DE102005014383A1

DE102005014383A1 - Impulsstimulationsvorrichtung und Verfahren, mit deren Hilfe unerwünschte Synchronisierung ausgeschaltet oder gesteuert werden kann

Info

Publication number: DE102005014383A1
Application number: DE102005014383A
Authority: DE
Original assignee: Forschungszentrum Juelich GmbH
Current assignee: Forschungszentrum Juelich GmbH
Priority date: 2005-03-24
Filing date: 2005-03-24
Publication date: 2006-09-28

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Impulsstimulationsvorrichtung, umfassend Mittel zur elektrischen Tiefenhirnstimulation. Erfindungsgemäß umfasst die Vorrichtung Mittel zur elektrischen Tiefenhirnstimulation, die eine wiederholte Verabreichung ein und desselben Impulstyps aus der Gruppe von Einfach-, Doppel-, verrauschten Doppel-, und Dreifachpulsen bewirken. Mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung kann eine unerwünschte Synchronisierung neuronaler Hirnaktivität ausgeschaltet oder gesteuert werden und neurologische Erkrankungen, wie etwa Parkinson, Epilepsie und essentieller Tremor, behandelt werden.

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Man hat herausgefunden, dass der in Zusammenhang mit der Parkinsonschen Krankheit stehende Tremor und der essentielle Tremor auf das pathologische gleichzeitige Feuern von Neuronenverbänden zurückzuführen ist; Llinas, R., und Jahnsen, H., "Electrophysiology of Mammalian Thalamic Neurons Invitro", in: Nature, 297 (5865), 406–408 (1982); Volkmann, J., Joliot, M., et al., "Central Motor Loop Oscillations in Parkinsonian Resting Tremor Revealed by Magnetoencephalograpy", in: Neurology, 46 (5), 1359–1370 (1996); Elble, R. J., und Koller, W. C., Tremor, Johns Hopkins University Press, Baltimore, 1990 (die alle in ihrer Gesamtheit hierin durch Verweis aufgenommen sind). Derzeit wird ein wirksames, als Tiefenhirnstimulation (DBS) bezeichnetes Therapieverfahren angewendet, bei dem eine ständige hochfrequente (HF) (> 100 Hz) periodische Impulsfolge über Elektroden (Leitungen), die im definierten Ziel im Hirn implantiert sind, abgegeben wird. Während der Hochfrequenz-DBS wird jedoch das individuelle Feuern der Neuronen auf unphysiologische Weise unterdrückt; McIntyre, C. C., Savasta, M., et al., "Uncovering the Mechanism(s) of Action of Deep Brain Stimulation: Activation, Inhibition or Both", in: Clinical Neurophysiology, 115 (6), 1239–1248, 2004 (das in seiner Gesamtheit hierin durch Verweis aufgenommen ist). Dies führt zu einer Anpassung der stimulierten neuronalen Netzwerke, weshalb üblicherweise im Laufe der Behandlung eine Steigerung der Amplitude der Stimulation notwendig wird, und die Ausbreitung von stärkeren Stromimpulsen kann zu einigen ernstzunehmenden Nebenwirkungen führen; Volkmann, J., "Deep Brain Stimulation for the Treatment of Parkinson's Disease", in: Journal of Clinical Neurophysiology", 21 (1), 6–17, 2004 (auf das insgesamt verwiesen wurde).

Deshalb wird nun ein anderer Therapieansatz mit sanften und effizienten Stimulationsverfahren, basierend auf einer stochastischen Neueinstellung der Phasen, vorgeschlagen: Anstelle des einfachen Unterdrückens des Neuronenfeuerns im Schrittmacher-ähnlichen Zellenverband zielen die neuen Stimulationsverfahren auf die Desynchronisierung der pathologisch synchronisierten Feuerung des Schrittmachers auf bedarfsgesteuerte Weise ab. Einige auf Desynchronisierung zielende Stimula tionsmethoden, die Einfach- und Doppelimpulse verwenden, wurden in den Studien über idealisierte Oszillatoren vorgeschlagen, bei denen die Dynamik eines jeden Neurons durch nur eine Variable, die Phase seiner Schwingung, repräsentiert ist; Tass, P., "Phase Resetting in Medicine and Biology, Stochastic Modeling and Data Analysis", Springer, Berlin, 1999; Tass, P. A., "Effective Desynchronisation by Means of Double-Pulse Phase Resetting", in: Europhys. Lett., 53, 15–21, 2001.

