشاط خارج جسم PE الحي للمركبات الخاصة بالاختراع الحالي كمضادات لمستقبل هستاميني الفعل مركزي من النوع ٠ | 113. ويتم الكشف عن هذا النشاط عن طريق قياس المستويات المركزية ل N'-methylhistamine « ناتج التأيض الرئيسي من histamine بعد الإعطاء عن طريق الفم للمركبات محل الدراسة. Jig الزيادة في التركيزات المخية ل N'-methylhistamine على زيادة في تحول histamine عن طريق حجب المستقبلات المركزية هستامينية الفعل of histamine by blockage :017-نت من النوع .H3 ٠ تتم معالجة فئران NMRI (18- 20 جم) عن طريق الإعطاء من خلال الفم؛ للمركبات الخاصة بالاختراع الحالي؛ أو باستخدام المادة الحاملة لها Yo) مل / كجم). بعد ساعتين من العلاج الدوائي» يتم قتل الحيوانات» وازالة أمخاخهاء وتجميدها في النيتروجين السائل liquid nitrogen ؛ ووزنها ومجاند 1 في ٠ ١ & من 1104 عند ¢ م يثم طرد المواد المتجانسة YO vue ) Li ار ص
لام ج + ١7 دقيقة ؛ ؟ م). يتم استخلاص المواد الطافية وتقسيمها إلى أقسام. يتم تجميد هذه الأقسام في النيتروجين السائل liquid nitrogen وتخزينها عند - 80 م إلى حين تحليلها. يتأثر تحديد المستويات المخية ل عصندصمائنطالإطاع«صد 14 بواسطة الإشراد الكهربي الشعري با لاقتران مع الكشف عن الفلورية المستحثة بالليزر (99-115 ,755 ,1996 Chromatogr.
A., .1). يتم التعبير © عن مستويات النسيج Ne-methylhistamine J وراثياً بالنانو جرام/ جم من المخ المستأصل حديثاً.
وتتم المقارنة بين المستويات المخية ل N'-methylhistamine للحيوانات التي يتم علاجها باستخدام المادة الحاملة (عينة المقارنة) والحيوانات التي يتم علاجها باستخدام المركبات الخاصة بالاختراع الحالي (العدد = 5/ مجموعة) بواسطة تحليل تباين عامل مفرد يليه؛ عند الضرورة؛ تحليل مكمل (اختبار .(Dunnett
٠ تظهر النتائج أنه عند جرعة تبلغ ؟ مجم / كجم عن طريق الفم» تكون مركبات الاختراع الحالي قادرة على عمل زيادة كبيرة في التركيزات المخية داخلية المنشأ من عسنتصة6نطبطاع1- "11 بناء على eld فإن مركبات الأمثلة )0 0 A و VY تزيد من التركيزات المخية ل N'-methylhistamine بأكثر من ٠٠١ 7 . مثال رقم ب: سجيلات رسام المخ الكهربي في جرذ Wistar المستيقظط
58 ثم زرع الأقطاب بصورة دائمة في جرذان ذكور بالغة من نوع (Wistar توضع عند سطح القشرة الأمامية والجدارية.تم عمل تسجيلات رسام المخ الكهربي للقشرة Cortical electroencephalogram (BEG) للفئران الموضوعة في أقفاص في غرفة معزولة ضد الصوت. تم إعطاء المركبات والمواد الحاملة بطريقة عشوائية عن طريق البريتون في العاشرة صباحا في نفس الأيام بحد أدنى © ايام بين كل إعطاء؛ مما يسمح بستخدام كل جرذ كعينة مقارنة لنفسه. القوة المطلقة لأنشطة دلتا البطيئة
د -— )1-4 هيرتز)؛ والتي تسود أثناء النوم البطئ وتختفي أثناء اليقظة والنوم الظاهري؛ تم أخذ متوسط لها خلال فترات متتابعة تبلغ ٠ دقيقة. خلال Ye دقيقة القيم المرتفعة والمنخفضة من قدرة أنشطة دلتا البطيئة تكون هي علامات الاستيقاظ والنوم بالترتيب. تظهر النتائج أن مركبات الاختراع الحالي تزيد من اليقظة القشرية (التقليل من موجات دلتا (reduction in delta waves ~~ © في الجرذ.
