JP6113760B2 - 非侵襲性非同期神経刺激を較正するための装置 - Google Patents

Description

本発明は、非侵襲性非同期神経刺激を較正するための装置に関する。

パーキンソン病、本態性振戦、耳鳴り、ジストニア、または強迫神経症などの神経疾患または精神病の患者では脳の限局性の領域における神経細胞構造が病理学的に、たとえば、過度に同期的に活性になる。この場合、多数のニューロンが同期的に活動電位を形成し、すなわち、関与するニューロンが過度に同期的に発火する。これに対して、健常者では、これらの脳領域におけるニューロンの発火の性質が異なり、すなわち、非相関的に発火する。

病理学的に同期的な神経活動に直接反作用するそのような疾患を治療するために刺激技法が開発されている。特に、コーディネーテッド・リセット（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｄ ｒｅｓｅｔ／ＣＲ）刺激は、この場合、治療面で非常に有効であり確実であることを特徴とする（たとえば、非特許文献１を参照されたい）。ＣＲ刺激は、様々な刺激様式により、たとえば、電気的刺激または感覚刺激、たとえば、音響刺激によって実現されてもよい。非侵襲性刺激プロセスおよび装置は、副作用がずっと少なくかつ費用がそれほど高額でない（したがって、より多数の患者が利用できる）ので特に有望である。

ＣＲ刺激の効果については、刺激によって刺激される脳および脊髄内の様々な部位が刺激される神経細胞集団内（または侵襲性ＣＲ刺激では、刺激すべき線維束内）に位置することが重要である。侵襲性ＣＲ刺激において、埋め込まれる電極の理想的な定位は、外科計画の枠組み内で、とりわけ、たとえば磁気共鳴画像検査からの詳細な解剖学的情報によって確保される。

これに対して、非侵襲性刺激プロセスでは、刺激パラメータ、たとえば音響ＣＲ刺激における治療トーンピッチの較正、または様々な非侵襲性アクチュエータの定位（たとえば、異常のみられる身体部位に対応する皮膚上の振動触覚刺激装置の配置）の較正に対応する脳または脊髄内の理想的な刺激部位の選択が、まだ解決されていない問題である。時間のかかる試行錯誤では、一方では、脳内の考えられるすべての刺激部位が体系的に明らかにされ試験されているとは限らず、他方では、時間のかかる検査によって患者がストレスを受け、したがって、当然患者の協力姿勢が影響を受け、試験の結果が悪くなるので、非侵襲性ＣＲ治療の理想的な効果は保証されない。

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本発明の基本的な目的は、自動的にかつ電気生理学的に実施される刺激パラメータの較正を試験者に依存せずに可能にする装置を提供することである。この較正は特に、（ｉ）治療を効果的に実施し、（ｉｉ）副作用を回避し、（ｉｉｉ）パラメータ設定に関して実施すべき試験を患者にとってできるだけ短時間で実際的かつ耐えられるものにするべきである。

本発明の基本となる目的は、独立クレームの特徴によって満足される。本発明の有利なさらなる展開および態様は従属クレームに記載されている。

本発明について以下に、図面を参照して例示的により詳しく説明する。

施術時の非侵襲性非同期神経刺激用の装置の概略図である。 図１に示す装置の較正を示すためのフローチャートである。 刺激によって実現される位相リセットを分析するための刺激シーケンスの概略図である。 エントレインメント刺激シーケンスの概略図である。 トノトピーまたはソマトトピーによる２つの互いに隣接する刺激を有するＣＲ神経変調療法の概略図である。 ４つの刺激によるＣＲ神経変調療法の概略図である。 様々な周波数での正弦波振動の図である。 図８Ａおよび図８Ｂは、様々なトーンおよびトーンパケットの概略図である。 図９Ａおよび図９Ｂ、様々な音響ＣＲ神経変調療法の概略図である。 音響非同期神経刺激の装置の概略図である。 図１０に示す装置の較正を示すためのフローチャートである。 光学非同期神経刺激のための装置の概略図である。 患者の視野の概略図である。 透過眼鏡の概略図である。 視覚的ＣＲ神経変調療法の概略図である。 触覚非同期神経刺激、振動性非同期神経刺激、熱非同期神経刺激、および／または電気的経皮非同期神経刺激のための装置の概略図である。 図１７Ａおよび図１７Ｂは、振動性刺激の概略図である。 触覚刺激の概略図である。 図１９Ａおよび図１９Ｂは、熱刺激の概略図である。 電気的経皮刺激の概略図である。 触覚ＣＲ神経刺激、振動性ＣＲ神経刺激、熱ＣＲ神経刺激、および／または電気的経皮ＣＲ神経刺激のための装置の概略図である。 図１６に示す装置の較正を示すためのフローチャートである。

非侵襲性非同期神経刺激の刺激パラメータを較正するための装置１が図１に概略的に示されている。装置１は、制御分析ユニット１０と、刺激ユニット１１と、測定ユニット１２とを備える。装置１の動作時に、制御分析ユニット１０は特に、刺激ユニット１１の制御を実行する。このため、制御分析ユニット１０は、刺激ユニット１１によって受け取られる制御信号２１を生成する。刺激ユニット１１は、制御信号２１を使用して刺激２２を生成して患者に加える。刺激２２は、音響刺激、光刺激、触覚刺激、振動性刺激、熱刺激、および電気的経皮刺激の群のうちの刺激であってもよい。刺激２２は特に、患者によって自覚可能であってもよい。刺激ユニット１１および特にまた制御分析ユニット１０は、非侵襲性ユニットであり、すなわち、装置１の動作時には患者の体外に配置され、患者の体内に外科的に埋め込まれることはない。

刺激２２によって実現される刺激効果は測定ユニット１２の助けを得て監視される。測定ユニット１２は、患者において測定された１つまたは複数の測定信号２３を記録し、必要に応じて電気信号２４に変換し、制御分析ユニット１０に供給する。刺激された目標ゾーンまたは目標ゾーンに関連するゾーン内の神経活動は特に、測定ユニット１２によって測定されてもよく、このゾーンの神経活動は目標ゾーンの神経活動（たとえば筋肉活動）に十分密に相関する。制御分析ユニット１０は信号２４を処理し、たとえば、信号２４の増幅およびフィルタリングを行うことができ、制御分析ユニット１０はまた処理済みの信号２４を分析する。制御分析ユニット１０は特に、この分析の結果を参照して刺激ユニット１１を制御する。制御分析ユニット１０はその作業を実施するためのプロセッサ（たとえば、マイクロコントローラ）を含んでもよい。

測定ユニット１２は、特に（ｉ）病理学的振動活動の位相の刺激によって誘起されるリセットおよび（ｉｉ）病理学的振動活動の振幅の増減の検出を可能にする１つまたは複数のセンサを含む。

非侵襲性センサ、たとえば、脳波計（ＥＥＧ）電極、脳磁図（ＭＥＧ）センサ、および局所電場電位（ＬＦＰ）を測定するためのセンサをセンサとして使用してもよい。神経活動は、筋電図検査（ＥＭＧ）により付随する筋肉活動を測定することによって間接的に判定されてもよい。

代替として、センサは患者の体内に埋め込まれてもよい。たとえば、上皮質電極、脳深部電極、硬膜下脳電極または硬膜外脳電極、経皮ＥＥＧ電極、および硬膜下脊髄電極または硬膜外脊髄電極は侵襲性センサとして働くことができる。さらに、末梢神経に固着すべき電極をセンサとして使用してもよい。

もちろん、装置１の個々の構成要素、特に制御分析ユニット１０、刺激ユニット１１、および／または測定ユニット１２が構造的に互いに分離されるようにしてもよい。したがって、装置１はシステムとしても理解され得る。

装置１は特に、たとえば、パーキンソン病、本態性振戦、多発性硬化症による振戦ならびに他の病理学的振戦、ジストニア、てんかん、鬱病、運動性障害、小脳疾患、強迫神経症、トゥレットシンドローム、自閉症、脳卒中後の機能障害、痙症、耳鳴、睡眠障害、統合失調症、過敏性腸症候群、依存症、境界性パーソナリティ障害、多動症候群、注意欠陥多動性障害、ギャンブル依存症、神経症、過食症、神経性食欲不振、摂食障害、燃え尽き症候群、線維筋痛症、偏頭痛、群発頭痛、緊張性頭痛、神経痛、運動失調、チック症、または高血圧などの神経疾患または精神病、ならびに神経の同期化が病理学的に増強されることを特徴とするその他の疾患を治療するのに使用されてもよい。

前述の疾患は、特定の回路として接続された神経集合体の生体電気導通障害によって生じることがある。この場合、神経細胞集団は病理学的神経活動および場合によっては病理学的神経活動に関連する病理学的接続を連続的に発生させる（回路網構造）。この場合、多数のニューロンが活動電位を同期的に形成し、すなわち、関与するニューロンが過度に同期的に発火する。さらに、病理学的神経細胞集団が振動神経活動を有し、すなわち、ニューロンが律動的に発火する。神経疾患または精神病の場合、異常のみられる神経集合体の病理学的律動的活動の平均周波数は約１Ｈｚ〜３０Ｈｚの範囲内であるがこの範囲外になることもある。対照的に健常者では、ニューロンは、質的に異なって、たとえば、非相関的に発火する。

図１にＣＲ刺激時の装置１が示されている。上述のように、患者の脳２６または脊髄２６内の少なくとも１つの神経細胞集団２７は病理学的に同期した振動神経活動を有する。刺激ユニット１１は患者に刺激２２を加え、それによって、刺激２２は、その様式に応じて患者の目、耳、または皮膚を介して受け取られ、そこから神経系を介して脳２６および／または脊髄２６内の病理学的に活性の神経細胞集団２７に送られる。刺激２２は、神経細胞集団２７の病理学的に同期的な活動が非同期化されるように設計される。刺激の影響を受けるニューロンの同時発生率の低下により、シナプス荷重が低下し、したがって、病理学的に同期的な活動を生じさせる傾向を減ずることができる。

音響（もしくは聴覚）刺激または光（もしくは視覚）刺激２２を加えると、これらの刺激は患者の少なくとも一方の耳または少なくとも一方の目を介して受け取られる。触覚刺激、振動性刺激、熱刺激、および電気的経皮刺激２２は、皮膚内または皮下に配置された受容体によって受け取られ神経系に送られる。これらの受容体には、たとえば、特に触覚刺激２２の受容体として働くメルケル細胞、ルフィニ小体、マイスナー小体、および毛包受容体が含まれる。振動性刺激２２は主として固有感覚に送られる。振動性刺激２２は、皮膚内、筋肉内、皮下組織内、および／または腱内に配置された受容体によって受け取ることができる。振動の知覚および加速を伝達する振動性刺激２２の受容体の一例としてファーターパチニ小体を挙げることができる。熱刺激２２は、皮膚の温度受容体によって受け取られる。温度受容体は、温受容体（熱受容体、温センサ、または熱センサとも呼ばれる）および冷センサ（冷受容体とも呼ばれる）である。冷センサは人間の皮膚のより表面に近い位置に存在し、熱受容体はそれよりもいくらか下方に存在する。電気的経皮刺激２２が皮膚内または皮下に配置された一群の受容体のみに特定的に作用することはない。したがって、目標ゾーンは、電気的経皮刺激２２を使用して様々なチャネルを介して刺激されてもよい。

脳または脊髄の特定の領域に身体領域をトノトピックまたはソマトトピックに関連付けることによってこれらの特定領域の刺激を制御することが可能になる。たとえば、音響刺激は、内耳において神経インパルスに変換され、聴神経を介して聴覚野に送られる。聴覚野の特定の部分は、聴覚野のトノトピック構成により内耳に特定の周波数で音響刺激が加えられたときに活性化される。

視覚刺激では、視野内の様々な点が目の水晶体を介して網膜の異なる点に画像化される。次に、網膜の異なる点は視神経を介して脳内の異なるニューロンに接続される。したがって、様々な空間部位に加えられる刺激を使用してそれぞれの異なるニューロンを刺激することができる。

神経経路および脳の関連するゾーンのソマトトピック構造により、様々なニューロンは皮膚上の様々な部位に加えられる触覚刺激、振動性刺激、熱刺激、および電気的経皮刺激によってさらに刺激される。これらの種類の刺激では、刺激要素を、たとえば患者の足、下腿、および大腿または手、下腕、および上腕に取り付けてもよく、それによって特定のニューロンを刺激することができる。