Derzeit sind "primitive" Impulsstimulatoren auf der Grundlage von empirischen Regeln und einfachen Impulsformen konzipiert, was ihre Anwendbarkeit einschränkt. Was nun einige Ausführungsformen der Stimulationsvorrichtung und des -verfahrens der vorliegenden Erfindung betrifft, so beinhalten diese Ausführungsformen wichtige Eigenschaften biologischer Rhythmen, die von medizinischer Bedeutung sind, wie etwa Änderungen der Amplitude, die transiente Dynamik, Heterogenitäten, Eigenrauschen und Drift. Leitlinien zur Auswahl der Stimulationsparameter, wie etwa die Impulsdauer, Ein- und Ausschaltzeit, Schwellenwerte für wiederholtes Auslösen des Impulses usw., werden spezifiziert.

KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Impulsstimulationsvorrichtung und ein Verfahren, mit deren Hilfe die unerwünschte Synchronisierung ausgeschaltet oder gesteuert werden kann und, im Besonderen, mit deren Hilfe eine elektrische Tiefenhirnstimulation zur effizienten Behandlung von neurologischen Erkrankungen, wie etwa Parkinson, Epilepsie und essentiellem Tremor, erreicht werden kann.

Die verschiedenen Ausführungsformen der Vorrichtung und des Verfahrens der vorliegenden Erfindung betreffen die Konstruktion eines neuen Impulsstimulators zur Desynchronisierung einer unerwünschten synchronisierten Population von Oszillatoren, beispielsweise dem pathologischen synchronen Feuern von Neuronen aufgrund von Störungen des zentralen oder peripheren Nervensystems. Die Verfahren und Vorrichtungen umfassen die wiederholte und periodische Abgabe ein und desselben Impulstyps, bei dem es sich um einen Einfach-, Doppel-, einen rauschigen Doppel- und einen Dreifachimpuls handeln kann, mit niedriger Frequenz oder auf bedarfsgesteuerte Weise an den Zellenverband. Beim Einfachimpuls-Stimulationsverfahren beträgt die Impulsdauer nur einige Prozent der Zyklusperiode (eines einzelnen Elements oder einer kollektiven Schwingung), und es wird eine passende, relativ kleine Auslösungszeitspanne benötigt, die empirisch (oder aus der von einem einzelnen Oszillator erhaltenen Phasen-Reaktionskurve) ermittelt werden kann. Beim Doppelimpulsverfahren kann der erste Impuls in etwa doppelt so stark wie der zweite sein, der jenem im Einfachimpulsverfahren eingesetzten entspricht und der jederzeit je nach Notwendigkeit eingesetzt werden kann. Die Dauer der Pause zwischen den zwei Impulsen sollte mindestens einige Zyklusperioden lang sein. Bei der rauschigen Doppelimpulsstimulation wird dem ersten Impuls des Doppelimpulses ein Rauschen mit einer optimierten Rauschintensität hinzugefügt. Bei der Dreifachimpulsstimulation wird ein zusätzlicher Impuls zwischen den beiden Impulsen des Doppelimpulses eingeschoben; dieser mittlere Impuls weist hinsichtlich der Impulsintensität und der Dauer ähnliche Werte wie der zweite Impuls des Doppelimpulses auf, wird aber zu einem etwas anderen Zeitpunkt im leicht veränderten Zyklus abgegeben.

Bei verschiedenen Ausführungsformen der Vorrichtung und des Verfahrens der vorliegenden Erfindung können während der Desynchronisierung die normalen Schwingungen aller einzelnen Elemente aufrechterhalten werden. Werden diese Impulswellenformen bei der Tiefenhirnstimulation eingesetzt, so wird die Dynamik des Netzwerks wieder stark an seine desynchronisierte, d. h. physiologische, Arbeitsweise angeglichen; Nini, A., Feingold, A., et al., "Neurons in the Globus-Pallidus Do Not Show Correlated Activity in the Normal Monkey, but Phase-Locked Oscillations Appear in the Mptp Model of Parkinsonism", in Journal of Neurophysiology, 74 (4), 1800–1805, 1995 (was hiermit in seiner Gesamtheit hierin durch Verweis aufgenommen ist). Im Gegensatz dazu verändert die herkömmliche HF-DBS die Dynamik der betroffenen Populationen sehr stark, indem beispielsweise das Feuern der Neuronen blockiert wird. Somit könnten diese neuen Desynchronisierungs-Stimulationsverfahren die Grenzen der herkömmlichen HF-DBS, wie etwa eingeschränkte oder abnehmende therapeutische Wirkung sowie Nebenwirkungen, überwinden. Zudem kann die Frequenz der zur Desynchronisierung abgegebenen Impulse deutlich ver ringert werden (das derzeitige Stimulationsverfahren setzt eine fast um das 20fache höhere Frequenz als die des Tremors ein).

KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die verschiedenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen eine Vielzahl an Komponenten und Anordnungen von Komponenten sowie mehrere Schritte und Reihungen von Schritten, deren Ausführungsformen hierin offenbart und in den beigefügten Zeichnungen veranschaulicht sind, in denen:
1 diagrammatisch einen Einfachimpulsstimulations-Wellenformgenerator gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung veranschaulicht;
2 ein Flussdiagramm ist, das das Verfahren der Einfachimpulsstimulation gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung veranschaulicht;
3 graphisch die gemäß den in 2 offenbarten Verfahren erzeugten Wellenformen veranschaulicht;
4 graphisch die kollektiven und individuellen Signale eines Verbands elektrochemischer Oszillatoren von nach einem als Beispiel dienenden Stimulus, der gemäß dem in 2 offenbarten Verfahren erzeugt wurde, veranschaulicht (der Stimulus wurde bei t = 0 s angelegt, Impulsdauer = 1/20 der Zyklusperiode, die Impulsamplitude war relativ niedrig);
5A graphisch die mittlere Ordnung, ein Maß des Grads des Synchronismus (wie nachstehend beschrieben wird), nach einem als Beispiel dienenden Stimulus, der gemäß dem in 2 offenbarten Verfahren erzeugt wurde, als Funktion der Impulsdauer der Wellenform in der Ausführungsform der elektrochemischen Oszillatoren veranschaulicht;
5B graphisch die mittlere Ordnung nach einem als Beispiel dienenden Stimulus, der gemäß dem in 2 offenbarten Verfahren erzeugt wurde, als Funktion des Stimulationszeitpunkts in der Ausführungsform der elektrochemischen Oszillatoren veranschaulicht;
6 graphisch die kollektiven und individuellen Signale eines Verbands elektrochemischer Oszillatoren bei der bedarfsgesteuerten wiederholten Anlegung eines als Beispiel dienenden Stimulus, der gemäß dem in 2 offenbarten Verfahren erzeugt wurde, veranschaulicht (der Stimulus setzte bei t = 0 s ein); die durchschnittliche Frequenz der Impulsabgabe war f_s = 2,7/100 s;
7 diagrammatisch einen Doppelimpuls-/rauschigen Doppelimpuls-/Dreifachimpuls-Wellenformgenerator gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung veranschaulicht;
8 ein Flussdiagramm ist, das das Doppelimpuls-Stimulationsverfahren gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung veranschaulicht;
9 graphisch die gemäß den in 8 offenbarten Verfahren erzeugten Wellenformen veranschaulicht;
10 graphisch die kollektiven und individuellen Signale eines Verbands elektrochemischer Oszillatoren bei der bedarfsgesteuerten wiederholten Anlegung eines als Beispiel dienenden Stimulus, der gemäß dem in 8 offenbarten Verfahren erzeugt wurde, veranschaulicht (der Stimulus setzte bei t = 0 s ein); die durchschnittliche Frequenz der Impulsabgabe war f_s = 2,31/100 s;
11 ein Flussdiagramm ist, das das Dreifachimpuls-Stimulationsverfahren gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung veranschaulicht;
12 graphisch die gemäß den in 11 offenbarten Verfahren erzeugten Wellenformen veranschaulicht;
13 graphisch die kollektiven und individuellen Signale eines Verbands elektrochemischer Oszillatoren bei der bedarfsgesteuerten wiederholten Anlegung eines als Beispiel dienenden Stimulus, der gemäß dem in 11 offenbarten Verfahren erzeugt wurde, veranschaulicht (der Stimulus setzte bei t = 0 s ein), die durchschnittliche Frequenz der Impulsabgabe war f_s = 1,69/100 s;
14 ein Flussdiagramm ist, das das Dreifachimpuls-Stimulationsverfahren gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung veranschaulicht;
15 graphisch die gemäß den in 14 offenbarten Verfahren erzeugten Wellenformen veranschaulicht; und
16 graphisch die kollektiven und individuellen Signale eines Verbands elektrochemischer Oszillatoren bei der bedarfsgesteuerten wiederholten Anlegung eines als Beispiel dienenden Stimulus, der gemäß dem in 14 offenbarten Verfahren erzeugt wurde, veranschaulicht (der Stimulus setzte bei t = 0 s ein), die durchschnittliche Frequenz der Impulsabgabe war f_s = 1,25/100 s.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Mit Bezug auf die 1 und 7 ist ein Stimulationswellenformgenerator G für ein Einfachimpulsverfahren bzw. ein Mehrfachimpulsverfahren, wie beispielsweise Doppel-, Dreifach- oder rauschende Doppelimpulse, diagrammatisch veranschaulicht. Die Hardware des Generators G darf herkömmlich sein. Auch wird bei der Anlegung einer Tiefenhirnstimulation zur Behandlung von Parkinson-induziertem Tremor eine herkömmliche Elektrode E, beispielsweise eine Mikroelektrode aus Metall oder eine Mehrfachkontaktelektrode, an die gewünschte Stelle im Gehirn eingeführt (in 1 und 7 als "Zielbereich/synchronisierte Population" gekennzeichnet). Der Generator G selbst kann außerhalb des stimulierten Systems bleiben. Bei der Einfachimpulsstimulation (1) kann dieselbe Hardware E oder eine separate Hardware an geeigneten Stellen verwendet werden, um die Informationen des kollektiven Signals, das als Rückkopplung an den Generator G verwendet wird, zu erhalten.
Im Unterschied zu bekannten Generatoren ist der Stimulationswellenformgenerator G so konfiguriert oder programmiert, dass er neuartige und nicht offensichtliche Stimulationswellenformen gemäß den verschiedenen Ausführungsformen der Erfindung erzeugt.