على سبيل المثال؛ تسبب Uae ء مركب المثال رقم ١ ؛ عند جرعة تبلغ مجم إكجم في البريتون؛ في حدوث تقليل كبير في قدرة موجات دلتا البطيئة لمدة ١٠١ دقيقة ؛ وهي علامة على التتنشيط القشري واليفظة. مثال رقم : التداخل مع barbital في جرذ Wistar
٠ هدف هذا الاختبار هو هو تحديد الخواص المضادة للتسكين؛ والاستيقاظ و/ أو المضادة للنوم لمركبات الاختراع الحالي. توضع الجرذان في أقفاص منفصلة aay حقنا من !8اا:58(١٠ ١١7 مجم /كجم في البريتون). يتم عندئذ قياس مدة النوم بعد ؛ من حقن «barbital يتم تحديدها على أساس الفقد في SRE sl
٠ يتم إعطاء مركبات الاختراع أو المواد الحاملة لها عن طريق الفم قبل 3٠0 دقيقة من إعطاء barbital أوضحت النتائج أن مركبات الاختراع الحالي لها تأثير قوي مضاد للتسكين» ومضاد للتنويم و/ أو أنشطة الاستيقاظ. على سبيل (JU) عند جرعة تبلغ ٠١ مجم / كجم عن طريق الفم؛ يقلل مركب مثال رقم ١ من
YAY
يسم
فترة النوم الناتجة من الباربيتال ب TAY
مثال رقم د: التعرف على الأهداف في Sprague-Dawley La
اختبار hall على الأهداف في جرذ Sprague-Dawley المشروح في ) Behav.
Brain Res., 47-59 ,31 ,1988( يستند إلى نشاط الاستكشاف الذاتي للحيوان وله خواص نوبات التذكّر في © البشر. اختبار الذاكرة هذا حساس للشيخوخة )80 173-1 ,325 ,1997 (Eur.
J.
Pharmacol.,
والاختلالات الوظيفية كولينية «alll أنظر:
(Pharm.
Biochem.
Behav. 1996, 53(2), 277-283( ويستند إلى استكشاف غرضين لهما شكل
مشابه - أحدهما مألوف والآخر جديد. قبل الاختبار؛ تم تعويد الحيوانات على الوسط (سياج لا
توجد به أهداف). أثناء الدورة الأولى» تم وضع الجرذان ( دقائق) في السياج؛ الذي يوجد به ٠ هدفين متطابقين. تم قياس Bae الاستكشاف عن كل هدف. أثناء الدورة الثانية (© دقائق )؛ بعد YE
ساعة ؛ يتم استبدال أحد الهدفين بهدف جديد. يتم قياس مدة الاستكشاف لكل هدف. معيار التقييم
هو الفرق؛ دلتاء معبرا عنه بالثوان؛ بين أوقات الاستكشاف عن الهدف الجديد والهدف المألوف
أثناء الدورةٍ الثانية. الحيوانات المستخدمة للمقارنة؛ والتي تمت معالجتها مسبقا بالمادة الحاملة عن
طريق الفم ٠0 دقيقة قبل كل دورة؛ قامت باستكشاف الأهداف المألوفة والهدف الجديد بطريقة ٠ مماثلة؛ مما يدل على أن الهدف الذي تم إدخاله في وقت سابق قد تم نسيانه. الحيوانات التي تمت
معالجتها مسبقا بمركب يُسهّل التذكّر قامت بالاستكشاف التفضيلي للهدف الجديد؛ مما يدل على أن
الهدف الذي تم إدخاله في وقت سابق قد تم تذكره. على سبيل (JU توضح النتائج التي تم
الحصول عليها في مثال رقم ١ من الاختراع الحالي وجود فرق؛ دلتاء في حدود A ثوان؛ عند
جرعة تبلغ 7 مجم / كجم عن طريق الفم؛ مما يوضح أن مركبات الاختراع (and بصورة كبيرة من
FAR
vo — _— التذكّرء حتى بجرعات منخفضة. مثال رقم ه: التعرّف الاجتاعي في جرذ Wistar تم للمرة الأولى عام ١987 شرح اختبار Chall الاجتماعي : J.
