JP5491676B2 - 条件付けを用いて脱同期化をもたらす非侵襲性刺激の装置および方法 - Google Patents

Description

本発明は、条件付けを用いて脱同期化をもたらす非侵襲性刺激の装置および方法に関する。

神経系疾患または精神病（例えば、パーキンソン病、本態性振戦、ジストニア、強迫性障害）の患者においては、脳の局部的な領域（例えば視床や大脳基底核）の神経細胞群が、病的な活動、例えば過度に同期した活動を示す。この場合、多数のニューロンが同期的な活動電位を形成し、すなわち、関与するニューロンが過度に同期して発火する。対照的に、健康な人では、脳のこれらの領域におけるニューロンの発火は質的に異なる（例えば相関性がない）。

パーキンソン病の場合、病的に同期した活動によって、脳の別の領域（例えば、一次運動野など大脳皮質の領域）におけるニューロンの活動が変化する。この点において、例えば視床や大脳基底核の領域における病的に同期した活動によって、その律動性が大脳皮質の領域にも影響し、したがって、大脳皮質の領域によって制御される筋肉が最終的に病的な活動（例えば律動性の震え）を示す。

ニューロンが過度に強く同期する神経系疾患および精神病は、これまで、（薬物療法による効果がない場合には）脳の電気刺激によって治療されている。

独国特許出願第１０２００８０１２６６９．１号「Apparatus and method for the visual stimulation」（２００８年３月５日にドイツ特許商標庁に出願） 独国特許出願第１０２００８０１５２５９．５号「Apparatus and method for auditory stimulation」（２００８年３月２０日にドイツ特許商標庁に出願） 独国特許出願第１０２０１００００３９０．５号「Apparatus and method for the treatment of a patient with vibration stimuli, touch stimuli or thermo stimuli」（２０１０年２月１１日にドイツ特許商標庁に出願）

"Visual Field Maps in Human Cortex" by B. A. Wandell, S. O. Dumoulin and A. A. Brewer, published in Neuron 56, October 2007, pages 366 to 383 "Tonotopic organization of the human auditory cortex as detected by BOLD-FMRI" by D. Bilecen, K. Scheffler, N. Schmid, K. Tschopp and J. Seelig (published in Hearing Reasearch 126, 1998, pages 19 to 27) "Representation of lateralization and tonotopy in primary versus secondary human auditory cortex" by D. R. M. Langers, W. H. Backes and P. van Dijk (published in NeuroImage 34, 2007, pages 264 to 273) "Reorganization of auditory cortex in tinnitus" by W. Muhlnickel, T. Elbert, E. Taub and H. Flor (published in Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 1998, pages 10340 to 10343) "Lehrbuch der Anatomie des Menschen. Dargestellt unter Bevorzugung funktioneller Zusammenhange. 3. Bd. Nervensystem, Haut und Sinnesorgane ("Textbook of the anatomy of the human. Illustrated on the preferred functional composition. 3rd Edition nervous sysem, skin and sensory organs"), published by Urban and Schwarzenberg, Munich 1964

上記の背景に鑑み、請求項１による装置と、請求項１６および請求項１７によるさらなる装置と、請求項１８による方法とを開示する。本発明の有利な実施形態および設計は、従属請求項に開示されている。

以下では、本発明について図面を参照しながら例示的にさらに詳しく説明する。

実施形態による、条件付けを用いて脱同期化をもたらす非侵襲性刺激を印加する装置の、動作時における概略図である。 図２Ａ、図２Ｂは、図１に示した装置の２種類の動作モードの概略図である。 さらなる実施形態による、条件付けを用いて脱同期化をもたらす非侵襲性刺激を印加する装置の、動作時における概略図である。 実施形態による、非特効性の視覚刺激、聴覚刺激、触覚刺激、振動刺激、温度刺激のうちの１つまたは複数を生成および印加する刺激ユニットの概略図である。 実施形態による、非特効性の視覚刺激、聴覚刺激、触覚刺激、振動刺激、温度刺激のうちの１つまたは複数を生成および印加する刺激ユニットの概略図である。 さらなる実施形態による、非特効性の聴覚刺激を生成および印加する刺激ユニットの概略図である。 実施形態による、特効性の視覚刺激を生成および印加する刺激ユニットの概略図である。 患者の視野の概略図である。 さらなる実施形態による、特効性の視覚刺激を生成および印加する刺激ユニットの概略図である。 さらなる実施形態による、特効性の視覚刺激を生成および印加する刺激ユニットの概略図である。 さらなる実施形態による、条件付けを用いて脱同期化をもたらす非侵襲性刺激を印加する装置の、動作時における概略図である。 透過メガネの概略図である。 透過メガネの概略図である。 透過メガネによって生成される特効性の視覚刺激の概略図である。 透過メガネによって生成される特効性の視覚刺激の概略図である。 透過メガネによって生成される特効性の視覚刺激の概略図である。 透過メガネによって生成される特効性の視覚刺激の概略図である。 光メガネの概略図である。 光メガネの概略図である。 光メガネによって生成される特効性の視覚刺激の概略図である。 実施形態による、特効性の聴覚刺激を生成および印加する刺激ユニットの概略図である。 さまざまな周波数の正弦波振動を示している。 矩形波関数によって変調された正弦波振動の振幅を示している。 さらなる実施形態による、特効性の聴覚刺激を生成および印加する刺激ユニットの概略図である。 さらなる実施形態による、特効性の聴覚刺激を生成および印加する刺激ユニットの概略図である。 さらなる実施形態による、条件付けを用いて脱同期化をもたらす非侵襲性刺激を印加する装置の、動作時における概略図である。 聴覚刺激法の概略図である。 聴覚刺激法の概略図である。 聴覚刺激法の概略図である。 聴覚刺激法の概略図である。 聴覚刺激法の概略図である。 変調信号の生成の概略図である。 変調信号の生成の概略図である。 実施形態による、特効性の触覚刺激、振動刺激、温度刺激のうちの１つまたは複数を生成および印加する刺激ユニットの概略図である。 触覚刺激法、振動刺激法、または温度刺激法の概略図である。 特効性の振動刺激の概略図である。 特効性の振動刺激の概略図である。 特効性の振動刺激の概略図である。 特効性の振動刺激の概略図である。 特効性の触覚刺激の概略図である。 特効性の温度刺激の概略図である。 特効性の温度刺激の概略図である。 特効性の温度刺激の概略図である。 実施形態による、特効性の触覚刺激、振動刺激、温度刺激のうちの１つまたは複数を生成および印加する刺激ユニットの概略図である。 触覚刺激法、振動刺激法、または温度刺激法の概略図である。 触覚刺激法、振動刺激法、または温度刺激法の概略図である。 触覚刺激法、振動刺激法、または温度刺激法の概略図である。 さらなる実施形態による、特効性の触覚刺激、振動刺激、温度刺激のうちの少なくとも１つを生成および印加する刺激ユニットの概略図である。 図４２Ａ、図４２Ｂ、図４２Ｃは、特効性の触覚刺激もしくは振動刺激またはその両方を生成および印加するための刺激要素の概略図である。 図４３Ａ、図４３Ｂは、特効性の触覚刺激もしくは振動刺激またはその両方を生成および印加するための刺激要素の概略図である。 図４４Ａ、図４４Ｂ、図４４Ｃは、特効性の触覚刺激もしくは振動刺激またはその両方を生成および印加するための刺激要素の概略図である。 特効性の温度刺激を生成および印加するための刺激要素の概略図である。 特効性の温度刺激を生成および印加するための刺激要素の概略図である。 特効性の温度刺激を生成および印加するための刺激要素の概略図である。 図４６Ａ、図４６Ｂ、図４６Ｃは特効性の温度刺激を生成および印加するための刺激要素の概略図である。 特効性の触覚刺激法、振動刺激法、または温度刺激法の概略図である。 特効性の触覚刺激法、振動刺激法、または温度刺激法の概略図である。 さらなる実施形態による、特効性の触覚刺激、振動刺激、温度刺激のうちの１つまたは複数を生成および印加する刺激ユニットの概略図である。 図５０Ａ、図５０Ｂ、図５０Ｃは、さらなる実施形態による、特効性の触覚刺激、振動刺激、温度刺激のうちの１つまたは複数を生成および印加する刺激ユニットの概略図である。 さらなる実施形態による、条件付けを用いて脱同期化をもたらす非侵襲性刺激を印加する装置の、動作時における概略図である。

図１は、条件付けを用いて脱同期化をもたらす非侵襲性刺激を印加する装置１００を概略的に示している。装置１００は、制御ユニット１０と、第１の刺激ユニット１１と、第２の刺激ユニット１２とから構成されている。第１の刺激ユニット１１は第１の刺激２１を生成し、第２の刺激ユニットは第２の刺激２２を生成する。第１の刺激ユニット１１と第２の刺激ユニット１２は、いずれも非侵襲性ユニットであり、すなわち、装置１００の動作時、これらの刺激ユニットは患者の身体の外側に存在しており、手術によって患者の身体に埋め込まれていない。第１の刺激２１および第２の刺激２２は、それぞれ、視覚刺激、聴覚刺激、触覚刺激、振動刺激、温度刺激からなる群から選択される刺激とすることができる。患者は、第１の刺激２１もしくは第２の刺激２２またはその両方を意識的に知覚することができる。制御ユニット１０は、２つの刺激ユニット１１および刺激ユニット１２を制御信号２３または制御信号２４によって制御する役割を果たす。

実際の構造としては、装置１００の個々の構成要素、特に、制御ユニット１０、第１の刺激ユニット１１、第２の刺激ユニット１２は、互いに分けることができる。この理由から、装置１００は、システムとみなすこともできる。

装置１００は、特に、神経系疾患または精神病（例えば、パーキンソン病、本態性振戦、ジストニア、てんかん、多発性硬化症の結果としての震えおよびその他の病的な震え、うつ病、運動障害、小脳疾患、強迫性障害、トゥレット症候群、脳卒中および脳梗塞後の機能障害、痙性、耳鳴り、睡眠障害、統合失調症、過敏性大腸症候群、嗜癖障害、人格障害、注意力欠如障害、注意欠陥多動性障害、ゲーム依存症、神経症、摂食障害、燃え尽き症候群、線維筋痛、偏頭痛、群発頭痛、一般的な頭痛、神経痛、運動失調、チック障害、高血圧）の治療に使用することができ、さらには他の病気の治療にも使用することができる。

上に挙げた病気は、特定の回路内に互いに結合されている神経細胞群の生体電気による伝達の障害に起因することがある。この場合、ニューロン集団は、病的なニューロン活動、場合によってはニューロン活動に関連付けられる病的な結合性（網構造）を、絶え間なく発生させる。この点において、多数のニューロンが同期的な活動電位を形成し、すなわち、関与するニューロンが過度に同期して発火する。これに加えて、病的なニューロン集団は振動性のニューロン活動を有し、すなわち、ニューロンは律動的に発火する。神経系疾患または精神病の場合、影響下にあるニューロン群の病的な律動的活動の平均周波数は、およそ１〜３０Ｈｚの範囲内にあるが、この範囲外であることもある。対照的に、健康な人では、ニューロンの発火は質的に異なる（例えば相関性がない）。

図１において、装置１００は、意図する動作モード時の状態として示してある。患者の脳２９または脊髄２９の中の少なくとも１つのニューロン集団３０は、前述したように病的に同期したニューロン活動を有する。第１の刺激ユニット１１は、患者に第１の刺激２１を印加し、この場合、第１の刺激２１は、その種類に応じて患者の目、耳、または皮膚を介して受け取られ、そこから神経系を介して、脳２９もしくは脊髄２９またはその両方における病的な活動のニューロン集団３０に伝達される。第１の刺激２１は、ニューロン集団３０の病的に同期した活動を抑制するようにされている。同期した活動の抑制とは、ニューロンの同時発火率を低下させる、またはニューロン集団３０を実際に脱同期化させることを意味する。刺激によってニューロンの同時発火率が低下することによって、シナプスの重みを低減することができ、したがって、病的に同期した活動が生成される傾向を無効にすることができる。第１の刺激２１は治療的に有効な刺激であるため、これを「特効性の」（"specific"）刺激とも称する。

第２の刺激ユニット１２によって生成される第２の刺激２２は、同様に種類に応じて、患者の目、耳、または皮膚およびその下の組織を介して受け取られ、そこから神経系に伝達される。第２の刺激２２は、単独で印加されたときには（すなわち、後述する学習段階における第１の刺激２１との連携なしに印加されたときには）、ニューロン集団３０の病的に同期したニューロン活動に対する脱同期化効果あるいは同時発火率を下げる効果は、まったくない、またはほとんどない。したがって、第２の刺激ユニット１２によって印加される第２の刺激２２を、「非特効性の」（"non-specific"）刺激とも称する。

視覚または聴覚の第１の刺激２１または第２の刺激２２を印加したときには、これらの刺激は、少なくとも一方の目を介して、または少なくとも一方の耳を介して、患者に受け取られる。触覚、振動、および熱的な第１の刺激２１または第２の刺激２２（触覚刺激、振動刺激、および温度刺激）は、皮膚またはその下層に位置する受容器によって受け取られ、そこから神経系に伝達される。これらの受容器としては、例えば、メルケル細胞、ルフィニ小体、マイスナー小体、毛包受容器（特に触覚刺激２１，２２の受容器として機能する）が挙げられる。振動刺激２１，２２は、主として深部の感覚を対象とする。振動刺激２１，２２は、患者の皮膚や、筋肉、皮下組織、腱に位置する受容器によって受け取ることができる。振動刺激２１，２２の受容器としては、一例としてファーターパチニ小体が挙げられ、振動および加速度の感覚を伝える。温度刺激２１，２２は、皮膚の温度受容器が受け取る。温度受容器は、温受容器（熱受容器、温センサ、熱センサとも称される）および冷センサ（冷却センサ、冷受容器、冷却受容器とも称される）である。冷センサは、人の皮膚の浅い位置に存在しており、温受容器はこれよりいくらか深い。

装置１００は、第１の刺激２１および第２の刺激２２を印加するための２つの異なる動作モードにおいて動作させることができる。それぞれの動作モードは、例えば、所定のモードとする、または、制御ユニット１０によって選択することができる。制御ユニット１０は、選択された動作モードに従って２つの刺激ユニット１１，１２を制御する。

第１の動作モード（学習段階とも称する）においては、非特効性の第２の刺激２２は、その少なくとも一部分が、特効性の第１の刺激２１の印加と時間的に密接に連結された状態で患者に印加され、すなわち第１の動作モードにおいては、第１の刺激２１および第２の刺激２２が少なくとも部分的に対で印加される。これにより、患者の神経系が条件付けられる（conditioned）、すなわち、神経系は、特効性の第１の刺激２１が印加されないときにも、特効性の第１の刺激２１に対する反応と同じように（または僅かに減衰する形で）非特効性の第２の刺激２２に反応するように学習する。この学習を利用して、実際の刺激段階である第２の動作モードにおいては、第１の刺激２１および第２の刺激２２がつねに対で印加されるのではなく、第１の刺激２１および第２の刺激２２のそのような対の間に、非特効性の第２の刺激２２がさらに単独で印加される。第１の動作モード（すなわち学習段階）において患者の神経系が条件付けられることにより、非特効性の第２の刺激２２も治療効果をもたらすため、第２の動作モード（すなわち実際の刺激段階）において要求される特効性の第１の刺激２１が少なくてすむ。

条件付けが効果的に行われた場合、特効性の第１の刺激２１を印加する役割を果たす第１の刺激ユニット１１を患者が着用または使用する必要なしに、非特効性の第２の刺激２２のみによって、より長い時間にわたり刺激を行うことができる。非特効性の第２の刺激２２を生成する第２の刺激ユニット１２は、第１の刺激ユニット１１とは異なり、一般的には快適性が大幅に高い（例えば後述する時計型条件付け装置を参照）。

例えば、特効性の第１の視覚刺激２１による視覚的な刺激の場合、透過メガネを使用するが、このメガネは、視野を一時的に暗くする、または視野の一部分を暗くするものであり、日常生活を送るうえで、特に車を運転するときに、非常に邪魔であり危険でもある。それに対して、非特効性である心地よい第２の振動刺激２２は、ずっと快適であり、特定の音列を何時間にもわたり聞かされるよりも受け入れやすい。特効性の第１の刺激２１が複数の振動アクチュエータによって印加される場合、アクチュエータを着用することが（その空間的な位置によっては）困難なことがあり、毎日の生活や仕事に支障を及ぼすことさえある。

治療を行うときの快適性が高いため、患者が治療に取り組む意欲が増し、したがって治療結果を全体として向上させることができる。

図２Ａおよび図２Ｂには、第１の動作モードおよび第２の動作モードにおける第１の刺激２１および第２の刺激２２の印加の違いを、一例としてグラフィカルに示してある。図２Ａには、第１の時間間隔Δｔ_１および第２の時間間隔Δｔ_２を上下に重ねて時間ｔに対して示してあり、第１の動作モードでは、これらの時間間隔において第１の刺激２１および第２の刺激２２が生成されて患者に印加される。時間間隔Δｔ_１およびΔｔ_２は、それぞれ長方形として示してある。図２Ａから理解できるように、第１の動作モードでは、非特効性の第２の刺激２２の生成および印加と、特効性の第１の刺激２１の生成および印加とが、連結されている。この学習段階においては、時間間隔Δｔ_１およびΔｔ_２が対で存在する。刺激２１および刺激２２を対で印加することによって、患者の脳２９もしくは脊髄２９またはその両方が条件付けられ、すなわち、学習段階の後（例えば、２回以上の対の時間間隔Δｔ_１，Δｔ_２の後）、特効性の第１の刺激２１なしで印加される非特効性の第２の刺激２２によっても、特効性の第１の刺激２１と同様の治療効果がもたらされる。この学習段階の前では、非特効性の第２の刺激２２は治療効果をもたらさない。