Ein Verfahren zur Erzeugung einer ersten Wellenform bei der Einfachimpulsstimulation gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung unter Verwendung des Generators G aus 1 ist in 2 offenbart. Ein Beispiel für eine erste Wellenform, die gemäß dem in 2 beschriebenen Verfahren erzeugt wurde, ist in 3 veranschaulicht. Mit Bezug auf die 2 und 3 umfasst das Verfahren der Einfachimpulsstimulation einen Schritt S100 zur Erzeugung eines relativ kurz dauernden Impulses mit niedriger Amplitude. Die Wirkung dieses Impulses ist die Desynchronisierung der Population, also des Senkens der Amplitude des kollektiven Signals, während jene aller individuellen Elemente aufrechterhalten bleibt.
Der Impuls ist im Vergleich zur Zyklusperiode kurz. Beispielsweise beträgt die Impulsdauer in der Ausführungsform der elektrochemischen Oszillatoren nur 1/20 der Periode der individuellen Schwingung (vgl. 3). Dieser Impuls sollte in einer passenden Spanne des Zyklus angelegt werden, um den besten Desynchronisierungseftekt zu erzielen, beispielsweise sollte in der Ausführungsform der Impuls bei etwa 0,35 des kollektiven Stromzyklus (0 und 1 entsprechen den Peaks des Zyklus) angelegt werden. Der Wert für diesen passenden Stimulationszeitpunkt kann empirisch ermittelt werden, und ist er erst bekannt, kann – bei der wiederholten Anlegung desselben Impulses – der passende Stimulationszeitpunkt eines jeden Impulses durch programmierbare Ermittlung über die Rückkopplungsschleife, an der die Messung des kollektiven Signals erfolgt, bestimmt werden (wie in 1 gezeigt wird).
4 veranschaulicht graphisch die kollektiven und individuellen Signale eines Verbands von elektrochemischen Oszillatoren vor und nach der Einfachimpulsstimu lation gemäß dem in 2 offenbarten Verfahren. Wie zu sehen ist, nimmt die Amplitude des kollektiven Signals (das Ausmaß der Synchronisierung) kurz nach dem Impuls ab, während jene der individuellen ihre ursprüngliche Schwingung mit hoher Amplitude nach zwei Zyklen beibehalten hat. Diese Unterdrückung des Synchronismus kann für bis zu 15 Zyklen aufrechterhalten werden, bevor es zu einer Resynchronisierung, also dem Anstieg der Amplitude des kollektiven Signals, kommt.
5A veranschaulicht graphisch die Wirkung der Impulsdauer des Einfachimpulses gemäß dem in 2 offenbarten Verfahren auf die mittlere Ordnung nach dem Impuls in der Ausführungsform der elektrochemischen Oszillatoren. Das Konzept der momentanen Ordnung und das Verfahren zu deren Berechnung sind in Pikovsky, A. S., Rosenblum, M. G., und Kurths, J., "Synchronization: A Universal Concept in Nonlinear Science", Cambridge University Press, 2001, und Kiss, I. K., Zhai, Y. M., et al., "Emergin Coherence in a Population of Chemical Oscillators", in: Science, 296, 1676–1678, 2002, beschrieben (die hiermit in ihrer Gesamtheit hierin durch Verweis aufgenommen sind). Zu erkennen ist, dass eine optimale Impulsdauer von 4,4% des Zyklus vorlag und dass die Desynchronisierungswirkung des Einfachimpulses recht empfindlich auf diesen Impulsparameter reagierte.
5B veranschaulicht graphisch die Wirkung des Stimulationszeitpunkts des Einfachimpulses gemäß dem in 2 offenbarten Verfahren auf die mittlere Ordnung nach dem Impuls in der Ausführungsform der elektrochemischen Oszillatoren. Zu erkennen ist, dass der Einfachimpuls in der Desynchronisierung des Verbands äußerst wirksam sein kann, wenn er zum passenden Stimulationszeitpunkt bei etwa 0,36 in Bruchteilen des Zyklus angelegt wird.
6 veranschaulicht graphisch die kollektiven und individuellen Signale eines Verbands von elektrochemischen Oszillatoren bei einer bedarfsgesteuerten wiederholten Anlegung (wie nachstehend beschrieben wird) der Einfachimpulsstimulation, die gemäß dem in 2 offenbarten Verfahren erzeugt wurde. Wie zu entnehmen ist, kann die Amplitude des kollektiven Signals bei einem niedrigen Wert gehalten werden, ohne dabei die individuellen Schwingungen deutlich zu beeinträchtigen.
Ein Verfahren zur Erzeugung einer ersten Wellenform in der Doppelimpulsstimulation gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung unter Verwendung des Generators G aus 7 ist in 8 offenbart. Ein Beispiel für eine erste Wellenform, die gemäß dem in 8 beschriebenen Verfahren erzeugt wurde, ist in 9 veranschaulicht. Mit Bezug auf die 8 und 9 umfasst das Verfahren der Doppelimpulsstimulation einen Schritt S200 zur Erzeugung eines relativ lange dauernden Impulses mit hoher Amplitude. Die Wirkung dieses stärkeren Impulses besteht darin, die Phase des kollektiven Signals unabhängig vom ursprünglichen dynamischen Zustand auf einen festgelegten Wert neu einzustellen. Beispielsweise stellt dieser Impuls in der Ausführungsform der elektrochemischen Oszillatoren die Phase auf etwa 0,7 des kollektiven Stromzyklus ein (0 und 1 entsprechen den Peaks des Zyklus). Der erste Impuls kann zu jedem beliebigen Zeitpunkt des Zyklus angelegt werden. Auf den Schritt S200 folgt im Zuge des Verfahrens mit dem Schritt S210 eine Pause ohne Stimulationsamplitude. Die Dauer der Pause beläuft sich auf mindestens einige Zyklusperioden, wie 9 zu entnehmen ist, und sollte mit dem Moment des passenden Desynchronisierungs-Stimulationszeitpunkts enden. Nach dem Schritt S210 umfasst das Verfahren einen Schritt S220, um einen relativ kurz dauernden Impuls mit niedriger Amplitude zu senden, woraufhin die Amplitude der Wellenform zu 0 zurückkehrt. Dieser schwächere Impuls soll die Population desynchronisieren.