Comp.
Physiol., 1982, 96, 100 0-100 6 ¢ وتم اقتراحه بعد ذلك بواسطة مؤلفين مختلفين (Psychopharmacology, 1987, 91, 363-368; Psychopharmacology, 1989, 97, 262-268) 2 لدراسة تأثيرات التذكّر المعرفي لمركبات جديدة. يقوم الاختبار على التعبير الطبيعي لذاكرة الشم عند الجرذ وميله الطبيعي إلى أن ينسى ويسمح بتقييم التذكر؛ وذلك Bally على حيوان صغير من نفس النوع؛ بواسطة جرذ كبير ٠ يتم وضع جرذذ صغير ) ١ يوما ( » يؤخذ عشوائيا » لمدة 5 دقائق في قفص به جرذ كبير. بالاستعانة بجهاز فيديو؛ يلاحظ المجرب سلوك التعرّف الاجتماعي للجرذ ١ الكبير ويقيس المدة الكلية له. يتم عندئذ إخراج الجرذ الصغير من قفص الجرذ الكبير ويتم وضعه في القفص الخاص به حتى الإدخال الثاني. يتم إعطاء الجرذ الكبير المركب تحت الاختبار عن طريق البريتون» وبعد 7 ساعة ؛ يتم إحضاره مرة أخرى ليصبح مع الجرذ الصغير (5 دقائق). عندئذ تتم ملاحظة سلوك التعرّف الاجتماعي مرة أخرى وقياس مدته. معيار التقييم هو الفرق ( - 12 11( معبرا عنه «JIS بين توقيتات "التعرّف" في اللقاثين. Vo النتائج التي تم الحصول عليها مثال رقم ١ توضح وجود فرق (12-71) يبلغ YE ثانية و 776 ثانية للجرعات ١و3 مجم /كجم في البريتون؛ بالترتيب؛ مما يوضح أن مركبات الاختراع تحسن بصورة كبيرة من التذكر ؛ حتى بجرعات منخفضة. اص
مثال رقم و: اختبار تعليق الذيل في فأر NMRI بفضل اختبار تعليق الذيل في الفأر ) 11 ,288 ,1987 (Porsolt et al., Arch.
Int.
Pharmacodyn., يصبح من الممكن الكشف عن الخواص العلاجية النفسية للمركبات. يتم تعليق NMRIGHS من الذيل ‘ بمساعدة قطعة من شريط لاصق ‘ بخطاف لمدة 6 دقائق : © يتم قياس زمن الثبات WT بمساعدة مستشعرات الحركة. تتم معالجة الحيوانات؛ عن Gob البريتون؛ باستخدام مركبات الاختراع أو المواد الحاملة لها قبل تعليقها ب YE ساعة و Te دقيقة. تظهر النتائج أنه مثال رقم ١ » عند ا لإعطا ء بجرعة تبلغ Ys مجم إكجم في البريتون»؛ يتسبب في زيادة زمن الثبات بنسبة 1١١9 7. توضح هذه النتيجة أن مركبات الاختراع الحالي لها خواص مزيلة ٠ © متثال رقم ز: الديلزة الدقيقة داخل المخ في الجسم المخطط Hall المستيقظ بفضل الديازةٍ الدقيقة داخل المخ للجرذ المستيقظ يصبح من الممكن تقييم تأثير مركب على إطلاق الناقلات العصبية مثل الدوبامين في الحيز خارج الخلوي في الهياكل الدماغية الصغيرة؛ لا سيما في الجسم المخطط. تتم هذه التقنية في خطوتين: خطوة عملية جراحية (زرع تجسيمي لقئاة دقيقة دليلية يتم alee ٠ للحيوان بعد تخديره) وخطوة ديازة دقيقة تُجِرّى على الحيوان وهو مستيقظ (تجميع عينات من السائل الدماغي خارج الخلية). يتم تخدير الفئران الذكور من سلالة YY«=YA. ) Wistar جم ( ووضعها في جهاز التجسيم . يتم اا
