JP5503543B2 - クロストリジウム・ディフィシレトキソイドaおよびbを含有する薬学的組成物 - Google Patents
クロストリジウム・ディフィシレトキソイドaおよびbを含有する薬学的組成物 Download PDFInfo
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Description
本発明は、クロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)トキソイドを含む組成物および対応する方法に関する。
クロストリジウム・ディフィシレ(C.ディフィシレ)毒素AおよびBは、院内下痢症および偽膜性大腸炎として現れるC.ディフィシレ関連疾患(CDAD)に関与している(Kuijper et al., Clinical Microbiology and Infection 12(Suppl. 6):2-18, 2006(非特許文献1); Drudy et al., International Journal of Infectious Diseases 11(1):5-10, 2007(非特許文献2); Warny et al., Lancet 366(9491): 1079-1084, 2005(非特許文献3); Dove et al., Infection and Immunity 58(2):480-488, 1990(非特許文献4); Barroso et al., Nucleic Acids Research 18(13):4004, 1990(非特許文献5))。これらの毒素をホルムアルデヒドで処理することにより、完全に不活性化され、かつ少なくとも部分的な免疫原性を保持した、対応するトキソイドAおよびBが生じる(Torres et al., Infection and Immunity 63(12):4619-4627, 1995(非特許文献6))。両方のトキソイドを利用したワクチン接種はハムスター、成人健常者、および再発性CDADを有する患者において有効であることが明らかにされている(Torres et al., Infection and Immunity 63(12):4619-4627, 1995(非特許文献6); Kotloff et al., Infection and Immunity 69(2):988-995, 2001(非特許文献7); Sougioultzis et al., Gastroenterology 128(3):764-770, 2005(非特許文献8); Torres et al., Vaccine Research 5(3):149-162, 1996(非特許文献9))。さらに、遊離およびアルミニウム塩(アジュバント)結合トキソイドの投与によって適切な免疫反応が起こる(Torres et al., Vaccine Research 5(3): 149-162, 1996(非特許文献9); Giannasca et al., Infection and Immunity 67(2):527-538, 1999(非特許文献10))。両トキソイドの同時投与は、個々のタンパク質のみの投与よりも有効である(Kim et al., Infection and Immunity 55(12):2984-2992, 1987(非特許文献11))。したがってAトキソイドもBトキソイドもともにワクチン開発の候補である。その立体構造完全性の改善および/またはその凝集傾向の低減は最適な保存安定性を生み出すのに望ましい。
[請求項1001]
クロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)の毒素またはトキソイドと一つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物であって、一つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤が、一つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を欠く組成物に比べて、毒素もしくはトキソイドの熱安定性を増大するおよび/または毒素もしくはトキソイドの凝集を低減するもしくは遅延する、組成物。
[請求項1002]
一つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤が、一つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を欠く組成物に比べて、毒素またはトキソイドの凝集を50%またはそれ以上低減するまたは遅延する、請求項1001記載の方法。
[請求項1003]
一つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤が、一つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を欠く組成物に比べて、毒素またはトキソイドの熱安定性を0.5℃またはそれ以上増大する、請求項1001記載の方法。
[請求項1004]
C.ディフィシレ毒素AおよびBのトキソイドを含む、請求項1001記載の組成物。
[請求項1005]
トキソイドAおよびBが5:1(A:B)〜1:5(A:B)の比率で組成物中に存在する、請求項1004記載の組成物。
[請求項1006]
トキソイドAおよびBが3:1〜3:2、または1:1(A:B)の比率で組成物中に存在する、請求項1005記載の組成物。
[請求項1007]
薬学的組成物である、請求項1001記載の組成物。
[請求項1008]
アジュバントをさらに含む、請求項1001記載の組成物。
[請求項1009]
アジュバントがアルミニウム化合物を含む、請求項1008記載の組成物。
[請求項1010]
アルミニウム化合物が水酸化アルミニウム化合物である、請求項1009記載の組成物。
[請求項1011]
液体形態である、請求項1001記載の組成物。
[請求項1012]
乾燥粉末形態、凍結乾燥形態、噴霧乾燥形態、または泡乾燥形態である、請求項1001記載の組成物。
[請求項1013]
一つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤が、緩衝剤、等張化剤、単純炭水化物、糖、炭水化物重合体、アミノ酸、オリゴペプチド、ポリアミノ酸、多価アルコールおよびそれらのエーテル、界面活性剤、脂質、表面活性剤、酸化防止剤、塩、アルブミン、ゼラチン、ホルムアルデヒド、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1001記載の組成物。
[請求項1014]
緩衝剤が、クエン酸塩、リン酸塩、グリシン、ヒスチジン、炭酸塩、および重炭酸塩からなる群より選択され、5〜100 mMの濃度である、請求項1013記載の組成物。
[請求項1015]
等張化剤が、1〜50 mMの濃度で、マンニトールである、請求項1013記載の組成物。
[請求項1016]
糖が、1〜30%の濃度で、ソルビトール、トレハロース、およびスクロースより選択される、請求項1013記載の組成物。
[請求項1017]
アミノ酸、オリゴペプチド、またはポリアミノ酸が、最大100 mMの濃度で存在する、請求項1013記載の組成物。
[請求項1018]
多価アルコールが、最大20%の濃度で、分子量200〜10,000のグリセロール、ポリエチレングリコール、およびそれらのエーテルからなる群より選択される、請求項1013記載の組成物。
[請求項1019]
界面活性剤および脂質が、最大0.5%の濃度で、デオキシコール酸ナトリウム、ツイーン(Tween)20、ツイーン80、およびプルロニック(pluronic)からなる群より選択される、請求項1013記載の組成物。
[請求項1020]
炭水化物重合体がデキストランおよびセルロースより選択される、請求項1013記載の組成物。
[請求項1021]
塩が、最大150 mMで、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、および酢酸マグネシウムからなる群より選択される、請求項1013記載の組成物。
[請求項1022]
ホルムアルデヒドが0.0〜0.02%で存在する、請求項1013記載の組成物。
[請求項1023]
一つまたは複数の賦形剤が、表1、表2、表8、または表9に記載の一つまたは複数の賦形剤を含む、請求項1001記載の組成物。
[請求項1024]
クエン酸ナトリウムまたはカリウムを含む、請求項1001記載の組成物。
[請求項1025]
リン酸ナトリウムまたはカリウムを含む、請求項1001記載の組成物。
[請求項1026]
スクロースを含む、請求項1001記載の組成物。
[請求項1027]
クエン酸ナトリウムもしくはカリウムおよびスクロースを含む、請求項1001記載の組成物。
[請求項1028]
リン酸ナトリウムもしくはカリウムおよびスクロースを含む、請求項1001記載の組成物。
[請求項1029]
ホルムアルデヒドをさらに含む、請求項1024〜1028のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1030]
クロストリジウム・ディフィシレトキソイドAおよびB、5〜100 mMのクエン酸ナトリウムまたはカリウム、2〜20%のスクロース、ならびに≦0.020%のホルムアルデヒド、pH 5.5〜8.5を含む、請求項1029記載の組成物。