特効性の第１の刺激２１が印加される時間間隔Δｔ_１の持続時間は、例えば３０分〜６時間の範囲内であるが、この範囲外とすることもできる。非特効性の第２の刺激２２が印加される時間間隔Δｔ_２の持続時間は、例えば１０分〜６時間の範囲内であるが、この範囲外とすることもできる。第１の動作モードにおいて、時間間隔Δｔ_１は、例えば、それぞれに対応する時間間隔Δｔ_２と重なっている。この重なりΔｔ_１２は、例えば、それぞれの時間間隔Δｔ_２の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％、もしくは１００％である。図２Ａに示したように、時間間隔Δｔ_１と時間間隔Δｔ_２が互いに対応している場合、時間間隔Δｔ_２を最初に開始させることができる。しかしながら、これに代えて時間間隔Δｔ_１を最初に開始させることができる。第１の刺激２１および第２の刺激２２の連続する対の間には中断が存在しており、この中断の長さΔｔ_{ｐａｕｓｅ}は、例えば３時間〜２４時間の範囲内とすることができる。時間間隔Δｔ_１，Δｔ_２と、重なり期間Δｔ_１２と、刺激中断時間Δｔ_{ｐａｕｓｅ}の長さは、いずれも刺激段階の間に変化させることができる。学習段階の持続時間（すなわち装置が第１の動作モードで動作する時間）は、所定の時間長とすることができ、例えば、時間間隔Δｔ_１およびΔｔ_２の所定の数の対を含んでいることができる。

以下では、学習段階において第１の刺激２１および第２の刺激２２を印加する例について説明する。一例によると、第１の刺激２１および第２の刺激２２を、それぞれ、６時間の時間間隔Δｔ_１および６．２５時間の時間間隔Δｔ_２だけ印加することができ、この場合、時間間隔Δｔ_２が時間間隔Δｔ_１の１５分前に始まり、両方の時間間隔Δｔ_１およびΔｔ_２が同時に終了する。例えば６時間の中断Δｔ_{ｐａｕｓｅ}の後、このプロセスを繰り返すことができる。神経系の迅速な学習もしくは条件付けまたはその両方を達成する目的で、学習イベント（すなわち第１の刺激２１および第２の刺激２２の対での印加）の数を、この例よりもさらに増やすことができる。一例として、時間間隔Δｔ_１およびΔｔ_２を例えばそれぞれ３時間および３．１２５時間に減らすことができ、時間間隔Δｔ_２が時間間隔Δｔ_１の７．５分前に始まる。例えば３時間の中断Δｔ_{ｐａｕｓｅ}の後、連結された刺激を再び行うことができる。

一例として、連結された第１の刺激２１および第２の刺激２２を２回印加した後には、学習効果を確立することができる。神経系の条件付けとして、できる限り堅牢・強固であり、実際の刺激段階時にできる限り長時間にわたり使用できる条件付けを達成する目的で、学習段階中に（すなわち第１の動作モードにおいて）例えば１０〜５０回の対での印加を行うことができる。

学習段階中、時間間隔Δｔ_２それぞれに時間間隔Δｔ_１が対応している必要はない。例えば、連結された時間間隔Δｔ_１およびΔｔ_２の特定の回数の後に、時間間隔Δｔ_１またはΔｔ_２を挿入することができ、挿入する時間間隔は、対応する時間間隔Δｔ_２またはΔｔ_１に連結されておらず、その時間間隔の間は、第１の刺激２１または第２の刺激２２のみが生成および印加される。第１の動作モードにおいては、例えば、時間間隔Δｔ_２のうちの少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％、もしくは１００％を、対応する時間間隔Δｔ_１に連結することができる。さらには、第１の動作モードにおいて、時間間隔Δｔ_１のうちの少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％、もしくは１００％を、対応する時間間隔Δｔ_２に連結することができる。

第１の動作モードにおいて行われる学習段階の後、実際の刺激段階が行われる。この目的のため、制御ユニット１０は、第２の動作モードに切り替える。図２Ｂには、一例として、時間間隔Δｔ_１およびΔｔ_２を上下に重ねて時間ｔに対して示してあり、これらの時間間隔の間、第２の動作モードにおいて第１の刺激２１または第２の刺激２２が生成および印加される。

実際の刺激段階においては、学習段階中に患者の神経系の条件付けが達成された結果として、非特効性の第２の刺激２２も治療効果を持つことを利用する。これを目的として、学習段階とは異なり、第１の刺激２１および第２の刺激２２からなる対が主として印加されるのではなく、時間間隔Δｔ_２の間に第２の刺激２２のみが印加され、これら第２の刺激には第１の刺激２１の印加が連結されていない。第２の動作モードにおいては、例えば、時間間隔Δｔ_２の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％、もしくは１００％には、時間間隔Δｔ_１が関連付けられておらず、すなわち全体として、第２の動作モードにおける時間間隔Δｔ_１の数は、第２の時間間隔Δｔ_２の数より少ない。実施形態によると、第２の動作モードにおいて、時間間隔Δｔ_２に連結されていない時間間隔Δｔ_１を、散発的に挿入することもできる。さらなる実施形態によると、第２の動作モードにおいて、例えば、時間間隔Δｔ_２のいずれにも時間間隔Δｔ_１が対応しておらず、第１の刺激２１がまったく印加されないようにすることもできる。

第２の動作モードにおいては、特効性の第１の刺激２１および非特効性の第２の刺激２２からなる対「Ｐ」と、単独で印加される非特効性の刺激「Ｕ」とを、例えば周期的な順序で、例えば、「Ｐ−Ｐ−Ｕ−Ｕ−Ｕ−Ｐ−Ｐ−Ｕ−Ｕ−Ｕ−Ｐ−Ｐ−Ｕ−Ｕ−Ｕ−…」という順序で、印加することができる。しかしながら、非特効性の第２の刺激２２を単独で挿入するためのこの時系列パターンは、決定論的もしくは確率論的、またはその混合型によって選択することもでき、例えば、「Ｐ−Ｐ−Ｕ−Ｕ−Ｕ−Ｐ−Ｐ−Ｕ−Ｕ−Ｕ−Ｕ−Ｕ−Ｐ−Ｐ−Ｕ−Ｕ−Ｕ−Ｐ−Ｐ−Ｕ−Ｕ−Ｐ−Ｐ−Ｕ−Ｕ−Ｕ−Ｕ−Ｕ−Ｐ−Ｐ−Ｕ−Ｕ−Ｕ−…」などの順序を選択することができる。

実施形態によると、第１の刺激２１および第２の刺激２２の対「Ｐ」を印加するとき、第１の刺激２１と第２の刺激２２は種類が異なる、すなわち、例えば第１の刺激２１が聴覚刺激であり、第２の刺激２２が振動刺激である。さらなる実施形態によると、対「Ｐ」として印加される第１の刺激２１および第２の刺激２２は、種類が同じである。

装置１００によって達成される刺激の効果は、例えば、測定ユニットを利用して制御することができる。図３は、このような測定ユニット１５を含んだ装置３００を概略的に示している。装置３００の残りの構成要素は、図１に示した装置１００の構成要素と同じである。測定ユニット１５は、患者において測定される１つまたは複数の測定信号２５を記録し、必要な場合にこれらの測定信号を電気信号２６に変換し、電気信号２６を制御ユニット１０に伝える。特に、測定ユニット１５は、刺激されている対象の領域におけるニューロン活動（すなわち例えば、図３に概略的に示したニューロン集団３０のニューロン活動、あるいはニューロン集団３０に関連付けられる領域のニューロン活動）を測定することができる。

測定ユニット１５は、１つまたは複数のセンサの形で患者の身体に埋め込むことができる。例えば、脳深部の電極、硬膜下または硬膜外の脳電極、皮下ＥＥＧ電極、硬膜下または硬膜外の脊髄電極は、侵襲性センサの役割を果たすことができる。さらには、末梢神経に取り付けられる電極をセンサとして使用することもできる。

測定信号２５は、連続的に記録する、または特効性の第１の刺激２１の印加の間の中断時、特に、次の非特効性の第２の刺激２２の印加中または印加後に、記録することができる。対象の集団３０のニューロン活動を測定する場合、病的な振動の振幅を、局部的な電位の一般的な周波数範囲において求めることができる（例えば、パーキンソン病による無動症患者の場合、１０〜３０Ｈｚのベータ周波数範囲における全体的な能力（integral performance）を求めることができる）。この振幅は、有効な刺激を受けたときに小さくなる。第２の動作モードにおいて、単独で印加される非特効性の第２の刺激２２の刺激の効果が低下し、測定される振幅が所定のしきい値を超えた場合、第１の動作モードにおける学習段階をもう一度行うことができる。その後、第２の動作モードにおける実際の刺激を再び行うことができる。

医者は、患者ごとにしきい値を個別に設定することができる。あるいは、しきい値の初期設定として一般的な値を選択することができ、例えば、周波数ピークがなく例えば７０Ｈｚ以上である周波数スペクトルの範囲において、振幅の平均値に標準偏差の２倍を加えた値を選択することができる。

侵襲性センサに代えて、または侵襲性センサに加えて、１つまたは複数の非侵襲性センサを使用することができる。非侵襲性センサのみを使用する場合、利点として、装置の構成要素を患者に埋め込む必要がまったくない。非侵襲性センサは、例えば、脳電図（ＥＥＧ）電極、脳磁図（ＭＥＧ）センサ、筋電図（ＥＭＧ）電極である。さらには、例えば加速度計によって、例えば震えの周波数範囲における病的な振動性の活動や、（全体的な運動の低減という意味での）運動の欠落を測定することができる。震えの活動の所定の値を超える、あるいは時間あたりの平均活動の臨界値を下回る場合（夜間以外）、それによって、例えば、第１の動作モードにおける学習段階をもう一度開始する。

実施形態によると、２つのしきい値を使用して２つの動作モードを制御する。例えば、２つのしきい値Ａ_ＬおよびＡ_Ｓを指定し、これらのしきい値と、例えば測定ユニット１５によって測定される振幅（症状に対応する）とを比較する。しきい値Ａ_Ｌは、しきい値Ａ_Ｓより大きくすることができ、２つのしきい値のうちメインのしきい値とすることができる。症状の振幅が値Ａ_Ｌを超える場合、第２の動作モードから第１の動作モードに切り替えて、再び学習段階を行う。

第２の動作モードにおいて、症状の振幅が、サブ的なしきい値Ａ_Ｓを超えた場合、装置３００を第１の動作モードに切り替えるのではなく実際の刺激段階のままとし、特効性の第１の刺激２１と非特効性の第２の刺激２２の対「Ｐ」の印加を増大させる。これを目的として、例えば、非特効性の刺激「Ｕ」のみからなる部分的な並び（−Ｕ−Ｕ−Ｕ−Ｕ−Ｕ−）を省略することができ、並びの中の、特効性の第１の刺激２１および非特効性の第２の刺激２２の対「Ｐ」が含まれる次の部分までジャンプする。例えば、第２の動作モードにおいて第２の刺激２２のうちの特定の割合が第１の刺激２１と一緒に印加されるように指定されている場合、しきい値Ａ_Ｓを超えたときに、対「Ｐ」のこの割合を特定の割合だけ高めることができる。一例として、第２の動作モードにおいて第２の刺激２２のうちの３０％が、第１の刺激２１と一緒に対「Ｐ」として印加されているとする。しきい値Ａ_Ｓを超えたとき、この割合を例えば２０％大きくして、５０％にすることができる。その後、測定される症状の振幅が、所定のさらなるしきい値を下回った時点で、第２の動作モードにおいて指定されていた例えば３０％に、再び戻すことができる。

例えば、侵襲センサによって測定される、ニューロン集団３０のβ帯域の活動を測定値として利用することができ、その振幅をしきい値Ａ_ＬおよびＡ_Ｓと比較する。例えば、加速度計によって測定される震えの平均振幅を、非侵襲センサの測定値として使用することができる。

さらには、加速度計によって測定される患者の運動を比較値として利用することができる。ただしこの場合、メインのしきい値Ａ_Ｌがしきい値Ａ_Ｓよりも小さい。第２の動作モードにおいて、患者の運動の平均振幅がサブ的なしきい値Ａ_Ｓを下回っている間は、特効性の第１の刺激２１および非特効性の第２の刺激２２の対「Ｐ」の割合を増大させて印加する。運動の平均振幅がしきい値Ａ_Ｌを下回った場合、第２の動作モードを第１の動作モードに切り替えて、再び学習段階を実行する。この処置は、特に、パーキンソン病による無動症患者に使用することができる。

第２の動作モードから第１の動作モードへの切替えは、外部の患者用プログラミング装置によって患者が制御することもできる。すなわち、患者は、治療効果が不十分であると感じられる場合、すなわち、例えば震えや運動機能低下症状が強すぎる場合、小型携帯式の外部装置のボタンを押すことができる。制御ユニット１０は、所定のモードに従って、第２の動作モードから第１の動作モードに（すなわち新たな学習段階に）切り替える。この場合、所定のモードとは、患者が最初にボタンを押した時点で第１の動作モードへの切替えが開始されることを意味する。しかしながら、所定の時間間隔の間にボタンが数回押された後にのみ（例えば、３０分間にボタンが３回押された後に）、第１の動作モードへの切替えが行われるように、医者が装置１００または装置３００を設定することもできる。さらには、この実施形態においても、２つのしきい値Ａ_Ｌ，Ａ_Ｓを使用することができる。第２の動作モードにおいて、所定の時間間隔内に患者によってボタンが押された回数がサブ的なしきい値Ａ_Ｓを超えた場合、特効性の第１の刺激２１および非特効性の第２の刺激２２の対「Ｐ」の割合を増大させて印加する。ボタンが押された回数がしきい値Ａ_Ｌを超えた場合、学習モードに切り替える。

治療を監視する目的で、装置１００または装置３００は、ボタンが押された回数および押された時刻とを登録する。これらの情報は、医者用に設計された外部のプログラミング装置によって医者が読み取ることができる。

さらには、所定の持続時間の後に、第２の動作モードから再び第１の動作モード（すなわち学習段階）に切り替わるようにすることができる。このモード切替えでは、測定ユニット１５を利用しての治療制御が必ずしも要求されず、すなわち、このモード切替えは、装置１００および装置３００の両方において実施することができる。

第２の刺激ユニット１２は、非特効性の第２の刺激２２を生成するため、例えば、スピーカ、光源（または画像源）、振動子、発熱素子のうちの少なくとも１つを含んでいることができる。第２の刺激は、一般的には、患者によって意識的に知覚されるだけの十分な強さとする必要がある。しかしながら、第２の刺激２２は、例えば、不快なほど強かったり、イライラする、あるいは気が散るように感じられる刺激であってはならない。時間間隔Δｔ_２においてスピーカによって発生させる第２の聴覚刺激２２としては、一例として、発信音、ハムノイズ、またはメロディを使用することができる。第２の刺激２２として視覚信号を使用する場合、これらは、静的であるか、または時間間隔Δｔ_２の間に時間とともに変化する、例えば抽象的なパターンまたは何らかの具体的なパターンとすることができ、例えば、風の中で揺れる花、水中を泳ぐ魚、飛ぶ鳥、昇る太陽などである。触覚もしくは振動性またはその両方の第２の刺激２２は、時間間隔Δｔ_２の間に機械振動子によって発生する、患者が知覚できる周波数の振動とすることができる。知覚可能な振動刺激は、１０〜１６０Ｈｚの範囲内またはそれを超える周波数を有することができ、その一方で、触覚刺激は、ずっと低い（例えば１Ｈｚ未満の）周波数を有する。触覚刺激と振動刺激の組合せを使用することもできる。触覚もしくは振動性またはその両方の第２の刺激２２は、例えば、心地よい刺激を患者自身が選択することができる。さらには、時間間隔Δｔ_２の間に患者の皮膚に軽く心地よいマッサージ効果を振動子によって施すこともできる。第２の温度刺激２２としては、温刺激または冷刺激を使用することができる。冷刺激の方が時間的な解像度（ただし非特効性の刺激には要求されない）が良好であるが、冷刺激は患者にとってさほど心地よく感じられないため（暑い夏の期間を除く）、温刺激が好ましい。

非特効性の第２の刺激２２は、各時間間隔Δｔ_２の最初から最後まで連続的に患者に印加することができる。これに代えて、時間間隔Δｔ_２の間に印加の中断を入れることもでき、例えば、時間間隔Δｔ_２の間、特定の時間間隔ごとに中断を入れながら第２の刺激２２を印加することができる。この時間的パターンは、例えば確率論的、決定論的、またはその混合型によって変化させることもできる。それぞれの時間間隔Δｔ_２の持続時間のうち第２の刺激２２が印加される割合は、６０％、７０％、８０％、または９０％とすることができる。

脱同期化効果を有する、または病的なニューロンの同時発火率を少なくとも下げる特効性の第１の刺激２１としては、視覚刺激、聴覚刺激、触覚刺激、振動刺激、温度刺激のうちの１つまたは複数が使用される。以下では次のことを説明する。すなわち、刺激ユニット１１によって脳２９または脊髄２９の複数の異なる領域を個別に刺激することが可能であり、この場合、印加された第１の刺激は、脳２９もしくは脊髄２９またはその両方に位置する複数の異なる対象領域まで神経を介して伝えられる。刺激の時間間隔Δｔ_１において、同一または互いに異なる複数の第１の刺激、もしくは時間的にずらせた複数の第１の刺激２１、またはその両方によって、対象の領域を刺激することができる。

実施形態によると、病的に同期した振動性の活動を有するニューロン集団３０に第１の刺激２１が印加され、これにより、刺激されたニューロンのニューロン活動の位相がリセット（いわゆる初期化）される。刺激されたニューロンの位相は、リセットによって、現在の位相値とは無関係に特定の位相値（例えば０゜）に設定される。したがって、特定の領域を対象とする刺激によって、病的なニューロン集団３０のニューロン活動の位相が制御される。さらには、複数の異なる部位において病的なニューロン集団３０を刺激することが可能であり、複数の異なる刺激部位において病的なニューロン集団３０のニューロン活動の位相を異なるタイミングでリセットすることが可能となる。結果として、病的なニューロン集団３０（集団内のニューロンはそれまでは同期して活性化され、周波数および位相が同じであった）を、複数のサブ集団に分割することができる。これらのサブ集団は、図３に概略的に示してあり、参照数字３１，３２，３３，３４によって表してある（この例では一例として４つのサブ集団を示してある）。サブ集団３１〜３４のそれぞれの中では、位相がリセットされた後もニューロンは依然として同期しており同じ病的な周波数で発火する。しかしながら、サブ集団３１〜３４のそれぞれにおいて、刺激によって、ニューロン活動に関連する位相が強制的に決定される。すなわち、位相のリセットの後、個々のサブ集団３１〜３４のニューロン活動は、同じ病的な周波数の、ほぼ正弦波形状を依然として有するが、位相が異なっている。

ニューロン間の病的な相互関係のため、少なくとも２つのサブ集団として見たときの状態（刺激によって発生した状態）が安定的ではなく、ニューロン集団全体としては、完全な脱同期状態（ニューロンは無相関に発火する）に急速に近づく。したがって、第１の刺激２１を印加した直後には、望ましい状態（すなわち完全な脱同期の状態）が得られないが、通常では、病的な周波数の２〜３周期以内、場合によっては１周期以内に、そのような状態になる。

このような刺激の有効性を説明する理論においては、最終的に望まれる脱同期が可能であるのは、ニューロン間の相互作用が病的に高いためである。この場合、病的な同期の原因である自己組織化プロセスを利用している。集団３０全体がサブ集団３１〜３４に分割された後、自己組織化プロセスによって脱同期がもたらされる。ニューロン間の病的に高い相互作用が存在しなければ、脱同期は得られない。

さらには、装置１００または装置３００による電気刺激によって、機能不全の神経回路網の結合性を新たに再編成することができ、したがって、長時間にわたり持続する治療効果をもたらすことができる。得られるシナプス再編成は、神経系疾患または精神病の有効な治療において非常に重要である。

非特効性の刺激を生成する刺激ユニット
図４Ａ、図４Ｂ、および図５は、非特効性の第２の刺激２２を生成する非侵襲性の第２の刺激ユニット１２の実施形態を示している。図４Ａおよび図４Ｂに示した実施形態においては、第２の刺激ユニットは、いわゆる「時計型条件付け装置（conditioning clock）」として設計されており、患者は快適に着用することができる。図４Ａは、時計型条件付け装置１２の正面図を示しており、図４Ｂは、時計型条件付け装置１２の背面図を示している。時計型条件付け装置１２は、中央部４０と、バンド４１と、締結部４２と、対応する穴４３とからなる。これに代えて、マジックテープ(登録商標)式の締結部または任意の他のタイプの締結部を使用することもできる。中央部４０は、非特効性の聴覚刺激２２（例えばメロディや心地よい着信音）を生成するためのスピーカ４４と、まぶしすぎず心地よい非特効性の視覚刺激２２（例えば、風の中で揺れる花や、明るい暖色の抽象的な光のパターン）を生成するためのディスプレイ４５とを含んでいる。さらには、時計型条件付け装置１２は、非特効性の触覚刺激２２もしくは振動刺激２２またはその両方を生成する１つまたは複数の振動子４６を備えることができる。これらの振動子は、触覚刺激２２を生成するため、例えば１Ｈｚ未満の周波数で動作させることができる。特に、この場合、圧力刺激が良好に印加されるように（すなわち振動子４６の運動の主方向は皮膚の方に向いている必要がある）、振動子４６の可動部を整列させることができる。さらに、触覚刺激２２は、皮膚に対してゆっくり動く圧力アクチュエータまたは圧力要素によって生成することもでき、これらを例えば時計型条件付け装置に組み込むことができる。振動子４６によって振動刺激２２を生成する場合、１０〜１６０Ｈｚの範囲内またはそれを超える振動周波数を使用することができる。この場合、振動子４６の可動部は、皮膚の表面に実質的に平行な方向に動くことができる。皮膚の表面に垂直な動きも同様に可能である。触覚刺激２２と振動刺激２２とを同時に生成するように、振動子４６を動作させることもできる。

実施形態によると、第２の温度刺激２２を患者の皮膚に印加することのできる温度刺激器が、時計型条件付け装置１２の裏側に配置されている。

時計型条件付け装置１２は、１種類の感覚を対象とする非特効性の１つの刺激２２のみ（例えば視覚刺激のみ）を生成するように設計することもできる。時計型条件付け装置１２への電流の供給は、時計型条件付け装置１２の内部のバッテリ、太陽電池、機械的フライホイールのうちの１つまたは複数によって行われる。

刺激の効果を制御する目的で、時計型条件付け装置１２は加速度計をさらに含んでいることができ、加速度計は、例えば病的な震えにおける病的な振動性の活動や、患者の平均活動レベルを測定することができる。患者の平均活動レベルは、患者の運動あるいは運動能力の緩慢化または減少（すなわち運動緩慢、運動機能低下症、運動不能症）を表す。

図５は、非侵襲性の第２の刺激ユニット１２のさらなる実施形態を概略的に示している。この場合、刺激ユニット１２は、例えば携帯電話の形の刺激装置であり、例えば患者のシャツのポケットやズボンのポケットに入れて持ち運ぶことができ、スピーカ４７によって非特効性の聴覚刺激２２を生成する。

さらには、医者用の外部プログラミング装置を提供することができ、この装置によって、制御ユニット１０、特効性の刺激ユニット１１、非特効性の生理学的刺激ユニット１２のパラメータを設定することができる。さらには、同様に患者用の外部プログラミング装置を提供することができ、患者はこの装置によって、刺激装置をオフにしたり、刺激ユニット１１，１２のパラメータを、医者によって事前に設定される狭い範囲内で修正することができる。さらに、患者用に設計されるプログラミング装置には、上述した機能を含めることができ、この機能によって患者は、治療が不十分である（すなわち例えば震えや運動機能低下が強すぎる）と感じるとき、例えばボタンを作動させることによって第２の動作モードから第１の動作モードに（すなわち学習段階に）自身の判断で切り替えることができる。プログラミング装置は、刺激装置の各構成要素と例えば無線通信によって通信することができる。

特効性の視覚刺激を生成する刺激ユニット
以下では、第１の視覚刺激を生成する非侵襲性の第１の刺激ユニット１１の実施形態について説明する。このような刺激ユニットは、特許文献１にも記載されている。特許文献１の開示内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれている。

以下では、第１の視覚刺激の生成についてのみ説明する。ただし当然ながら、これらの特効性の第１の刺激２１は、例えば図１〜図５を参照しながら上述したように、非特効性の第２の刺激２２との組合せにおいて印加されることを理解されたい。

図６は、複数の制御要素を含んでいる第１の刺激ユニット１１の実施形態を概略的に示している。この実施形態においては、第１の刺激ユニット１１は、制御ユニット１０によって制御される２つの刺激要素１１２，１１３を有する。図６には患者の目１１４も示してある。

第１の刺激ユニット１１の動作時、刺激要素１１２，１１３は、第１の視覚刺激１１５，１１６を生成し、これらの視覚刺激は、一方または両方の目１１４を介して患者に取り込まれ、視神経を介して脳内のニューロン集団に伝達される。この点において、制御ユニット１０は、第１の視覚刺激１１５，１１６が、例えば時間的にずれたタイミングで生成されるように、刺激要素１１２，１１３を制御する。

第１の視覚刺激１１５，１１６を時間的にずらせて印加する代わりに、異なる位相または異なる極性の視覚刺激として印加することもできる。さらに、これらを組み合わせた形態も考えられ、すなわち、第１の視覚刺激１１５，１１６が、例えば時間的にずれており、かつ異なる極性を有することができる。第１の刺激ユニット１１は、例えば、前述した刺激のバリエーションのうちの１つのみを実行できるように設計することができ、あるいはこれに代えて、前述した刺激のバリエーションのうちの１つまたは複数を実行できるように、第１の刺激ユニット１１を設計することができる。

第１の視覚刺激１１５，１１６は、光の強さもしくは輝度またはその両方の変化（または光度あるいは光の強さの変化）に基づくことができ、例えば、第１の視覚刺激１１５，１１６は、光の強さもしくは輝度またはその両方が変化するパルスまたはパルス列として印加することができる。第１の視覚刺激１１５，１１６は、第１の刺激ユニット１１の設計に応じて、以下のように印加することができる。例えば、均一または区画分けされた透過メガネを用いると、光の強さが調節される自然な視覚刺激として印加することができ、例えば、部分的に透明な光メガネを用いると、自然に存在する視覚刺激に加えて、調節される視覚刺激として印加することができ、例えば不透明な光メガネを用いると、人工的な輝度の視覚刺激として印加することができる。患者が第１の視覚刺激１１５，１１６を両方の目１１４を介して受け取る場合、両方の目１１４のそれぞれの第１の視覚刺激１１５，１１６を相互に関連付ける、もしくは連携させる、またはその両方を行うことができる。

刺激要素１１２，１１３によって生成される第１の視覚刺激１１５，１１６は、以下のように設計されている。すなわち、第１の視覚刺激１１５，１１６が網膜によって受け取られ、病的に同期した振動性の活動を有するニューロン集団に視神経を介して伝達されると、それによって、ニューロン集団内の刺激されたニューロンのニューロン活動の位相をリセットすることができる。

図７は、患者の視野１１７を概略的に示している。目を動かさずに一方の目によって見える空間は、視野と称される。説明を単純にする目的で、図７では、視野１１７を円形として示してある。視野は、一般には、より楕円状の形である。この点において、視野の正確な大きさおよび形状は、個人差があり、年齢によっても異なる。視野１１７内の点は、例えば、極座標を用いて記述することができる。図７には、視野１１７内の刺激要素１１２，１１３の空間位置を、一例として示してある。説明を単純にする目的で、刺激要素１１２，１１３それぞれの端点を、ベクトル１１８または１１９によって表す。極座標系において、ベクトル１１８，１１９は、その大きさと、ｘ軸に対してなす角度φ_１１８，φ_１１９とによって表すことができる。

視野１１７内の異なる点は、目の水晶体を介して網膜の異なる位置に映し出される。網膜の異なる位置は、視神経を介して脳内の異なるニューロンに結合されている。すなわち、異なる空間位置に配置された刺激要素１１２，１１３によって、異なるニューロンを刺激することができる。したがって、網膜によって受け取られた視覚刺激が脳内の異なる対象領域に伝達されるように、刺激要素１１２，１１３（場合によってはさらなる刺激要素）を、患者の視野１１７内に空間的に配置することができる。これにより、図３に関連して上述したように、病的なニューロン集団の複数の異なるサブ集団を、刺激要素１１２，１１３によって特効的に刺激することができ、これらのサブ集団の位相を異なるタイミングでリセットすることができる。

視野の領域と、それに対応する脳の領域との関連性については、例えば、非特許文献１に記載されている。

第１の刺激ユニット１１は、例えば、いわゆる「開ループ」モードで動作させることができ、「開ループ」モードでは、刺激要素１１２，１１３によって所定の第１の視覚刺激１１５，１１６が生成されるように、制御ユニット１０が刺激ユニット１１を制御する。さらには、第１の刺激ユニット１１を制御ユニットと組み合わせて発展させることによって、図８に概略的に示した「閉ループ」システムを形成することもできる。この実施形態では、測定ユニット１５がさらに提供されており、測定ユニット１５は、患者において記録される測定信号を生成し、この信号を制御ユニット１０に伝える。測定ユニット１５は、非侵襲性センサまたは侵襲性センサ（図３に関連する説明を参照）とすることができる。

制御ユニット１０と測定ユニット１５との間の連携に関して、さまざまな設計が考えられる。例えば（上述したように）、第１の動作モード（学習段階）と第２の動作モード（実際の刺激段階）との間の切替えを、測定信号を用いて行うことができる。さらに、制御ユニット１０は、第１の視覚刺激１１５，１１６のパラメータ（例えば、刺激の強さ（振幅）、刺激の周波数、連続する刺激の間の中断）を、病的な特徴の程度に基づいて設定することができる。

さらには、測定ユニット１５によって記録された測定信号が、そのまま、または必要な場合には１つまたは複数の処理ステップの後、第１の視覚刺激に変換され、第１の刺激ユニット１１によって印加されるようにすることができる。例えば、測定信号を増幅し、必要な場合には数学的な計算（例えば測定信号を混合する）と、時間遅延の導入と、線形もしくは非線形またはその両方の処理ステップの後、制御信号として、刺激ユニット１１２，１１３の制御入力に供給することができる。この点において、病的なニューロン活動が打ち消される一方で、病的なニューロン活動の減少に伴って刺激信号も同様に低減する、または少なくとも強さが大幅に減少するように、計算モードが選択される。

図９は、透過メガネとしての第１の刺激ユニット１１の実施形態を概略的に示しており、この透過メガネは、構成要素として、（ｉ）透過率調節レンズ１２２をそれぞれが有する２つの枠部１２１（それぞれの目に１つずつ）と、（ｉｉ）メガネを患者の耳の後ろで機械的に保持するための２つの耳あて１２３と、（ｉｉｉ）メガネの透過率調節レンズの透過率を制御する制御ユニット１０、からなる。さらには、透過メガネの代わりに、例えば、部分的に透明な光メガネや不透明な光メガネなどを、刺激用メガネとして使用することができる。電気的な構成要素に電流を供給するためのバッテリまたは充電式バッテリは、制御ユニット１０の中に組み込むことができ、または制御ユニット１０とは別の構造の中、あるいはメガネ上に取り付けることができる。メガネは、操作ユニット１２４（例えば、電源投入ボタンや回転式スイッチ）によって、患者がオンに切り替えることができる。例えば、刺激の最大強さを回転式スイッチによって設定することができる。上記の構成要素に加えて、制御媒体１２５を設けることができ、この媒体１２５は、例えば遠隔測定式に制御ユニット１０に接続される、または接続ケーブルを介して制御ユニット１０に接続される。ケーブルに基づく接続の場合には、接続・取り外しを行うためのプラグコネクタを使用することができる。

さらには、例えば医者が操作するさらなる制御媒体（図示していない）を提供することもでき、この制御媒体は、遠隔測定式に制御ユニット１０に接続される、または接続ケーブルを介して制御ユニット１０に接続される。ケーブルを介して接続する場合、接続・取り外しを行うためのプラグコネクタを使用することができる。

さらに、刺激結果の記録あるいは文書化と、医者による検査とを目的として、１つまたは複数のセンサ（例：ＥＥＧ電極、加速度計）を設けることができる。

図１０は、装置１０００を概略的に示しており、この装置１０００は、図９に示したユニットと同様に構成されている第１の刺激ユニット１１と、ＥＥＧ電極１２６からなる測定ユニットと、非特効性の第２の刺激を印加する第２の刺激ユニット１２とを有する。装置１０００のすべてのユニット（すなわち、第１の刺激ユニット１１、第２の刺激ユニット１２、および測定ユニット）は、いずれも非侵襲性のユニットであり、手術によって患者の身体に埋め込む必要はない。ＥＥＧ電極１２６は、経皮式（すなわち患者の皮膚に取り付けられる）であり、接続ケーブル１２７を介して制御ユニット１０に接続されている。制御ユニット１０は、ＥＥＧ電極１２６によって提供される測定信号を使用して、例えば動作モードを設定する。さらに、制御ユニット１０は、例えば、ＥＥＧ電極１２６によって測定される電位差を増幅し、オプションとしての線形または非線形の計算の後、この信号を使用して、透過メガネの透過率調節レンズ１２２を制御する。ＥＥＧ電極１２６は、接続ケーブル１２７の代わりに、ワイヤレスとする（すなわち遠隔測定式に制御ユニット１０に接続する）こともできる。その場合の利点として、患者は接続ケーブルによって動きが制約されず、例えば障害物に引っかかることがない。装置１０００は、第２の刺激ユニット１２として、図４Ａおよび図４Ｂに示した時計型条件付け装置を有する。これに代えて、異なる設計の刺激ユニット１２によって、非特効性の第２の刺激を生成することもできる。

図１１は、第１の刺激ユニットとして、均一な透過レンズ１２２を有する透過メガネ１１を概略的に示している。さらに、透過メガネ１１は、患者の頭部に機械的に取り付けるための耳あて１２３と、２枚の透過レンズ１２２をつなぐブリッジ１４０と、透過レンズ１２２が取り付けられている枠部１２１とをさらに備えている。透過レンズ１２２は均一であり、すなわち、互いに異なる区画に分割されていない。右側および左側の透過レンズ１２２の透過率は、個別に制御することができ、すなわち、透過レンズ１２２は、図６に示した設計における刺激要素１１２，１１３として使用することができる。この透過メガネ１１を用いることで、患者の両方の目をそれぞれ異なる第１の視覚刺激によって刺激することができる。

図１２は、区画分けされた透過レンズを有する透過メガネ１１を示している。透過レンズそれぞれは、複数の異なる区画に分割されており、各区画の透過率を個別に制御することができる。区画分けは、例えば、放射状に分ける、もしくは円形に分ける、またはその両方とすることができる（いずれも図１２に示してある）。図１２に示した、区画分けされた透過メガネ１１の設計は、単なる一例であるものと理解されたい。区画の数および個々の区画の幾何学的形状は、異なる数および形状を選択することができる。

透過メガネ１１の区画は、図６に示した刺激要素に相当する。図１２では、一例として、区画のうちの４つに参照数字１４１，１４２，１４３，１４４を付してある。

以下では、病的に同期した振動性のニューロン集団のサブ集団の位相を異なるタイミングでリセットすることによって、ニューロン集団全体の脱同期を達成する方法について、区画１４１〜１４４を参照しながら一例として説明する。これらの区画１４１〜１４４は次のように選択される、すなわち、各区画によって生成される第１の視覚刺激が、好ましくは患者の網膜の特定の部分によってそれぞれ受け取られ、そこから刺激が脳の特定の領域に伝達されることで、上述したように病的なニューロン集団がサブ集団に分割されるように、選択される。位相の異なるサブ集団を形成することができるように、区画１４１〜１４４によって、例えば、時間をずらせて第１の視覚刺激を生成することができる。また、位相をずらせて刺激を生成することにより、時間をずらせて刺激を生成する場合と同様に、結果として複数の異なるサブ集団の位相が異なるタイミングでリセットされる。