لاخ زرع قناة دقيقة دليلية في الجسم المخطط للحيوانات وفقا للاحداثيات التجسيمية التالية: من الأمام lal] 1 - مم جانبيا + Y ’ A مم وعمق - مم ¢ نسبة إلى اليافوخ؛ وفقا لأطلس Paxinos وواتسون )1947( بعد أسبوع من الجراحة؛ تم إدخال مجس ديلزة دقيقة (011811؛ طوله POR: (Phymep في القناة الدقيقة الدليلية. توضع الحيوانات في أقفاص التجريب ويتم توصيل مدخل © المجس بمضخة تقوم بالتسريب باستمرار للسائل النخا عي الاصطنا عي (معدل التدفق ١ ميكرولتر/ دقيقة). بعد فترة استقرار " ساعة ؛ بدأ تجميع من نواتج الديلزة الدقيقة. يتم جمع العينات تحت ظروف خط الأساس )£ عينات)؛ وعندئذ بعد الإعطاء في البريتون للمركب (+ عينات بعد المعالجة). ثم تقييم مستويات dopamine خارج الخلية في كل ناتج من نواتج الديلزة الدقيقة باستخدام تقنية ٠ كروماتوجراف السائل إلى جانب الكشف الكهروكيميائي . يتم التعبير عن القيم في صورةٍ المتوسط + بالنسبة لقيم خط الأساس (المرجع ٠٠١ 7). تظهر النتائج أنه مثال رقم ١ من هذا الاختراع قادر على عمل زيادة كبيرة في التركيزات الدماغية ذاتية المنشاً لل dopamine من + ١7 7 (مقارنة مع القيم القاعدية) عند جرعة تبلغ ٠١ مجم / Vo مثال رقم ح: تركيبات صيدلانية صيغة تحضير ١ 0٠٠١ قرص يحتوي كل قرص على ٠١ مجم من المكون الفعال: المركب الخاص بالمثال ٠ ١ جم دض
5١ hydroxypropylcellulose جم ٠ polyvinylpyrrolidone جم نشا القمح Yo. جم a> 1+ Jactose 5١ magnesium stearate = © جم YAR
Claims (2)
- -Y a —_ عناصر الحماية :)1( مركبات الصيغة - ١ ١ ل Y CT» —ALK—0 (I), Plus ٠ ¢ alkylene تمثل سلسلة ALK ¢ —N R or N—Rll © هه 17 تمثل المجموعة؛ RO 0 R 4 حيث فيها (Ry R كل منهما على حدة؛ تمثل ذرة هيدروجين hydrogen atom أو مجموعة alkyl (C1-C6) v مستقيمة أو متفرعة يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو A أكثر يتم اختيارها من alkoxy 5 « hydroxy ¢« halogen « 4 من المفهوم أن: ٠ - تعبير alkylene" " يشير إلى شق A التكافؤ مستقيم أو متفرع يحتوي على ما يتراوح بين ١١ 7 و ١ ذرات كربون؛ ١٠ - تعبير "alkoxy! يشير إلى Led goinialkyl-oxy de gene سلسلة alkyl ؛ ١“ والتي يمكن أن تكون مستقيمة أو متفرعة؛ على ما يتراوح بين ١ و ١ ذرات كربون؛ yg ومتشاكلاتها enantiomers ومزدوجات التجاسم diastereoisomers منهاء وكذلك أملاح ١ الإضافة منها مع حمض acid أو قاعدة base مقبولين صيدلانيا.-Y ١ مركبات الصيغة (I) وفقا لعنصر الحماية رقم ١ حيث توجد المجموعة W في الموضع اصوي - Y بارا ٠ para position ١ © - مركبات الصيغة (I) وفقا لعنصر الحماية رقم ١ حيث ALK تمثل شقا مستقيما ثنائي " التكافؤ يحتوي على ما يتراوح بين ؟ و ؛ ذرات كربون»؛ ومتشاكلاتها enantiomers ¥ ومزدوجات التجاسم (Leia diastereoisomers وكذلك أملاح الإضافة Leia مع حمض acid ؛ أو قاعدة base مقبولين صيدلانيا. ١ - مركبات الصيغة (I) وفقا لعنصر الحماية رقم ALK Cus) تمثل مجموعة بروبيلين ¢ Y ومتشاكلاتها enantiomers ومزدوجات التجاسم (Leia diastereoisomers وكذلك أملاح ov الإضافة منها مع حمض acid أو قاعدة base متبولين صيدلانيا . ١ 0 - مركبات من الصيغة )0 وفقا ain] الحماية رقم ١ حيث Ww تمثل المجموعة —R - Y ثم 0 ء؛ ومتشاكلاتها enantiomers ومزدوجات التجاسم diastereoisomers منهاء dl, ¥ أملاح الإضافة منها مع حمض acid أو قاعدة base مقبولين صيدلانيا . ١ + - مركبات من الصيغة )1( وفقا لعنصر الحماية رقم ١ ؛ حيث W تمثل المجموعة rR إ Co : : : | | ٠. rh Y ؛ ومتشاكلاتها enantiomers ومزدوجات التجاسم 012516601500765 منهاء وكذلك أملاح الإضافة منها مع حمض acid أو قاعدة base مقبولين صيدلانيا ٠ ١ 7 - مركبات الصيغة (I) وفقا لعنصر الحماية رقم ١ حيث تمثل RHR كل منهما على ٠ حدة؛ ذرة هيدروجين hydrogen atom مجموعة ethyl حيث يمكن أن يكون في هذه ¥ المجمو عات استبدال اختياري بمجموعة methoxy « ومتشاكلاتها enantiomers ومزدوجات١ أو قاعدة acid مع حمض Leia منهاء وكذلك أملاح الإضافة diastereoisomers ؛ التجاسم مقبولين صيدلانيا. base © حيث 77 تمثل المجموعة -:00-1411؛ ١ وفقا لعنصر الحماية رقم (I) مركبات الصيغة - + ١ CO-—(CHs) -N« -NH-CO-CH;¢,(CH,CHs) -CO-N¢;(CH;) -CO-N¢-CO-NH-CH; VY ومزدوجات التجاسم enantiomers ومتشاكلاتها «-NH-CO-CH,-OCH; أ CH; ٠ base منهاء وكذلك أملاح الإضافة منها مع حمض 0 أو قاعدة diastereoisomers ؛ مقبولين صيدلانيا. 0 وهي: ١ مركبات من الصيغة (1) وفقا لعنصر الحماية رقم - ١ ١ 4-{3-[(1R,5S)-3-azabicyclo[3.2. O]hept-3-yl]propoxy} benzamide, 7 N-(4-{3-[(1R,5S)-3-azabicyclo[3.2. OJhept-3-yl]propoxy} phenyl)acetamide, v 4-{3-[(1R,58)-3-azabicyclo[3.2.0]hept-3 -yl]propoxy}-N,N-dimethylbenzamide, ¢ N-(4-{3-[(1R,5S)-3-azabicyclo[3.2. OJhept-3-yl]propoxy} phenyl)-N-methyl- ° acetamide, 1 مقبولين صيدلانيا. base أو قاعدة acid وأملاح إضافة منها مع حمض 7 ؛ وهي: ١ وفقا لعنصر الحماية رقم (I) مركبات من الصيغة - ٠ ١ 4-{3-[(IR,58)-3-azabicyclo[3.2.0]hept-3 -yl]Jpropoxy}benzamide hydrochloride, Y 4-{3-[(1R,58)-3-azabicyclo[3.2 .0Thept-3-yl]propoxy} benzamide oxalate, v 4-{3-[(1R,58)-3-azabicyclo[3.