したがって、刺激ユニット１１は、加えられた刺激２２が脳２６および／または脊髄２６内に存在する異なる目標ゾーンに神経伝導物質を介して送られるように、脳２６および脊髄２６の異なる領域を別々に刺激することができる。目標ゾーンは、ＣＲ刺激時に場合によっては様々な刺激および／または互いに時間をずらした刺激２２によって刺激されてもよい。

ＣＲ刺激では、神経細胞集団２７内の刺激されたニューロンの神経活動の位相をリセットする刺激２２が、病理学的に同期した振動活動を有する神経細胞集団２７に加えられる。刺激されたニューロンの位相は、リセットによって、現在の位相値とは無関係に特定の位相値、たとえば、０°に設定されるかまたはそれに近い値に設定される（実際に厳密に特定の位相値に設定するのは不可能であるが、これはＣＲ刺激を成功させるために必要とされるものでもではない）。したがって、病理学的な神経細胞集団２７の神経活動の位相は直接的な刺激によって制御される。さらに様々な部位において病理学的な神経細胞集団２７を刺激することが可能であるので、病理学的な神経細胞集団２７の神経活動の位相を様々な時点に様々な刺激部位においてリセットすることができる。その結果、ニューロンがすでに同じ周波数および位相で同期し活性化している病理学的な神経細胞集団２７は、図１に概略的に示され、参照符号２８、２９、３０、および３１によって示された複数の亜集団（ここでは一例として４つの亜集団が示されている）に分割される。亜集団２８〜３１の１つでは、位相がリセットされた後もニューロン同士が依然として同期しており、依然として同じ病理学的周波数で発火しているが、亜集団２８〜３１の各々が、刺激によって生じた亜集団の神経活動に対する位相を有する。このことは、個々の亜集団２８〜３１の神経活動は、その位相がリセットされた後、依然として同じ病理学的周波数における同じ概ね正弦波的な曲線を有するが、互いに異なる位相を有することを意味する。

ニューロン間の病理学的な相互作用によって、刺激によって少なくとも２つの亜集団が発生した状態は不安定であり、集団２７全体が、各ニューロンが相関なしに発火する完全な非同期状態に急速に近づく。所望の状態、すなわち、完全な非同期状態は、位相リセット刺激２２を時間をずらして（または位相をずらして）加えた直後には存在せず、通常、病理学的周波数の数周期内にまたは場合によっては１周期経過しないうちに導入される。

刺激の成功を説明するための１つの理論は、最終的に所望される非同期状態がニューロン間の相互作用を病理学的に増強することによってのみ可能になることに基づく。この点に関し、自己組織化プロセスが利用され、このプロセスの利用は病理学的同期を担う。これは、集団２７全体を異なる位相を有する亜集団２８〜３１に分解し、その後非同期化を行う効果も有する。これに対して、ニューロン間の相互作用を病理学的に増強せずに非同期化が行われることはない。

さらに、乱された神経回路網の接続の再構成をＣＲ刺激によって実現することができ、したがって、長続きする治療効果をもたらすことができる。得られるシナプス変換は、神経疾患または精神病を効果的に治療するうえで非常に重要である。

以下では、装置１を使用して実施され、非侵襲性ＣＲ刺激の理想的な刺激パラメータを求める較正について説明する。この較正の枠組み内で実施される各ステップは図２のフローチャートにおいて組み合わされている。

第１のステップでは、刺激ユニット１１が第１の刺激３４を発生させて患者に加える。このステップの目的は、同期焦点を脳または脊髄内に配置することである。第１の刺激３４は、あらかじめ定義されてもよく、特に、ＣＲ刺激における効果が医学的に妥当である考えられる個々の刺激からあらかじめ選択したものを表してもよい。たとえば、そのような刺激は、同じ症状または同様の症状を有する別の患者にＣＲ刺激を首尾よく実施するのが可能であった第１の刺激３４として選択されてもよい。開始選択肢の第１の刺激３４の各々は、第１の刺激パラメータ範囲内の刺激パラメータを有する。

たとえば、音響刺激の場合、治療トーンは（トーナル耳鳴りの）患者の主要な耳鳴り周波数を中心とする間隔における第１の刺激３４として選択されてもよい。したがって、この場合、刺激パラメータは周波数に対応し、第１の刺激パラメータ範囲は周波数間隔に対応する。治療トーンの間隔は高周波数ディップまたは難聴まで拡張するように（すなわち、高周波数ディップおよび難聴を含むように）適合されてもよい。ノントーナル耳鳴り（シューという音が聞こえるかまたは雑音が生じる）の患者では、ＣＲ治療トーンの間隔の開始値は（耳鳴りの周波数間隔の）聴力比較測定から得られてもよい。しかし、実際に代表的な種類の耳鳴りに合わせて、ＣＲ治療トーンの標準的な間隔が選択されてもよい。

光刺激の場合、視野の特定の領域が第１の刺激パラメータ範囲として選択される。この視野領域において光学的な第１の刺激３４を加えることによって脳２６の特定の領域が刺激される。

振動触覚刺激または熱刺激または経皮電気的刺激の場合、皮膚領域が、疾患を有する身体部分（すなわち、理想的な個々の刺激を選択することによって実際に必要な範囲を求めることができるようにわずかにより広い）を含むかまたは疾患を有する身体部分もしくは器官の表象（たとえば、頭部の各ゾーン）を含む第１の刺激パラメータ範囲として選択される。第１の刺激３４は選択された皮膚領域内に加えられる。

その後、トーンの一次元開始間隔または二次元視野領域または皮膚の二次元開始領域に、当業者に馴染みの深い（たとえば、一次聴覚野における、たとえば触覚皮膚刺激時などの諸条件に従った第１の近似対数トノトピックマップにおける）病理学的マッピング特性に応じて第１の刺激３４が加えられてもよく、したがって、第１の刺激はそれぞれの皮質表象に第１の近似において等間隔に加えられ、すなわち、第１の刺激３４によって刺激される脳または脊髄内の関連する目標部位は、第１の近似において互いに同じ空間距離を有するべきであり、すなわち、第１の近似において等間隔であるべきである。

その後、第１の刺激３４は、制御分析ユニット１０によって、病理学的な同期振動脳活動の位相をリセットすることができるかどうかに関して試験される。この場合、これらの第１の刺激３４は、病理学的な同期振動脳活動（または筋肉活動）の位相をリセットすることのできる第１の刺激３４のあらかじめ選択したものから選択される。そのような位相リセットを検査するための方法は当業者に馴染みが深い。

同期神経活動の位相リセットの分析は一般に、同一の第１の刺激３４（すなわち、個々の刺激）の集合によって行われる。第１の刺激２４のそのような集合は、一例として図３において時間ｔに対して適用される。エントレインメント現象を回避するには、十分に大きくかつ無作為化された長さの個々の刺激３４間の刺激間間隔ＩＳＩを観察する必要がある。平均刺激間間隔は、各刺激応答が互いに重複せず、以後の刺激を加えたときに完全に減衰しているように、実際の刺激応答と比較して十分に長くする必要がある。

当業者に馴染みの深い、位相リセットを分析するための可能な方法は、非特許文献２に記載されている。この分析を実現するには位相リセット率を求める（ν＝１についての刺激ロック率についての数式８を参照されたい）。この場合、位相リセットを算出する際に使用される位相はたとえば、バンドパスフィルタリングまたは経験的モード分解を使用して求められかつ病理学的振動活動を表す信号からのヒルベルト変換を使用して求められる（経験的モード分解では、バンドパスフィルタリングと比較して、様々な周波数範囲における病理学的に関連するモードをパラメータとは無関係に求めることが可能になる。非特許文献３を参照されたい。経験的モード分解とそれに続くヒルベルト変換の組合せをヒルベルト−ホアン変換と呼ぶ。非特許文献４を参照されたい）。位相リセットは、位相リセット率の刺激前分布の９９パーセンタイルを超えたときに実現される（非特許文献２の図４を参照されたい）。より強力な位相リセット効果が医学上望ましい場合、より高いしきい値、たとえば、位相リセット率の刺激前分布の９９パーセンタイルの２倍から３倍を選択してもよい。

このデータ分析の代わりに、実際の十分な精度を有する位相リセットの検出を近似することができるより単純なデータ分析プロセスを使用してもよい。たとえば、単に刺激応答の集合を介して平均化を行ってもよい。次に、刺激応答の最大量が平均化された応答（またはその２倍もしくは３倍）の刺激前分布の９９パーセンタイルを超えたときに位相リセットを近似的に仮定する必要がある（非特許文献２の図６を参照されたい）。

第１の刺激３４が低すぎる場合、すなわち、個々の刺激の（病理学的基準に従った）媒介強度では位相リセットも実現することができない場合、非特許文献５から当業者に知られているソフト位相リセットが実施されてもよい。この場合、刺激ユニット１１は、図４に概略的に示す個々の刺激３５の周期的シーケンスを、一般に（かつ理想的には）病理学的振動の平均周期に近い個々の刺激の周期的シーケンスの周期Ｔで加える。たとえば、病理学的振動の平均周期には文献による値が使用されてもよく、文献による値からたとえば最大で±５％、±１０％、または±２０％だけ逸脱してもよい。

ソフトリセットの原則は、いわゆるエントレインメントおよび同調刺激シーケンスの終了に従った振動が、同調させた刺激シーケンスに対する好ましい位相差を有することに基づく。このことは、エントレインメントのために、たとえば、１００回の個々の刺激３５の周期的シーケンスを加え、考えられる過渡性を回避するために最初の１０回の個々の刺激３５を無視し、残りの９０回の個々の刺激３５についてエントレインメント率を算出する場合に最も容易に検出することができる。このことを実現するために、（各周期内で位相が２πだけ直線的に増大する）個々の刺激３５のシーケンスの位相と、病理学的同期神経活動を表すバンドパスフィルタリングまたは経験的モード分解によって取得される信号の、たとえば、ヒルベルト変換によって求められる位相との間の位相同期度（非特許文献６による）。代替として、位相同期度は残りの９０回の個々の刺激３５のシーケンス内のすべての位相差の循環的平均値の量の計算を使用して算出されてもよい。位相同期度は、残りの９０回の個々の刺激３５のシーケンス内の位相差の分布が一様な分布とどれだけ異なるかを算出する。位相同期度が位相同期度の刺激前分布の９９パーセンタイル（または９９パーセンタイルの２倍もしくは３倍）を超えたときに相対エントレインメントが存在する。位相同期度の刺激前ベースラインは、刺激を加える前に９０回の個々の刺激の代理シーケンスを使用して自発的な（すなわち、刺激の影響を受けない）病理学的信号についての位相同期度を求める（すなわち、ためにエントレインメントが生じている場合と同様に振る舞って位相同期度が無作為にとり得るのはどの値かを調べる）ように算出される。位相同期度のこの計算は、たとえば、（各々の場合に、長さが、実際に使用される個々の刺激の９０周期である）１００個の刺激前間隔で行われる。これによって、位相同期度の無作為に高い値の範囲を推定するのを可能にする分布が得られる。

このようなエントレインメントが不可能である場合、第１の刺激３４の新しい開始選択肢（たとえば、別のトーン間隔または別の皮膚領域）を使用して全体的な手順を再開してもよい。

（位相リセット率またはエントレインメント率によって決定される）開始選択肢によるすべての最初の刺激３４（または３５）が位相リセットを実現したならば、制御分析ユニット１０は第２のステップにおいて、第２の刺激パラメータ範囲における第２の刺激を第１の刺激パラメータ範囲の第１の刺激３４（または３５）の開始選択肢に加える。第２の刺激は第１の刺激パラメータ範囲外に存在するいわゆる「限界刺激」である（たとえば、初期トーン間隔の外側のトーンまたは初期視野領域もしくは皮膚領域の外側の部位）。第２の刺激パラメータ範囲は特に、第１の刺激パラメータ範囲を含み、すなわち、第１の刺激パラメータ範囲は完全に第２の刺激パラメータ範囲に含まれる。

第２の刺激も病理学的な同期振動脳活動の位相をリセットすることができるかどうかに関して上述のように試験される。このことが可能でない場合、新しい第２の刺激を選択する。

これによって得られる開始選択肢は、第１の刺激３４（または３５）の初期開始選択肢を含むべきであり、関連する脳領域のトノトピック構成またはソマトトピック構成に応じてさらに遠隔の第２の刺激もさらに含む。有効な個々の刺激、すなわち、位相リセットを行う個々の刺激を選択するには、トーン間隔または視野領域または皮膚領域の範囲を求め、病理学的神経同期を有する脳ゾーンを個々の刺激によってできるだけ完全にカバーすることが重要である。