Der erste Impuls der Doppelimpulsstimulation ist im Vergleich zum zweiten Impuls relativ lang und weist eine höhere Amplitude auf. Beispielsweise ist in der Ausführungsform der elektrochemischen Oszillatoren der erste Impuls, was die Dauer betrifft, fast 5 Mal so lang und, was die Amplitude betrifft, doppelt so groß. Beim Doppelimpuls-Stimulationsverfahren ist eine lange Pause notwendig, beispielsweise dauert die Pause in der Ausführungsform der elektrochemischen Oszillatoren länger als 5 Zyklusperioden. Die passende Dauer der Pause sollte so bestimmt werden, dass der folgende zweite Impuls beim optimierten Desynchronisierungs-Stimulationszeitpunkt angelegt wird. Die Dauer der Pause T₁₂ kann empirisch bestimmt werden. Eine Schätzung für T₁₂ kann aus der bevorzugten Anzahl (N) der Zyklen zwischen zwei Impulsen, der neu eingestellten Phase (P₁) des ersten Impulses und des Desynchronisierungs-Stimulationszeitpunkts (P₂) des zweiten Impulses als T₁₂ = [N + (1 – P₁) + P₂] × Zyklusperiode vorgenommen werden. Somit gilt beispielsweise in der Ausführungsform T₁₂ = [5 + (1 – 0,7) + 0,3] × Zyklusperiode = 5,6 × Zyklusperiode.
10 veranschaulicht graphisch die kollektiven und individuellen Signale eines Verbands von elektrochemischen Oszillatoren in einer bedarfsgesteuerten wiederholten Anwendung der Doppelimpulsstimulation, die gemäß dem in 8 offenbarten Verfahren erzeugt wurde. Es ist zu erkennen, dass die Amplitude des kollektiven Signals auf einem niedrigen Wert gehalten werden kann, ohne die individuellen Oszillatoren deutlich zu beeinträchtigen. Der Vorteil des Doppelimpulsverfahrens liegt darin, dass keine Messung des kollektiven Signals notwendig ist, da der erste Impuls eines jeden Doppelimpulses zu einem beliebigen Zeitpunkt angelegt werden kann.
Ein Verfahren zur Erzeugung einer ersten Wellenform in der Dreifachimpulsstimulation gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung unter Verwendung des Generators aus 7 ist in 11 offenbart. Ein Beispiel für eine erste Wellenform, die gemäß dem in 11 beschriebenen Verfahren erzeugt wurde, ist in 12 veranschaulicht. Mit Bezug auf die 11 und 12 umfasst das Verfahren der Dreifachimpulsstimulation einen Schritt S300, um einen relativ lang andauernden Impuls mit hoher Amplitude zu erzeugen. Die Wirkung dieses stärkeren Impulses besteht darin, die Phase des kollektiven Signals unabhängig vom ursprünglichen dynamischen Zustand auf einen festgelegten Wert neu einzustellen. Dieser erste Impuls kann zu jedem beliebigen Zeitpunkt des Zyklus angelegt werden. Auf den Schritt S300 folgt im Zuge des Verfahrens ein Schritt S310 einer Pause ohne Stimulationsamplitude. Die Dauer der Pause kann sich auf mehrere Zyklusperioden belaufen, wie 12 zu entnehmen ist, und sollte zu einem Zeitpunkt enden, der nahe beim passenden Desynchronisierungs-Stimulationszeitpunkt liegt, diesem jedoch nicht entsprechen. Nach dem Schritt 310 umfasst das Verfahren einen Schritt S320, um einen relativ kurz dauernden Impuls mit niedriger Amplitude zu senden. Dieser mittlere, schwächere Impuls mindert den Grad des Synchronismus der Population leicht, ohne die durch den ersten, stärkeren Impuls erreichte Neueinstellung der Phase zu beeinträchtigen.
Auf den Schritt S320 folgt im Zuge des Verfahrens ein Schritt S330 einer Pause ohne Stimulationsamplitude. Die Dauer der Pause kann sich auf mehrere Zyklusperioden belaufen, wie 12 zu entnehmen ist, und sollte mit dem Moment des passenden Desynchronisierungs-Stimulationszeitpunkts enden. Nach dem Schritt S330 umfasst das Verfahren einen Schritt S340, um eine relativ kurz dauernden Impuls mit niedriger Amplitude zu senden, woraufhin die Amplitude der Wellenform zu 0 zurückkehrt. Dieser schwächere Impuls soll die Population desynchronisieren.
13 veranschaulicht graphisch die kollektiven und individuellen Signale eines Verbands von elektrochemischen Oszillatoren in einer bedarfsgesteuerten wiederholten Anwendung der Dreifachimpulsstimulation, die gemäß dem in 11 offenbarten Verfahren erzeugt wurde. Es ist zu erkennen, dass die Amplitude des kollektiven Signals auf einem niedrigen Wert gehalten werden kann, ohne die individuellen Oszillatoren deutlich zu beeinträchtigen. Wie auch beim Doppelimpulsverfahren ist bei der Dreifachimpulsstimulation keine Messung des kollektiven Signals notwendig, da der erste Impuls eines jeden Dreifachimpulses zu einem beliebigen Zeitpunkt angelegt werden kann. Zudem kann entnommen werden, dass die Impulsfrequenz des Dreifachimpulsverfahrens im Vergleich zu der des Doppelimpulsverfahrens um 27% gesenkt wurde, da jeder Dreifachimpuls die Population auf effizientere Weise desynchronisieren kann.
Ein Verfahren zur Erzeugung einer ersten Wellenform in der rauschigen Doppelimpulsstimulation gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung unter Verwendung des Generators aus 7 ist in 14 offenbart. Ein Beispiel für eine erste Wellenform, die gemäß dem in 14 beschriebenen Verfahren erzeugt wurde, ist in 15 veranschaulicht. Mit Bezug auf die 14 und 15 umfasst das Verfahren der rauschigen Doppelimpulsstimulation einen Schritt S400 zur Erzeugung eines relativ lange dauernden Rauschimpulses mit hoher Amplitude. Die Wirkung dieses stärkeren Impulses besteht darin, die Phase des kollektiven Signals unabhängig vom ursprünglichen dynamischen Zustand auf einen festgelegten Wert neu einzustellen. In der Zwischenzeit mindert das hinzugefügte Rauschen den Grad des Synchronismus der Population leicht, ohne die Neueinstellung der Phase zu beeinträchtigen. Der erste Impuls kann zu jedem beliebigen Zeitpunkt des Zyklus angelegt werden. Auf den Schritt S400 folgt im Zuge des Verfahrens ein Schritt S410 einer Pause ohne Stimulationsamplitude. Die Dauer der Pause beläuft sich auf mindestens einige Zyklusperioden, wie 15 zu entnehmen ist, und sollte mit dem Moment des passenden Desynchronisierungs-Stimulationszeitpunkts enden. Nach dem Schritt S410 umfasst das Verfahren einen Schritt S420 zur Sendung eines relativ kurz dauernden Impulses mit niedriger Amplitude, woraufhin die Amplitude der Wellenform zu 0 zurückkehrt. Dieser schwächere Impuls soll die Population desynchronisieren.
Das Rauschen kann über die Impulsamplitude des ersten Impulses gelegt werden. Die Rauschamplitude muss optimiert werden. Beispielsweise liefert in der Ausführungsform der elektrochemischen Oszillatoren eine Rauschamplitude von 30% des ursprünglichen ersten Impulses in der Doppelimpulsstimulation die beste desynchronisierende Wirkung.
16 veranschaulicht graphisch die kollektiven und individuellen Signale eines Verbands von elektrochemischen Oszillatoren in einer bedarfsgesteuerten wiederholten Anwendung der rauschigen Doppelimpulsstimulation, die gemäß dem in 14 offenbarten Verfahren erzeugt wurde. Es ist zu erkennen, dass die Amplitude des kollektiven Signals auf einem niedrigen Wert gehalten werden kann, ohne die individuellen Oszillatoren deutlich zu beeinträchtigen. Wie auch beim Doppelimpulsverfahren ist bei der Dreifachimpulsstimulation keine Messung des kollektiven Signals notwendig, da der erste Impuls eines jeden rauschigen Doppelimpulses zu einem beliebigen Zeitpunkt angelegt werden kann. Zudem kann entnommen werden, dass die Impulsfrequenz des rauschigen Doppelimpulsverfahrens im Vergleich zu der des Doppelimpulsverfahrens um 46% gesenkt wurde, da jeder rauschige Doppelimpuls die Population auf effizientere Weise desynchronisieren kann.
All diese neuen Stimulatoren können eine synchronisierte Oszillatorpopulation wirksam desynchronisieren und finden in der Tiefenhirnstimulation, welche im Gehirn ein gesetzte Elektroden verwendet, Anwendung. Das wiederholte Anlegen eines Impulses ist in derartigen Anwendungen notwendig. Die wiederholte Anlegung derselben Impulswellenform kann auf bedarfsgesteuerte Weise ausgeführt werden, d. h. der nächste Impuls kann automatisch ausgelöst werden, sobald der Grad des Synchronismus der Population über einem vorher festgelegten Schwellenwert liegt. Deshalb muss eine diagnostische Messung des Desynchronisierungsziels vorgenommen werden, um eine Rückkopplungsschleife zwischen dem Stimulationsgenerator G und dessen Hardware zu bilden; beispielsweise muss bei der Anwendung der Tiefenhirnstimulation eine Messung bezüglich der pathologisch synchronisierten Hirnaktivität erstellt werden.
Eine andere Möglichkeit der Anwendung der Impulsstimulation beinhaltet die Verwendung einer festgelegten Abgabefrequenz. Beim Einfach- und beim Doppelimpulsverfahren können zwei unterschiedliche festgelegte Abgabefrequenzen eingesetzt werden. Zu Beginn der Stimulation können die ersten Impulse häufiger ausgelöst werden, da die Effizienz der anfänglichen Impulse (wie in den 6 und 10 anhand der Ausführungsform gezeigt ist) niedriger ist. Nach dieser Anfangszeitspanne kann eine niedrigere Frequenz eingesetzt werden. Beim Dreifach- und beim rauschigen Doppelimpulsverfahren besteht kein Bedarf an einer höheren Anfangsabgabefrequenz.
Die Abgabefrequenz der wiederholten Impulsstimulation ist im Vergleich zur Frequenz der individuellen oder kollektiven Schwingung relativ niedrig. Beispielsweise kann in der Ausführungsform der elektrochemischen Oszillatoren die Abgabefrequenz ein Mal pro 10 Zyklen und ein Mal pro 15 oder 20 Zyklen beim Einfach- bzw. den Mehrfachimpulsverfahren betragen. Im Gegensatz dazu wird bei der derzeitigen Tiefenhirnstimulation ein periodisches Stimulationssignal mit deutlich höherer Frequenz eingesetzt, so beträgt beispielsweise die Frequenz bei der DBS zur Behandlung von durch Parkinson bedingtem Tremor 100 Hz oder mehr, was 20-fachiger Frequenz des Tremors entspricht.
Mögliche Modifikationen und Änderungen sind für Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung beim Lesen und Verstehen der vorangegangenen Offenbarung offensichtlich. Es versteht sich, dass die Erfindung so konzipiert ist, dass sie alle derartigen Modifikationen und Änderungen insofern einschließt, als diese in den folgenden Ansprüchen, wörtlich genommen werden können oder der Äquivalenzlehre entsprechend, eingeschlossen sind.
Hiermit sind die folgenden Literaturhinweise und Publikationen hierin in ihrer Gesamtheit durch Verweis aufgenommen:

Tass, P., "Phase Resetting in Medicine and Biology, Stochastic Modeling and Data Analysis", Springer, Berlin, 1999.
Tass, P. A., "Effective Desynchronization by Means of Double-Pulse Phase Resetting", in: Europhysics Letters, 53, 2001, 15–21.
Tass, P. A., " Effective Desynchronization with a Resetting Pulse Train Followed by a Single Pulse", in: Europhysics Letters, 55 (2), 2001, 171–177.
Tass, P. A., "Effective Desynchronization with Bipolar Double-Pulse Stimulation", in: Phys. Rev. E, 66, 036226, 2002.
Tass, P. A., "Effective Desynchronization with a Stimulation Technique Based on Soft Phase Resetting", Europhys. Lett., 57, 2002, 164–170.
Tass, P. A., "A Model of desynchronizing Deep Brain stimulation with a demand- Controlled Coordinated Reset of Neural Subpopulations", in: Biological Cybernetics, 89 (2), 2003, 81–88.
Tass, P. A., Patentschrift WO 03/077985 A1, "Device for Treating Patients by Means of Stimulation".
Tass, P. A., Patentschrift WO 2004/016165 A1, "Device for Modulation of Neural Activity in the Brain by Means of Sensory Stimulation and detection of Brain Activity".

Zusammenfassend stellen die verschiedenen Ausführungsformen der Erfindung, auf die Letztere allerdings nicht eingeschränkt ist, neue Desynchronisierungsverfahren durch Impulsstimuli bereit, die Ansätze für die Verbesserung der neurologischen Stimulation zur Unterdrückung von pathologischer synchronisierter Gehirnaktivität, wie etwa Morbus Parkinson oder essentiellem Tremor, bereitstellen können. Aus den Ergebnissen der Ausführungsform der elektrochemischen Oszillatorenpopulationen geht hervor, dass sowohl die Einfachimpuls- als auch die Mehrfachimpulsstimulation die normalen Schwingungen der einzelnen Elemente während der Desynchronisierung aufrechterhalten können. Somit kann die Dynamik des Netzwerks annähernd zu seiner desynchronisierten, d. h. physiologischen, Arbeitsweise zurückgeführt werden. Im Gegensatz dazu verändert die herkömmliche hochfrequente Tiefenhirnstimulation (HF-DBS) die Dynamik der betroffenen Population sehr stark, beispielsweise durch das Blockieren der Feuerung der Neuronen. Somit überwinden diese neuartigen Desynchronisierungs-Stimulationsverfahren die Grenzen, an die die herkömmliche HF-DBS stößt, wie etwa eine eingeschränkte oder abnehmende therapeutische Wirkung und Nebenwirkungen.
Zudem können die sanften Impulsstimulationen den Energieverbrauch senken und insbesondere durch das Dreifachimpuls- und das rauschige Doppelimpulsverfahren aufgrund der niedrigeren Frequenz der erneuten Impulsabgabe die Lebenszeit der Batterie verlängern.
Im Vergleich zu anderen Desynchronisierungsverfahren, wie etwa der lokalisierten Stimulation von neuronalen Subpopulationen und dem geschlossenen Echtzeit-Rückkopplungskreis, liegt der Vorteil des Einsatzes einer globalen Impulsstimulation darin, dass sie nur eine einfache Modifikation der derzeit verwendeten Tiefenhirnstimulationsverfahren (HF-DBS) erfordert.
Die verschiedenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung können zur Tiefenhirnstimulation für 1) die Behandlung von essentiellem Tremor, 2) die Behandlung von Parkinson-induziertem Tremor und 3) epileptischen Anfällen eingesetzt werden, sind jedoch nicht darauf eingeschränkt.
Einige der Vorteile, die sich durch zumindest einige der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ergeben, bestehen in der Implantierung eines effizienten Stimulators, bei dem der stimulierte Zielbereich aufgrund der schwachen Impulse weniger genau eingestellt werden muss, die Nebenwirkungen der derzeit eingesetzten Tiefenhirnstimulatoren reduziert werden können und die Lebenszeit der Batterie des Stimulators erhöht werden kann; die Vorteile sind jedoch nicht darauf eingeschränkt.

Claims

Impulsstimulationsvorrichtung umfassend Mittel zur elektrischen Tiefenhirnstimulation dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel zur elektrischen Tiefenhirnstimulation eine wiederholte Verabreichung ein und desselben Impulstyps aus der Gruppe von Einfach-, Doppel-, verrauschten Doppel-, und Dreifachpulsen bewirken.