- 2. OJhept-3-yl)propoxy}benzamide citrate. ¢ al \ الحماية رقم 1ت | . با Jai 1 وفقا (I) لصبيغة x . J من GS ya عملية تحص لتحضير - ١١ ١ : starting material مركب من الصيغة )11( كمادة بادئة ¥ ا ار ؟ 7 " ‘ 0 ْ 1 حيث 7 كما هي معرفة في عنصر الحماية رقم $ حيث مع هذا المركب من الصيغة )10( ‘ في وسط قاعدي»؛ يثم تكثيف المركب من الصيغة 0 (my x Br—ALK——Cl| (11), 7 ‘ (I) كما هي معرفة في الصيغة ALK حيث A ٍ :)17( للحصول على المركب من الصيغة 4 للا ؟ oo av), be كما سبق تعريفهماء ALK 3 W حيث yy HV) حيث معه يتم تكثيف المركب من الصيغة yy Tew VY كما سبق تعريفها: (I) للحصول على المركب من الصيغة yg w N—ALK—O 0 Yoy _ 3 _ ٠ والذي يمكن تنقيته وفقا لتقنية فصل تقليدية؛ ويتم تحويله؛ عند الرغبة؛ إلى أملاح الإضافة ١ الخاصة به مع حمض acid أو قاعدة base مقبولين صيدلانيا ويتم فصله؛ عندما يكون ذلك VA مناسباء إلى أيزوميراته الضوئية وفقا لتقنية فصل تقليدية. ١١“ ١ - مركبات الصيغة التالية (11): 0 wm ' .ع ؛ للاستخدام كمركبات تخليق وسيطة لمركبات من الصيغة (1/8)؛ وهي حالات خاصة من 0 مركبات الصيغة )0 وفقا لعنصر الحماية رقم ١١ حيث 17 تمثل المجموعة -01108)؛ ومن 1 المفهوم أن 7 18 Rs كما هي معرفة في عنصر الحماية رقم ل ١٠“ ١ - مركبات من الصيغة التالية (1711): 0 (VID), ١ ملب مجللة - ]0 Y حيث مجموعة ALK كما هي معرفة في عنصر الحماية رقم 1 ¢ للاسة ستخدام كمركبات تخليق وسيطة لمركبات من الصيغة «Rs ¢ (Va) حالات خاصة من 2 مركبات من الصيغة (I) وفقا لعنصر الحماية رقم ١ حيث 7 تمثل المجموعة «CONRR'— 1 ومن المفهوم أن ROW و18 كما هي معرفة في عنصر الحماية رقم .١— $ $ — ١ ١ - مركبات من الصيغة التالية (VID) 0 v wwe OR" vim, 1[ “+ حيث مجموعة ALK كما هي معرفة في عنصر الحماية رقم 1 و18 هي مجموعة (C1-C6) ؛ يوالع مستقيمة أو متفرعة أو مجموعة benzyl ¢ هم للاستخدام كمركبات تخليق وسيطة لمركبات من الصيغة ٠ (IVa) حالات خاصة من مركبات من الصيغة )0 وفقا لعنصر الحماية رقم ١ حيث 7 تمثل المجموعة ¢CONRR'- من 7 المفهوم أن R's RW كما هي معرفة في عنصر الحماية رقم ١ . ١١ ٠١ - من الصيغة التالية (IX) N = N—ALK—O (IX), “؟حيث مجموعة ALK كما هي معرفة في عنصر الحماية رقم ol ؛ للاستخدام كمركبات تخليق وسيطة لمركبات من الصيغة (Va) وهي حالات خاصة من o مركبات من الصيغة (I) وفقا لعنصر الحماية رقم ١ حيث 7 تمثل المجموعة «CONRR'- Yq ومن المفهوم أن 7 + +1 ولع كما هي معرفة في عنصر الحماية رقم A ١١ ٠١ - تركيبات صيدلانية تشتمل كمكون فعال على أحد مركبات الصيغة (I) وفقا لأي من y عناصر الحماية من ١إلى ٠١ مل Ala) خاص به مع حمض acid أو قاعدة base “+ مقبولين صيدلانيا» بالاشتراك مع مادة مسوغة واحدة أو أكثر مقبولين صيدلانيا.— $0 —١7 ١ - تركيبات صيدلانية وفقا لعنصر الحماية رقم 16 للاستخدام في علاج الاضطرابات " المعرفية والنفسية- السلوكية المصاحبة للشيخوخة المخية؛ مع الأمراض المتلفة للأعصاب neurodegenerative diseases ٠ أو مع رضوض الجمجمة cranial traumas .١8 ١ - تركيبات صيدلانية وفقا لعنصر الحماية رقم ١١ للاستخدام في علاج الاضطرابات " المعرفية والنفسية- السلوكية المصاحبة لمرض الألزهايمر؛ مرض باركنسون؛ مرض بيك؛ ov أنواع عته لوي الجسمية؛ أنوا 2 العته dementia الجَبْهية أو تحت القشرية subcortical dementias ¢ » أنوا 2 العته frontotemporal dementias Ledlall all « أنوا ع العته oe الوعاثئي vascular dementias ¢ مرض هنتنجتون disease 110170081005 والتصلب المتعدد ٠ multiple sclerosis 1١9 ١ - تركيبات صيدلانية وفقا لعنصر الحماية رقم ١١7 للاستخدام في علاج الاضطرابات Y النفسية السلوكية Jie اضطرابات النوم sleep disorders « الخمول apathy وحالات القلق الاكتثابي -anxio-depressive states١ 70 - تركيبات صيدلانية وفقا لعنصر الحماية رقم ٠4 للاستخدام في علاج اضطرابات النوم