図１３は、上述した目的に適しており、例えば前述した透過メガネ１１によって実行することのできる刺激方法を、概略的に示している。図１３では、区画１４１〜１４４によって印加される第１の視覚刺激１４５を、上下に重ねて時間ｔに対して示してある。図１３に示した実施形態においては、透過メガネ１１の区画１４１〜１４４のみが第１の視覚刺激１４５を生成し、すなわち、これらの区画の透過率のみが制御ユニット１０によって調節される。当然ながら、これは単なる一例であることを理解されたい。代替実施形態においては、区画１４１〜１４４の代わりに、別のタイプの区画を使用して視覚刺激を生成することができる。図１３のように、透過メガネ１１の区画のうち選択された区画のみを使用する、またはすべての区画を使用して、刺激を生成することができる。

図１３に示した方法では、区画１４１〜１４４それぞれが第１の視覚刺激１４５を周期的に印加する。この例では、区画１４１〜１４４それぞれが刺激１４５を３回印加する。これに代えて、区画１４１〜１４４それぞれが、刺激１４５を例えば１〜５回繰り返すこともできる。区画１４１〜１４４それぞれにおいて刺激１４５が繰り返される周波数ｆ_ｓｔｉｍ＝１／Ｔ_ｓｔｉｍは、１〜３０Ｈｚの範囲内、特に、５〜２０Ｈｚの範囲内とすることができるが、より小さい、またはより大きい値をとることもできる。このような視覚刺激の並びは、刺激された病的なニューロンサブ集団のニューロンの位相をリセットするのに適している。

周波数ｆ_ｓｔｉｍは、例えば、対象の回路網の病的に律動的な活動の平均周波数の範囲内とすることができる。神経系疾患または精神病の場合、平均周波数は、一般には１〜３０Ｈｚの範囲内であるが、この範囲外であることもある。ここで留意すべき点として、病的なニューロンが同期して発火する周波数は、一般には一定ではなく変動することがあり、さらには患者ごとに個人差が見られる。

周波数ｆ_ｓｔｉｍを決定するため、例えば、患者の病的に律動的な活動の平均ピーク周波数を求めることができる。このピーク周波数を、刺激周波数ｆ_ｓｔｉｍとして使用する、または、例えば、（ｆ_ｓｔｉｍ−３Ｈｚ）〜（ｆ_ｓｔｉｍ＋３Ｈｚ）の範囲内の別の周波数を使用することができる。しかしながら、これに代えて、あらかじめ測定を行わずに周波数ｆ_ｓｔｉｍを１〜３０Ｈｚの範囲内で選択し、刺激中に、例えば最良の刺激結果を達成することのできる周波数ｆ_ｓｔｉｍが見つかるまでその周波数を変化させることも可能である。さらなる代替方法として、それぞれの病気について文献に記載されている既知の値を、周波数ｆ_ｓｔｉｍの刺激に使用することができる。必要であれば、例えば理想的な刺激結果が得られるまで、この値をさらに変化させることができる。

以下では、個々の第１の視覚刺激１４５の構造について、区画１４１によって生成される第１の刺激１４５を参照しながら説明する。この例では、時刻ｔ_１において、区画１４１の透過率（すなわち光の透過性）が最小になるように、制御ユニット１０によって区画１４１が制御される。時刻ｔ_２において、制御ユニット１０が区画１４１の透過率を最大値に切り替える。言い換えれば、刺激が実行されているときには区画１４１の透明度が小さい。したがって、刺激時、患者は区画１４１の領域において周囲光の輝度が減少することを知覚する。

これに代えて、区画１４１の透過率を時刻ｔ_１において最大に、時刻ｔ_２において最小に切り替えることも可能であり、したがって刺激時に区画１４１の透明度が大きい。

原理的には、１００％の最大透過率を選択することが可能であり、すなわちこの場合、各区画を通じて周囲光はまったく減衰しない。しかしながら、技術的な制限により、一般にはこのような高い透過率を達成することができないため、最大透過率として、６０％〜１００％の範囲内のより小さい透過率値を選択することができる。最小透過率は、０％〜３０％の範囲内の値をとることができる。しかしながら、指定した範囲外の透過率値を使用しても、依然として刺激の結果を達成することができる。

第１の視覚刺激１４５の持続時間（すなわち時刻ｔ_１とｔ_２の間の時間長）は、例えば、Ｔ_ｓｔｉｍ／２である。この場合、刺激が発生している時間長と、その後の刺激中断の時間長とを、同じ長さとすることができる。しかしながら、別の刺激持続時間として、例えば、（Ｔ_ｓｔｉｍ／２−Ｔ_ｓｔｉｍ／１０）〜（Ｔ_ｓｔｉｍ／２＋Ｔ_ｓｔｉｍ／１０）の範囲内で選択することも可能である。さらには、それ以外の刺激持続時間も可能であり、例えば実験的に決定することができる。

図１３に示した実施形態によると、第１の視覚刺激１４５は、透過メガネ１１の個々の区画１４１〜１４４を介して印加され、個々の区画１４１〜１４４の間に時間遅延が導入されている。例えば、異なる区画１４１〜１４４によって時間的に連続して印加される刺激１４５の開始を、それぞれ時間τだけ遅らせることができる。

刺激用としてＮ個の刺激要素または区画が使用される場合、連続する２つの刺激１４５の間の時間遅延τは、例えば、周期Ｔ_ｓｔｉｍ（＝１／ｆ_ｓｔｉｍ）のＮ分の１の程度とすることができる。図１３に示した実施形態（Ｎ＝４）においては、時間遅延τはＴ_ｓｔｉｍ／４である。連続する２つの刺激１４５の間の時間遅延τの指定値であるＴ_ｓｔｉｍ／Ｎは、特定の程度だけ異なる値とすることができる。例えば、時間遅延τの値Ｔ_ｓｔｉｍ／Ｎから、最大±１０％、最大±２０％、または最大±３０％だけ異なる値とすることができる。このような異なる値の場合にも、依然として刺激の効果が達成された、すなわち、依然として脱同期効果が観察された。

図１３に示した個々のパルス１４５の矩形波形は、理想的な形状である。個々のパルス１４５を生成する電子機器の品質、および透過レンズ１２２の品質によっては、理想的な矩形波形から逸脱することがある。しかしながら、例えば患者の基本的な病気および心身の状態（例：ブレンディング（blending）に対する感受性）によっては、角のとれた（例えば滑らかな包絡線の）刺激を使用することもできる。

矩形波形状の刺激１４５の代わりに、制御ユニット１０は、例えば図１４〜図１６に一例として示したように、さまざまな設計の第１の視覚刺激を生成することができる。図１４は、三角形状の第１の視覚刺激１４６を示している。例えば、時刻ｔ_１において最小透過率に切り替わり、時刻ｔ_２まで透過率が最大値まで連続的に増大する。これに代えて、刺激１４６の開始時に透過率が最大であり、その後、最小値まで減少していくようにすることができる。

図１５は、立ち上がりエッジおよび立ち下がりエッジを有する三角形状の第１の視覚刺激１４７を示している。例えば、時刻ｔ_１から透過率が増加し始め、最大値に達した後、時刻ｔ_２までに再び減少する。

さらには、刺激の立ち上がりエッジおよび立ち下がりエッジが（例えば指数関数状に）「丸みを帯びる」ようにすることができる。図１６は、このような丸みを帯びた矩形波形状の第１の視覚刺激１４８を示している。さらには、単純な正弦波形状の刺激とすることもできる。

上述した信号形状およびそのパラメータは、単なる一例であるものと理解されたい。当然ながら、上に提示した以外の信号形状およびパラメータを使用することも可能である。

図１３〜図１６に示した厳密に周期的な刺激パターンを基本として、さまざまなバリエーションを導入することができる。例えば、連続する２つの刺激１４５，１４６，１４７，１４８の間の時間遅延τは、必ずしも同じ大きさでなくてもよい。個々の刺激１４５，１４６，１４７，１４８の間の時間的な隔たりは、互いに異なる値に選択されるようにすることができる。さらには、患者の治療中に遅延時間を変化させることもできる。生理信号の伝達時間に基づいて遅延時間を調整することもできる。

さらには、刺激１４５，１４６，１４７，１４８の印加中に、中断を設けることができ、中断の間は刺激が行われない。中断は任意の長さとして、特に、周期Ｔ_ｓｔｉｍの整数倍であるように選択することができる。中断は、任意の回数の刺激の後に配置することができる。例えば、長さＴ_ｓｔｉｍの連続するＮ個分の周期にわたり刺激を実行した後、長さＴ_ｓｔｉｍのＭ個分の周期にわたり刺激を中断することができ、この場合、ＮおよびＭは小さな整数（例えば１〜１５の範囲内）である。このパターンを、周期的に継続する、あるいは、確率的もしくは決定論的に、またはその両方によって（例：無秩序に）、変化させることができる。

図１３〜図１６に示した厳密に周期的な刺激パターンのバリエーションとしてのさらなるオプションは、区画１４１〜１４４による連続する刺激１４５，１４６，１４７，１４８の間の時間的隔たりを、確率的もしくは決定論的に、またはその混合型として変化させることである。

さらには、区画１４１〜１４４によって刺激１４５，１４６，１４７，１４８が印加される順序を、周期Ｔ_ｓｔｉｍ（またはそれ以外の時間間隔）を単位として変化させることができる。この変化は、確率的もしくは決定論的に、またはその混合型とすることができる。

さらには、Ｎ個の刺激期間の中で区画１４１〜１４４の同じ順序を選択し、この順序をＮ個の刺激期間内のブロックを単位として変化させ、Ｎ個の刺激期間の後にＭ個の周期の中断が続くパターンを１サイクルとして繰り返すことができる。この変化は、確率的もしくは決定論的に、またはその混合型とすることができる。

さらには、区画１４１〜１４４のうちの特定の数のみを刺激用として使用することができ、刺激用に使用される区画は、周期Ｔ_ｓｔｉｍ（または別の時間間隔）を単位として変化させることができる。この変化も、確率的もしくは決定論的に、またはその混合型とすることができる。

図１３〜図１６に示した、パルス形状を有し時間的にずれた刺激１４５〜１４８の代わりに、別の信号形状を有する視覚刺激を使用することもできる。例えば、区画１４１〜１４４それぞれが正弦波信号（例：連続的な正弦波信号）を生成することができ、この場合、異なる区画１４１〜１４４によって生成される正弦波信号の位相を、互いに対してずらすことができる。この点において、正弦波信号の平均周波数は同じとすることができる。個々の正弦波信号の間の位相のずれは、所定の大きさとすることができ（例えば、Ｎ個の刺激信号のうちの２つの刺激信号の間の位相のずれを２π／Ｎとすることができ、これはＴ_ｓｔｉｍ／Ｎのずれに相当する）、または位相のずれを、例えば無秩序に、もしくは確率的に、またはその両方において変化させることができる。さらには、視覚刺激は異なる極性を有することができる。例えば、視覚刺激としての正弦波信号の場合、２つの区画の正弦波信号を同時に印加できるが、これらの信号は逆の極性（１８０°の位相のずれに相当する）を有する。

さらには、区画１４１〜１４４それぞれが、異なる周波数の正弦波信号を印加することが可能である。例えば、区画のうちの１つが５Ｈｚの正弦波信号を印加し、それ以外の３つの区画が４Ｈｚ、３Ｈｚ、２Ｈｚの正弦波信号を印加することができる（透過メガネの場合、各区画１４１〜１４４の透過率が、対応する周波数に従って変化する）。正弦波信号の代わりに、対応する基本周波数を有する他の（振動）信号形状（例：矩形波信号）を使用することもできる。信号は、必ずしも時間をずらせて印加する必要はなく、区画１４１〜１４４が同時に視覚刺激を生成することもできる。視覚刺激は、長時間にわたり連続的に印加することができるが、印加中に中断を入れることもできる。

異なる周波数を有する視覚刺激を印加したとき、刺激されたそれぞれのサブ集団におけるニューロン活動の位相は、必ずしもただちにはリセットされないが、特定の時間長にわたりこれらの信号による視覚刺激によって刺激することによって、刺激されたサブ集団における位相が特定の位相に強制され、この時間長は刺激の周波数に依存する。この場合も、最終的にはニューロン集団全体の脱同期がもたらされる。

図１７は、第１の刺激ユニットのさらなる実施形態として、部分的に透明な光メガネ１１を概略的に示している。部分的に透明な光メガネ１１の場合、透過率を変化させることのできるガラスを使用しない。そうではなく、各レンズの一部１４９のみが透明であり、レンズの残りの部分１５０は不透明である。各レンズの少なくとも一箇所に光源が配置されている。光源は、例えば、発光ダイオードまたはガラス繊維ケーブルとすることができ、後者は、例えば、異なる位置に配置されている発光ダイオードまたはそれ以外の光源の光をレンズの該当位置まで伝える。図１７に示した光メガネ１１は、レンズあたり４つの光源１５１，１５２，１５３，１５４を有する。しかしながら、光メガネ１１は、任意の数の光源を有することができ、光源は任意の幾何学形状に配置することができる。さらに、透明な部分１４９も、図１７に示したものとは異なる設計にすることができる。

患者は、レンズの透明な部分１４９を通してのみ見ることができる。透明な部分がレンズ全体と比較して小さければ、患者の目はレンズに対して一定の位置に強制的に保持される。光源１５１〜１５４は、患者の網膜を刺激するのみであり、メガネの外側から見ても視覚的に刺激されることはない。例えば、複数の異なる光源１５１〜１５４が、患者の網膜の特定の領域を刺激する。レンズの枠部と顔との間の隙間は、光が入らないように閉じることができる（図示していない）。

図１８は、刺激ユニットのさらなる実施形態として、不透明な光メガネ１１を概略的に示している。不透明な光メガネ１１の場合、レンズ１５５が全体的に不透明である。レンズ１５５それぞれの少なくとも１箇所に光源が取り付けられている。光源は、部分的に透明な光メガネ１１と同様に、したがって例えば発光ダイオードまたはガラス繊維ケーブルとして、設計することができる。図１８に示した例では、レンズそれぞれが９個の光源を有する。これらの光源のうちの４個に参照数字１５１〜１５４を付してある。しかしながら、光メガネ１１は、任意の別の数の光源を有することができ、光源は任意の様式に配置することができる。

患者は、レンズを通して見ることはできず、光源によって視覚的に刺激されるのみである。光源は、（部分的に透明な光メガネの場合と同様に）患者の網膜のみを刺激する。複数の異なる光源が、患者の網膜の特定の領域を刺激する。レンズの枠部と顔との間の隙間は、光が入らないように密閉することができる（図示していない）。

不透明な光メガネ１１は、（例えばブレンディングの影響なしに）患者が楽に凝視することのできる凝視目標を含んでいることができる。治療中は凝視目標を見つめるように指示することによって、患者が眼球運動によって複数の異なる照明光源を追うことが防止される。複数の光源を追うと、特に網膜の中央部（中心窩）が刺激されるのに対して、凝視目標を見つめる場合、網膜のさまざまな部分を刺激することができる。

図１９は、例えば図１７および図１８に示した光メガネ１１を使用して実行することのできる刺激方法を、概略的に示している。図１９では、光メガネ１１の光源１５１〜１５４によって印加される第１の視覚刺激１５６を、上下に重ねて時間ｔに対して示してある。

図１９に示した方法は、透過メガネの場合について図１３に示した方法と実質的に同じである。図１９に示した方法では、光源１５１〜１５４それぞれが刺激１５６を周期的に印加する。各光源１５１〜１５４において刺激１５６が繰り返される周波数ｆ_ｓｔｉｍ＝１／Ｔ_ｓｔｉｍは、１〜３０Ｈｚの範囲内、特に、５〜２０Ｈｚの範囲内とすることができるが、より小さい、またはより大きい値をとることもできる。

図１９は、説明を簡単にするため、４個の光源１５１〜１５４のみの場合について刺激方法を示している。しかしながら、この方法は、任意の数の光源の場合にも同様に拡張することができる。

光源によって刺激１５６を生成するとき、該当する光源は、一般に、時刻ｔ_１においてオンに切り替わり、時刻ｔ_２においてオフに切り替わる。個々の視覚刺激の最大振幅（輝度）は、一般には１〜２０ｃｄ／ｍ^２の範囲内である。刺激時（すなわちｔ_１とｔ_２の間の期間において）、より小さい輝度値を使用することもできる。

図１３〜図１６に関連して説明したすべての設計は、図１７および図１８に示した光メガネ１１による刺激の場合にも同様に採用することができる。

特効性の聴覚刺激を生成する刺激ユニット
以下では、第１の聴覚刺激を生成するための非侵襲性の第１の刺激ユニット１１の実施形態について説明する。このような刺激ユニットは、特許文献２にも記載されている。特許文献２の開示内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれている。

以下では、第１の聴覚刺激の生成についてのみ説明する。ただし当然ながら、これらの特効性の第１の刺激は、図１〜図５を参照しながら上述したように、非特効性の第２の刺激との組合せにおいて印加されることを理解されたい。

図２０は、第１の聴覚刺激２１を生成する第１の刺激ユニット１１の実施形態を示している。第１の刺激ユニット１１は、制御信号２３を用いて制御ユニット１０によって制御される。図２０は、さらに、患者の耳２１２と患者の脳の聴覚野２１３を概略的に示している。

第１の聴覚刺激２１の周波数スペクトルは、その全体または一部が人の可聴範囲内であるようにすることができる。第１の聴覚刺激２１は、片方または両方の耳２１２を介して患者に受け取られ、１本または複数の聴神経２１６を介して脳内のニューロン集団に伝達される。第１の聴覚刺激２１は、聴覚野２１３におけるニューロン集団を刺激するように設計されている。第１の聴覚刺激２１の周波数スペクトルには、少なくとも第１の周波数ｆ_１および第２の周波数ｆ_２が存在する。第１の聴覚刺激２１は、さらなる周波数または混合周波数を含んでいることもでき、図２０に示した実施形態においては、これらは第３の周波数ｆ_３および第４の周波数ｆ_４である。

刺激ユニット１１によって生成された第１の聴覚刺激２１は、内耳において神経インパルスに変換され、聴神経２１６を介して聴覚野２１３に伝達される。内耳が特定の周波数によって聴覚的に刺激されたとき、聴覚野２１３の周波数特定性配置（tonotopic arrangement）によって、聴覚野２１３の特定の部分が活性化される。聴覚野の周波数特定性配置については、例えば、非特許文献２、非特許文献３、および非特許文献４に記載されている。

図２０による例においては、第１の聴覚刺激２１は、病的に同期した振動性の活動を有する聴覚野２１３におけるニューロン集団を刺激することができるように設計されている。刺激を開始する前、ニューロン集団は、少なくとも概念的に、複数の異なるサブ集団（特に、図２０に示したサブ集団２１７，２１８，２１９，２２０）に分割されているものと考えることができる。刺激を開始する前、すべてのサブ集団２１７〜２２０のニューロンは、実質的に同期した状態で、平均すると同じ病的な周波数で発火している。聴覚野２１３の周波数特定性配置のため、第１のサブ集団２１７が第１の周波数ｆ_１によって刺激され、第２のサブ集団２１８が第２の周波数ｆ_２によって刺激され、第３のサブ集団２１９が第３の周波数ｆ_３によって刺激され、第４のサブ集団２２０が第４の周波数ｆ_４によって刺激される。第１の聴覚刺激２１による刺激によって、サブ集団２１７〜２２０それぞれにおいて、刺激されたニューロンのニューロン活動の位相がリセット（いわゆる初期化）される。リセットによって、刺激されたニューロンの位相が、実際の位相値とは無関係に特定の位相値（例：０゜）に設定される。したがって、病的なサブ集団２１７〜２２０のニューロン活動の位相が、標的方式での刺激（targeted stimulation）によって制御される。

聴覚野２１３が周波数特定性配置であることと、第１の聴覚刺激２１に複数の周波数ｆ_１〜ｆ_４が含まれていることによって、病的なニューロン集団を、複数の異なる部位２１７〜２２０において標的方式で刺激することが可能である。周波数ｆ_１〜ｆ_４を異なるタイミングで印加することにより、異なる刺激部位２１７〜２２０における病的なニューロン集団のニューロン活動の位相を、異なるタイミングでリセットすることが可能になる。結果として、病的なニューロン集団（集団内のニューロンはそれまでは同期した状態で同じ周波数および位相で活性化されていた）がサブ集団２１７〜２２０に分割される。サブ集団２１７〜２２０それぞれの中では、ニューロンは依然として同期しており、平均すると依然として同じ病的な周波数で発火するが、サブ集団２１７〜２２０それぞれのニューロン活動の位相は、関連付けられる周波数ｆ_１〜ｆ_４による刺激によって、特定の位相に強制される。

ニューロン間の病的な相互関係のため、少なくとも２つのサブ集団として見たときの状態（刺激によって発生した状態）が不安定であり、ニューロン集団全体としては、完全な脱同期の状態（ニューロンは無相関に発火する）に急速に近づく。したがって、望ましい状態（すなわち完全な脱同期）は、第１の聴覚刺激２１を印加した直後には得られないが、一般には、病的な活動の数周期以内、場合によっては１周期以内に、そのような状態になる。

聴覚野２１３を、異なる部位（例えば、図２０に示した部位またはサブ集団２１７〜２２０）において局部的に刺激するためには、関連付けられる周波数ｆ_１，ｆ_２，ｆ_３，ｆ_４の純音を印加しなければならない（この場合、カチッというノイズを避けるための適切な遮蔽手段を用いる）。関連付けられる複数の異なる純音ｆ_１〜ｆ_４を同時に印加する、すなわち、さまざまな正弦波振動を重ね合わせると、聴覚野２１３の周波数特定性配置の結果として、脳の複数の異なる部分が刺激される。例えば、４つの異なる部位２１７〜２２０を異なるタイミングで刺激する場合、４つの異なる周波数ｆ_１〜ｆ_４をそれぞれのタイミングで印加する。図２１は、この状況を一例として示してある。この例では、周波数ｆ_１＝１０００Ｈｚ、ｆ_２＝８００Ｈｚ、ｆ_３＝６００Ｈｚ、ｆ_４＝４００Ｈｚの正弦波振動が連続的にパルスとして印加され、これによって、聴覚野２１３の４つの異なる部位２１７〜２２０が連続して局部的に刺激される。正弦波振動それぞれによって発生する、聴覚野２１３の各領域における刺激の強さは、正弦波振動それぞれの振幅に対応する。

図２２は、図２１に示したパルス状の正弦波振動の生成を一例として示している。正弦波振動２２１に矩形波関数２２２（例えば、値０または値１をとることができる）を乗算する。矩形波関数２２２の値が０であるとき、関連付けられる刺激がオフになり、矩形波関数２２２の値が１である間、刺激がオンになる。

矩形波関数２２２の代わりに、別の任意の関数を正弦波振動２２１に乗算することができる。結果として、この乗算は正弦波振動２２１の振幅変調に相当する。音の開始および終了がシャープであることによるカチッという音を回避する目的で、矩形波関数２２２以外の、より滑らかなラインを選択することができる（例えば、適切な持続時間（例：刺激の持続時間）を有する正弦半波振動（sinusoidal half oscillation）を正弦波振動２２１に乗算することによる）。

前述した正弦波振動の代わりに、対応する基本周波数で振動する、異なる信号形状の振動信号（例：矩形波信号）を利用して、第１の聴覚刺激２１を生成することもできる。

局部的な刺激ではなく、聴覚野２１３の大きな部分を活性化する非局部的刺激が行われるようにする場合、個々の周波数の代わりに、混合周波数を例えばパルスとして印加する。下限周波数ｆ^{ｌｏｗｅｒ}および上限周波数ｆ^{ｕｐｐｅｒ}を境界とする混合周波数を使用することにより、周波数特定性配置の結果として、ｆ^{ｌｏｗｅｒ}〜ｆ^{ｕｐｐｅｒ}の範囲の周波数によって聴覚野２１３の部分すべてが刺激される。例えば、聴覚野２１３の４つの異なる大きな領域が異なるタイミングで刺激されるようにする場合、ｆ_ｊ ^{ｌｏｗｅｒ}〜ｆ_ｊ ^{ｕｐｐｅｒ}（ｊ＝１，２，３，４）を境界とする４つの関連付けられる混合周波数を、それぞれ望ましいタイミングで印加する。

第１の刺激ユニット１１は、例えば、いわゆる「開ループ」モードで動作させることができ、開ループモードでは、特定の刺激時間の間（例えば数時間の間）、所定の第１の聴覚刺激２１が発生するように、制御ユニット１０が刺激ユニット１１を制御する。さらには、図２３に概略的に示したように、第１の刺激ユニット１１と制御ユニット１０とによって「閉ループ」システムが形成されるように構成することができる。この実施形態においては、さらに測定ユニット１５が提供されており、測定ユニット１５は、患者において記録される測定信号を生成し、この信号を制御ユニット１０に伝える。測定ユニット１５は、非侵襲性センサまたは侵襲性センサ（図３に関連する説明を参照）とすることができる。

制御ユニット１０と測定ユニット１５の連携に関して、さまざまな設計が可能である。

例えば、上述したように、第１の動作モード（学習段階）と第２の動作モード（実際の刺激段階）との間の切替えを、測定信号に基づいて行うことができる。さらに、制御ユニットは、第１の聴覚刺激２１のパラメータ（例えば、それぞれの正弦波振動の振幅や、連続する刺激の間の中断）を、病的な特徴の程度に基づいて設定することができる。

さらには、測定ユニット１５によって記録された測定信号が、そのまま、または必要な場合には１つまたは複数の処理ステップの後、第１の聴覚刺激２１に変換され、第１の刺激ユニット１１によって印加されるようにすることができる。例えば、測定信号を増幅し、必要な場合には数学的な計算（例えば測定信号を混合する）と、時間遅延の導入と、線形もしくは非線形またはその両方の処理ステップの後、制御信号２３として、第１の刺激ユニット１１の制御入力に供給することができる。この点において、病的なニューロン活動が打ち消される一方で、病的なニューロン活動の減少に伴って第１の聴覚刺激２１も同様に消える、または少なくとも強さが大幅に減少するように、計算モードが選択される。

図２４は、第１の刺激ユニット１１を概略的に示しており、イヤプラグ（ear plug）２３０の中に導入された音響発生器（スピーカ）を使用する設計となっている。イヤプラグ２３０は、患者の耳２１２の外耳道の中に挿入され、保持器またはその他の適切な機械的補助具を使用して、または使用せずに耳２１２に取り付けられる。制御ユニット１０（音響発生器を制御する）と、電気的構成要素に電流を供給するためのバッテリまたは充電式バッテリは、１つまたは複数の個別のユニット２３１に格納することができる。ユニット２３１は、機械的な支持器（例：ホルダー）によってイヤプラグ２３０に結合することができる。接続ケーブル２３２は、イヤプラグ２３０を制御ユニット１０もしくはバッテリまたはその両方に接続している。

これに代えて、制御ユニット１０およびバッテリを含んでいるヘッドフォンを、イヤプラグ２３０の代わりに使用することもできる。図２４に示した装置は、患者が操作ユニット（例：電源投入ボタン、回転式スイッチ）によってオンにすることができ、操作ユニットは、ユニット２３１に配置されている、またはイヤプラグ２３０に直接配置されている。刺激の最大強さは、例えば回転式スイッチによって設定することができる。上に挙げた構成要素に加えて、制御媒体２３３を提供することができ、制御媒体２３３は、例えば、遠隔測定式（例：無線通信を介して）または接続ケーブルによって、制御ユニット１０に接続されている。ケーブルを介して接続する場合、接続・取り外しを行うためのプラグ接続を使用することができる。

さらには、例えば医者が操作するさらなる制御媒体（図示していない）を提供することもでき、この制御媒体は、遠隔測定式または接続ケーブルを介して制御ユニット１０に接続されている。ケーブルを介して接続する場合、接続・取り外しを行うためのプラグコネクタを使用することができる。

図２５は装置２５００を概略的に示しており、この装置２５００は、図２４に示した装置と同様に構成されている第１の刺激ユニット１１と、ＥＥＧ電極２３４からなる測定ユニットと、非特効性の第２の刺激を印加する第２の刺激ユニット１２とを有する。ＥＥＧ電極２３４は、経皮式（すなわち患者の皮膚に取り付けられる）であり、接続ケーブル２３５，２３６を介して制御ユニット１０に接続されている。制御ユニット１０は、ＥＥＧ電極によって提供される測定信号を使用して、例えば動作モードを設定する。さらに、制御ユニット１０は、ＥＥＧ電極２３４によって測定される電位差を増幅し、オプションとしての線形または非線形の計算の後、この電位差を使用して、イヤプラグ２３０の中の音響発生器を制御する。ＥＥＧ電極２３４は、接続ケーブル２３５，２３６の代わりに、ワイヤレスで（すなわち遠隔測定式に）制御ユニット１０に接続することもできる。その場合の利点として、患者は接続ケーブルによって動きが制約されず、例えば障害物に引っかかることがない。装置２５００は、第２の刺激ユニット１２として、図４Ａおよび図４Ｂに示した時計型条件付け装置を有する。これに代えて、別の設計の刺激ユニット１２によって、非特効性の第２の刺激を生成することもできる。

以下では、病的に同期しており振動状態にあるニューロン集団において、そのサブ集団のニューロン活動の位相をタイミングをずらせてリセットすることによって、ニューロン集団全体の脱同期を達成する方法について、上述した４つの周波数ｆ_１〜ｆ_４に基づいて、一例として説明する。４つの周波数ｆ_１〜ｆ_４は、単に例示を目的としており、すなわち、刺激する目的には任意の数の周波数または混合周波数を使用できることを理解されたい。周波数ｆ_１〜ｆ_４は、それぞれが聴覚野２１３の特定の領域２１７〜２２０を刺激できるように選択されている。これによって、上述したように病的なニューロン集団をサブ集団２１７〜２２０に分割することができる。刺激の後にサブ集団２１７〜２２０が異なる位相を有するように、周波数ｆ_１〜ｆ_４を、例えばタイミングをずらせて印加することができる。

図２６は、上述した目的に適する刺激方法を概略的に示している。図２６の上側の４段には、それぞれ周波数ｆ_１，ｆ_２，ｆ_３，ｆ_４の４つの正弦波振動を、時間ｔに対してプロットしてある。第１の聴覚刺激２１は、図示した正弦波振動から形成される。パルス状の正弦波振動を生成するため、４つの正弦波振動に矩形波関数が乗算されている。上述したように、カチッという音を回避する目的で、矩形波関数の代わりに、より滑らかな関数（例えば正弦半波振動）を使用することができる。正弦波パルスそれぞれは、周波数ｆ_ｓｔｉｍで周期的に繰り返される。周波数ｆ_ｓｔｉｍ＝１／Ｔ_ｓｔｉｍは、１〜３０Ｈｚの範囲内、特に、５〜２０Ｈｚの範囲内とすることができるが、より小さい値、またはより大きな値をとることもできる。このような一連のパルス状の正弦波振動は、第１の聴覚刺激２１として印加されたとき、それぞれによって刺激される病的なニューロンサブ集団２１７，２１８，２１９，２２０のニューロン位相をリセットするのに適している。この点において、位相は、１個または数個のパルスの後に必ずリセットされるとは限らず、それぞれのサブ集団２１７，２１８，２１９，２２０のニューロン位相をリセットするためには、図２６に示した正弦波パルスが特定の数だけ必要なことがある。

周波数ｆ_ｓｔｉｍは、例えば、対象の回路網の病的に律動的な活動の平均周波数の範囲内とすることができる。神経系疾患および精神病の場合、平均周波数は、一般には１〜３０Ｈｚの範囲内にあるが、この範囲外であることもある。耳鳴りの場合、過度に同期したニューロン活動が、例えば１．５〜４Ｈｚの周波数範囲内に存在する。ただし、病的なニューロンが同期して発火する周波数は、一般には一定ではなく変動することがあり、さらには、患者ごとに個人差があることに留意されたい。

周波数ｆ_ｓｔｉｍを決定する目的で、例えば、患者の病的に律動的な活動の平均ピーク周波数を求めることができる。このピーク周波数を、刺激周波数ｆ_ｓｔｉｍとして使用する、または、例えば、（ｆ_ｓｔｉｍ−３Ｈｚ）〜（ｆ_ｓｔｉｍ＋３Ｈｚ）の範囲内で別の周波数を使用することができる。しかしながら、これに代えて、あらかじめ測定を行わず、１〜３０Ｈｚの範囲内で周波数ｆ_ｓｔｉｍを選択し、刺激中に、最良の刺激結果を達成することのできる周波数ｆ_ｓｔｉｍが見つかるまでその周波数を変化させることも可能である。さらなる代替方法として、それぞれの病気について文献に記載されている既知の値を、周波数ｆ_ｓｔｉｍの刺激に使用することができる。必要であれば、例えば理想的な刺激結果が得られるまで、この値をさらに変化させることができる。

正弦波パルスの持続時間（本例の設計においては、矩形波関数が値１をとる時間長）は、例えば、Ｔ_ｓｔｉｍ／２とすることができる。この場合、各周波数が刺激として作用する時間長と、それに続く刺激の中断は、同じ長さである。しかしながら、刺激の別の持続時間を、例えば、（Ｔ_ｓｔｉｍ／２−Ｔ_ｓｔｉｍ／１０）〜（Ｔ_ｓｔｉｍ／２＋Ｔ_ｓｔｉｍ／１０）の範囲内で選択することも可能である。刺激の持続時間は、例えば、実験的に求めることができる。

図２６に示した実施形態によると、個々の周波数ｆ_１〜ｆ_４の印加は、それぞれの周波数ｆ_１〜ｆ_４の間に時間遅延が含まれるように行う。例えば、時間的に連続する異なる周波数のパルスの先頭を、時間τだけずらすことができる。

刺激用にＮ個の周波数が使用される場合、連続する２つのパルスの間の時間遅延τは、周期Ｔ_ｓｔｉｍ＝１／ｆ_ｓｔｉｍの１／Ｎの程度とすることができる。したがって、図２６に示した実施形態（Ｎ＝４）においては、時間遅延τはＴ_ｓｔｉｍ／４である。連続する２つの正弦波振動パルスの間の時間遅延τの指定値であるＴ_ｓｔｉｍ／Ｎは、特定の程度だけ異なる値とすることができる。例えば、時間遅延τの値Ｔ_ｓｔｉｍ／Ｎから、最大±５％、最大±１０％、最大±２０％、または最大±３０％異なる値とすることができる。このような指定値とは異なる値の場合にも、依然として刺激の効果が達成された、すなわち、依然として脱同期効果が観察された。

第１の聴覚刺激２１は、周波数ｆ_１〜ｆ_４の周期的な正弦波振動パルスを重ね合わせることによって形成される。この点において、個々の正弦波振動パルスを、例えば線形または非線形に互いに合成することができる。すなわち、第１の聴覚刺激２１を形成するとき、個々の周波数ｆ_１〜ｆ_４の正弦波振動を必ずしも同じ振幅で合成しなくてもよい。図２６の下側は、４つの異なる時刻ｔ_１，ｔ_２，ｔ_３，ｔ_４における第１の聴覚刺激２１の周波数スペクトルを一例として示している。図示した周波数スペクトル、特に、周波数ピークの高さおよび形状は、単に例示を目的としており、まったく異なる形状を有することもできることを理解されたい。図示した周波数スペクトルから明らかであるように、時刻ｔ_１においては、第１の聴覚刺激２１には周波数ｆ_１のみが存在している。時刻ｔ_２においては周波数ｆ_３および周波数ｆ_４が存在している。時刻ｔ_３においては、周波数ｆ_２〜周波数ｆ_４が存在している。時刻ｔ_４においては、周波数ｆ_２および周波数ｆ_３が存在している。

代替実施形態によると、周波数ｆ_１〜ｆ_４の代わりに、ｆ_ｊ ^{ｌｏｗｅｒ}およびｆ_ｊ ^{ｕｐｐｅｒ}（ｊ＝１，２，３，４）を境界とする４つの混合周波数を使用する。混合周波数ｊには、ｆ_ｊ ^{ｌｏｗｅｒ}〜ｆ_ｊ ^{ｕｐｐｅｒ}の範囲内の任意の数の周波数を存在させることができる。

さらなる代替実施形態によると、正弦波振動の振幅を変調する目的に、矩形波関数の代わりに別の関数、例えば、ｆ_１〜ｆ_４より低い周波数を有する正弦半波を使用する。さらには、例えば、変調関数として三角波パルスを使用することが可能である。このようなパルスは、垂直な立ち上がり（０から１）を有し、その後に０まで減少することができ、減少は、例えば線形関数または指数関数によって与えることができる。変調関数は、個々のパルスの包絡線の形状を最終的に決める。

図２７は、図２６に示した刺激を、より長い期間にわたって示している。図２７は、個々の正弦波振動（周波数ｆ_１＝１０００Ｈｚ、ｆ_２＝８００Ｈｚ、ｆ_３＝６００Ｈｚ、ｆ_４＝４００Ｈｚ）を示しておらず、それぞれの矩形波形状の包絡線のみを示している。さらに、図２７は、例えば測定ユニット１５によって記録される測定信号２６を示しており、この測定信号は、刺激の前および刺激中の聴覚野におけるニューロン活動を表している。この例の場合、周期Ｔ_ｓｔｉｍは、１／（３．５Ｈｚ）＝０．２９秒である。

刺激は、時刻ｔ_{ｓｔａｒｔ}において開始される。測定信号２６（本例においては帯域通過フィルタリングされている）から推測できるように、刺激を開始する前には聴覚野におけるニューロンは同期した振動的な活動を有する。刺激を開始して短時間の後には、対象の領域において病的に同期したニューロン活動がすでに抑制されている。

図２６および図２７に示した厳密に周期的な刺激パターンを基本として、さまざまなバリエーションを導入することができる。例えば、連続する２つの正弦波振動パルスの間の時間遅延τは、必ずしもつねに同じ大きさでなくてもよい。個々の正弦波振動パルスの間の時間的な隔たりは、互いに異なる値に選択されるようにすることができる。さらには、患者の治療中に遅延時間を変化させることもできる。生理信号の伝達時間に基づいて遅延時間を調整することもできる。

さらには、第１の聴覚刺激２１の印加時、中断を設けることができ、中断の間は刺激が行われない。中断は任意の長さとして、特に、周期Ｔ_ｓｔｉｍの整数倍であるように選択することができる。中断は、任意の回数の刺激の後に配置することができる。例えば、長さＴ_ｓｔｉｍの連続するＮ個分の周期にわたり刺激を実行した後、長さＴ_ｓｔｉｍのＭ個分の周期にわたり刺激を中断することができ、この場合、ＮおよびＭは小さな整数（例えば、１〜１５の範囲）である。このパターンを、周期的に継続する、あるいは、確率的もしくは決定論的に、またはその両方によって（例：無秩序に）、変化させることができる。

図２８は、このような刺激を示している。この例では、Ｎ＝２、Ｍ＝１である。それ以外に関して、刺激は図２７に示した刺激と同じである。

図２６に示した厳密に周期的な刺激パターンのバリエーションとしてのさらなるオプションは、周波数ｆ_ｊの連続するパルス、またはｆ_ｊ ^{ｌｏｗｅｒ}〜ｆ_ｊ ^{ｕｐｐｅｒ}（ｊ＝１，２，３，４）を境界とする混合周波数の間の時間的隔たりを、確率的もしくは決定論的に、またはその混合型として変化させることである。

さらに、関連する周波数ｆ_ｊ、またはｆ_ｊ ^{ｌｏｗｅｒ}〜ｆ_ｊ ^{ｕｐｐｅｒ}を境界とする混合周波数を印加する順序を、各周期Ｔ_ｓｔｉｍ（またはそれ以外の時間間隔）を単位として変化させることができる。この変化は、確率的もしくは決定論的に、またはその混合型とすることができる。

さらには、各周期Ｔ_ｓｔｉｍ（または別の時間間隔）を単位として、周波数ｆ_ｊ、またはｆ_ｊ ^{ｌｏｗｅｒ}〜ｆ_ｊ ^{ｕｐｐｅｒ}を境界とする混合周波数の特定の数のみを印加することが可能であり、さらには、刺激に含まれる周波数ｆ_ｊ、またはｆ_ｊ ^{ｌｏｗｅｒ}〜ｆ_ｊ ^{ｕｐｐｅｒ}を境界とする混合周波数を、各時間間隔において変化させることができる。この変化も、確率的もしくは決定論的に、またはその混合型とすることができる。

上述した刺激信号により、異なる刺激部位における病的なニューロン集団のニューロン活動の位相が、異なるタイミングでリセットされる。これによって、病的なニューロン集団（集団内のニューロンはそれまでは同期して活性化され、周波数および位相が同じであった）が、いくつかのサブ集団に分割され、これにより最終的に脱同期につながる。

以下では、さらなる実施形態として、「閉ループ」の刺激について説明する。このような刺激は、例えば図２５に示した装置２５００によって実行することができる。すでに上述したように、測定ユニット１５によって記録された測定信号２６を使用することで、第１の刺激ユニット１１を制御するための制御信号２３を生成することができる。この点において、測定信号２６は、そのまま、または必要な場合には１つまたは複数の処理ステップの後、第１の聴覚刺激２１に変換し、第１の刺激ユニット１１によって印加することができる。この点において、病的なニューロン活動が打ち消される一方で、病的なニューロン活動の減少に伴って第１の聴覚刺激２１も同様に消える、または少なくとも強さが大幅に減少するように、計算モードが選択される。

測定信号２６が刺激ユニット１１の制御入力に供給される前に、測定信号２６を線形処理または非線形処理することができる。例えば、測定信号２６に対して、フィルタリングする、増幅する、時間遅延を組み入れる、別の測定信号２６と混合する、のうちの１つまたは複数を行うことができる。さらに、可聴範囲の周波数を有する正弦波振動の振幅を、測定信号２６、または処理された測定信号２６によって変調することができ、振幅変調された正弦波振動を、音響発生器によって、第１の聴覚刺激２１またはその一部として印加することができる。

正弦波振動またはそれ以外の振動を振幅変調するのに、測定信号２６全体を使用する必要はない。一例として、測定信号２６または処理後の測定信号２６の一部（例えば、特定のしきい値より上、または下に位置している部分）のみを、この目的に使用するようにすることができる。図２９は、このような振幅変調を一例として示している。図２９の上段のグラフは、帯域通過フィルタリングされた測定信号２６を時間ｔに対してプロットしている。さらに、刺激の開始時刻ｔ_{ｓｔａｒｔ}を示してある。中段のグラフは、測定信号２６から得られる変調信号２５０を示している。変調信号２５０を生成する目的で、測定信号２６が非線形に処理されており、測定信号２６または処理後の測定信号２６の負の値すべてが０に設定されている。さらには、変調信号２５０は、測定信号２６よりも遅れるようにされている。次に、このようにして得られた半波信号２５０に、周波数ｆ_１＝１０００Ｈｚの正弦波振動を乗算した。狭い時間範囲について図２９の下段のグラフに示したように、変調信号２５０は正弦波振動の包絡線となっている。次に、これによって得られる振幅変調された正弦波振動を第１の刺激ユニット１１に供給し、音響発生器によって第１の聴覚刺激２１に変換する。

１つの周波数の正弦波振動の代わりに、聴覚野のどの部位に脱同期をもたらすのかに応じて、可聴周波数範囲の正弦波振動（または正弦波以外の振動）の任意の混合信号に変調信号２５０を乗算することもできる。

図２９に示した測定信号２６の輪郭形状から明らかであるように、時間遅延を有する非線形、半波の聴覚刺激によって、病的に同期したニューロン活動が確実に抑制される。しかしながら、この刺激が作用するメカニズムは、例えば図２６に示した刺激方法が作用するメカニズムとは異なる。図２９に示した刺激では、それぞれ刺激されたサブ集団においてニューロン活動の位相がリセットされるのではなく、病的に活性化するニューロン集団における同期が、同期の飽和プロセスをコントロールすることによって抑制される。

以下では、測定ユニット１５から得られる測定信号２６を第１の刺激ユニット１１の制御信号として使用する前に、この信号に非線形処理を行う方法について、例を参照しながら説明する。

最初の段階の制御信号の等式Ｓ（ｔ）は、以下である。

この式において、Ｘ（ｔ）は、例えば神経系の測定信号２６に対応させることができる。考慮する周波数は、およそ１０Ｈｚ＝１／１００ｍｓ＝１／Ｔ_αであるため、虚部Ｙ（ｔ）は、Ｘ（ｔ−τ_α）によって近似することができ、例えばτ_α＝Ｔ_α／４である。結果として、以下の式となる。

等式（３）は、次のように書き直すことができる。

等式（４）の実部を、刺激ユニット１１の制御信号として使用する。

フィードバックされ、必要な場合にはさらなる処理を行った測定信号２６を使用することにより、聴覚野を複数の異なる部位において標的方式で刺激することができる。前述した４つの異なる周波数ｆ_１〜ｆ_４の場合には、必要に応じてさらなる処理を行った測定信号２６に、適切な時間遅延を組み入れて、周波数ｆ_１〜ｆ_４を乗算する。局部的ではなく、より大きな領域が刺激されるようにする場合、周波数ｆ_１〜ｆ_４の純粋な正弦波振動の代わりに、ｆ_ｊ ^{ｌｏｗｅｒ}〜ｆ_ｊ ^{ｕｐｐｅｒ}（ｊ＝１，２，３，４）を境界とする４つの異なる混合周波数を使用する。

図３０は、このような刺激を一例として示している。この例では、変調信号２５１，２５２，２５３，２５４は、帯域通過フィルタリングした測定信号２６から線形処理ステップによって得られ、周波数ｆ_１〜ｆ_４の振幅は、これらの変調信号によって変調される。制御信号２３は、変調された正弦波振動を重ね合わせることによって生成され、この制御信号が音響発生器１１によって第１の聴覚刺激２１に変換される。

以下では、測定信号２６から変調信号２５１〜２５４を得る方法について、図３１Ａおよび図３１Ｂを参照しながら一例として説明する。変調信号を得るためには、最初に遅延時間τを決めるが、本例においてはτ＝Ｔ_ｓｔｉｍ／２として設定されている（別の値として例えばτ＝Ｔ_ｓｔｉｍ／２やτ＝３Ｔ_ｓｔｉｍ／２も同様に可能である）。周波数ｆ_ｓｔｉｍ＝１／Ｔ_ｓｔｉｍは、一例として、測定信号２６の平均周波数の範囲内の値、例えば１〜３０Ｈｚの範囲内、特に、５〜２０Ｈｚの範囲内の値とすることができる。変調信号２５１〜２５４それぞれに対する特定の遅延時間τ_１，τ_２，τ_３，τ_４は、遅延時間τに基づいて、例えば以下の等式を使用して計算することができる。

例えば、変調信号２５１〜２５４は、それぞれ遅延時間τ_１，τ_２，τ_３，τ_４だけ遅延させた測定信号２６から以下のように得ることができる。

等式（７）において、Ｓ_１（ｔ）、Ｓ_２（ｔ）、Ｓ_３（ｔ）、Ｓ_４（ｔ）は変調信号２５１〜２５４を表しており、Ｚ（ｔ）は測定信号２６を表している。Ｋは増幅係数であり、適切に選択することができる。さらには、変調信号Ｓ_１（ｔ）〜Ｓ_４（ｔ）の負の値すべて（または特定のしきい値より上または下の値すべて）を、０に設定することができる。

図３１Ａおよび図３１Ｂに示した実施形態によると、変調信号Ｓ_１（ｔ）〜Ｓ_４（ｔ）は時間遅延τ_１およびτ_２のみから計算されており、変調信号Ｓ_１（ｔ）およびＳ_２（ｔ）と、変調信号Ｓ_３（ｔ）およびＳ_４（ｔ）は、それぞれ異なる極性を有する。

図３１Ａおよび図３１Ｂにおいては、図を明確にする目的で、変調信号Ｓ_１（ｔ）およびＳ_３（ｔ）は値０．５だけ上に移動しており、変調信号Ｓ_２（ｔ）およびＳ_４（ｔ）は値０．５だけ下に移動している。

図３１Ｂに示したように、変調信号Ｓ_１（ｔ）〜Ｓ_４（ｔ）の負の値すべて（または特定のしきい値より上または下の値すべて）を、０に設定することができる。図３０に示した変調信号２５１〜２５４の生成は、図３１Ａおよび図３１Ｂに示した変調信号Ｓ_１（ｔ）〜Ｓ_４（ｔ）の生成に対応している。

特効性の触覚刺激、振動刺激、温度刺激を生成する刺激ユニット
以下では、第１の触覚刺激２１、第１の振動刺激２１、第１の温度刺激２１のうちの１つまたは複数を生成する非侵襲性の第１の刺激ユニット１１の実施形態について説明する。このような刺激ユニットは、特許文献３にも記載されている。特許文献３の開示内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれている。

以下では、第１の触覚刺激２１、第１の振動刺激２１、および第１の温度刺激２１の生成についてのみ説明する。当然ながら、これらの特効性の第１の刺激２１は、図１〜図５を参照しながら上述したように、非特効性の第２の刺激との組合せにおいて印加されることを理解されたい。

図３２は、複数の刺激要素を含んだ第１の刺激ユニット１１の実施形態を示している。この実施形態においては、第１の刺激ユニット１１は、制御ユニット１０によって制御される４つの刺激要素３１１，３１２，３１３，３１４を有する。図３２に示した設計は、単なる一例であることを理解されたい。この設計に代えて、第１の刺激ユニット１１は、任意の数Ｎ（Ｎ＝２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，．．．）個の刺激要素を含んでいることができる。

刺激要素３１１〜３１４は、患者の皮膚の上に配置できるように設計されている。刺激要素３１１〜３１４は、病気に応じて、あるいは患部に応じて、適切な配置構成で（例えば患者の腕、脚、手、足のうちの１つまたは複数において）患者の皮膚に取り付けることができる。病気の種類に応じて、第１の触覚刺激２１、第１の振動刺激２１、第１の温度刺激２１のうちの１つまたは複数を、個別に、または組み合わせて、皮膚に印加することができる。

複数の刺激要素３１１〜３１４を使用することで、個々の刺激要素３１１〜３１４を介しての刺激を時間的および空間的に調整しながら、皮膚の複数の異なる受容領域を刺激することができる。皮膚組織に印加された刺激が神経を介して（例えば脊髄や脳内に位置する）さまざまな対象の領域に伝えられるように、刺激要素３１１〜３１４を患者の皮膚の上に配置することができる。したがって、装置１００を使用することにより、脊髄もしくは脳またはその両方における複数の異なる対象の領域を、同じ刺激期間中に、必要な場合には異種の刺激、もしくはタイミングをずらせた刺激、またはその両方によって、刺激することができる。

図３３は、図３２に示した第１の刺激ユニット１１を使用して実行することのできる刺激方法を、概略的に示している。図３３では、刺激要素３１１〜３１４を介して印加される第１の刺激２１を、上下に重ねて時間ｔに対して示してある。

図３３に示した方法においては、刺激要素３１１〜３１４それぞれは、自身が取り付けられている皮膚の受容領域に、周期的に第１の刺激２１を印加する。刺激要素３１１〜３１４それぞれによって生成される第１の刺激２１が繰り返される周波数ｆ_ｓｔｉｍ＝１／Ｔ_ｓｔｉｍ（Ｔ_ｓｔｉｍは周期長）は、１〜６０Ｈｚの範囲内、特に、３０〜６０Ｈｚの範囲内、あるいは１〜３０Ｈｚの範囲内、１〜２０Ｈｚの範囲内、または５〜２０Ｈｚの範囲内であるが、より低い値またはより高い値を採用することもできる。個々の第１の刺激２１の持続時間Ｄ_ｓｔｉｍは、特に、刺激のタイプに依存することができる。同様に、図３３に示した縦座標も、第１の刺激２１のタイプに依存する。例えば、振動刺激または触覚刺激の場合、刺激要素の変位ｌを時間ｔに対してプロットすることができ、温度刺激の場合には温度Ｔを示すことができる。異なる刺激要素３１１〜３１４を介して印加される第１の刺激２１は、同じ刺激または異なる刺激とすることができる。

図３４Ａ、図３４Ｂ、図３４Ｃ、および図３４Ｄは、個々の第１の振動刺激２１のさまざまな実施形態を示している。刺激要素の変位ｌが時間ｔに対してプロットされている。図３４Ａでは、刺激要素は、時刻ｔ_１において休止位置から変位して患者の皮膚に押し込まれる。皮膚の表面の位置は、破線３２１によって示してある。刺激要素が皮膚に接触すると、３０〜３００Ｈｚの範囲内の周波数ｆ_ｖｉｂ＝１／Ｔ_ｖｉｂ（Ｔ_ｖｉｂは振動刺激の周期長）を有する周期的な振動刺激が印加される。刺激要素は、周波数ｆ_ｖｉｂ＝３００Ｈｚにおいて約２Ｎの力をかけることができる。第１の振動刺激２１の持続時間Ｄ_ｓｔｉｍは、１０〜５００ｍｓの範囲内とすることができる。刺激の持続時間Ｄ_ｓｔｉｍは、特に、以下の範囲内である。

この式において、Ｎは、刺激要素の数である。例えば、Ｔ_ｓｔｉｍ＝１Ｈｚ秒、Ｎ＝４の場合、刺激の持続時間Ｄ_ｓｔｉｍは１０ｍｓ〜２５０ｍｓの範囲内となる。しかしながら、時間的に重なる刺激を使用することもできる。

時刻ｔ_２において、刺激要素が再び休止位置に動き、休止位置では刺激要素は皮膚に接触していない。図３４Ａに示したように、第１の振動刺激２１は、矩形波形状の刺激または正弦波形状の刺激とすることができるが、別の形状をとることもできる。図３４Ａに示した、刺激要素を皮膚に押し込むための変位ｌ_１は、０．５〜３ｍｍの範囲内とすることができる。振動時の刺激要素の変位ｌ_２は、０．１ｍｍ〜０．５ｍｍの範囲内とすることができる。

図３４Ｂは、図３４Ａに示した第１の振動刺激２１のバリエーションを示している。図３４Ｂに示した実施形態においては、刺激要素が患者の皮膚につねに接触している。刺激の持続時間Ｄ_ｓｔｉｍの間、上述したように第１の振動刺激２１が印加される。

図３４Ｃは、第１の振動刺激２１のさらなるバリエーションを示している。図３４Ａの第１の振動刺激２１とは異なり、刺激の持続時間Ｄ_ｓｔｉｍの間に刺激要素は初期位置に戻り始め、時間の経過とともに振動によって皮膚が押し込まれる深さが減少していき、最終的に刺激要素は皮膚から完全に離れる。刺激要素の戻りは、例えば直線または非線形曲線（例：指数曲線３２２）に沿うようにすることができ、これらの線上に刺激要素の振動ｆ_ｖｉｂが重ね合わされる。図３４Ｃに示した例においては、各パルスの後縁が曲線３２２に達している。連続するパルスは、固定的なプリセット高さｌ_２を有し、すなわち各パルスの前縁の高さがｌ_２である。

図３４Ｄは、図３４Ｃの第１の振動刺激２１のバリエーションを示している。この場合、曲線３２２は０の線（ｌ＝０）まで戻らず、０の線からの固定的な所定のオフセットΔＬを有する。

図３５は、第１の触覚刺激２１の実施形態を示している。刺激要素は、時刻ｔ_１に患者の皮膚に押し込まれ、刺激の持続時間Ｄ_ｓｔｉｍの間そのままであり、時刻ｔ_２に再び引っ込む。第１の触覚刺激２１の場合、刺激の持続時間Ｄ_ｓｔｉｍは１０〜５００ｍｓの範囲内である。特に、刺激の持続時間Ｄ_ｓｔｉｍは、上記の（１２）式によって与えられる範囲内であるが、時間的に重なる刺激を使用することもできる。

図３６Ａ、図３６Ｂ、および図３６Ｃは、個々の第１の温度刺激２１のさまざまな実施形態を示している。図３６Ａおよび図３６Ｂに示した実施形態においては、刺激要素が温度Ｔ_ｔｅｍｐまで加熱または冷却される。図３６Ｂに示したように、温度Ｔ_ｔｅｍｐは、第１の温度刺激２１を印加する直前に生成することができる。この場合、刺激要素は、刺激が中断している間は温度Ｔ_０（例えば室温に一致する）を有する。これに代えて、刺激要素を一定の温度Ｔ_ｔｅｍｐに維持することができる。

図３６Ａによる実施形態においては、時刻ｔ_１において、加熱または冷却された刺激要素を患者の皮膚に当て、刺激の持続時間Ｄ_ｓｔｉｍ全体にわたり、そのままにする。図３６Ｂによる実施形態においては、これとは異なり、刺激要素を皮膚に当てて再び離す動作を、刺激の持続時間Ｄ_ｓｔｉｍの間、周波数ｆ_{ｔｈｅｒｍｏ}で周期的に繰り返す。周波数ｆ_{ｔｈｅｒｍｏ}＝１／Ｔ_{ｔｈｅｒｍｏ}は、１〜１０Ｈｚの範囲内とすることができる（Ｔ_{ｔｈｅｒｍｏ}は温度刺激の周期長）。

図３６Ｃに示した第１の温度刺激２１は、図３６Ｂの第１の温度刺激２１に実質的と同じである。違いは、図３６Ｃの第１の温度刺激２１が無接触式に生成されることである。この例では、刺激温度Ｔ_ｔｅｍｐは、電磁放射によって（例えば赤外光によって）生成する。さらに、（例えば赤外線放射体のオン／オフを切り替えることによって）電磁放射を周波数ｆ_{ｔｈｅｒｍｏ}＝１／Ｔ_{ｔｈｅｒｍｏ}で周期的に変化させる。

この第１の温度刺激２１の場合、刺激の持続時間Ｄ_ｓｔｉｍは、１０〜５００ｍｓの範囲内である。特に、刺激の持続時間Ｄ_ｓｔｉｍは、上記の（１２）式によって与えられる範囲内であるが、時間的に重なる刺激を使用することもできる。温度Ｔ_ｔｅｍｐは、２２〜４２℃とすることができる。温度Ｔ_０は、一般的には患者の体温である。周波数ｆ_{ｔｈｅｒｍｏ}は、１〜１０Ｈｚの範囲内とすることができるが、この範囲外とすることもできる。

個々の第１の刺激２１が複数のタイプの刺激を含んでいることも考えられる。例えば、図３４Ａに示した第１の振動刺激２１は、刺激を印加する刺激要素が加熱または冷却されるならば、同時に温度刺激とすることができる。図３４Ａの第１の振動刺激２１は、同時に触覚刺激でもある（皮膚に刺激要素が触れることによって触覚受容器が活性化される）。

刺激要素３１１〜３１４によって印加される第１の刺激２１は、皮膚またはその下層に位置する受容器が受け取る。これらの受容器としては、例えば、メルケル細胞、ルフィニ小体、マイスナー小体、毛包受容器（これらは特に第１の触覚刺激２１の受容器として機能する）が挙げられる。第１の振動刺激２１は、一般的には、深い位置の受容器を対象とする。第１の振動刺激２１は、患者の皮膚、筋肉、皮下組織、腱に位置する受容器が受け取ることができる。第１の振動刺激２１に対する受容器の一例として、ファーターパチニ小体（振動の感覚および加速度を伝達する）が挙げられる。第１の温度刺激２１は、皮膚の温度受容器が受け取る。温度受容器は、熱受容器（温受容器、熱センサ、温センサとも称する）および冷却センサ（冷センサ、冷却受容器、冷受容器とも称する）である。冷却センサは、患者の皮膚の表面に近い位置に存在しており、熱受容器はこれよりいくらか深い。

刺激要素３１１〜３１４によって生成される第１の刺激２１は、次のように設計される、すなわち、対応する受容器によって受け取られ、脳または脊髄内の病的に同期した振動性の活動を有するニューロン集団に神経経路を介して伝えられたとき、ニューロン集団内の刺激されたニューロンのニューロン活動の位相がリセットされる。刺激されたニューロンの位相は、リセットされることで、実際の位相値とは無関係に特定の位相値（例えば０゜）に設定される。したがって、病的なニューロン集団のニューロン活動の位相が、標的方式の刺激によって制御される。

さらには、複数の刺激要素を使用することで、病的なニューロン集団を、複数の異なる部分において刺激することが可能である。すなわち、皮膚の異なる位置に印加された第１の刺激２１が、脳または脊髄内の異なる部分に伝えられる。これによって、病的なニューロン集団のニューロン活動の位相を、複数の異なる刺激部分において異なるタイミングでリセットすることが可能となる。結果として、病的なニューロン集団（集団内のニューロンはそれまでは同期して活性化され、周波数および位相が同じであった）が、いくつかのサブ集団に分割される。１つのサブ集団の中では、ニューロンは依然として同期しており同じ病的な周波数で発火するが、各サブ集団において、ニューロン活動に関連する固有の位相が、刺激によって強制される。

ニューロン間に病的な相互関係が存在することにより、刺激によって発生した少なくとも２つのサブ集団の状態は安定的ではなく、ニューロン集団全体としては、完全な脱同期状態（ニューロンは無相関に発火する）に急速に近づく。したがって、第１の刺激２１を印加した直後には、望ましい状態（すなわち完全な脱同期）は得られないが、通常では、病的な活動の数周期以内、場合によっては１周期以内に、そのような状態になる。

図３７は、第１の刺激ユニット１１を使用して、病的に活性化されるニューロン集団３３０の複数のサブ集団を刺激する状況を、概略的に示している。第１の刺激ユニット１１の刺激要素３１１〜３１４による、第１の触覚刺激２１、第１の振動刺激２１、第１の温度刺激２１のうちの１つまたは複数によって、皮膚３１５の異なる位置において、それぞれの受容器が刺激される。刺激要素３１１，３１２，３１３，３１４によって印加される第１の刺激２１は、ニューロン集団３３０の複数の異なるサブ集団３３１，３３２，３３３，３３４に伝えられ（刺激要素３１１の刺激がサブ集団３３１に、刺激要素３１２の刺激がサブ集団３３２に、刺激要素３１３の刺激がサブ集団３３３に、刺激要素３１４の刺激がサブ集団３３４に伝えられる）、これらのサブ集団の位相をそれぞれの異なるタイミングでリセットし、これによってニューロン集団３３０全体の脱同期が達成される。

脳または脊髄の特定の領域を標的方式で刺激することが可能であるのは、体の領域と、脳または脊髄の特定の領域の「体部位の関連性（somatotopic association）」による。刺激要素３１１〜３１４は、例えば、患者の足、下肢、および大腿部に、あるいは、手、前腕、および上腕に、取り付けることができる。神経伝達経路の「体部位の関連性」のため、それぞれの位置に印加される刺激によって異なるニューロンが刺激される。脳の領域と皮膚の位置の「体部位の関連性」については、例えば、Ａ．Ｂｅｎｎｉｎｇｈｏｆｆらの非特許文献５に記載されている。

病的に同期したニューロン集団３３０のサブ集団３３１〜３３４の位相を異なるタイミングでリセットすることによってニューロン集団３３０全体の脱同期を達成する目的には、さまざまな方法・手順をとることができる。例えば、ニューロンの位相のリセットをもたらす第１の刺激２１を、複数の異なる刺激要素３１１〜３１４によって、皮膚のそれぞれの受容野に供給することができる。さらには、例えば位相をずらせて、あるいは異なる極性において、刺激を印加することができ、これらによっても、結果として複数の異なるサブ集団３３１〜３３４の位相が異なるタイミングでリセットされる。

図３８は、上述した目的に適する刺激方法を概略的に示している。図３８では、刺激要素３１１〜３１４を介して印加される第１の刺激２１を、上下に重ねて時間ｔに対して示してある。第１の刺激２１としては、例えば図３４Ａ〜図３６Ｃに示した振動刺激、触覚刺激、および温度刺激を使用することができる。図３８に示したダイアグラムは、周期的に繰り返される長さＴ_ｓｔｉｍの第１の期間に分割されている。長さＴ_ｓｔｉｍの第１の期間が繰り返される周波数ｆ_ｓｔｉｍ＝１／Ｔ_ｓｔｉｍは、１〜６０Ｈｚの範囲内、特に、３０〜６０Ｈｚの範囲内、あるいは１〜３０Ｈｚの範囲内、１〜２０Ｈｚの範囲内、または５〜２０Ｈｚの範囲内とすることができ、ただしこれらより低い値または高い値とすることもできる。

長さＴ_ｓｔｉｍの第１の期間は、さらに、長さＴ_ｓｔｉｍ／４の第２の期間に分割されている。Ｎ個の刺激要素を介して刺激するとき、第１の期間を、長さＴ_ｓｔｉｍ／ＮのＮ個の第２の期間に分割することができる。

実施形態によると、刺激要素３１１〜３１４それぞれは、第１の期間内に最大で１つの第１の刺激２１を生成する。異なる刺激要素３１１〜３１４は、連続する第２の期間内にそれぞれ第１の刺激２１を生成することができる。

図３８に示した実施形態においては、刺激要素３１１〜３１４それぞれは、周波数ｆ_ｓｔｉｍにおいて厳密に周期的に第１の刺激２１を印加する。複数の異なる刺激要素３１１〜３１４を介しての第１の刺激２１の印加は、個々の刺激要素３１１〜３１４の間の時間遅延がＴ_ｓｔｉｍ／４であるように行われる。

刺激要素がＮ個である場合、連続する２つの第１の刺激２１の間の時間遅延は、例えば、周期１／ｆ_ｓｔｉｍのＮ分の１、すなわち１／（Ｎ×ｆ_ｓｔｉｍ）＝Ｔ_ｓｔｉｍ／Ｎとすることができ、すなわち特に、連続する２つの第１の刺激２１の開始時刻の間に時間Ｔ_ｓｔｉｍ／Ｎが経過する。

周波数ｆ_ｓｔｉｍは、例えば、対象の回路網の病的に律動的な活動の平均周波数の範囲内とすることができる。ニューロンの同期性が高まる病気の場合、この平均周波数は、一般に１〜３０Ｈｚの範囲内であるが、この範囲外となることもある。なおこの点において、正常でないニューロンが同期して発火する周波数は、一般には一定ではなく変動することがあり、さらには、患者ごとに個人差が見られることに留意されたい。

図３８に示した厳密に周期的な刺激パターンを基本として、さまざまなバリエーションを導入することができる。例えば、同一の刺激要素によって生成される連続する２つの第１の刺激２１の間の時間遅延Ｔ_ｓｔｉｍは、必ずしもつねに同じ大きさでなくてもよく、Ｔ_ｓｔｉｍを中心として±１０％、または±５％、または±３％の範囲内で変化させることができる。さらには、異なる刺激要素によって生成される連続する２つの第１の刺激２１の間の時間間隔も、Ｔ_ｓｔｉｍ／Ｎを中心として±１０％、または±５％、または±３％の範囲内で変化させることができる。個々の第１の刺激２１の間の時間間隔を、互いに異なる長さとして選択することができる。さらには、患者の治療中に遅延時間を変化させることもできる。生理学的刺激信号の伝達時間に基づいて遅延時間を調整することもできる。

さらには、第１の刺激２１の印加中に中断を設けることができ、中断の間は刺激が行われない。図３９は、このような中断を一例として示している。中断は、任意の長さとして選択することができ、特に、周期Ｔ_ｓｔｉｍの整数倍とすることができる。さらには、任意の回数だけ刺激した後に中断を配置することができる。例えば、長さＴ_ｓｔｉｍのＮ個の連続する周期において刺激を実行した後、長さＴ_ｓｔｉｍのＭ個の周期において、刺激の存在しない中断を配置することができ、この場合、ＮおよびＭは小さな整数（例えば、１〜１０の範囲内）である。このパターンを、周期的に継続する、あるいは確率論的もしくは決定論的に、またはその混合型によって修正することができる。

図３８に示した厳密に周期的な刺激パターンを変化させるためのさらなる可能な方法として、時間軸に沿った個々の第１の刺激２１の並びを、確率論的もしくは決定論的に、またはその混合型として、変化させる。

さらには、図４０に一例として示したように、刺激要素３１１〜３１４が第１の刺激２１を印加する順序を、周期Ｔ_ｓｔｉｍ（またはそれ以外の時間間隔）を単位として変化させることができる。このランダム化は、確率論的もしくは決定論的に、またはその混合型として、行うことができる。

図４０に示したランダム化と、図３９に示した刺激パターンとを組み合わせることができる。例えば、Ｎ個の連続する刺激周期長のそれぞれにおいて、長さＴ_ｓｔｉｍを単位としてランダム化を繰り返すことができ、または、長さＭ×Ｔ_ｓｔｉｍの中断それぞれの後にランダム化を行い、それに続くｎ個の刺激周期長では、刺激要素３１１〜３１４が第１の刺激２１を印加する順序は一定である。

さらには、周期長Ｔ_ｓｔｉｍ（または別の時間間隔）を単位として、刺激要素３１１〜３１４のうちの特定の数のみを使用して刺激することが可能であり、刺激を行う刺激要素を、時間間隔ごとに変化させることができる。この変化も、確率論的もしくは決定論的に、またはその混合型として、行うことができる。

第１の刺激ユニット１１は、例えば、いわゆる「開ループ」モードで動作させることができ、開ループモードでは、所定の第１の刺激２１が刺激要素３１１〜３１４によって生成されて皮膚組織に印加されるように、制御ユニット１０が刺激要素３１１〜３１４を制御する。さらには、第１の刺激ユニット１１をさらに発展させて、第１の刺激ユニット１１と制御ユニット１０とによって、図４１に概略的に示した「閉ループ」システムを形成することができる。この実施形態では、測定ユニット１５がさらに提供されており、測定ユニット１５は、患者において記録される測定信号を生成し、この信号を制御ユニット１０に伝える。測定ユニット１５は、非侵襲性センサまたは侵襲性センサ（図３に関連する説明を参照）とすることができる。

制御ユニット１０と測定ユニット１５の連携に関して、さまざまな実施形態が考えられる。

例えば（上述したように）、第１の動作モード（学習段階）と第２の動作モード（実際の刺激段階）との間の切替えを、測定信号に基づいて行うことができる。さらに、制御ユニットは、第１の刺激２１のパラメータ（例えば、振動刺激の場合における特定の周波数ｆ_ｖｉｂや押し込み深さｌ_２）を、病的な特徴の程度に基づいて設定することができる。

さらには、測定ユニット１５によって記録された測定信号が、そのまま、または必要な場合には１つまたは複数の処理ステップの後、第１の触覚刺激２１、第１の振動刺激２１、第１の温度刺激２１のうちの１つまたは複数に変換され、第１の刺激ユニット１１によって印加されるようにすることができる。例えば、測定信号を増幅し、必要な場合には数学的な計算（例えば測定信号を混合する）と、線形もしくは非線形またはその両方の計算ステップの後、制御信号２３として、第１の刺激ユニット１１の制御入力に供給することができる。この場合、病的なニューロン活動が打ち消される一方で、病的なニューロン活動の減少に伴って、第１の触覚刺激２１、第１の振動刺激２１、第１の温度刺激２１も同様に消える、または少なくとも強さが大幅に減少するように、計算モードが選択される。

図４２Ａ〜図４２Ｃは、図３４Ａ〜図３５に示した第１の触覚刺激２１もしくは第１の振動刺激２１またはその両方を生成する刺激要素を実施するための、さまざまな可能な形態を概略的に示している。刺激要素は、例えば棒３４０（または他の任意の部材）として設計されており、棒の一端によって患者の皮膚３１５を刺激する。刺激要素３４０は、電気エネルギを刺激要素３４０の運動に変換する電気機械変換器３４１（またはアクターあるいはアクチュエータ）によって駆動される。電気機械変換器３４１としては、例えば、等電流モータ、ボイスコイル、圧電変換器、あるいは電気活性高分子（ＥＡＰ）（電流の印加時に形状が変化する）を備えた変換器が適している。

電気機械変換器３４１は、刺激要素３４０が皮膚の表面に対して垂直に（図４２Ａを参照）、または平行に（図４２Ｂを参照）変位するように設計することができる。しかしながら、刺激要素３４０の動きは、任意の別の経路をとることもできる。この例として、図４２Ｃは、刺激要素３４０の振り子状の変位を示している。

皮膚の表面に接触して刺激を生成する刺激要素３４０の端部は、例えば、半球の形状を有する（図４３Ａを参照）、または凹凸状の表面を有する（図４３Ｂを参照）、または別の好適な形状を有することができる。

図４４Ａ〜図４４Ｃは、第１の触覚刺激２１もしくは第１の振動刺激２１またはその両方を印加するための刺激要素の実施形態を、透視図として（図４４Ａを参照）、下からの平面図として（図４４Ｂを参照）、および断面図として（図４４Ｃを参照）、示している。この刺激要素は、電気機械変換器として圧電アクチュエータ３４１を含んでいる。圧電アクチュエータ３４１の変位は、意図する動作において十分ではないため、圧電アクチュエータ３４１の変位を増幅するメカニズムを設けることができる。この場合、例えば、圧電アクチュエータ３４１の動きを増幅するレバーアーム３４２を示してある。レバーアームは、この例では細長い可撓性ばね３４２であり、一方の端部が刺激要素のハウジング３４３に取り付けられており、他方の端部に刺激要素３４０が取り付けられている。圧電アクチュエータ３４１が可撓性ばね３４２の上面を押すと、圧電アクチュエータ３４１の変位に対応して、可撓性ばね３４２の下面に取り付けられている刺激要素３４０が動き（その振幅は幾何学的な配置構造によって増幅される）、患者の皮膚に振動刺激もしくは触覚刺激またはその両方が印加される。皮膚に接触する刺激要素３４０の下面は、別の幾何学形状および寸法を有することができる。例えば、刺激要素３４０の下面を、平たい形状、丸みを帯びた形状、または不規則な形状とすることができる。

さらには、圧電アクチュエータ３４１および増幅メカニズムを収容している、刺激要素のハウジング３４３の中に、電子機器および接続コネクタのための空間３４４を設けることができる。さらには、ハウジング３４３の下面に調節リング３４５が取り付けられており、この調節リング３４５は、ハウジング３４３にねじ込まれており、刺激要素３４０が休止位置にあるとき刺激要素が刺激ユニットの下面から突き出す高さを調整できるようにしている。動作時、刺激要素の下面を患者の皮膚に密着させ、例えば適切なスリーブ（sleeve）によって患者の体に固定する。スリーブに加えて、またはスリーブに代えて、片面または両面の医療用粘着テープによって刺激要素を患者の皮膚に固定することができる。ハウジング３４３は、電圧などの危険から患者を保護する。

図４５Ａ〜図４５Ｃは、図３６Ａ〜図３６Ｃに示した第１の温度刺激２１を生成するように設計されたさまざまな刺激要素を、概略的に示している。図４５Ａに示した刺激ユニットは、無接触式に機能し、赤外線ＬＥＤ ３５０の光によって皮膚を加熱する。

図４５Ｂおよび図４５Ｃは、皮膚の表面に接触することで温度刺激を印加する刺激要素を示している。図４５Ｂに示した刺激要素は、電気機械変換器３４１および棒状の刺激要素３４０を含んでおり、例えば図４２Ａの刺激要素と実質的に同じ構成要素を含んでいる。図４５Ｂの刺激要素は、これらに加えて、刺激要素を加熱する加熱素子（例えば加熱コイルの形）、もしくは刺激要素を冷却する冷却素子、またはその両方を含んでいる。第１の温度刺激２１は、刺激要素３４０の運動、すなわち刺激要素３４０が皮膚３１５に接触して再び離れる動作を繰り返すことによって、発生する。刺激要素３４０の温度は、刺激の全期間にわたり一定とすることができる。

これに代えて、図４５Ｃに示したように、加熱可能な刺激要素３４０もしくは冷却可能な刺激要素３４０またはその両方を、刺激の全期間にわたり患者の皮膚３１５に接触させることができる。この場合、刺激要素３４０の温度を適切なタイミングで変化させることによって温度刺激が生成される。この実施形態においては、電気機械変換器は必ずしも要求されない。

図４６Ａ〜図４６Ｃは、第１の温度刺激２１を印加するための刺激要素の設計を、透視図として（図４６Ａを参照）、下からの平面図として（図４６Ｂを参照）、および断面図として（図４６Ｃを参照）、示している。この刺激要素は、棒状の刺激要素３４０を含んでおり、刺激要素３４０の下端部は加熱可能もしくは冷却可能またはその両方である。刺激要素３４０は、その上端部においてカムディスク３５１によって駆動される。刺激時、等電流モータ３５２によってカムディスク３５１が回転する。カムディスク３５１の下面に取り付けられているカム３５３によって、刺激要素３４０が底部の方に変位する。保持ばね３５４は、刺激要素３４０が再び開始位置に戻るようにする。このメカニズムによって、カムディスク３５１の回転運動が刺激要素３４０の直線運動に変換される。上述したように、刺激要素３４０は、特定の時間にわたり患者の皮膚に接触していることができ、または、カムディスク３５１の回転によって皮膚に接触して再び離れる動作を周期的に繰り返す。

刺激要素の構成要素は、ハウジング３５５の中に収容することができる。ハウジング３５５の中には、電子回路および接続コネクタのための空間３５６を設けることができる。さらには、ハウジング３５５の下面に調節リング３５７を取り付けることができ、この調節リング３５７は、ハウジング３５５にねじ込まれており、刺激要素３４０が休止位置にあるとき刺激要素が刺激ユニットの下面から突き出す高さを設定できるようにしている（調節リングによって、刺激要素３４０が休止位置にあるとき調節リングの下面より上に完全に隠れるようにすることもできる）。動作時、刺激要素の下面が患者の皮膚に密着し、例えば適切なスリーブによって患者の身体に固定される。スリーブに加えて、またはスリーブに代えて、片面または両面の医療用粘着テープによって刺激要素を患者の皮膚に取り付けることができる。ハウジング３５５は、例えば電圧などの危険から患者を保護する。

本出願に記載されている刺激要素は、患者に単体として取り付ける、または、いくつかの刺激要素を１つのモジュールに統合することもできる。モジュールは、例えば、複数の刺激要素が固定されたスリーブを備えていることができる。このスリーブを、患者の腕または脚に取り付けることができる。図４７は、それぞれが４つの刺激要素を含んでいるモジュールを合計Ｎ個使用して刺激方法を実行する状況を示している。図４７の左端に示した刺激方法においては、刺激周期Ｔ_ｓｔｉｍの開始時に、すべての刺激要素が、第１の触覚刺激２１、第１の振動刺激２１、または第１の温度刺激２１を印加する。図４７の中央に示した刺激方法においては、１つのモジュールの４つの異なる刺激要素による第１の刺激２１が、それぞれＴ_ｓｔｉｍ／４ずれている。この場合、長さＴ_ｓｔｉｍ／４の時間長それぞれにおいて、各モジュールのただ１つの刺激要素が第１の刺激２１を印加する。図４７の右端に示した刺激方法においては、１つのモジュールの４つの刺激要素が第１の刺激２１を同時に生成するが、異なるモジュールの第１の刺激２１は互いにずれている。

図４７に示した刺激方法すべてにおいて、刺激中に任意の中断を入れることもできる。刺激の中断の長さは、一般には、１つまたは複数の刺激周期Ｔ_ｓｔｉｍである。図４８は、一例としてこの状況を示している。この図に示した刺激方法においては、２つの連続する刺激周期Ｔ_ｓｔｉｍにおいて刺激を行い、次いで、１つの刺激周期Ｔ_ｓｔｉｍの間、刺激を中断する。このパターンが周期的に繰り返される。

さらには、図４７および図４８に示した刺激方法において、個々の刺激要素が第１の刺激２１を生成する順序のランダム化を加えることができ、特に、以下のランダム化が考えられる。
１．刺激周期Ｔ_ｓｔｉｍを単位とし、すべてのモジュールにおいて同一パターンで行われる、刺激順序のランダム化。すなわち、各刺激周期長Ｔ_ｓｔｉｍの開始時において、刺激要素が刺激を生成する順序が決定され（例：刺激要素＃４、刺激要素＃２、刺激要素＃３、刺激要素＃１の順）、この順序がすべてのモジュールに適用される。
２．いくつかの連続する刺激周期Ｔ_ｓｔｉｍのブロックを単位とし、すべてのモジュールにおいて同一パターンで行われる、刺激順序のランダム化。すなわち、図４８に示したいくつかの連続する刺激周期Ｔ_ｓｔｉｍのブロックの開始時（または刺激の中断の後）において、刺激要素が刺激を生成する順序が決定され（例：刺激要素＃４、刺激要素＃２、刺激要素＃３、刺激要素＃１の順）、次の中断までの刺激周期のブロックにおいて、すべてのモジュールにこの順序が適用される。
３．全モジュールにわたり同一パターンで変化させるのではなく、全モジュールのうちの一部のモジュールのみにおいて同一パターンで行われる、刺激順序のランダム化。すなわち、上の項目１または項目２によるランダム化が、特定のモジュール（例：モジュール＃２）においてのみ行われ、残りのモジュールは図４７に示したような挙動をとる。
４．全モジュールにわたり同一パターンで変化させるのではなく、全モジュールのうちの複数のモジュールのみにおいて同一パターンで行われる、刺激順序のランダム化。すなわち、上の項目１または項目２によるランダム化が、２つ以上のモジュール（例：モジュール＃２およびモジュール＃４）のみにおいて行われ、残りのモジュールは図４７に示したような挙動をとる。
５．異なるモジュールにおいて互いに無関係に行われる、刺激順序のランダム化。すなわち、刺激要素が刺激を生成する順序は、モジュールごとに、刺激周期Ｔ_ｓｔｉｍを単位として、または２つの中断の間のいくつかの連続する刺激周期Ｔ_ｓｔｉｍのブロックを単位として、他のモジュールには無関係に決定される。

図４９は、第１の触覚刺激２１、第１の振動刺激２１、第１の温度刺激２１のうちの１つまたは複数を生成する装置のブロック回路図を概略的に示している。この装置は、それぞれがｎ個の刺激要素を有するｎ個のモジュールと、ｎ個のセンサとを含んでいる。モジュールおよびセンサは、接続線を介して、または無線（例えばＷＰＡＮ（無線パーソナルエリアネットワーク））を介して、接続モジュール３６０に接続されており、この接続モジュール３６０は、コンピュータ３６１（例えばノートブック）および外部装置３６２に接続することができる。すべてのモジュールおよびセンサを必ずしも同時に使用する必要はなく、刺激の種類に応じて、一部のみを使用することもできる。モジュールもしくはセンサまたはその両方には、電池または充電式電池によって電流を供給することができ、したがってモジュールもしくはセンサは中央の電源から独立している。使用者（例えば医者）は、コンピュータ３６１に格納されている適切なソフトウェアによって、刺激方法を選択し、その刺激方法のパラメータを設定することができる。

モジュールに組み込まれている刺激要素の制御は、コンピュータ３６１を介して行うことができる。あるいはこれに代えて、各モジュールに制御ユニット１０を組み込んで（図５０Ａを参照）、制御ユニット１０はそれぞれのモジュールの刺激要素の制御を担当する。これによって、モジュールの実質的に独立した動作が可能になる。さらには、刺激要素ごとに専用の制御ユニット１０を設けることができる（図５０Ｂを参照）。これによって、刺激要素の動作のバリエーションが最大になるが、モジュールの重量および寸法が増大する。さらなる代替形態として、中央の制御ユニット１０を接続モジュール３６０内に配置することができる（図５０Ｃを参照）。この場合の利点として、モジュールの重量およびサイズが小さく、製造コストが安価である。しかしながら、この実施形態においては、接続モジュール３６０から独立してモジュールを動作させることができない。

図５１は装置５１００を概略的に示しており、この装置５１００は、例えば上述したように第１の触覚刺激２１、第１の振動刺激２１、第１の温度刺激２１のうちの１つまたは複数を印加する刺激要素３１１〜３１４を有する第１の刺激ユニットと、非特効性の第２の刺激を印加する第２の刺激ユニット１２とを備えている。患者は、刺激要素３１１〜３１４を、関与する身体部分の領域（例えば内臓器官の場合には対応する「知覚過敏帯」）において担持する。この実施形態においては、刺激要素３１１〜３１４は患者の腕に取り付けられている。装置５１００は、第２の刺激ユニット１２として、図４Ａおよび図４Ｂに示した時計型条件付け装置を有する。これに代えて、非特効性の第２の刺激は、別の設計の第２の刺激ユニット１２によって生成することもできる。

Claims (11)

1. 装置（１００）であって、
   − 第１の刺激（２１）を生成する第１の刺激ユニット（１１）であって、前記第１の刺激（２１）が、患者に印加されたとき、前記患者の脳もしくは脊髄またはその両方におけるニューロンの病的に同期した活動を抑制する、前記第１の刺激ユニット（１１）と、
   − 第２の視覚刺激（２２）、第２の聴覚刺激（２２）、第２の触覚刺激（２２）、第２の振動刺激（２２）、第２の温度刺激（２２）のうちの１つまたは複数を生成する第２の刺激ユニット（１２）と、
   − 前記第１の刺激ユニット（１１）および前記第２の刺激ユニット（１２）を制御する制御ユニット（１０）と、
   を備えており、
   − 前記第１の刺激ユニット（１１）および前記第２の刺激ユニット（１２）が非侵襲性の刺激ユニットであり、
   − 前記第１の刺激（２１）および前記第２の刺激（２２）の生成が、第１の動作モードまたは第２の動作モードにおいて選択的に行われ、
   − 前記制御ユニット（１０）が、前記第１の刺激ユニット（１１）および前記第２の刺激ユニット（１２）を次のように制御する、すなわち、前記第１の動作モードにおいては、前記第２の刺激（２２）の少なくとも６０％の生成が、前記第１の刺激（２１）の生成に時間的に連結されており、前記第２の動作モードにおいては、前記第２の刺激（２２）の少なくとも６０％の生成が、前記第１の刺激（２１）の生成なしに行われる、ように制御する、
   装置（１００）。
2. 前記第１の刺激（２１）が、視覚刺激、聴覚刺激、触覚刺激、振動刺激、温度刺激のうちの１つまたは複数である、
   請求項１に記載の装置（１００）。
3. 前記第２の刺激（２２）が、単独で印加されたとき、脳もしくは脊髄またはその両方におけるニューロンの病的に同期した活動の抑制をもたらさない、
   請求項１または請求項２に記載の装置（１００）。
4. 前記第１の刺激ユニット（１１）が透過メガネを備えており、前記透過メガネが、複数の光源、音響発生器、直流モータ、発振コイル、圧電変換器、電気活性高分子、加熱素子、冷却素子、赤外光源のうちの１つまたは複数を有する、
   請求項１から請求項３のいずれかに記載の装置（１００）。
5. ニューロンの病的に同期した活動を再現する測定信号（２５）を記録する測定ユニット（１５）、
   を備えている、
   請求項１から請求項４のいずれかに記載の装置（３００）。
6. 前記測定信号（２５）が所定の第１のしきい値を超える場合、前記制御ユニット（１０）が前記第１の刺激（２１）の数を増大させ、前記第１の刺激（２１）の生成が前記第２の刺激（２２）の生成に時間的に連結されている、
   請求項５に記載の装置（３００）。
7. 前記測定信号（２５）が所定の第２のしきい値を超える場合、前記制御ユニット（１０）が、前記第２の動作モードから前記第１の動作モードに変更し、
   特に、前記第１のしきい値が前記第２のしきい値よりも小さい、
   請求項５または請求項６に記載の装置（３００）。
8. 前記第１の刺激ユニット（１１）が、前記測定信号（２５）を第１の刺激（２１）に変換する、または、前記測定信号（２５）を、そのさらなる処理の後に第１の刺激（２１）に変換する、
   請求項５から請求項７のいずれかに記載の装置（３００）。
9. 前記第１の刺激（２１）が第１の時間間隔（Δｔ_１）において生成され、前記第２の刺激（２２）が第２の時間間隔（Δｔ_２）において生成され、
   前記第１の動作モードにおいて、前記第２の時間間隔（Δｔ_２）の少なくとも６０％が前記第１の時間間隔（Δｔ_１）の１つと時間的に重なっている、
   請求項１から請求項８のいずれかに記載の装置（１００）。
10. 前記第１の時間間隔（Δｔ_１）の１つと前記第２の時間間隔（Δｔ_２）の１つとの時間的な重なり（Δｔ_１２）が、前記第２の時間間隔（Δｔ_２）の持続時間の少なくとも１０％である、
    請求項９に記載の装置（１００）。
11. 前記第１の刺激ユニット（１１）が、前記第１の刺激（２１）を前記患者に印加する複数の刺激要素を備えており、前記第１の刺激（２１）が、病的に同期した振動性の活動を有するニューロン集団を刺激したときにニューロン集団の振動性の活動の位相をリセットするようにされている、
    請求項１から請求項１０のいずれかに記載の装置（１００）。

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