[請求項1031]
クロストリジウム・ディフィシレトキソイドAおよびB、10〜30 mMのクエン酸ナトリウムまたはカリウム、2〜10%のスクロース、ならびに≦0.020%のホルムアルデヒド、pH 6.5〜8.0を含む、請求項1030記載の組成物。
[請求項1032]
クロストリジウム・ディフィシレトキソイドAおよびB、20 mMのクエン酸ナトリウム、5%のスクロース、ならびに0.016%のホルムアルデヒド、pH 7.5を含む、請求項1031記載の組成物。
[請求項1033]
クロストリジウム・ディフィシレトキソイドAおよびB、5〜100 mMのリン酸ナトリウムまたはカリウム、2〜20%のスクロース、ならびに≦0.020%のホルムアルデヒド、pH 5.5〜8.5を含む、請求項1029記載の組成物。
[請求項1034]
クロストリジウム・ディフィシレトキソイドAおよびB、10〜30 mMのリン酸ナトリウムまたはカリウム、2〜10%のスクロース、ならびに≦0.020%のホルムアルデヒド、pH 6.5〜8.0を含む、請求項1033記載の組成物。
[請求項1035]
クロストリジウム・ディフィシレトキソイドAおよびB、20 mMのリン酸カリウム、5%のスクロース、ならびに0.016%のホルムアルデヒド、pH 7.5を含む、請求項1029記載の組成物。
[請求項1036]
一つまたは複数の賦形剤がソルビトールを含む、請求項1001記載の組成物。
[請求項1037]
一つまたは複数の賦形剤がデキストロースを含む、請求項1001記載の組成物。
[請求項1038]
一つまたは複数の賦形剤がツイーン80を含む、請求項1001記載の組成物。
[請求項1039]
一つまたは複数の賦形剤が、ソルビトール、デキストロース、およびツイーン80を含む、請求項1001記載の組成物。
[請求項1040]
クロストリジウム・ディフィシレの毒素またはトキソイドと一つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を作出する方法であって、一つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤が、一つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を欠く組成物に比べて、毒素もしくはトキソイドの熱安定性を増大し、および/または毒素もしくはトキソイドの凝集を低減し、もしくは遅延し、該方法が、クロストリジウム・ディフィシレの毒素またはトキソイドを提供する段階と、クロストリジウム・ディフィシレの毒素またはトキソイドを一つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と混合する段階とを含む、方法。
[請求項1041]
被験体においてC.ディフィシレに対する免疫反応を誘導する方法であって、請求項1001〜1039のいずれか一項記載の組成物を被験体に投与する段階を含む、方法。
[請求項1042]
患者はC.ディフィシレ疾患を有さないが、その疾患を発症するリスクがある、請求項1041記載の方法。
[請求項1043]
患者がC.ディフィシレ疾患を有する、請求項1041記載の方法。
本発明は、クロストリジウム・ディフィシレ毒素および/またはトキソイドならびに有益な特性を組成物にもたらす一つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を提供する。例えば、および以下でさらに記述されるように、本発明の組成物に含まれる賦形剤は、組成物のトキソイド成分の一つもしくは複数の安定性の増大および/またはトキソイドの凝集の低減もしくは遅延をもたらすことができる。
クロストリジウム・ディフィシレトキソイドAおよびBの物理的安定性を向上させる条件を明らかにすべく、安定化化合物のスクリーニングを行った。30種類のGRAS(generally regarded as safe; 一般に安全と認められる)化合物について、さまざまな濃度で数通りの組み合わせにより、2部構成でスクリーニングを行った。まず、ハイスループットな凝集試験により、負荷条件下でトキソイドの凝集を遅延または阻止する化合物のスクリーニングを行った(pH 5〜5.5のトキソイドを55℃で55または75分間インキュベートした)。両タンパク質を安定化させた化合物についてはさらに、未変性様であると推定される折り畳み状態を導く条件下(pH 6.5)で、折り畳みがほどけることを遅延させる能力を調べた。Alhydrogel(登録商標)(水酸化アルミニウムアジュバント)の表面上におけるトキソイドの熱安定性は示差走査熱量測定(DSC)により観察し、特定の賦形剤の存在下における有意な改善も示した。両トキソイドの凝集を効果的に阻害した化合物についてはさらに、これらタンパク質の構造安定性を向上させる能力を調べた。アジュバントに結合したトキソイドの安定化剤を特定するため、選択した賦形剤についてさらにアジュバント結合トキソイドの熱安定性を向上させる能力を調べた。結論として、本試験において、物理的安定性の高い薬学的製剤の設計に利用することが可能なさまざまな条件下(温度および溶質)における遊離型トキソイドおよびアジュバント結合トキソイドの挙動に関する情報が得られた。
材料
既報の方法(Kotloff et al., Infection and Immunity 69(2):988-995, 2001)を用いて、高度精製型のトキソイドAおよびBを作成した。タンパク質の濃度は280 nmにおける紫外吸光により測定し、濃度1 mg/mLでトキソイドAについては吸光度単位1.173、トキソイドBについては吸光度単位0.967を使用した。使用した試薬はいずれも分析等級のものであり、Sigma社(ミズーリ州St. Louis)から購入した。賦形剤スクリーニング試験には150 mM NaClを含むリン酸ナトリウム緩衝剤(5 mM、pH 5.0、5.5、6.5)を使用した。また、撹拌試験およびアジュバント試験には150 mM NaClを含むリン酸ナトリウム緩衝剤(5 mM、pH 6.5)を使用した。緩衝剤の交換には、Slide-A-Lyzer(登録商標)Dialysis Cassettes, 10 kDa MWCO(Pierce社、イリノイ州Rockford)を使用し、冷蔵温度でタンパク質を透析した。
凝集試験:約30種類のGRAS(一般に安全と認められる)化合物が持つトキソイドの凝集を阻害する能力について、58種類の濃度で数通りの組み合わせによりスクリーニングを行った。タンパク質の凝集は、96ウェルプレートリーダー(Spectra Max M5、Molecular Devices社、カリフォルニア州Sunnyvale)を用いて350 nmでの光学密度測定(OD 350 nm)により観察した。この凝集試験は、55℃で、トキソイドA(1.2 mg/ml)についてはpH 5.5、トキソイドB(0.5 mg/ml)についてはpH 5.0で行った。これらのタンパク質はこのような条件下において、部分的に折り畳みがほどけ、自然に結合する。したがって、こういった2つの過程を妨害する賦形剤の安定化作用を検出することが可能である。対応するpHで賦形剤を含む96ウェルプレートのウェルにタンパク質を加え、この試料を、トキソイドAの場合は75分間、トキソイドBの場合は55分間、55℃でインキュベートした。5分ごとに350 nmで溶液の光学密度を観察した。同時に、化合物を加えないタンパク質溶液および賦形剤を加えた緩衝剤単独(ブランク)の対照について試験を行った。データ分析前にブランクを差し引くことにより、内因性の緩衝剤-賦形剤挙動について測定値を補正した。各試料の評価は三重に行った。凝集阻害率(%)は以下の式を用いて算出した。
上式で、ΔOD350(E)は賦形剤存在下におけるタンパク質のOD 350 nmの変化を示し、ΔOD350(C)は賦形剤不在下におけるタンパク質のOD 350 nmの変化を示す(Peek et al., Journal of Pharmaceutical Sciences 96(1):44-60, 2006)。
水酸化アルミニウム(Alhydrogel(登録商標))(水酸化アルミニウムアジュバント)への吸着:結合等温線を作成することにより、さまざまな濃度(0.025〜1 mg/ml)においてトキソイドがAlhydrogel(登録商標)(Brenntag Biosectror社、デンマークFrederickssund、水酸化アルミニウムアジュバント)に吸着する能力を測定した。0.4 mg/mlのAlhydrogel(登録商標)(水酸化アルミニウムアジュバント)を含むタンパク質溶液を転倒型試験管回転機に入れ、冷蔵温度で20分間混和した。試料を14,000xgで30秒間遠心分離し、アジュバントをペレットにした。上清に残っているタンパク質の濃度の数値を用いて結合曲線を作成した。同一の方法により、賦形剤の存在下でタンパク質がAlhydrogel(登録商標)(水酸化アルミニウムアジュバント)に結合する能力を測定した。この場合、Alhydrogel(登録商標)(水酸化アルミニウムアジュバント)をタンパク質-賦形剤溶液に加えた。
賦形剤スクリーニング試験
GRAS化合物が凝集を阻止または遅延させる能力を調べるため、負荷条件下においてトキソイドを単独および賦形剤の存在下でインキュベートした(55℃でインキュベーション)。インキュベーション時間中、350 nmにおけるODの変化を観察することによりハイスループットな方法でトキソイドの凝集を観察した。さらに混濁度の変化から凝集阻害率(%)を計算し、トキソイドAについては表1、トキソイドBについては表2にまとめる。
保存用バイアル内壁へのタンパク質吸着、不溶性凝集物の形成、およびタンパク質熱安定性の変化を観察することにより、トキソイドの物理的安定性に撹拌が及ぼす効果を調べた。賦形剤が存在しても不在でも、タンパク質濃度、OD 350 nm、CD融解物に有意な変化が認められなかったことから、この撹拌による負荷を加えた場合トキソイドに重大な物理的変化は生じないことがわかった。
アジュバント結合等温線により、トキソイドは低濃度でAlhydrogel(登録商標)(水酸化アルミニウムアジュバント)に効率的に結合し、より高いタンパク質濃度で結合が飽和されることが明らかになった(図8a)。0.5 mg/mlのトキソイドはAlhydrogel(登録商標)(水酸化アルミニウムアジュバント)に95%またはそれ以上結合するため、DSCを用いてアジュバントの表面上におけるタンパク質の安定性を直接観察することが可能である。2 M NaClを添加した場合にトキソイド脱着が認められなかったことは、トキソイドとAlhydrogel(登録商標)(水酸化アルミニウムアジュバント)の相互作用は、タンパク質/水酸化アルミニウム相互作用においてしばしば観察されるように、単に静電的ではないことを示している(図8b;Gupta et al., Pharmaceutical Biotechnology 6:229-248, 1995; Seeber et al., Vaccine 9(3):201-203, 1991; White et al., Developments in Biologicals (Basel, Switzerland) 103 (Physico-Chemical Procedures for the Characterization of Vaccines):217-228, 2000)。
系統的な方法で安定化剤スクリーニングを行い、クロストリジウム・ディフィシレトキソイドAおよびB両方の熱安定性を改善させる賦形剤を特定した。選択した賦形剤の存在下でAlhydrogel(登録商標)(水酸化アルミニウムアジュバント)に結合したトキソイドの試験を行い、アジュバント結合タンパク質の物理的安定性を改善させる条件を特定した。本試験では、保存安定性の高い製剤の設計に利用することが可能なさまざまな条件下(温度、溶質)におけるトキソイドの物理的挙動に関する情報も得られた。
C.ディフィシレトキソイドワクチンの安定性および免疫原性プロファイルの改善を目指し、同ワクチンの製剤に加える別の変更について研究を行った。同ワクチンを用いて得られた今日までの前臨床および臨床データは、安定性および免疫原性プロファイルの改善が今後の臨床試験を支えるにあたって重要となることを示すものであった。
最大限の安定性をもたらすpHを決定することは製剤改善の試みの一環であった。試験はpH 5.5〜7.5の範囲で-65℃、5℃、25℃、および37℃にて最高28日間保存した液体試料を用いて行った。安定性プロファイルを確認するため、以下の方法を用いた。
1. 円偏光二色性(CD)分光法(二次構造の変化)
2. 円偏光二色性(CD)分光法(融解温度Tmの変化)
3. 分光測光法(OD 350 nm)およびサイズ排除高速液体クロマトグラフィー(SEC-HPLC)(凝集物形成)
最大限の安定性をもたらすイオン強度を決定することも製剤改善の試みの一環であった。試験はさまざまな濃度(0〜300 mM)の塩化ナトリウムとともに、20 mMクエン酸ナトリウム緩衝剤(pH 7.25)中、-65℃、5℃、25℃、および37℃で最大28日間保存した液体試料を用いて行った。また、NaClを5%スクロースに置き換えて試験を行った。安定性プロファイルを確認するために使用した方法はSEC-HPLC、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動法(SDS-PAGE)、および外観であった。
緩衝剤および賦形剤がトキソイドの安定性に及ぼす影響を評価するために予備試験を行った。表8および表9に示すように、経時的なトキソイドの回復率(%)で測定した場合、HPLC-SECから得られたデータは、クエン酸ナトリウム緩衝剤に賦形剤としてソルビトールを加えることにより、安定性が最大になることを示している。
第II相臨床試験において安定しているであろう凍結乾燥製剤を特定するため、本発明者らはハムスター免疫原性試験を行った。その理由はこの試験が臨床免疫原性に関連する製品変更に対して最高の感度を示す前臨床試験であるからである。予備試験から得たデータにより、緩衝剤としてクエン酸ナトリウムを使用し、安定化賦形剤としてソルビトールを使用する賦形剤スクリーニング試験を行うことになった。ソルビトール製剤ではTg'が低く、凍結乾燥時間が長かったことから、凍結乾燥製剤に含まれるソルビトールの代わりとして、スクロースを安定化賦形剤として導入した。並行試験から得られたデータに基づき、リン酸カリウム緩衝剤およびトレハロースを使用して2番目の凍結乾燥/賦形剤スクリーニング試験も行った。これらの試験および過去の実験データにより、3種の主要製剤、すなわち液体製剤1種および凍結乾燥製剤2種が浮上した。
1. より大きな規模での一次乾燥中に確実に製剤物質が凍結状態を保つよう、棚温度を-35℃に下げた。
2. より大きな規模で一次乾燥が確実に完了するよう、一次乾燥を4000分間に延長した。
3. 乾燥を促進し、より規模調整可能な工程を可能にするため、真空度を100 mTに上昇させた。
実験によって確認されたワクチンの重要な物理化学的および生物学的特性を以下にまとめる。
凍結乾燥製剤のスクリーニングを行うため、ハムスター免疫原性を利用して評価を行った。凍結乾燥はFTS LyoStar IIで行った。凍結は、強制的に製剤温度をTg'未満にするのに十分なまで棚温度を下げることにより達成した。一次乾燥は真空に引き、自由水が昇華されるまで維持することによって開始した。次に棚温度を上昇させ二次乾燥を開始し、温度を維持して吸着水を除去することによりさらに製剤を乾燥させた。製剤は5℃、25℃、および42℃の温度条件で安定状態に置かれた。
不確定度は±1%のオーダーである。*高い初期OD 350 nm。
不確定度は±1%のオーダーである。*高い初期OD 350 nm。
Claims (7)
- クロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)の毒素またはトキソイドと一つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物であって、一つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤が、クエン酸ナトリウムもしくはカリウムおよびスクロース、またはリン酸ナトリウムもしくはカリウムおよびスクロースを含む、組成物。
- クロストリジウム・ディフィシレトキソイドAおよびB、5〜100 mMのクエン酸ナトリウムまたはカリウム、2〜20%のスクロース、ならびに≦0.020%のホルムアルデヒド、pH 5.5〜8.5を含む、請求項1記載の組成物。
- クロストリジウム・ディフィシレトキソイドAおよびB、10〜30 mMのクエン酸ナトリウムまたはカリウム、2〜10%のスクロース、ならびに≦0.020%のホルムアルデヒド、pH 6.5〜8.0を含む、請求項2記載の組成物。
- クロストリジウム・ディフィシレトキソイドAおよびB、20 mMのクエン酸ナトリウム、5%のスクロース、ならびに0.016%のホルムアルデヒド、pH 7.5を含む、請求項3記載の組成物。
- クロストリジウム・ディフィシレの毒素またはトキソイドを提供する段階と、クロストリジウム・ディフィシレの毒素またはトキソイドを一つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と混合する段階とを含む、クロストリジウム・ディフィシレの毒素またはトキソイドと一つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を作出する方法であって、一つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤が、クエン酸ナトリウムもしくはカリウムおよびスクロース、またはリン酸ナトリウムもしくはカリウムおよびスクロースを含む、方法。
- 被験体においてクロストリジウム・ディフィシレに対する免疫反応を誘導する方法に使用するための、請求項1〜4のいずれか一項記載の組成物であって、任意で
(a)被験体がクロストリジウム・ディフィシレ疾患を有さないが、その疾患を発症するリスクがある、または
(b)被験体がクロストリジウム・ディフィシレ疾患を有する、
前記組成物。 - 組成物が凍結乾燥形態であり、かつ以下を含む、請求項1記載の組成物:
(a)クロストリジウム・ディフィシレトキソイドAおよびB、10〜30 mMのクエン酸ナトリウムまたはカリウム、2〜10%のスクロース、ならびに0.016%〜0.020%のホルムアルデヒド、pH 6.5〜8.0、または
(b)クロストリジウム・ディフィシレトキソイドAおよびB、20 mMのクエン酸ナトリウム、5%のスクロース、ならびに0.016%のホルムアルデヒド、pH 7.5。
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