sleep disorders Y المصاحبة لمرض Alzheimer's والمصاحبة لمرض -Parkinson's7١ ١ - تركيبات صيد لانية وفقا لعنصر الحماية رقم A للاستخدام في علاج الاضطرابات¥ الحركية المصاحبة لمرض -Parkinson'sYY) - تركيبات صيدلانية وفقا لعنصر الحماية رقم VT للاستخدام في علاج اضطرابات " المزاج treatment of mood disorders mood disorders ¢ حالات القلق الاكتئابي؛ متلازمة V توريتث Tourette’s syndrome » والقصام schizophrenia والاضطرابات المعرفية المصاحبة Gl alg وكذلك في علاج اضطرابات النوم «sleep disorders واضطراب انتظام النوم ه والاستيقاظ sleep-waking rhythm disorders ومتلازمة فقد الانتباه مع النشاط الزائد ٠ attention-deficit hyperactivity syndrome 1 ١ 77 - تركيبات صيد لانية وفقا لعنصر الحماية رقم YY للاستخدام في علاج اضطرابات النوم Jia sleep disorders Y غفوات النوم الذي لا يقاوم؛ Li الوم الذي يحدث مع متلازمة توقف "٠ التنفس الانسدادي obstructive sleep apnoea syndrome أو مع متلازمة فقد الانتباه مع ؛ النشاط الزائد attention-deficit hyperactivity syndrome » وكذلك النَيْمُومَة التهاريّة diurnal © 0 ١ 4؟ - عمل توليفة لمركب من الصيغة (I) وفقا لأي من عناصر الحماية من ١ إلى ٠١ مع L-dopa Y Yo ١ - توليفة وفقا لعنصر الحماية رقم د للاستخدام في علاج لاضطرايات المعرفية " والحركية في مرض ‘Parkinson's
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0905957A FR2953514B1 (fr) | 2009-12-09 | 2009-12-09 | Nouveaux derives azabicyclo[3.2.0]hept-3-yl, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA110320007B1 true SA110320007B1 (ar) | 2013-10-03 |
Family
ID=42133738
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA110320007A SA110320007B1 (ar) | 2009-12-09 | 2010-12-07 | مركبات آزا باي سيكلو[ 3. 2 . صفر ] هبت -3-يل، عملية لتحضيرها وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها |
Country Status (44)
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI9300625B (sl) * | 1993-12-02 | 2002-02-28 | Basf Aktiengesellschaft | N-substituirani derivati azabicikloheptana, njihova priprava in uporaba |
| DE4341402A1 (de) * | 1993-12-04 | 1995-06-08 | Basf Ag | N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE4427647A1 (de) * | 1994-08-04 | 1996-02-08 | Basf Ag | N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| FR2866647B1 (fr) * | 2004-02-20 | 2006-10-27 | Servier Lab | Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
2009
- 2009-12-09 FR FR0905957A patent/FR2953514B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-11-19 MY MYPI2010005458 patent/MY150598A/en unknown
- 2010-11-21 IL IL209463A patent/IL209463A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-11-22 UY UY0001033046A patent/UY33046A/es unknown
- 2010-11-22 JO JO2010408A patent/JO2880B1/ar active
- 2010-11-23 SG SG2010085959A patent/SG172543A1/en unknown
- 2010-11-24 CR CR11811A patent/CR11811A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-11-25 PE PE2010001083A patent/PE20110542A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-11-25 AU AU2010246426A patent/AU2010246426B2/en not_active Ceased
- 2010-11-26 CL CL2010001309A patent/CL2010001309A1/es unknown
- 2010-11-26 TW TW099141093A patent/TWI419875B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-11-29 CN CN2010105733405A patent/CN102127004B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-11-29 CO CO10150441A patent/CO6280059A1/es active IP Right Grant
- 2010-11-30 MX MX2010013093A patent/MX2010013093A/es active IP Right Grant