一実施形態によれば、第２の刺激の決定は、関連する異常のみられる脳領域のトノトピック構成またはソマトトピック構成に応じた症状によって、個々の刺激の１つの限局性範囲のみが有効に（または特に有効に）なり得ると仮定されるときにのみ行われる。

第２の刺激の決定は、たとえば、以下に示す場合に実施されるべきであるか、または実施されなくてもよい。

耳鳴りを治療するための音響ＣＲ刺激は、トノトピックに配置された中央聴覚システムの限局性周波数範囲内に位置する病理学的同期活動の位相をリセットすることができる１ピッチの個々の刺激の場合に最も有効である。この場合、第２の刺激の決定は上述のように行われるべきである。

たとえば、運動障害（パーキンソン病、ジストニア）、病理学的振戦、脳卒中後の機能障害、慢性痛症候群（また切断痛）を治療するための振動触覚ＣＲ同期は、各皮膚部位に加えられ、ソマトトピックに配置された中央感覚運動系の限局性領域に位置する病理学的に同期した脳活動の位相をリセットすることができる個々の刺激の場合に最も有効である。この場合、第２の刺激の決定は上述のように行われるべきである。

ＡＤＨＳまたは強迫神経症では、病理学的に同期した神経活動の一次焦点は一次感覚脳領域、たとえば、聴覚野または一次運動野には存在しない。したがって、ＣＲ刺激は関連する一次感覚脳領域または一次運動脳領域の特定の部分領域の非同期化に制限されない。ＣＲ刺激の非同期効果はむしろ、病理学的に同期した神経活動を有する下流側脳領域に送られ、そこでＣＲ刺激の非同期効果がもたらされる。第２の刺激の判定は、一次感覚脳領域または一次運動脳領域が主として病理学的神経同期化の影響を受けない疾患では実施されなくてもよい。しかし、このような場合、開始値の分散が過度に小さくなる（非同期化が生じる脳領域が過度に狭くなり、したがって、ＣＲ効果が遅延する）のを防止することができるように以下に詳しく説明する第４のステップに従ってＣＲ刺激の効果を試験することがいっそう重要になる。

本明細書で説明する較正を実施するために測定ユニット１２によって記録された測定信号２３はたとえば、ＥＥＧ信号またはＭＥＧ信号による対応する前処理の直後（たとえば、当業者に馴染みの深いアーチファクトなどの瞬きアーチファクトを除去した後）または（空間的に分布した電流密度または複数の双極子を使用する）逆算に関して当業者に知られるプロセスによって基本的な脳波を判定した後分析される。後者の場合、脳波または双極子モーメントの時間パターンが分析される。これによって、特に関連する１つまたは複数の脳領域（たとえば、耳鳴りを治療するための音響ＣＲ神経変調療法における一次聴覚野）における位相リセット効果に特定的に適合された較正を実施することができる。

有効な第１の刺激、すなわち、位相リセットを行う第１の刺激３４および場合によっては第２の刺激の領域が連続しておらず、「穴」を含む（たとえば、トーンが無効であり、すなわち、有効なトーンの間隔の途中で位相リセットを行うことができない）場合、第１の刺激３４の開始値のより高い分解能を介して様々な有効な（位相リセットを行う）領域（たとえば、トーン間隔）が判定される。次いで、ＣＲ刺激に有効な一群の個々の刺激が、各有効領域（たとえば、各有効トーン間隔）について、上記で説明するとともに以下に説明するように治療に関して別個に決定されてもよい。しかし、治療には組み合わされたＣＲトーンシーケンスが使用されてもよい。

有効な第１の個々の刺激、すなわち、位相リセットを行う第１の個々の刺激および場合によっては第２の個々の刺激の選択が上述の最初の２つのステップにおいて実施された後、制御分析ユニット１０は、関連する脳領域をできるだけ等間隔に刺激して、同じ亜集団が複数のチャネルを介して刺激され、場合によっては同期活動が励起されるのを回避する個々の刺激（以下では第３の刺激３８と呼ばれる）を第３のステップにおいて決定する。このことは以下の機能基準によって推定される。当業者に馴染みの深い病理学的スケーリング（たとえば、対数トノトピックスケール）および（たとえば、振動触覚刺激装置または熱刺激装置の位置決めにおける）医学的な実施可能性に応じて外側に配置された第１および第２の刺激（たとえば、最高位相リセットトーンおよび最低位相リセットトーン）に加えて、少数のさらなる第３の刺激３８が選択され、有効領域内に配置され、有効な第１の刺激および場合によっては第２の刺激の全範囲にわたって分散される。

図５は、トノトピーまたはソマトトピーに応じて互いに隣接する２つの第３の刺激３８によって実施されるＣＲ刺激を示し、この場合、１つのチャネルは使用される２つの第３の刺激３８の各々に対応する。シーケンスにおけるそれぞれの第３の刺激３８は、２つのチャネルの各々において周期Ｔ_ｓｔｉｍで周期的に加えられる。この場合、各シーケンスは３つの第３の刺激３８を含むが、シーケンスはさらなる第３の刺激３８を含んでもよい。各シーケンスの後にポーズが観察され、次いでシーケンスが繰り返される。異なる経過を有するシーケンス間の時間遅延はＴ_ｓｔｉｍ／２になる。

周期Ｔ_ｓｔｉｍとしては、病理学的振動の平均周期に近い値が選択される。たとえば、刺激周波数ｆ_ｓｔｉｍ＝１／Ｔ_ｓｔｉｍは、非同期化すべき周波数帯域（たとえば、デルタ帯域にある病理学的同期に関し、刺激周波数はデルタ帯域に、またはより良くは刺激周波数は下部帯域、たとえば１．５Ｈｚ、に位置する）に適合されるか、またはたとえば、擬似オンラインでの（それぞれの刺激の）各試験が始まる前に、病理学的周波数帯域のパワースペクトルのピークに適合される。後者の場合、刺激周波数ｆ_ｓｔｉｍとしては、ピーク周波数の１：１またはピーク周波数のより小さいｎ：ｍ倍数（刺激周波数が過度に高すぎる、たとえば、２．Ｈｚを超え、したがって、音響心理学的に過度に不快である場合）に対応する値が選択される（ｎ、ｍは整数である）。さらに、病理学的振動の平均周期に関する文献による値を使用してもよく、刺激に使用される周期Ｔ_ｓｔｉｍは、この文献による値からたとえば最大で±５％、±１０％、または±２０％異なってもよい。刺激周波数ｆ_ｓｔｉｍは一般に、１Ｈｚ〜３０Ｈｚの範囲である。

第３の刺激３８は、ＣＲ刺激として適用されるソマトトピーのトノトピーに応じて互いに隣接する２つの第３の刺激３８の組合せが、病理学的振動の振幅を増大させない（信号を発生させる病理学的に同期した神経細胞集団の同期を増強することがない）かまたは場合によっては（弱い非同期化に対応する）わずかな低減を生じさせる効果を有する場合に機能的に良好な刺激として選択される。ある対にこのことが当てはまらない場合、たとえば、内側の個々の刺激が外側の個々の刺激から離されるように、２つの第３の刺激３８間の（トノトピックまたはソマトトピック）距離を延ばす必要がある。次いで、この試験は、それぞれが互いに隣接する、さらなる互いに隣接する個々の刺激について再び実施する必要がある。第３のステップは、第３の刺激３８のうちで、ＣＲ刺激として適用されるトノトピックまたはソマトトピックに互いに隣接するすべての個々の刺激の対のそれぞれのうちで、病理学的振動における振幅を増大させる対がなくなるまで、トノトピックまたはソマトトピックに互いに隣接する個々の刺激のすべての対に適用される。

第４のステップにおいて、制御分析ユニット１０は、第３のステップで決定されたすべての第３激３８を使用する場合に、関連するＣＲ刺激が、刺激されるニューロンの病理学的に同期した振動神経活動を抑圧し、特に、非同期効果を有するかどうかを検査する。図６は、合計で４つの第３の刺激３８、すなわち、４つのチャネルを有する例を示す。４つのチャネルの各々において、シーケンスにおけるそれぞれの第３の刺激３８は周期的に周期Ｔ_ｓｔｉｍで加えられる。Ｔ_ｓｔｉｍはこの場合も、病理学的振動の中央の周期に近いか、または文献による値から最大で±５％、±１０％、または±２０％だけ逸脱する（一般に、ｆ_ｓｔｉｍ＝１／Ｔ_ｓｔｉｍは１Ｈｚ〜３０Ｈｚの範囲内である。この例では、各シーケンスは３つの第３の刺激３８を含むが、シーケンスはこれよりも多くの第３の刺激３８を含んでもよい。各シーケンスの後に特定のポーズが観察され、次いでシーケンスが繰り返される。さらに、４つのチャネルが存在するので、互いに隣接するチャネルのシーケンス間の時間遅延はＴ_ｓｔｉｍ／４になる。Ｎ個のチャネルを有する一般的なケースでは、互いに隣接するチャネルの時間遅延はＴ_ｓｔｉｍ／Ｎになることになる。

選択されたすべての第３の刺激３８を有する図６に示すようなＣＲ刺激では、基本的な病理学的に同期した神経細胞集団のＣＲによって誘起された非同期化に対応する病理学的信号の振幅の低減が生じる。このことが当てはまらない場合、第１の刺激３４の別の開始選択肢によって手順全体が再び実施されてよい。

装置１を取り扱う際の代表的な（実際的な）エラーは、選択される開始選択肢が過度に小さいことである。たとえば、小さいトーン間隔のみまたは狭い皮膚領域のみが選択される。しかし、病理学的な同期神経プロセスは、異常のある神経細胞集団のわずかな部分のみをトノトピーまたはソマトトピーに応じて過度に小さい個々の刺激の選択肢によって刺激することができるようにかなり拡張され、したがって、神経細胞集団全体を効率的にかつ高速に非同期化することができなくなる。

上記の較正手順で使用される個々の刺激は、当業者に知られている知覚しきい値に近い強度を有するべきであり、たとえば、音響刺激における刺激強度は、聴覚しきい値を数ｄＢ（たとえば、５ｄＢ）上回るに過ぎないものであってよい。しかし、これよりも強い刺激が選択されてもよい。さらに、理想的な刺激強度が装置１によって較正されてもよい。当然のことながら、理想的な刺激強度は患者にとって快適な強度範囲内に存在すべきであり、場合によっては健康を害する刺激強度を避けるべきである。

較正が成功した後、ＣＲ神経変調療法を使用して治療を実施してもよい。この場合、様々な種類のＣＲ刺激を使用してもよい。「ＮフロムＮ」（Ｎ ｆｒｏｍ Ｎ）ＣＲ刺激では、図４のように刺激サイクル当たりにすべてのＮ回の異なる個々の刺激を加える（Ｎ＝４）。代替として、「ＭフロムＮ」ＣＲ刺激（Ｍ＜Ｎ）を使用してもよく、すなわち、刺激サイクル当たりにＮ回の異なる個々の刺激から、Ｍ回の、たとえば、異なる個々の刺激を選択し、無作為に加える。このようにして、刺激の心理物理学的な印象を個々の刺激からなるより大きい選択肢によって変化させてもよい。すなわち、このようにして、音響ＣＲ刺激シーケンスがより複雑な音声を発するようにすることができ、それによって、患者が、場合によっては退屈さを感じるのを防ぐことが可能になる。

従来の主観的な測定（たとえば、音響ＣＲ刺激による聴力検査調節）または（たとえば、振動触覚刺激もしくは熱刺激による）臨床試験を装置１によって体系的に実施される客観的検査と置き換えてもよい。後者は、患者の主観的印象または評価を行う医師もしくは医療助手の主観的印象の測定を、理想的な刺激パラメータおよび刺激部位を較正するための脳の刺激反応の電気生理学的な測定と置き換えるのを可能にする。

音響刺激を発生させるための刺激ユニット
以下では、音響刺激２２を発生させるための非侵襲性刺激ユニット１１の実施形態について説明する（刺激２２は第１の刺激、第２の刺激、および第３の刺激を含む）。そのような刺激ユニットは、「Apparatus and method for auditory stimulation」という名称を有し、２００８年３月２０日にドイツ特許商標庁に出願されたドイツ特許出願第１０２００８０１５２５９．５号からも理解されよう。これによってドイツ特許出願第１０２００８０１５２５９．５号の開示内容全体が本出願の開示に含められる。

音響刺激の周波数スペクトルはその全体がヒトの可聴範囲内に存在してもまたはその一部がヒトの可聴範囲内に存在してもよい。音響刺激は、たとえば、トーナル耳鳴りを有する患者の治療用の（または同じくヒッシング（ｈｉｓｓｉｎｇ）耳鳴りの患者を治療するための）周波数ｆ_１、ｆ_２、ｆ_３、およびｆ_４を有する図７に示す４つの純粋なトーンを有することが好ましい。音響刺激は、一方または両方の耳を介して患者によって受け取られ、内耳内で神経インパルスに変換され、１つまたは複数の聴覚神経を介して脳内の神経細胞集団に送られる。音響刺激は聴覚野内の神経細胞集団を刺激するように設計される。内耳に特定の周波数で音響刺激が加えられると、聴覚野の特定の部分が聴覚野のトノトピック構成によって活性化される。聴覚野のトノトピック構成は、非特許文献７、非特許文献８、および非特許文献９に記載されている。

ＣＲ刺激では、音響刺激が、たとえば、図１に概略的に示す聴覚野の神経細胞集団２７が病理学的に同期した振動活動によって刺激されるように設計される。神経細胞集団２７は、少なくとも精神的に刺激が開始される前に、異なる亜集団、特に、図１に示す亜集団２８〜３１に細分されてもよい。すべての亜集団２８〜３１のニューロンが、刺激が開始される前は、ほとんど同期的にかつ平均して同じ病理学的周波数で発火する。聴覚野のトノトピック構成により、亜集団２８が周波数ｆ_１によって刺激され、亜集団２９が周波数ｆ_２によって刺激され、亜集団３０が周波数ｆ_３によって刺激され、亜集団３１が周波数ｆ_４によって刺激される。音響刺激の刺激は、それぞれの亜集団２８〜３１において刺激されたニューロンの神経活動の位相をリセットする。

聴覚野のトノトピック構成および音響刺激に含まれる複数の周波数ｆ_１〜ｆ_４により、病理学的な神経細胞集団２７を様々な部位２８〜３１において直接刺激することが可能である。これによって、周波数ｆ_１〜ｆ_４が異なる時点に加えられるので病理学的な神経細胞集団２７の神経活動の位相を様々な時点に様々な刺激部位２８〜３１においてリセットすることが可能になる。その結果、ニューロンがあらかじめ同じ周波数および位相で同期的に活性化された病理学的な神経細胞集団２７が亜集団２８〜３１に分割される。各ニューロンは亜集団２８〜３１の各々において依然として同期しており、また、平均すると依然として同じ病理学的な周波数で発火しているが、亜集団２８〜３１の各々は、関連する周波数ｆ_１〜ｆ_４を有する刺激によって強制的にもたらされた亜集団の神経活動に対する位相を有する。

ニューロン同士の間の病理学的相互作用に起因して、刺激によって生成された複数の亜集団２８〜３１を有する状態は不安定であり、神経細胞集団２７全体が急速に、各ニューロンが相関なしで発火する完全な非同期化の状態に近づく。

様々な部位において限局的に聴覚野を刺激するには、関連する周波数ｆ_１、ｆ_２、ｆ_３、およびｆ_４の純粋なトーンを加える必要がある。聴覚野のトノトピック構成の結果として、脳の様々な部分が関連する異なる純粋なトーンｆ１〜ｆ４を同時に加えること、すなわち、異なる正弦波振動を重ね合わせることによって刺激される。４つの異なる部位２８〜３１がたとえば、異なる時間に刺激される場合、４つの異なる周波数ｆ_１〜ｆ_４はそれぞれの時間に加えられる。このことは一例として図７に示されている。この場合、周波数ｆ_１＝１０００Ｈｚ、ｆ_２＝８００Ｈｚ、ｆ_３＝６００Ｈｚ、およびｆ_４＝４００Ｈｚを有する正弦波振動が連続的にパルス形態で加えられ、それによって聴覚野の４つの異なる部位２８〜３１に連続する限局性刺激が施される。それぞれの正弦波振動によって生じる聴覚野におけるそれぞれの領域の刺激の強度は、それぞれの正弦波振動の振幅に対応する。

図７に示すパルス状正弦波振動の発生は、一例として図８Ａに表されている。たとえば、値０または１をとることのできる矩形関数５０を有する正弦波振動４９にこの矩形関数が乗算される。矩形関数５０が値０を有する時点で、関連する刺激がオフに切り替えられ、矩形関数５０が１に等しくなる時間の間に、刺激がオンに切り替えられる。

正弦波振動４９には、矩形関数５０の代わりに、任意の所望の他の関数が乗算されてもよい。その結果、この乗算は正弦波振動４９の振幅変調に対応する。

トーンが急速に開始し終了することに起因するクリック雑音を回避するには、たとえば、正弦波振動４９に適切な持続時間、たとえば、刺激の持続時間の正弦波半振動を乗算することによって、矩形関数５０の代わりにより平滑なコースを選択すればよい。

異なる信号形状を有する音響刺激を発生させるために、上述の正弦波振動の代わりに、対応する基底周波数で振動する矩形信号などの発振信号を使用してもよい。

聴覚野のより大きい部分を活性化する限局性刺激の代わりにより限局性の低い刺激を実施する必要があるならば、個々の周波数の代わりに、混合周波数がたとえば、パルス形状で加えられる。より低い周波数ｆ_{ｕｎｔｅｎ}とより高い周波数ｆ_ｏｂｅｎとの間の境界での混合周波数によって、トノトピック構成によりｆ_{ｕｎｔｅｎ}とｆ_ｏｂｅｎとの間の周波数によって刺激される聴覚野のすべての部分が刺激される。たとえば、聴覚野の４つの互いに異なるより広い領域を異なる時間に刺激する必要がある場合、境界ｆ_{ｊ，ｕｎｔｅｎ}およびｆ_{ｊ，ｏｂｅｎ}（ｊ＝１、２、３、４）を有する４つの関連する混合周波数が所望の時間に加えられる。

ヒッシング耳鳴りを有する患者を治療するには、周波数ｆ_１、ｆ_２、ｆ_３、およびｆ_４を有する４つの純粋なトーンの代わりに、絶対幅（Ｈｚ単位）または相対幅（すなわち、中央周波数または最大電力の周波数に対して正規化された幅）を有するそれぞれの周波数分布ｖ_１、ｖ_２、ｖ_３、およびｖ_４を有するトーンパッケージを使用すればよい。そのような周波数分布ｖ_１、ｖ_２、ｖ_３、およびｖ_４の例が図８Ｂに示されている。

１番上の部分画像は、主としてトーナル耳鳴りの患者で使用される純粋なトーンｆ_１、ｆ_２、ｆ_３、およびｆ_４を示す。ヒッシング耳鳴りの患者には、トーンパッケージを使用してもよい。この場合、トーンパッケージは、中央周波数に対して対称な分布（上から２番目および３番目の部分画像）であっても、または同じく非対称な分布（１番下の部分画像）であってもよい。各分布は、図８Ｂに示すように、縁部または滑らかな曲線を有する。個々の分布ｖ_ｊの周波数の位相は、当業者に馴染みの深い様々な雑音プロセスを使用して無作為化されてもよい。個々の周波数の位相はこの場合、交互に無相関であってもよくまたは当業者に馴染みの深い相関（たとえば、周波数差に応じて指数関数的に低下する）を有してもよい。様々な周波数分布ｖ_１、ｖ_２、ｖ_３、およびｖ_４における位相も互いに相関付けられても、または互いに無関係であってもよい。たとえば、同じ雑音プロセスがすべての周波数分布ｖ_１、ｖ_２、ｖ_３、およびｖ_４における個々の周波数の位相を決定してもよい。しかし、様々な周波数分布および位相分布（たとえば、様々な雑音プロセス）の全範囲が患者に提供され、音声特性が患者の耳鳴りに最も類似した特性になるように周波数分布および位相分布が選択されるように個々の周波数の位相と周波数分布の両方を決定することもできる。

病理学的に同期して振動する神経細胞集団の亜集団の神経活動の位相を時間をずらしてリセットすることによって神経細胞集団全体の非同期化を実現することができる音響ＣＲ刺激について、一例として以下に、周波数ｆ_１〜ｆ_４を有する４つの純粋なトーンを参照して説明する。４つの周波数ｆ_１〜ｆ_４は一例としてのみ理解されたい。すなわち、任意の他の所望の数の周波数または混合周波数を刺激のために使用してもよい。たとえば、ＣＲ刺激は、周波数ｆ_１〜ｆ_４を有する４つの純粋なトーンの代わりに、図８Ｂに示され周波数分布ｖ_１〜ｖ_４を有するトーンパッケージを使用して実施されてもよい。

上述の目的に適した刺激方法が図９Ａに概略的に示されている。図９Ａにおいて、周波数ｆ_１、ｆ_２、ｆ_３、およびｆ_４を有する４つの正弦波振動が、時間ｔに対する上部の４本のラインにおいて順に上から下へ加えられ、すなわち、各ラインは図６におけるチャネルのうちの１つに対応する。音響刺激５１は図示の正弦波振動から形成される。パルス状正弦波振動を発生させるために、４つの正弦波振動に矩形関数が乗算されている。各正弦波振動パルスは周波数ｆ_ｓｔｉｍで周期的に繰り返される。周波数ｆ_ｓｔｉｍ＝１／Ｔ_ｓｔｉｍは１Ｈｚ〜３０Ｈｚの範囲、特に１Ｈｚ〜２０Ｈｚの範囲であってもよいが、これよりも小さい値またはこれよりも大きい値をとってもよい。パルス状正弦波振動のそのようなシーケンスは、音響刺激５１として加えられたときに、刺激されたそれぞれの病理学的神経細胞亜集団２８〜３１の神経位相をリセットするうえで適切である。この場合の位相リセットは、１つの位相またはいくつかの位相の後にすでに実現されているとは限らないが、それぞれの亜集団２８〜３１の神経位相をリセットするのに図９Ａに示す特定の数の正弦波振動パルス５１が必要になることがある。

周波数ｆ_ｓｔｉｍはたとえば、目標神経網の病理学的に律動的な活動の平均周波数の範囲であってよい。神経疾患および精神病では、平均周波数は一般に１Ｈｚ〜３０Ｈｚの範囲であるがこの範囲外であってもよい。耳鳴りでは、たとえば、１．５Ｈｚ〜４Ｈｚの周波数範囲で過度に同期的な神経活動が見られる。この点に関し、病理学的ニューロンが発火する周波数が通常、一定ではなく、むしろ変動し、さらに各患者において個々の偏差を示すことに留意されたい。

周波数ｆ_ｓｔｉｍを求めるには、たとえば、ＥＥＧ測定またはＭＥＧ測定によって患者の病理学的な律動的活動の平均ピーク周波数を求めればよい。次いで、このピーク周波数を刺激周波数ｆ_ｓｔｉｍとして使用しても、またはたとえば、ｆ_ｓｔｉｍ−３Ｈｚ〜ｆ_ｓｔｉｍ＋３Ｈｚの範囲で変動させてもよい。

正弦波振動パルス５１の持続時間、すなわち、本実施形態において矩形関数が値１をとる持続時間はたとえば、Ｔ_ｓｔｉｍ／２になり得る。この場合、それぞれの周波数が刺激に寄与する持続時間とそれに続く刺激ポーズは長さが等しい。しかし、他の刺激持続時間、たとえば、Ｔ_ｓｔｉｍ／２−Ｔ_ｓｔｉｍ／１０〜Ｔ_ｓｔｉｍ／２＋Ｔ_ｓｔｉｍ／１０の範囲を選択することも可能である。刺激持続時間はたとえば、実験的に求められてもよい。

図９Ａに示す実施形態によれば、個々の周波数ｆ_１〜ｆ_４は個々の周波数ｆ_１〜ｆ_４間に時間遅延を置いて加えられる。たとえば、時間的に互いに連続しかつ互いに異なる周波数を有するパルスの開始は時間τだけずらしてよい。

刺激に使用されるＮ個の周波数の場合、時間遅延τは、相互に連続するそれぞれのパルス間に存在し、たとえば、周期Ｔ_ｓｔｉｍ＝１／ｆのＮ分の１の範囲内に存在してもよい。したがって、図９Ａに示す実施形態（Ｎ＝４）では、時間遅延τはＴ_ｓｔｉｍ／４になる。相互に連続する２つのそれぞれの正弦波振動パルス間の時間遅延τがＴ_ｓｔｉｍ／Ｎになるという要件から特定の程度まで逸脱することが可能である。たとえば、時間遅延τの値Ｔ_ｓｔｉｍ／Ｎから最大で±５％、±１０％、または±２０％だけ逸脱することが可能である。そのように逸脱しても、依然として刺激は成功し、すなわち、非同期効果を観察することができた。

音響刺激は、周波数ｆ_１〜ｆ_４を有する周期的な正弦波振動パルス５１を重ね合わせることによって形成される。個々の正弦波振動パルス５１はこの点に関し、たとえば、線形または非線形に互いに組み合わされてもよい。このことは、音響刺激を形成するうえで個々の周波数ｆ_１〜ｆ_４の正弦波振動を必ずしも同じ振幅で組み合わせる必要がないことを意味する。音響刺激の周波数スペクトルは、一例として、図９Ａの１番下のラインにおいて４つの互いに異なる時点ｔ_１、ｔ_２、ｔ_３およびｔ_４に示されている。図９Ａに示す周波数スペクトル、特に周波数ピークの高さおよび形状は、一例としてのみ理解されるべきであり、まったく異なる形状を有してもよい。以下の記載は図示の周波数スペクトルから詳しく理解できる。時間ｔ_１では、音響刺激には周波数ｆ_１のみが現れ、時間ｔ_２では、周波数はｆ_３およびｆ_４であり、時間ｔ_３では、周波数はｆ_２〜_４であり、時間ｔ_４では、周波数はｆ_２およびｆ_３である。

代替実施形態によれば、周波数ｆ_１〜ｆ_４の代わりに境界ｆ_{ｊ，ｕｎｔｅｎ}およびｆ_{ｊ，ｏｂｅｎ}（ｊ＝１、２、３、４）を有する４つの混合周波数が使用される。混合周波数ｊでは、ｆ_{ｊ，ｕｎｔｅｎ}〜ｆ_{ｊ，ｏｂｅｎ}の範囲に任意の所望の数の周波数が存在してもよい。さらなる代替実施形態が、図８Ｂに示されかつ周波数分布ｖ_１〜ｖ_４を有するトーンパッケージによって表されている。

音響ＣＲ刺激のさらなる変形形態が図９Ｂに示されている。図８Ａおよび図９Ａに示す矩形関数などの鋭い縁部を有する輪郭ではクリック雑音が生じるので、実際にはより滑らかな曲線が選択される。この一例として、輪郭が余弦半波である正弦波振動パルス５１を有するＣＲ刺激が図９Ｂに示されている。

さらに、図９Ｂは図９Ａの厳密に周期的な刺激パターンからの逸脱を示す。刺激５１が加えられる順序は、図９Ｂではサイクル当たりに無作為化されている。さらに、刺激が発生しないポーズが設けられる。そのようなポーズは任意の長さを有するように選択されてもよく、かつそのようなポーズは特に、サイクル持続時間を整数倍したものであってもよい。

図１０は、神経疾患および精神病、たとえば、耳鳴り、ＡＤＨＳ、ＯＣＤを治療するためのＣＲトーンのＥＥＧによる較正のための装置を概略的に示す。ケーブルを介して接続された非侵襲性固定されたＥＥＧ電極５２、５３が測定ユニットとして働き、ケーブルを介して中央制御分析ユニット５４に転送されるＥＥＣ刺激反応を測定する。イヤホンまたはヘッドホン５５を介して患者に音響試験刺激が加えられる。この目的のために使用される制御信号は制御分析ユニット５４によって生成され、ＥＥＣ刺激反応のデータ分析に使用される。

以下では、理想的な刺激パラメータを求めることに関してすでに上記で一般的に説明した較正について音響ＣＲ神経変調療法に関して説明する。音響ＣＲ神経変調療法のための較正の手順を示すためのフローチャートが図１１に示されている。

第１のステップでは、第１の刺激５６を発生させてイヤホンまたはヘッドホン５５（または一般に刺激ユニット）の助けを得て患者に加える。耳鳴りの治療の場合、（トーナル耳鳴りの）患者の主要な耳鳴り周波数を中心とする第１の周波数間隔におけるトーンを、たとえば第１の刺激５６としての開始選択肢として選択してもよい。第１の周波数間隔では当業者に馴染みの深い（たとえば、一次聴覚野における第１の近似対数トノトピックマップにおける）病理学的マッピング特性に応じて第１の刺激５６を加えてもよく、したがって、これらの第１の刺激はそれぞれの皮質表象に第１の近似において等間隔に加えられ、すなわち、第１の刺激によって刺激される脳内の関連する目標部位は、第１の近似において互いに同じ空間距離を有するべきであり、すなわち、第１の近似において等間隔であるべきである。

第１の刺激５６は、病理学的な同期した振動脳活動の位相をリセットできるかどうかに関して制御分析ユニット５４によって試験される。この場合、これらの第１の刺激５６は、病理学的な同期した振動脳活動の位相をリセットすることのできる第１の刺激５６のあらかじめ選択したものから選択される。図１１は、一例として、この場合ステップ２で選択される第１の刺激５６を示す。無効であり、すなわち、位相リセットを行わず、したがって、破棄される第１の刺激５６はステップ２において点線で示されている。

開始選択肢によるすべての第１の刺激５６、すなわち、図１１のステップ１に示されているすべての第１の刺激５６が病理学的な同期した振動脳活動の位相をリセットできるならば、これらの第１の刺激５６に第２の刺激（図１１には示されていない「限界刺激」）が加えられる。第２の刺激は第１の周波数間隔の外側に配置されるトーンである。第２の刺激は、第１の周波数間隔を含む第２の周波数間隔の外側に配置される。これらの刺激も、病理学的な同期した振動脳活動の位相をリセットすることができる第２の刺激のうちから選択される。

第２のステップにおいて有効であり、すなわち、位相リセットを行うトーンが選択された後、制御分析ユニット５４は第３のステップにおいて、脳の関連する領域をできるだけ等間隔に刺激する第３の刺激５８を決定する。この手順はこの目的のために以下のように実施される。第２のステップにおいて第２の刺激が選択されなかった場合、有効周波数範囲全体にわたって、当業者に馴染みの深い病理学的スケーリング（たとえば、対数トノトピックスケール）に応じて外側に配置された第１の刺激５６（すなわち、最高および最低の位相リセットトーン）のそばに分散されたいくつかのさらなる刺激が選択され、これらの刺激の周波数は外側に配置された２つの有効な第１の刺激５６の間に位置する。これらの刺激は第３の刺激５８を形成する。４つの第３の刺激５８．１、５８．２、５８．３、および５８．４が一例として図１０に示されている。第３の刺激５８．１〜５８．４の目標部位は、患者の脳または脊髄内で概ね等間隔に位置することが好ましい。第３の刺激５８．１〜５８．４の数は一般に、第２のステップで選択される第１の刺激５６の数よりも少ない。

第２のステップにおいて第２の刺激が選択された場合、有効な（第２の）周波数範囲の外側に配置された第２の刺激は（図１１における刺激５８．１および５８．４に対応する）第３の刺激５８の「限界刺激」として選択される。（図１１における刺激５８．２および５８．３に対応する）さらなる第３の刺激はこれらの外側の第２の刺激の間に分散される。この場合、第３の刺激の数も有効な第１および第２の刺激の数よりも少ないことが好ましい。

（この場合２つのチャネルのみを有する）図９Ａに示すようなＣＲ刺激はそれぞれ、第３の刺激５８．１〜５８．４と対として実施される。まず刺激対５８．１／５８．２が試験される。この試験によって病理学的振動の振幅が増大した（すなわち、信号を生成する病理学的に同期した神経細胞集団の同期が増強された）場合、刺激対５８．１／５８．２によるＣＲ刺激がもはや病理学的振動の振幅の増大を何ら示さなくなるまで刺激５８．２を長く高周波数側にずらす。その後、刺激対５８．２／５８．３を同様に試験する。この場合、必要に応じて、ＣＲ刺激においてもはや病理学的振動の振幅が増大しなくなるまで刺激５８．３を高周波数側にずらす。次いで、刺激対５８．３／５８．４を同様に試験する。ここで、最も外側の刺激５８．４が第２の周波数間隔の外側に移動することがあってもよい。この場合、刺激５８．４または別の刺激、たとえば、刺激５８．３を任意に破棄してもよい。後者の場合、刺激対５８．２／５８．４を使用して試験が再び実施されることになる。

第４のステップにおいて、制御分析ユニット５４は、第３のステップで決定されたすべての第３の刺激５８．１〜５８．４を使用する場合に、ＣＲ刺激が刺激されたニューロンの病理学的に同期した振動神経活動を抑圧し、特に、非同期効果を有するかどうかを検査する。この目的のために、図９Ａに示すようにＣＲ刺激が実施される。選択されたすべての第３の刺激５８．１〜５８．４によるそのようなＣＲ刺激は、基本的な病理学的に同期した神経細胞集団のＣＲによって誘起される非同期化に対応する病理学的信号の振幅の低減を生じさせるのがよい。

光刺激を発生させるための刺激ユニット
以下では、光刺激２２を発生させるための非侵襲性刺激ユニット１１の実施形態について説明する。そのような刺激ユニットは、「Apparatus and method for visual stimulation」という名称を有し、２００８年３月５日にドイツ特許商標庁に出願されたドイツ特許出願第１０２００８０１２６６９．１号にも記載されている。これによってドイツ特許出願第１０２００８０１２６６９．１号の開示内容全体が本出願の開示に含められる。

図１２は、制御分析ユニット６０と、制御分析ユニット６０によって制御される刺激ユニット６１とを概略的に示す（図１２には測定ユニットは示されていない）。刺激ユニット６１は光刺激を発生させるための複数の刺激要素を含む。本実施形態では、刺激ユニット６１は、制御分析ユニット６０によって制御される２つの刺激要素６２および６３を有する。図１２には患者の目６４がさらに示されている。

刺激ユニット６１の動作時には、刺激要素６２および６３が一方の目または両方の目６５を介して患者によって知覚され視神経を介して脳内の神経細胞集団に送られる光刺激６５または６６を発生させる。

光刺激６５、６６は基本的な光度変動または輝度変動（または光強度もしくは光度の変動）を有してもよく、たとえば、光度または輝度が変動するパルスまたはパルス列として加えられてよい。光刺激６５、６６は、刺激ユニット６１の実施形態に応じて、たとえば、均質の透過眼鏡もしくはセグメント化された透過眼鏡によって自然な光刺激を光度変調した刺激として加えられても、たとえば、部分的な透光眼鏡によって自然な光刺激とともに生じる変調光刺激として加えられても、またはたとえば、不透光眼鏡によって人工光輝度刺激として加えられてもよい。患者が光刺激６５、６６を両目６４を介して知覚した場合、両目６４のそれぞれの光刺激６５、６６を相関させてもまたは調整してもよい。

刺激要素６２、６３によって発生した光刺激６５、６６は、網膜によって知覚され、病理学的に同期した振動活動を有する神経細胞集団に視神経を介して伝導されたときに、神経細胞集団において刺激されたニューロンの神経活動の位相をリセットするように設計されてもよい。

患者の視野７０が図１３に概略的に示されている。この空間は、目が目を動かさずに見ることのできる視野と呼ばれる。視野７０は、図を簡略化するために図１３では円形として示されている。視野は一般に、より湾曲した卵形である。視野の厳密なサイズおよび形状はこの場合、個々の変動の影響を受け、さらに年齢に依存する。

視野７０内の各点は、たとえば、それらの極座標によって表されてもよい。刺激要素６２および６３の空間位置が一例として図１３の視野７０内に示されている。図示の都合上、刺激要素６２および６３のそれぞれの角点にそれぞれベクトル７１および７２が示されている。ベクトル７１および７２は、その量およびｘ軸との角度ψ_７１またはψ_７２を介して極座標系で表されてもよい。

視野７０内の様々な点は目の水晶体を介して網膜の異なる点に画像化される。次に、網膜の異なる点は、視神経を介して脳内の異なるニューロンに接続される。このことは、異なる空間位置に配置された刺激要素６２および６３によって異なるニューロンを刺激できることを意味する。したがって、網膜によって知覚された光刺激が脳内の様々な目標ゾーンに送られるように、刺激要素６２および６３ならびに場合によってはさらなる刺激要素が患者の視野７０内に空間的に配置されてもよい。したがって、病理学的な神経細胞集団の様々な亜集団が刺激要素６２および６３によって直接刺激されてもよく、この亜集団の位相の時間をずらしたリセットが実施されてもよい。

視野の各領域を脳の対応する領域と関連付けることはたとえば、非特許文献１０に記載されている。

刺激ユニット６１の実施形態が、セグメント化された透過レンズを有する透過眼鏡７５として図１４に概略的に示されている。透過レンズの各々が、透過率を別個に調節することのできる様々なセグメントに分割されている。セグメント化はたとえば、半径方向に行われかつ／または環状に行われ（どちらも図１４に示されている）てもよい。図１４に示す透過眼鏡７５は一例としてのみ理解されたい。セグメントの数および個々のセグメントの幾何学的形状は異なるように選択されてもよい。

透過眼鏡７５の各セグメントは図１２に示す刺激要素に対応する。セグメントのうちの４つが図１４に一例として参照符号７６、７７、７８、および７９によって示されている。

以下に一例としてセグメント７６〜７９を参照して、神経細胞集団全体の非同期化をＣＲ神経変調療法によって、すなわち、病理学的に同期した振動神経細胞集団の亜集団の位相を時間をずらしてリセットすることによってどのように実現できるかについて説明する。セグメント７６〜７９は、それらのセグメントによって発生した各光刺激が、好ましくは、患者の網膜の特定の部分によって知覚され、そこから脳の特定の領域に送られ、それによって上述のように病理学的な神経細胞集団を亜集団に分割することが可能になる（たとえば、図１の亜集団２８〜３１を含む神経細胞集団２７を参照されたい）ように選択されている。光刺激はたとえば、異なる位相を有する亜集団を形成できるようにセグメント７６〜７９によって時間をずらすことによって発生させてよい。位相をずらして刺激を発生させることは、時間をずらして刺激を発生させることと同じ意味を有し、結果として同様に、様々な亜集団の位相の時間をずらしたリセットが行われる。

上述の目的に適しており、かつたとえば、透過眼鏡７５によって実施することのできる刺激プロセスが図１５に概略的に示されている。セグメント７６〜７９によって加えられた光刺激８０は、図１５において時間ｔに対して順に上から下に入力される（セグメント７６〜７９は図６における４つのチャネルに対応する）。図１５に示す実施形態では、透過眼鏡７５のセグメント７６〜７９のみが光刺激８０を発生させ、すなわち、これらのセグメントの透過率のみが制御分析ユニット６０によって変調されると仮定される。当然のことながら、このことは一例としてのみ理解されたい。代替実施形態では、セグメント７６〜７９以外のセグメントを使用して光刺激を発生させてもよい。図１５と同様に透過眼鏡７５の選択されたセグメントのみを刺激に使用することも、またはそのすべてのセグメントを刺激に使用することも可能である。

図１５に示すプロセスでは、セグメント７６〜７９の各々が光刺激８０を周期的に加える。この例では、刺激８０がセグメント７６〜７９当たりに３回加えられる。代替として、刺激１４５をたとえば、シーケンス当たりに１回〜２０回繰り返してもよい。セグメント７６〜７９当たりに刺激８０が繰り返される周波数ｆ_ｓｔｉｍ＝１／Ｔ_ｓｔｉｍは１Ｈｚ〜３０Ｈｚの範囲、特に１Ｈｚ〜２０Ｈｚの範囲であってもよいが、これよりも小さい値またはこれよりも大きい値をとってもよい。光刺激のそのようなシーケンスは、ニューロンの刺激された病理学的神経細胞亜集団の神経位相をリセットするうえで適切である。周波数ｆ_ｓｔｉｍはたとえば、上記ですでに説明したように、目標神経網の病理学的に律動的な活動の平均周波数の範囲であってよい。

以下では、単一の光刺激８０の構造について、セグメント７６によって発生させた第１の刺激８０を参照して説明する。この場合、セグメント７６は、時間ｔ_１において、セグメント７６の透過率が低下するように制御分析ユニット６０によって制御される。制御分析ユニット６０は、時間ｔ_２においてセグメント７６の透過率を最大値に切り替える。言い換えれば、このことは、セグメント７６の透過率が、刺激が加えられるときにより低くなることを意味する。したがって、患者は刺激時にセグメント７６の領域で環境光の輝度が低下したことを知覚する。

個々のパルス８０は矩形を有さず、むしろそれより鋭くないフランクであることが好ましい。しかし、たとえば、患者の基礎疾患ならびに個々の心理物理学的特性、たとえば、グレア感覚に応じて、異なるように構成された刺激、たとえば、正弦状光刺激を使用してもよい。

代替として、刺激時にセグメント７６の透過率が高くなるように時間ｔ_１においてセグメント７６の透過率を高くし、時間ｔ_２において最小値に切り替えることも可能である。

一般に、最大透過率として１００％を選択することが考えられ、すなわち、この場合、それぞれのセグメントにおいて環境光はまったく減衰されない。しかし、技術的な限界に起因してそのような高い透過率には到達できないことが多く、したがって、６０％〜１００％の範囲のより小さい透過率値を最大透過率に選択してもよい。最小透過率は０％〜３０％の範囲の値をとってもよい。しかし、上述の範囲外の透過率値によって刺激を首尾よく実現することもできる。

光刺激８０の持続時間、すなわち、時間ｔ_１と時間ｔ_２の間の時間の長さはたとえば、Ｔ_ｓｔｉｍ／２であってよい。この場合、刺激が発生する時間の長さとそれに続く刺激の段階とは長さが等しい（刺激が眼鏡の２つのセグメントのみを介して行われる場合）。しかし、たとえば、Ｔ_ｓｔｉｍ／２−Ｔ_ｓｔｉｍ／１０〜Ｔ_ｓｔｉｍ／２＋Ｔ_ｓｔｉｍ／１０の範囲の様々な刺激持続時間を選択することも可能である。他の刺激持続時間も可能であり、たとえば、実験的に求められてもよい。

図１５に示す実施形態によれば、光刺激８０は透過眼鏡１１の個々のセグメント７６〜７９を介して加えられ、個々のセグメント７６〜７９間に時間遅延が設けられる。時間的に互いに連続し異なるセグメント７６〜７９によって加えられる刺激８０の開始は、たとえば、時間τだけずらしてもよい。

Ｎ個の刺激要素またはセグメントを刺激に使用する場合、互いに連続するそれぞれの２回の刺激８０間の時間遅延τはたとえば、周期Ｔ_ｓｔｉｍ＝１／ｆ_ｓｔｉｍのＮ分の１の範囲であってもよい。したがって、図１５に示す実施形態（Ｎ＝４）では、時間遅延τはＴ_ｓｔｉｍ／４になる。互いに連続するそれぞれの２回の刺激８０間の時間遅延τがＴ_ｓｔｉｍ／Ｎになるという要件から特定の時間だけ逸脱することが可能である。たとえば、時間遅延τの値Ｔ_ｓｔｉｍ／Ｎから最大で±５％、±１０％、または±２０％逸脱することが可能である。そのように逸脱しても依然として刺激が首尾よく実現され、すなわち、依然として非同期効果を観察することができた。

すでに上記で説明した較正手順を実施して光学ＣＲ神経変調療法の理想的な刺激パラメータを求めてもよい。

較正手順の第１のステップにおいて、透過眼鏡７５または別の光刺激ユニットによって、第１の視野範囲内に位置する第１の光刺激を発生させる。第１の視野領域には、第１の光刺激によって刺激される脳内の関連する目標部位が、第１の近似において、互いに同じ空間距離を有し、すなわち、等間隔に位置するように、当業者に馴染みの深い病理学的マッピング特性に応じて第１の刺激を加えるべきである。

その後、第１の刺激は、病理学的な同期した振動脳活動の位相をリセットすることができるかどうかについて制御分析ユニット６０によって検査される。この場合、第２のステップでは、これらの第１の刺激は、病理学的な同期した振動脳活動の位相をリセットすることができる第１の刺激のあらかじめ選択したものから選択される。

開始選択肢によるすべての第１の刺激が病理学的な同期した振動脳活動の位相をリセットすることができる場合、これらの第１の刺激に第２の刺激（「限界刺激」）が追加される。第２の刺激は、第１の視野領域の外側であってかつ第１の視野領域を含む第２の視野領域内に配置される。これらの刺激も、病理学的な同期した振動脳活動の位相をリセットすることができる第２の刺激のうちから選択される。

第２のステップにおいて有効な刺激、すなわち、位相リセットを行う刺激が選択された後、制御分析ユニット６０は、第３のステップにおいて、目が真っすぐ前を見るときに関連する脳領域をできるだけ等間隔に刺激する第３の刺激を決定する。第２のステップに第２の刺激が選択されなかった場合、有効視野範囲全体にわたって、当業者に馴染みの深い病理学的スケーリング（たとえば、皮質上への網膜の複素対数マッピング）に応じて外側に配置された第１の刺激のそばに分散された、いくつかのさらなる刺激が選択され、これらのさらなる刺激は、有効視野領域において外側に配置された２つの第１の刺激間に位置する。これらの刺激は第３の刺激を形成する。第３の刺激の目標部位は患者の脳または脊髄内で概ね等間隔に位置することが好ましい。

第２の刺激が選択された場合、有効な（第２の）視野領域において外側に配置された第２の刺激が第３の刺激の「限界刺激」として選択される。場合によってはさらなる第３の刺激がこれらの外側の第２の刺激の間に分散される。

ＣＲ刺激は、各々の場合に、図１５に示すように第３の刺激を使用して対単位で（この場合、透過眼鏡７５の２つのセグメントのみによって）実施される。この試験によって病理学的振動の振幅が増大した場合、刺激対によるＣＲ刺激がもはや病理学的振動の振幅の増大を何ら示さなくなるまで、２つの第３の刺激の距離が（透過眼鏡７５の様々なセグメントを使用することによって）長く変更される。この試験はすべての互いに隣接する第３の刺激を使用して実施される。

第４のステップにおいて、制御分析ユニット６０は、第３のステップにおいて決定されたすべての第３の刺激が使用された場合に、関連するＣＲ神経変調療法が刺激されたニューロンの病理学的に同期した振動神経活動を抑圧するかどうか、および特にＣＲ神経変調療法が非同期効果を有するかどうかを検査する。この目的のために図１５に示すようなＣＲ刺激が実施される。すべての選択された第３の刺激を使用したそのようなＣＲ刺激では、基本的な病理学的に同期した神経細胞集団のＣＲによって誘起される非同期化に対応する病理学的信号の振幅の低減が生じるべきである。

触覚刺激、振動性刺激、熱刺激、および／または電気的経皮刺激を発生させるための刺激ユニット
以下では、触覚刺激、振動性刺激、熱刺激、および／または電気的経皮刺激２２を発生させるための非侵襲性刺激ユニット１１の実施形態について説明する。そのような刺激ユニットは、「Apparatus and method for treating a patient with vibratory, tactile and/or thermal stimuli」という名称を有し２０１０年２月１１日にドイツ特許商標庁に出願されたドイツ特許出願第１０２０１００００３９０．５号に記載されている。これによってドイツ特許出願第１０２０１００００３９０．５号の開示内容全体が本出願の開示に含められる。

図１６は、制御分析ユニット１１０と制御分析ユニット１１０によって制御される刺激ユニット１１１とを概略的に示す（測定ユニットは図１６に示されていない）。刺激ユニット１１１は、触覚刺激、振動性刺激、熱刺激、および／または電気的経皮刺激を発生させるための複数の刺激要素を含む。本実施形態では、刺激ユニット１１１は、制御分析ユニット１１０によって制御される４つの刺激要素１１２、１１３、１１４、および１１５を含む。図１６に示す実施形態は一例としてのみ理解されたい。この実施形態の代替として、刺激ユニット１１１は任意の所望の数の刺激要素を含んでもよい。

刺激ユニット１１２〜１１５は、患者の皮膚上に配置できるように設計される。刺激ユニット１１２〜１１５は、疾患および／または身体の異常のみられる部分に応じて、患者の皮膚上に適切な配置で、たとえば、患者の腕、脚、手、および／または足に固定される。触覚刺激、振動性刺激、熱刺激、および電気的経皮刺激を症状に応じて個別にまたは組み合わせて皮膚に加えてもよい。

複数の刺激要素１１２〜１１５は、時間および空間を調整することによって個々の刺激要素１１２〜１１５を介して皮膚の異なる受容領域を刺激するのを可能にする。刺激ユニット１１２〜１１５は、皮膚組織に加えられた刺激が、たとえば、脳および／または脊髄内に位置する様々な目標領域に神経伝達物質を介して送られるように患者の皮膚上に配置されてもよい。したがって、脳および／または脊髄内の様々な目標ゾーンを同じ刺激周期中に場合によっては異なりかつ／または時間がずれた刺激によって刺激してもよい。

個々の振動性刺激１２０の様々な実施形態を図１７Ａおよび図１７Ｂに示す。刺激要素のたわみｌが時間ｔに対して入力される。刺激要素は、図１７Ａの時間ｔ_１における休止位置からたわまされ、患者の皮膚に押し込まれる。皮膚表面の位置は点線１２１によって示されている。刺激要素が皮膚と接触した後、５Ｈｚ〜３００Ｈｚの範囲の周波数ｆ_ｖｉｂ＝ｌＴ_ｖｉｂで周期的な振動刺激が加えられる（Ｔ_ｖｉｂ＝振動性刺激の周期持続時間）。周波数ｆ_ｖｉｂが３００Ｈｚであるとき、刺激要素は約２Ｎの力を発生させることができる。振動刺激１２０の持続時間Ｄ_ｓｔｉｍは１０ｍｓ〜５００ｍｓの範囲であってよい。

時間ｔ_２において、刺激要素を皮膚に接触することのない休止位置に再び移動させる。図１７Ａに示すように、振動性刺激１２０は矩形刺激または正弦状刺激であってもよいが、異なる形態を有してもよい。刺激要素を皮膚に押し込むための図１７Ａに示すたわみｌ_１は０．５ｍｍ〜３ｍｍの範囲であってもよい。振動時の刺激要素のたわみｌ_２は０．１ｍｍから０．５ｍｍの間であってもよい。

代替として、刺激要素が常に患者の皮膚に接触し、刺激周期Ｄ_ｓｔｉｍ中に純粋に振動性の刺激が加えられるようにしてもよい。

振動性刺激１２０のさらなる変形形態を図１７Ｂに示す。図１７Ａに示す実施形態とは異なり、時間周期が経つにつれて振動が皮膚に押し込まれる程度が弱くなるように刺激要素が刺激周期Ｄ_ｓｔｉｍ中にすでに再びリトラクトされ、最終的に刺激要素は皮膚から完全に解放される。刺激要素の引き込みはたとえば、刺激要素の振動ｆ_ｖｉｂが重ね合わせられる線形または非線形の、たとえば、指数関数的な曲線１２２に沿って行われてもよい。図１７Ｂに示す例では、各パルスの立下りフランクが下方に曲線１２２まで延びている。隣接するパルスはあらかじめ固定的に定められた高さｌ_２を有し、すなわち、各パルスの立上りフランクは高さｌ_２を有する。

触覚刺激１３０の実施形態を図１８に示す。刺激要素は、時間ｔ_１において患者の皮膚に押し込まれ、刺激持続時間Ｄ_ｓｔｉｍの間そこに残り、時間ｔ_２において再び引き込まれる。触覚刺激１３０では刺激持続時間Ｄ_ｓｔｉｍは１０ｍｓ〜５００ｍｓの範囲である。

触覚刺激および／または振動性刺激を発生させるための刺激要素は、たとえば、一方の端部によって患者の皮膚が刺激されるバーまたはスタンプとして設計されてもよい。皮膚表面に接触し最終的に刺激を発生させる刺激要素の端部はたとえば、実質的に半球状を有してもよく、またはこぶ状表面もしくは任意の他の適切な形状を有してもよい。刺激要素は電気エネルギーを刺激要素の運動に変換する電気機械変換器（アクターまたはアクチュエータ）によって駆動される。たとえば、ＤＣモータ、音声コイル、圧電変換器、または電圧が印加されたときに形状を変化させる電気活性高分子（ＥＡＰ）を備える変換器は、電気機械変換器として適している。

個々の熱刺激１４０の様々な実施形態を図１９Ａおよび図１９Ｂに示す。どちらの実施形態でも、刺激要素は温度Ｔ_ｔｅｍｐまで加熱または冷却される。図１９Ｂに示すように、温度Ｔ_ｔｅｍｐは熱刺激１４０が加えられる直前にのみ発生させることができる。この場合、刺激要素は、たとえば室温に対応する刺激ポーズの間温度Ｔ_０を有する。代替として、刺激要素は一定の温度Ｔ_ｔｅｍｐに保持されてもよい。

図１９Ａによる実施形態では、加熱または冷却された刺激要素が時間ｔ_１において患者の皮膚に当てられ、そこに総刺激持続時間Ｄ_ｓｔｉｍの間保持される。これに対して、図１９Ｂによる実施形態では、刺激要素が刺激持続時間Ｄ_ｓｔｉｍの間周波数ｆ_{ｔｈｅｒｍｏ}によって周期的に皮膚に当てられ、再び取り外される。周波数ｆ_{ｔｈｅｒｍｏ}＝１／Ｔ_{ｔｈｅｒｍｏ}は１Ｈｚ〜１０Ｈｚの範囲であってもよい（Ｔ_{ｔｈｅｒｍｏ}＝熱刺激の周期持続時間）。

皮膚表面の接触によって熱刺激を加える刺激要素は、たとえば、棒状に構成されてもよく、刺激要素を加熱または冷却する（たとえば、加熱ループの形をした）加熱要素および／または冷却要素を含んでもよい。電気機械変換器は刺激要素を移動させることができる。

さらなる変形形態では、熱刺激１４０が非−非接触的に生成される。この場合、刺激温度Ｔ_ｔｅｍｐは電磁放射、たとえば、赤外線によって生成される。さらに、電磁放射を周波数ｆ_{ｔｈｅｒｍｏ}＝１／Ｔ_{ｔｈｅｒｍｏ}によって（たとえば、赤外線ラジエータのオン、オフを切り替えることによって）周期的に変化させる。

熱刺激１４０では、刺激持続時間Ｄ_ｓｔｉｍは１０ｍｓ〜５００ｍｓの範囲である。温度Ｔ_ｔｅｍｐは２２℃〜４２℃であってもよい。温度Ｔ_０は一般に患者の体温である。周波数ｆ_{ｔｈｅｒｍｏ}は１Ｈｚから１０Ｈｚの間であってもよいが、この範囲外であってもよい。

図２０は、電流パルス列または電圧パルス列が持続時間Ｄ_ｓｔｉｍの間患者の皮膚に加えられる電気的経皮刺激１５０を示す。電気的経皮刺激１５０は、患者の皮膚に固着された金属製電極によって生成されてもよい。

電気的経皮刺激はたとえば、電荷が平衡した個々の矩形パルスまたは電荷が平衡した複数の（たとえば、１個〜１００個の）個々の矩形パルスを有するパルス列であってもよい。一例として図２０に示されているパルス列１５０は、１Ｈｚ〜１５０Ｈｚの範囲、特に６０Ｈｚ〜１５０Ｈｚの範囲の周波数ｆ_Ｐｕｌｓ＝１／Ｔ_Ｐｕｌｓで繰り返される３つの個々のパルス１８０を含む。個々のパルス１８０は初期パルス部分１８１とその後に続き逆方向に流れるパルス部分１８２とで構成された電流制御パルスまたは電圧制御パルスであってもよく、２つのパルス部分１８１および１８２の極性を図２０に示す極性に対して交換することもできる。パルス部分１８１の持続時間１８３は１μｓから４５０μｓの間の範囲である。パルス部分１８１の振幅１８４は、電流制御パルスの場合は０ｍＡから２５ｍＡの間の範囲であり、電圧制御パルスの場合は０Ｖから２０Ｖの間の範囲である。パルス部分１８２の振幅はパルス部分１８１の振幅１８４よりも小さい。一方、パルス部分１８２の持続時間はパルス部分１８１の持続時間よりも長い。パルス部分１８１および１８２は理想的には、これらのパルス部分によって伝達される電荷の大きさが両方のパルス部分１８１および１８２において等しくなるように大きさが定められ、すなわち、図２０においてハッチングして示されている表面はサイズが等しい。したがって、個々のパルス１８０によって、組織から除去されるのとまったく同じ量の電荷が組織に導入される。

図２０に示す個々のパルス１８０の矩形形状は理想的な形態を表す。個々のパルス１８０を生成する電子機器の品質に応じて理想的な矩形形状から逸脱が生じる。

パルス状の刺激の代わりに、異なるように設定された刺激、たとえば、電荷が平衡した正弦状刺激などの時間連続刺激パターンを使用してもよい。正弦状刺激は、刺激の電荷が平衡するようにちょうど１正弦周期または整数個の正弦周期にわたって持続してもよい。正弦波振動の周波数は１Ｈｚ〜１５０Ｈｚの範囲、特に６０Ｈｚ〜１５０Ｈｚの範囲であってもよい。

刺激ユニット１１２〜１１５によって加えられた刺激は、皮膚内または皮下に位置する受容体によって受け取られ、神経系に送られる。これらの受容体にはたとえば、特に触覚刺激の受容体として働くメルケル細胞、ルフィニ小体、マイスナー小体、および毛包受容体が含まれる。振動性刺激は主として固有感覚を対象とし、患者の皮膚内、筋肉内、皮下組織、および／または腱内に位置する受容体によって受け取られる。振動の知覚および加速を伝達するパチニ小体を振動性刺激に関する例として挙げることができる。熱刺激は皮膚の温度受容体によって受け取られる。温度受容体は、温受容体（熱受容体、温センサ、または熱センサとも呼ばれる）および冷センサ（冷受容体とも呼ばれる）である。冷センサは人間の皮膚内のより表面に近い位置に存在し、熱受容体はそれよりもいくらか下方に存在する。電気的経皮刺激は、主として非特定的な刺激であり、皮膚内または皮下に位置する様々な受容体によって受け取られる。

刺激要素１１２〜１１５によって発生させる刺激１２０〜１５０は、対応する受容体によって受け取られ、神経伝達物質を介して、病理学的な同期した振動活動を有する脳または脊髄内の神経細胞集団に伝達されたときに刺激されたニューロンの神経活動の位相をリセットするように設計される。複数の刺激要素１１２〜１１５に起因して病理学的神経細胞集団を様々な部位において刺激することができる。このため、様々な時間に様々な刺激点において病理学的神経細胞集団の神経活動の位相をリセットすることが可能になる。その結果、ニューロンがあらかじめ同期してかつ同じ周波数および位相で活性化された病理学的神経細胞集団は複数の亜集団に分割される。そのようなＣＲ神経変調療法によって、あらかじめ病理学的に同期した神経細胞集団の非同期化を行うことができる。

刺激要素１１２〜１１５の助けを得て実施されるＣＲ刺激を図２１に概略的に示す。それぞれの受容体は、刺激要素１１２〜１１５を介した触覚刺激および／または振動性刺激および／または熱刺激および／または電気的経皮刺激１２０〜１５０を使用して患者の皮膚の様々な点で刺激される。

図２１に示す実施形態において、刺激要素１１２〜１１５の各々は周波数ｆ_ｓｔｉｍ＝１／Ｔ_ｓｔｉｍで周期的に刺激１２０〜１５０を加える。周波数ｆ_ｓｔｉｍは１Ｈｚ〜６０Ｈｚの範囲、特に３０Ｈｚ〜６０Ｈｚの範囲または１Ｈｚ〜３０Ｈｚの範囲または１Ｈｚ〜２０Ｈｚの範囲または５Ｈｚ〜２０Ｈｚの領域であってもよいが、これらよりも小さい値またはこれらよりも大きい値をとってもよい。周波数ｆ_ｓｔｉｍは特に目標神経網の病理学的に律動的な活動の平均周波数に近くてもよい。

刺激１２０〜１５０は異なる刺激要素１１２〜１１５を介して加えられ、個々の刺激要素１１２〜１１５間にＴ_ｓｔｉｍ／４による時間遅延τが設けられる。

Ｎ個の刺激要素の場合、それぞれの２回の連続する刺激１２０〜１５０間の時間遅延τはたとえば、周期１／ｆ_ｓｔｉｍのＮ分の１、すなわち、１／Ｎｘｆ_ｓｔｉｍ）＝Ｔ_ｓｔｉｍ／Ｎの範囲であってもよく、すなわち、特に、互いに連続する２回の刺激１２０〜１５０の開始時間間に時間Ｔ_ｓｔｉｍ／Ｎが経過する。互いに連続する２回の刺激間の時間遅延τがＴ_ｓｔｉｍ／Ｔになるという要件から特定の程度だけ逸脱することが可能である。たとえば、時間遅延τの値Ｔ_ｓｔｉｍ／Ｎから最大で±５％、±１０％、または±２０％逸脱することが可能である。そのように逸脱しても刺激が首尾よく実現され、すなわち、非同期効果を観察することができた。

刺激要素１１２〜１１５によって加えられた刺激１２０〜１５０は、神経細胞集団（たとえば、図１の亜集団２８〜３１を有する神経細胞集団２７を参照されたい）の異なる亜集団に送られ、異なる時間にこれらの亜集団の位相をリセットし、それによって、神経細胞集団全体の非同期化が実現される。

脳または脊髄の特定の領域に身体領域をソマトトピックに関連付けることによってこれらの特定領域を直接刺激することが可能になる。刺激ユニット１１２〜１１５はたとえば、患者の足、下腿、および大腿または手、下腕、および上腕に取り付けられてもよい。神経経路のソマトトピック構造によりそれぞれの点に加えられた刺激によって異なるニューロンが刺激される。脳の各領域に皮膚点をソマトトピックに関連付けることはたとえば、非特許文献１１に記載されている。

すでに上記に説明した較正手順を実施して触覚ＣＲ神経変調療法、振動性ＣＲ神経変調療法、熱ＣＲ神経変調療法、および／または電気的経皮ＣＲ神経変調療法の理想的な刺激パラメータを求めてもよい。較正のプロセスルーチンを示すためのフローチャートが図２２に示されている。患者の腕の前側（上部）および下側（下部）がその場合の４つの較正ステップの各々について概略的に示されている。手（図示せず）は右側であり、肩（図示せず）は左側である。図２２において刺激要素の位置はそれぞれの腕の前側および背側に対して示されている。刺激要素はたとえば、フックアンドループファスナを使用して患者の腕に固着されてよく、それによって、刺激要素の位置を容易に変更することができる。

第１のステップにおいて、疾患を有する身体部分（すなわち、理想的な個々の刺激を選択することによって実際に必要な範囲を決定できるようにわずかに大きい部分）または疾患を有する身体部分もしくは器官の表象（たとえば、頭部のゾーン）を含む第１の皮膚領域を選択する。触覚性の第１の刺激、振動性の第１の刺激、熱的な第１の刺激、および／または電気的経皮的な第１の刺激１５１を選択された第１の皮膚領域内の図２２に示す位置に加える。この場合、第１の刺激１５１によって刺激された脳内の関連する目標ゾーンが、第１の近似において、互いに同じ空間距離を有し、すなわち、等間隔に位置するように、皮膚の二次元開始領域に病理学的ソマトトピックマッピング特性に応じて第１の刺激１５１が加えられる。

次に、第１の刺激１５１が、病理学的な同期した振動脳活動の位相をリセットすることができるかどうかについて、制御分析ユニット１１０によって試験される。この場合、病理学的な同期した振動脳活動の位相をリセットすることができる第１の刺激１５１のあらかじめ選択したものから第１の刺激１５１が選択される。図２２は、この場合にステップ２において選択された第１の刺激１５１を一例として示す。無効であり、すなわち、位相リセットを行わず、したがって、破棄される第１の刺激１５１は、ステップ２における白丸として示されている。

開始選択肢におけるすべての第１の刺激１５１、すなわち、図２２のステップ１に示すすべての第１の刺激１５１が、病理学的な同期した振動脳活動をリセットすることができる場合、これらの第１の刺激１５１に第２の刺激（「限界刺激」）（図２２には示されていない）が追加される。第２の刺激は、第１の皮膚領域の外側であってかつ第１の皮膚領域を含む第２の皮膚領域内に位置する。これらの刺激も、病理学的な同期した振動脳活動の位相をリセットすることができる第２の刺激のうちから選択される。

第２のステップにおいて有効な刺激、すなわち、位相リセットを行う刺激が選択された後、制御分析ユニット１１０は、第３のステップにおいて、関連する脳領域をできるだけ等間隔に刺激する第３の刺激１５３を決定する。このことを実現するための手順は以下の通りである。第２のステップにおいて第２の刺激が選択されなかった場合、有効皮膚領域全体にわたって、当業者に馴染みの深いソマトトピックな関連付けに応じて外側に配置された第１の刺激１５１のそばに分散された、いくつかのさらなる刺激が選択され、これらのさらなる刺激は、外側に配置された２つの有効な第１の刺激１５１の間に位置する。これらの刺激は第３の刺激１５３を形成する。図２２には４つの第３の刺激１５３．１、１５３．２、１５３．３および１５３．４が一例として示されている。第３の刺激１５３．１〜１５３．４の目標部位は患者の脳または脊髄内で概ね等間隔に位置することが好ましい。

第２のステップにおいて第２の刺激が選択された場合、有効な（第２の）皮膚領域において外側に配置された第２の刺激が（図２２の刺激１５３．１および１５３．４に応じて）第３の刺激１５３の「限界刺激」として選択される。これらの外側の第２の刺激の間に、（図２２における刺激１５３．２および１５３．３に対応する）さらなる第３の刺激が分散される。

図２１に示すようなＣＲ刺激は、第３の刺激１５３．１〜１５３．４を使用して（この場合、２つのチャネルのみを用いて）それぞれ対単位で実施される。まず、刺激対１５３．１／１５３．２が試験される。この試験によって病理学的振動の振幅が増大した（すなわち、信号を発生させる病理学的に同期した神経細胞集団の同期化の増幅）場合は、刺激対１５３．１／１５３．２によるＣＲ刺激がもはや病理学的振動の振幅の増大を何ら示さなくなるまで、刺激１５３．２を発生させる刺激要素を刺激１５３．１を発生させる刺激要素から離れた位置に長くずらす。その後、刺激対１５３．２／１５３．３を同様に試験する。この場合、必要に応じて、病理学的振動の振幅がＣＲ刺激においてもはや増大しなくなるまで刺激１５３．３を発生させる刺激要素をずらす。次いで、刺激対１５３．３／１５３．４を試験する。この場合、最も外側の刺激１５３．４が第２の皮膚領域の外側にずれることがあってもよい。この場合、第３の刺激のうちの１つ、たとえば、刺激１５３．３を任意に破棄してもよい。次いで、刺激対１５３．２／１５３．４を使用して試験を実施する。

第４のステップにおいて、制御分析ユニット１１０は、第３のステップにおいて決定されたすべての第３の刺激１５３．１〜１５３．４が使用された場合に、関連するＣＲ刺激が刺激されたニューロンの病理学的に同期した振動神経活動を抑圧するかどうか、および特にＣＲ神経変調療法が非同期効果を有するかどうかを検査する。この目的のために図２１に示すようなＣＲ刺激が実施される。すべての選択された第３の刺激１５３．１〜１５３．４によるそのようなＣＲ刺激では、基本的な病理学的に同期した神経細胞集団のＣＲによって誘起される非同期化に対応する病理学的信号の振幅の低減が生じるべきである。

Claims (10)

1. 病理学的に同期した振動神経活動を有するニューロンを刺激するための装置（１）であって、
   患者に刺激（２２）を加えるための非侵襲性刺激ユニット（１１）であって、前記刺激（２２）が前記患者のニューロンを刺激する非侵襲性刺激ユニット（１１）と、
   前記刺激されたニューロンの神経活動を表す測定信号（２３）を記録するための測定ユニット（１２）と、
   前記刺激ユニット（１１）を制御しかつ前記測定信号（２３）を分析するための制御分析ユニット（１０）とを備え、
   前記制御分析ユニット（１０）が、
   前記刺激ユニット（１１）が第１の刺激（３４）を加えるように前記刺激ユニット（１１）を制御し、
   前記第１の刺激（３４）を加えたことに応答して記録された前記測定信号（２３）を参照して前記刺激されたニューロンの前記病理学的に同期した振動神経活動の位相リセットを行う前記第１の刺激（３４）を選択し、
   前記刺激ユニット（１１）が、前記選択された第１の刺激（３４）および前記選択された第１の刺激（３４）から生成された刺激（３８）の２つの刺激を、それぞれシーケンスとして加え、前記それぞれのシーケンスは、時間がずれており、互いに重なり合うシーケンスとなるように前記刺激ユニット（１１）を制御し、
   前記加えられた刺激（３４、３８）に応答して記録された前記測定信号（２３）を参照して、時間をずらして加えられた前記刺激（３４、３８）が前記刺激されたニューロンの前記病理学的に同期した振動神経活動を抑圧するかどうかを検査するように構成される、装置（１）。
2. 前記刺激ユニット（１１）は、音響刺激、光刺激、触覚刺激、振動性刺激、熱刺激、および電気的経皮刺激の群から刺激（２２）を生成するように構成される、請求項１に記載の装置（１）。
3. 前記第１の刺激（３４）の各々は、すべての第１の刺激（３４）についての第１の刺激パラメータ範囲内に存在する刺激パラメータを有する、請求項１または２に記載の装置（１）。
4. 前記制御分析ユニット（１０）は、
   すべての前記加えられた第１の刺激（３４）が前記刺激されたニューロンの前記病理学的に同期した振動神経活動の位相リセットを行う場合に、前記刺激ユニット（１１）を、第２の刺激を加えるように制御することであって、前記第２の刺激の各々が、前記第１の刺激パラメータ範囲の外側でかつすべての第２の刺激についての第２の刺激パラメータ範囲内に存在する刺激パラメータを有する、制御することと、
   前記第２の刺激を加えたことに応答して記録された前記測定信号（２３）を参照して、前記刺激されたニューロンの前記病理学的に同期した振動神経活動の位相リセットを行う前記第２の刺激を選択することとを行うように構成される、請求項３に記載の装置（１）。
5. 前記刺激パラメータは、音響刺激（２２）の場合には周波数であり、前記第１の刺激パラメータ範囲および前記第２の刺激パラメータ範囲の各々は周波数間隔であり、
   前記刺激パラメータは、光刺激（２２）の場合には前記患者の視野内の位置であり、前記第１の刺激パラメータ範囲および前記第２の刺激パラメータ範囲の各々は視野領域であり、
   前記刺激パラメータは、触覚刺激、振動性刺激、熱刺激、および電気的経皮刺激（２２）の場合には前記患者の皮膚上の位置であり、前記第１の刺激パラメータ範囲および前記第２の刺激パラメータ範囲の各々は皮膚領域である、請求項４に記載の装置（１）。
6. 前記制御分析ユニット（１０）は、
   前記第２の刺激パラメータ範囲において外側に配置された前記選択された第２の刺激ならびにこれらの第２の刺激の間に配置されたさらなる刺激が属する、第３の刺激（３８）の集合を形成し、
   前記刺激ユニット（１１）を、前記第３の刺激（３８）のうちの２回の刺激のみを時間をずらして加えるように制御し、
   時間をずらして加えられた前記第３の刺激（３８）に応答して記録された前記測定信号（２３）を参照して、時間をずらして加えられた前記第３の刺激（３８）が前記ニューロンの前記病理学的に同期した振動活動を増強させるかどうかを検査するように構成される、請求項４または５に記載の装置（１）。
7. 前記制御分析ユニット（１０）は、
   前記第１の刺激パラメータ範囲において外側に配置された前記選択された第１の刺激（３４）ならびにこれらの第１の刺激（３４）の間に配置されたさらなる刺激が属する、第３の刺激（３８）を形成し、
   前記刺激ユニット（１１）を、前記第３の刺激（３８）のうちの２回の刺激のみを時間をずらして加えるように制御し、
   時間をずらして加えられた前記第３の刺激（３８）に応答して記録された前記測定信号（２３）を参照して、時間をずらして加えられた前記第３の刺激（３８）が前記ニューロンの前記病理学的に同期した振動活動を増強させるかどうかを検査するように構成される、請求項３に記載の装置（１）。
8. 前記制御分析ユニット（１０）は、時間をずらして加えられた前記２回の第３の刺激（３８）が前記ニューロンの前記病理学的に同期した振動活動を増強させる場合に前記２回の第３の刺激（３８）のうちの１回の前記刺激パラメータを変更するように構成される、請求項６または７に記載の装置（１）。
9. 前記２回の第３の刺激（３８）の間のトノトピック距離またはソマトトピック距離が、前記２回の第３の刺激（３８）のうちの１回の刺激の前記刺激パラメータを前記変更することによって延ばされる、請求項８に記載の装置（１）。
10. 前記第１の刺激（３４）は、前記患者の脳または脊髄内の第１の刺激に関連する目標部位が概ね等間隔に位置するように選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の装置（１）。

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