- 2010-12-01 MA MA33380A patent/MA32444B1/ar unknown
- 2010-12-01 ZA ZA2010/08651A patent/ZA201008651B/en unknown
- 2010-12-01 AP AP2010005489A patent/AP2755A/xx active
- 2010-12-01 EC EC2010010649A patent/ECSP10010649A/es unknown
- 2010-12-02 CU CU2010000236A patent/CU23993B1/es not_active IP Right Cessation
- 2010-12-02 NI NI201000206A patent/NI201000206A/es unknown
- 2010-12-02 SV SV2010003746A patent/SV2010003746A/es unknown
- 2010-12-03 CA CA2724151A patent/CA2724151C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-06 UA UAA201014568A patent/UA106721C2/uk unknown
- 2010-12-06 AR ARP100104487A patent/AR079268A1/es unknown
- 2010-12-07 KR KR1020100124116A patent/KR101292705B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2010-12-07 SA SA110320007A patent/SA110320007B1/ar unknown
- 2010-12-07 GE GEAP201012026A patent/GEP20135801B/en unknown
- 2010-12-07 NZ NZ589763A patent/NZ589763A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-12-07 US US12/928,237 patent/US8008337B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-07 EA EA201001755A patent/EA018971B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-12-08 DK DK10290642.7T patent/DK2332910T3/da active
- 2010-12-08 ME MEP-2013-42A patent/ME01504B/me unknown
- 2010-12-08 WO PCT/FR2010/000820 patent/WO2011070250A1/fr active Application Filing
- 2010-12-08 ES ES10290642T patent/ES2405206T3/es active Active
- 2010-12-08 BR BRPI1005270-4A patent/BRPI1005270A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-12-08 RS RS20130092A patent/RS52698B/en unknown
- 2010-12-08 PT PT102906427T patent/PT2332910E/pt unknown
- 2010-12-08 PL PL10290642T patent/PL2332910T3/pl unknown
- 2010-12-08 EP EP10290642A patent/EP2332910B1/fr active Active
- 2010-12-08 HN HN2010002593A patent/HN2010002593A/es unknown
- 2010-12-08 SI SI201030183T patent/SI2332910T1/sl unknown
- 2010-12-09 JP JP2010274280A patent/JP5511645B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-04-04 HR HRP20130307AT patent/HRP20130307T1/hr unknown
- 2013-04-29 CY CY20131100354T patent/CY1113971T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA3166933A1 (en) | Psilocin derivatives as serotonergic psychedelic agents for the treatment of cns disorders | |
| EP4100403A1 (en) | 3-pyrrolidine-indole derivatives as serotonergic psychedelic agents for the treatment of cns disorders | |
| CA3210275A1 (en) | Indole derivatives as serotonergic agents useful for the treatment of disorders related thereto | |
| KR20060117262A (ko) | 페닐피리딜피페라진 화합물, 이의 제조 방법, 및 이를함유하는 약제 조성물 | |
| SA110320007B1 (ar) | مركبات آزا باي سيكلو[ 3. 2 . صفر ] هبت -3-يل، عملية لتحضيرها وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها | |
| US7906547B2 (en) | Azabicylic compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| TW201144280A (en) | New compounds of the hexahydrocyclopenta[b]pyrrole type, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2298010C2 (ru) | Производные дигидроимидазо[5,1-а]- бета-карболина, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| MX2012006578A (es) | Derivados de azabiciclo[3.1.0]hex-2-ilo, metodo para prepararlos, y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| TW201144279A (en) | New azabicyclo[3.2.0]hept-6-yl compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |