ES2608929T3 - Dispositivo para la calibración de una estimulación cerebral desincronizadora no invasiva - Google Patents

Abstract

Dispositivo (1) para la estimulación de neuronas con una actividad neuronal oscilatoria sincrónica patológica, que comprende - una unidad de estimulación no invasiva (11) para la aplicación de estimulaciones (22) a un paciente, en la que los estímulos (22) estimulan neuronas en el cerebro y/o la médula del paciente, - una unidad de medición (12) para registrar señales de medición (23), que reproducen una actividad neuronal de las neuronas estimuladas, y - una unidad de control y análisis (10) para el mando de la unidad de estimulación (11) y para el análisis de las señales de medición (23), habiéndose conformado la unidad de control y análisis (10) de manera tal que - direcciona la unidad de estimulación (11) de modo tal que esta aplica primeros estímulos (34), y - mediante las señales de medición (23) registradas debido a la reacción la aplicación de los primeros estímulos (34), selecciona los primeros estímulos (34) que producen un reinicio de las fases de la actividad neuronal oscilatoria y patológicamente sincrónica de las neuronas estimuladas, caracterizado por que la unidad de control y análisis (10) además se conformó de manera tal que - direcciona la unidad de estimulación (11) de modo tal que esta aplica los primeros estímulos (34) o los estímulos generados (38) de los primeros estímulos seleccionados (34) en diferentes momentos, debido a que la unidad de estimulación (11) aplica dos de los primeros estímulos seleccionados (34) y los estímulos generados (38) de los primeros estímulos seleccionados (34) en cada caso en una secuencia periódica, donde las dos secuencias están desplazadas en el tiempo pero coinciden temporalmente entre sí, y - mediante las señales de medición registradas (23) como reacción a los estímulos aplicados en distintos momentos (34, 38) verifica si los estímulos aplicados en distintos momentos (34, 38) reprimen la actividad oscilatoria y patológicamente sincrónica de las neuronas estimuladas.

Description

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DESCRIPCION

Dispositivo para la calibracion de una estimulacion cerebral desincronizadora no invasiva

La invencion se refiere a un dispositivo para calibrar una estimulacion cerebral desincronizadora no invasiva.

En pacientes con afecciones neurologicas o psiquiatricas, por ejemplo, enfermedad de Parkinson, temblor esencial, tinito, distoma o trastornos obsesivos compulsivos, conjuntos de celulas nerviosas en areas circunscriptas del cerebro presentan una actividad patologica, por ejemplo, de modo excesivamente sincronico. En este caso una gran cantidad de neuronas conforma de modo sincronico potenciales de accion, es decir, las neuronas implicadas reaccionan de modo excesivamente sincronico. En una persona sana en cambio, las neuronas reaccionan de forma cualitativamente diferente en estas areas cerebrales, por ejemplo, de modo no correlativo.

Para el tratamiento de tales afecciones se desarrollaron tecnicas de estimulacion, que contrarrestan de modo dirigido la actividad neural patologicamente sincronica. En particular, la estimulacion (CR) "Coordinated Reset" se caracteriza en este caso por su gran efectividad terapeutica y seguridad (comparese por ejemplo, "A model of desynchronizing deep brain stimulation with a demand-controlled coordinated reset of neural subpopulations" de P. A. Tass, publicado en Biol. Cybern. 89, 2003, paginas 81 a 88). La estimulacion-CR puede realizarse con diferentes modalidades de estimulacion, por ejemplo, mediante estimulacion electrica o sensorial, por ejemplo, una estimulacion acustica. Presentan perspectivas especialmente favorables los procedimientos de estimulacion CR no invasivos y los dispositivos para ello, dado que producen notoriamente menos efectos secundarios y son de menor costo (y por ello son accesibles a una mayor cantidad de pacientes).

Es importante para la efectividad de la estimulacion-CR es que los diferentes puntos en el cerebro o la medula que reciben la estimulacion, esten situados en la poblacion neuronal a ser estimulada (o bien, en el caso de estimulacion-CR invasiva en el haz de fibras a estimular). En la estimulacion-CR invasiva se asegura la localizacion optima del electrodo implantado en el marco de la planificacion quirurgica, por medio de informacion anatomica detallada, por ejemplo, extrafda de estudios de tomograffa por resonancia magnetica nuclear.

En cambio en los procedimientos de estimulacion no invasivos la eleccion de los puntos de estimulacion optimos en el cerebro o la medula, que corresponden a una calibracion de parametros de estimulacion, por ejemplo, las alturas de los tonos terapeuticos en la estimulacion-CR acustica, o bien de una calibracion de la localizacion de los diferentes actores no invasivos (por ejemplo, la ubicacion de estimuladores vibro-tactiles en la piel en relacion con la parte del cuerpo afectada) hasta ahora constituye una dificultad no solucionada aun. Las pruebas que implican mucho tiempo no garantizan la efectividad optima de la terapia CR no invasiva, dado que por una parte no se determinan y estudian sistematicamente todos los puntos de estimulacion posibles en el cerebro, y por la otra los pacientes deben sufrir estudios prolongados que naturalmente afecta la cooperacion de los pacientes y empeora los resultados de los estudios.

Del documento DE 102 33 960 A1 se conoce un dispositivo usual para la estimulacion de neuronas con una actividad neuronal oscilatoria patologicamente sincronica. El dispositivo comprende una unidad de estimulacion no invasiva para la aplicacion de estimulaciones a un paciente, por lo cual se estimulan las neuronas en el cerebro y/o la medula del paciente, una unidad de medicion para registrar senales de medicion, que reproducen una actividad neuronal de las neuronas estimuladas, y una unidad de control y analisis para el mando de la unidad de estimulacion y para el analisis de las senales de medicion. Otro dispositivo de estimulacion se ha descrito en el documento de B. Lysyansky et al.: "Desynchronizing anti-resonance effect of m:n ON-OFF coordinated reset stimulation", J. Neural Eng. 8 (2011) 036019 (13pp).

La invencion tiene como mision indicar un dispositivo que permita realizar una calibracion de los parametros de estimulacion sobre una base electrofisiologica, realizada en forma automatica e independiente del profesional responsable. En particular, esta calibracion debe posibilitar, (i) llevar a cabo la terapia en forma efectiva, (ii) evitar efectos secundarios, (iii) conformar el estudio para el ajuste de parametros lo mas breve posible, de modo aplicable y soportable para el paciente.

La mision de la invencion se soluciona mediante las caractensticas de la reivindicacion 1. Desarrollos ulteriores ventajosos se indican en las reivindicaciones subordinadas.

La invencion se explica a continuacion en mayor detalle y a modo de ejemplo con referencia a los dibujos. En estos se ilustra:

Figura 1 una representacion esquematica de un dispositivo para la estimulacion cerebral desincronizadora no invasiva durante el funcionamiento;

Figura 2 un diagrama de flujo para mostrar la calibracion del dispositivo representado en la Figura 1;

Figura 3 una representacion esquematica de una secuencia de estimulos para analizar la reinicio de las fases causada por los estfmulos;

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Figura 4 una representacion esquematica de una secuencia de estfmulos de arrastre;

Figura 5 una representacion esquematica de una modulacion cerebral CR con dos estimulos adyacentes segun la tonotopfa o bien la somatotop^a;

Figura 6 una representacion esquematica de una modulacion cerebral CR con cuatro estimulos:

Figura 7 una representacion de oscilaciones sinusoidales con diferentes frecuencias;

Figuras 8A y 8B representaciones esquematicas de diferentes tonos y paquetes de tonos;

Figuras 9A y 9B representaciones esquematicas de diferentes modulaciones cerebrales CR acusticas; Figura 10 una representacion esquematica de un dispositivo para la estimulacion cerebral desincronizante acustica;

Figura 11 un diagrama de flujo para mostrar la calibracion del dispositivo representado en la Figura 10;

Figura 12 una representacion esquematica de un dispositivo para la estimulacion cerebral desincronizante optica;

Figura 13 una representacion esquematica del campo visual de un paciente;

Figura 14 una representacion esquematica de unos anteojos de transmision;

Figura 15 una representacion esquematica de una modulacion cerebral CR visual;

Figura 16 una representacion esquematica de un dispositivo para la estimulacion cerebral desincronizante transcutanea tactil, vibratoria, termica y/o electrica;

Figuras 17A y 17B representaciones esquematicas de estfmulos vibratorios;

Figura 18 una representacion esquematica de una estimulacion tactil;

Figuras 19A y 19B representaciones esquematicas de estfmulos termicos;

Figura 20 una representacion esquematica de un estimulo transcutaneo electrico;

Figura 21 una representacion esquematica de una modulacion cerebral CR transcutanea tactil, vibratoria, termica y/o electrica; y

Figura 22 un diagrama de flujo para mostrar la calibracion del dispositivo representado en la Figura 16.

En la Figura 1 se ha representado esquematicamente un dispositivo 1 para la calibracion de los parametros de estimulacion de una estimulacion cerebral desincronizante no invasiva. El dispositivo 1 se compone de una unidad de control y analisis 10, una unidad de estimulacion 11 y una unidad de medicion 12. Durante el funcionamiento del dispositivo 1, la unidad de control y analisis 10 ademas efectua el mando de la unidad de estimulacion 11. Para ello la unidad de control y analisis 10 genera senales de control 21, que son recibidas por la unidad de estimulacion 11. La unidad de estimulacion 11 mediante las senales de control 21 genera estfmulos 22 que son transmitidos a un paciente. Los estfmulos 22 pueden ser del grupo de los estfmulos transcutaneos acusticos, opticos, tactiles, vibratorios, termicos y electricos. Los estfmulos 22 en particular pueden ser percibidos por el paciente de modo consciente. La unidad de estimulacion 11 y en particular tambien la unidad de control y analisis 10 son unidades no invasivas, es decir, durante el funcionamiento del dispositivo 1 se encuentran fuera del cuerpo del paciente y no son implantados quirurgicamente en el organismo del paciente.

El efecto de estimulacion logrado por los estfmulos 22 es controlado con ayuda de la unidad de medicion 12. La unidad de medicion 12 registra una o varias de las senales de medicion 23 medidas en el paciente, dado el caso las convierte en senales electricas 24 y las transmite a la unidad de control y analisis 10. En particular, por medio de la unidad de medicion 12 puede medir la actividad neuronal en el area meta estimulada o en un area unida con el area meta, siendo la actividad neuronal de esta area suficientemente correlativa con la actividad neuronal del area meta (por ejemplo, actividad muscular). La unidad de control y analisis 10 procesa las senales 24, por ejemplo, las senales 24 pueden intensificarse y filtrarse, y analiza las senales procesadas 24. Mediante los resultados de este analisis, la unidad de control y analisis 10 direcciona en particular la unidad de estimulacion 11. Para llevar a cabo sus funciones, la unidad de control y analisis 10 puede contener por ejemplo un procesador (por ejemplo, un microcontrolador).

La unidad de medicion 12 contiene uno o varios sensores que permiten en particular comprobar, (i) una reinicio de fase inducida por el estfmulo, de la actividad oscilatoria patologica y (ii) una reduccion o bien un incremento de la amplitud de la actividad oscilatoria patologica.

Como sensores pueden usarse sensores no invasivos, por ejemplo, electrodos de electroencefalograma (EEG), sensores de magnetoencefalograffa (MEG) y sensores para la medicion de potenciales de campos local (LFP). La actividad neuronal tambien puede determinarse indirectamente mediante la medicion de la actividad muscular concomitante por medio de electromiograffa (EMG).

En forma alternativa los sensores pueden estar implantados en el cuerpo del paciente. Como sensores invasivos pueden usarse por ejemplo electrodos epicorticales, electrodos cerebrales profundos, electrodos cerebrales sub- o epidurales, electrodos de EEG subcutaneos y electrodos de medula sub- o epidurales. Ademas pueden usarse electrodos a fijarse en nervios perifericos como sensores.

Se puede haber previsto perfectamente que los distintos componentes del dispositivo 1, en particular la unidad de control y analisis 10, la unidad de estimulacion 11 y/o la unidad de medicion 12, esten separados entre sf en el aspecto constructivo. El dispositivo 1 por lo tanto tambien puede considerarse un sistema.

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El dispositivo 1 puede usarse en particular para el tratamiento de afecciones neurologicas o psiquiatricas, por ejemplo, enfermedad de Parkinson, temblor esencial, temblor debido a esclerosis multiple asf como otros temblores patologicos, distoma, epilepsia, depresion, trastornos de movimiento, afecciones del cerebelo, trastornos obsesivos compulsivos, smdrome de Tourette, autismo, trastornos funcionales tras un ataque cerebrovascular, espasticismo, tinito, trastornos del sueno, esquizofrenia, smdrome de intestino irritable, afecciones por adicciones, trastornos de personalidad borderline, smdrome de deficit de atencion, smdrome de hiperactividad con deficit de atencion, ludomama, neurosis, bulimia, anorexia, trastornos de alimentacion, smdrome de burnout, fibromialgia, migrana, cefalea en racimos, cefalea general, neuralgia, ataxia, trastornos de tic o hipertension, asf como otras afecciones que se caracterizacion por la sincronizacion neuronal patologicamente incrementada.

Las afecciones antes mencionadas pueden ser causadas por un trastorno de la comunicacion bioelectrica de grupos de neuronas que estan conectados en circuitos de conmutacion espedficos. En este caso una poblacion neuronal genera una actividad cerebral patologica permanente y posiblemente una conectividad patologica relacionada con ello (estructura de sistema reticular). Una gran cantidad de neuronas forman potenciales de accion en forma sincronica, es decir, las neuronas afectadas reaccionan de manera excesivamente sincronica. A ello se agrega que la poblacion neuronal presenta una actividad neuronal oscilatoria, es decir, las neuronas responden en forma ntmica. En el caso de afecciones neurologicas o psiquiatricas la frecuencia media del la actividad patologica ntmica de los grupos de neuronas afectados se incluye aproximadamente en el intervalo de 1 a 30 Hz, pero tambien puede estar fuera de este intervalo. En cambio en personas sanas las neuronas responden cualitativamente de otro modo, por ejemplo, de modo no correlativo.

En la Figura 1 el dispositivo 1 esta representado durante una estimulacion-CR. En el cerebro 26 o la medula 26 del paciente al menos una poblacion neuronal 27 presenta una actividad neuronal oscilatoria y patologicamente sincronica, tal como se ha descrito antes. La unidad de estimulacion 11 suministra al paciente de tal modos los estfmulos 22 que los estfmulos 22 segun la modalidad llegan al paciente a traves de los ojos, los ofdos o la piel y desde ad son transmitidos por medio del sistema nervioso a la poblacion neuronal 27 patologicamente activa en el cerebro y/o la medula 26. Los estfmulos 22 se conformaron de manera tal que se desincroniza la actividad patologicamente sincronica de la poblacion neuronal 27. Una reduccion de la tasa de coincidencia de las neuronas provocada por la estimulacion puede generar una reduccion de la ponderacion sinaptica y asf una perdida de la memoria de la tendencia de producir una actividad patologicamente sincronica.

En la aplicacion de estfmulos 22 acusticos (o bien auditivos) u opticos (o bien visuales) estos son incorporados por medio de al menos un ofdo o bien al menos un ojo del paciente. Los estfmulos transcutanos tactiles, vibratorios, termicos y electricos 22 (es decir, estfmulos del tacto, vibratorios, termicos y electricos) son registrados por receptores situados en o debajo de la piel y transmitidos al sistema nervioso. Se incluyen en estos receptores por ejemplo celulas de Merkel, corpusculos de Ruffini, corpusculos de Meissner y receptores de folroulos pilosos que actuan en particular como receptores para los estfmulos tactiles 22. Los estfmulos vibratorios 22 apuntan preponderantemente a la sensibilidad de profundidad. Los estfmulos vibratorios 22 pueden ser registrados por receptores situados en la piel, los musculos, el tejido subcutaneo y/o los tendones del paciente. Como receptores para los estfmulos vibratorios 22 se mencionan a modo de ejemplo los corpusculos Vater-Pacini, que transmiten sensaciones de vibraciones y aceleraciones. Los estfmulos termicos 22 son registrados por los termorreceptores de la piel. Estos son receptores de calor (que tambien se denominen receptores de calor, sensores calidos o sensores de calor) y sensores de fno (tambien denominados sensores de fno, receptores fnos o receptores de fno). En la piel del ser humano los sensores de fno se encuentran mas superficiales, los receptores de calor se situan un poco mas profundos. Los estfmulos transcutaneos electricos 22 no actuan espedficamente sobre solo un grupo de receptores situados en o debajo de la piel. Mediante los estfmulos electricos transcutaneos 22 por lo tanto es posible estimular el area meta por diferentes canales.

La estimulacion dirigida de diferentes areas del cerebro o la medula es posible por la correspondencia tonotopica o somatotopica de regiones corporales a estas areas. A modo de ejemplo, los estfmulos acusticos en el ofdo interior son transformados en impulsos nerviosos y transmitidos a traves del nervio otico al cortex auditivo. Debido a la disposicion tonotopica del cortex auditivo, en la estimulacion acustica del ofdo interior se activa con una determinada frecuencia una determinada parte del cortex auditivo.

En la estimulacion visual son representados diferentes puntos en el campo visual a traves de la lente del ojo a diferentes puntos de la retina. Las diferentes partes de la retina a su vez estan conectadas con diferentes neuronas en el cerebro a traves de del nervio optico. Por lo tanto, con los estfmulos aplicados en diferentes puntos, pueden estimularse en cada caso diferentes neuronas.

Debido a la estructura somatotopica de las vfas de transmision nerviosa y las correspondientes zonas del cerebro ademas se estimulan diferentes neuronas mediante estfmulos transcutaneos tactiles, vibratorios, termicos y electricos que son aplicados en diferentes puntos de la piel. En estas formas de estimulacion, los elementos de estimulacion pueden colocarse por ejemplo en el pie, la pantorrilla y el muslo o sino en la mano, el antebrazo y el brazo del paciente, para asf por estimular determinadas neuronas.

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La unidad de estimulacion 11 por lo tanto puede estimular por separado diferentes zonas del cerebro 26 o la medula 26, al transmitir los estimulos aplicados 22 por medio de vfas nerviosas en diferentes areas meta que se encuentran en el cerebro 26 y/o la medula 26. Die areas meta pueden ser estimuladas durante la estimulacion-CR con estfmulos 22 eventualmente diferentes y/o desplazados temporalmente.

En la estimulacion-CR a la poblacion neuronal 27 que presenta una actividad oscilatoria y patologicamente sincronica se le administran estfmulos 22 que producen en la poblacion neuronal 27 una reinicio, lo que habitualmente se denomina un reseteo, de la fase de la actividad neuronal de las neuronas estimuladas. Debido a la reinicio, la fase de las neuronas estimuladas independientemente del valor de fase actual, se ajusta a un valor de fase o proximo a un determinado valor de fase, por ejemplo, 0°, (en la practica no es posible ajustar exactamente un determinado valor de fase, pero esto tampoco es necesario para una estimulacion-CR exitosa). Con ello, la fase de la actividad neuronal de una poblacion neuronal patologica 27 es controlada mediante una estimulacion dirigida. Dado que ademas es posible estimular la poblacion neuronal patologica 27 en diferentes puntos, es posible lograr una reinicio de la fase de la actividad neuronal de una poblacion neuronal patologica 27 en los distintos puntos de estimulacion en diferentes momentos. Finalmente debido a ello la poblacion neuronal patologica 27, cuyas neuronas antes realizaban una actividad sincronica y con la misma frecuencia y fase, son divididas en varias subpoblaciones que se representaron en forma esquematica en la Figura 1 y se identificaron con los numeros de referencia 28, 29,

30 y 31 (a modo de ejemplo se representaron aqu cuatro subpoblaciones). En una de las subpoblaciones 28 a 31, las neuronas tras la reinicio de la fase continuan sincronicas y tambien responden con la misma frecuencia patologica, pero cada una de las subpoblaciones 28 a 31 presenta respecto de su actividad neuronal la fase que le fue impuesta por la estimulacion. Esto significa que las actividades neuronales de las distintas subpoblaciones 28 a

31 despues de la reinicio de sus fases continuan con el transcurso aproximadamente sinusoidal con la misma frecuencia patologica, pero diferentes fases.

Debido a la interaccion patologica entre las neuronas el estado causado por la estimulacion con como mmimo dos subpoblaciones es inestable y toda la poblacion neuronal 27 se aproxima rapidamente a un estado de desincronizacion completa en el que las neuronas respondo en forma no correlativa. El estado deseado, es decir la desincronizacion completa, por lo tanto no esta presente de inmediato despues de la aplicacion desfasada (o de fase desplazada) de los estfmulos de reinicio de fases 22, sino que se produce por lo general en pocos penodos o incluso en menos de un penodo de la frecuencia patologica.

Una teona para la explicacion del exito de la estimulacion se basa en que la desincronizacion finalmente buscada recien se posibilita por la interaccion patologicamente incrementada entre las neuronas. Para ello se aprovecha un proceso de auto organizacion que es responsable de la sincronizacion patologica. Este produce que despues de una distribucion de una poblacion completa 27 en subpoblaciones 28 a 31 con diferentes fases continua una desincronizacion. En contraposicion a ello, sin la interaccion patologicamente incrementada de las neuronas no se producina ninguna desincronizacion.

Ademas debido a la estimulacion-CR puede lograrse una nueva organizacion de la conectividad de la reticulacion neuronal interferida, de modo que pueden lograrse efectos terapeuticos de duracion prolongada. La modificacion sinaptica obtenida es de gran importancia para el tratamiento efectivo de afecciones neurologicas y psiquiatricas.

A continuacion se describe la calibracion que se lleva a cabo con el dispositivo 1, para asf determinar los parametros de estimulo optimos para la estimulacion-CR no invasiva. Los pasos realizados en el marco de esta calibracion se resumieron en el diagrama de flujo de la Figura 2.

En un primer paso, la unidad de estimulacion 11 genera primeros estfmulos 34 y se los administra al paciente. El objeto de este paso es localizar el foco sincronico en el cerebro o bien la medula. Los primeros estfmulos 34 pueden haberse predeterminado y en particular constituyen una preseleccion de posibles estfmulos individuales, cuya efectividad es factible en el area de la medicina en lo que respecta la estimulacion-CR. A modo de ejemplo, pueden elegirse tales estfmulos como primeros estfmulos 34 con los que en otro paciente con el mismo cuadro patologico o similar pudo realizarse una estimulacion-CR exitosa. Los primeros estfmulos 34 de la eleccion inicial presentan en cada caso un parametro de estimulo que se incluye en un primer intervalo de parametros de estimulacion.

En el caso de la estimulacion acustica pueden elegirse por ejemplo tonos terapeuticos en un intervalo alrededor de la frecuencia dominante de tinito del paciente (con tinito tonal) como primeros estfmulos 34. En este caso el parametro de estfmulo por lo tanto equivale a una frecuencia y el primer intervalo de parametros de estimulacion a un intervalo de frecuencia. El intervalo de tonos terapeuticos tambien puede estar adaptado a la extension de la disminucion de audicion o bien baja de audicion, es decir puede incluir estos. En pacientes con tinito no tonal (zumbidos o ruidos) un valor inicial del intervalo de tonos terapeuticos CR puede tomarse de una medicion audiometrica comparativa (del intervalo de frecuencia del tinito). Pero tambien puede optarse en cada caso intervalos estandar de tonos terapeuticos CR para los ruidos de audicion tfpicos en la practica.

En el caso de la estimulacion optica se elige una determinada zona del campo visual como primer intervalo de

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parametros de estimulacion. Mediante la aplicacion primeros estfmulos opticos 34 en esta zona de campo visual se estimulan determinadas zonas del cerebro 26.

En el caso de la estimulacion transcutanea electrica o bien termica o bien vibro-tactil se elige un area de piel como primer intervalo de parametros de estimulacion que incluya la parte del cuerpo afectada (es decir, es algo mas grande para que puede determinarse la extension realmente requerida mediante la seleccion de los estfmulos individuales optimos) o bien las representaciones (por ejemplo, zonas de Head) de la parte del cuerpo o el organo afectado. En el area de piel elegida se aplican los primeros estfmulos 34.

El intervalo de inicio unidimensional de tonos o bien la zona del campo visual bidimensional o bien el area de inicio bidimensional de la piel a continuacion puede cubrirse segun las caractensticas de representacion fisiologicas conocidas por el especialista (por ejemplo, mapa tonotopico logantmico en una primera aproximacion del cortex auditivo primario y condiciones analogas, por ejemplo, en la estimulacion tactil de la piel) de manera tal con los primeros estfmulos 34 que estos cubran en forma equidistante la representacion cortical respectiva en una primera aproximacion, es decir, los puntos meta correspondientes en el cerebro o la medula que son estimulados por los primeros estfmulos 34, en una primera aproximacion deben tener las mismas distancias espaciales entre sf, es decir, son equidistantes.

Los primeros estfmulos 34 a continuacion son verificador por la unidad de control y analisis 10, si pueden reiniciar (resetear) la fase de la actividad cerebral sincronizada y oscilatoria patologica. En ese caso de la preseleccion de primeros estfmulos 34 se eligen aquellos primeros estfmulos 34 que puedan reiniciar la fase der actividad cerebral sincronizada y oscilatoria patologica (o bien de la actividad muscular). El especialista tiene conocimiento de un tal reinicio de las fases.

El analisis del reinicio de las fases de la actividad neuronal sincronizada usualmente se realiza mediante un conjunto de primeros estfmulos identicos 34 (es decir estfmulos individuales). En la Figura 3 se represento un tal conjunto de primeros estfmulos 34 respecto del tiempo t. Para evitar los fenomenos de “arrastre” se debena mantener un intervalo de interestfmulo ISI entre los diferentes primeros estfmulos 34 de longitud randomizado y suficientemente prolongado. El intervalo de interestfmulo medio debena ser suficientemente prolongado en comparacion con la respuesta al estfmulo propiamente dicha, para que no se produzca un sobrelapamiento de las respuestas a los estfmulos y hayan finalizado por completo cuando se administra el siguiente estfmulo.

Una posibilidad que es usual para el especialista para analizar der reinicio de las fases, es el analisis de “reseteo de fase” como se conoce por ejemplo del artmulo "Stochastic phase resetting of two coupled phase oscillators stimulated at different times" de P. A. Tass (publicado en Physical Review E 67, 2003, paginas 051902-1 a 05190215). Para ello se determina el mdice de “reseteo de fase” (comparese ecuacion 8, "stimulus-locking index" para v = 1). La fase usada en este caso para el calculo del reinicio de las fases se determina por ejemplo, mediante la senal determinada por filtrado de paso de banda o bien “descomposicion del modo empmco” usando la transformacion de Hilbert, que representa la actividad oscilatoria patologica (esta ultima posibilita en comparacion con el filtrado de paso de banda una determinacion de modos fisiologicamente relevantes en diferentes intervalos de frecuencia que no depende de parametros, comparese "The empirical mode decomposition and the Hilbert spectrum for nonlinear and nonstationary time series analysis" de N. E. Huang et al. (publicado en Proceedings of the Royal Society of London Series A, 1998, tomo 454, paginas 903 a 995); la combinacion de "empirical mode decomposition" con posterior transformacion de Hilbert se denomina transformacion de Hilbert-Huang, comparese "A confidence limit for the empirical mode decomposition and Hilbert spectral analysis" de N. E. Huang et al. (publicado en Proceedings of the Royal Society of London Series A, 2003, tomo 459, paginas 2317 a 2345). Se logro un reinicio de las fases cuando el mdice de “reseteo de fase” excede el percentil 99 de la distribucion pre-estimulo del mdice de “reseteo de fase” (comparese Figura 4 en "Stochastic phase resetting of two coupled phase oscillators stimulated at different times" de P. A. Tass). En caso que desde el punto de vista medico sea deseable un efecto de reinicio de fase mas pronunciado, tambien se puede optar por umbrales mas elevados, por ejemplo, el doble o el triple del percentil 99 de la distribucion previa al estfmulo del mdice de “reseteo de fase”.

Como alternativa de este analisis de datos tambien pueden aplicarse procedimientos de analisis de datos mas sencillos mediante los cuales puede lograrse en la practica una aproximacion suficientemente exacta de la deteccion del reinicio de las fases. Por ejemplo se puede calcular un promedio mediante el conjunto de respuestas a estfmulos. En ese caso debe partirse de modo aproximativo de un reinicio de las fases, cuando el importe maximo de la respuesta al estfmulo excede el percentil 99 de la distribucion previa al estfmulo de la respuesta mediada (o del doble o del triple) (comparese Figura 6 en "Stochastic phase resetting of two coupled phase oscillators stimulated at different times" de P. A. Tass).

En caso que los primeros estfmulos 34 sean demasiado debiles, es decir, que tampoco no se puede lograr un reinicio de las fases con mediana intensidad (segun criterios fisiologicos) de los estfmulos individuales, puede realizarse un reinicio suave de las fases ("soft phase reset") que el especialista conoce por ejemplo del artmulo "Desynchronization of brain rhythms with soft phase-resetting techniques" de P. A. Tass (publicado en Biol. Cybern. 87, 2002, paginas 102 a 115). En ese caso la unidad de estimulacion 11 aplica una secuencia periodica de estfmulos

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individuales 35 representada esquematicamente en la Figura 4, estando el penodo T de la secuencia periodica de estimulos individuales 35 usualmente (y de manera ideal) situado proximo al penodo medio de la oscilacion patologica. A modo de ejemplo, puede usarse un valor citado en la bibliograffa para el penodo medio de la oscilacion patologica, pudiendo existir una divergencia del valor de bibliograffa de por ejemplo, hasta ± 5 %, ± 10 % o ± 20 %.

El principio del reinicio suave de las fases se basa en que una oscilacion despues de lo que se denomina “arrastre” (en el sentido de transmision) y la finalizacion de la secuencia de estimulos arrastrada presenta una diferencia de fase preferencial respecto de la secuencia de estimulo arrastrada. Esto es sencillo de comprobar, si se aplica una secuencia periodica de por ejemplo, 100 estfmulos individuales 35 para el arrastre, no se tiene en cuenta los primeros 10 estfmulos individuales 35 para evitar posibles efectos transitorios y para la secuencia de los restantes 90 estfmulos individuales 35 se calcula un mdice de arrastre. Para ello se calcula mdice "phase locking" (de "Detection of n:m phase locking from noisy data: application to magnetoencephalography" de P. Tass et al.; publicado en Physical Review Letters, 1998, tomo 81, Nr. 15, paginas 3291 a 3294) entre la fase de la secuencia de los estfmulos individuales 35 (cuya fase aumenta linealmente en cada penodo en 2n) y la fase determinada por ejemplo, mediante la transformacion de Hilbert de la senal obtenida mediante el filtrado de paso de banda o "empirical mode decomposition" que representa la actividad neuronal sincronizada patologica. De manera alternativa, el mdice de bloqueo de fase -"phase locking"- tambien puede determinarse mediante el calculo del importe del valor medio circular de todas las diferencias de fases en la secuencia de los restantes 90 estfmulos individuales 35. El mdice de bloqueo de fase calcula como difiere la distribucion de las diferencias de fase dentro de la secuencia de los restantes 90 estfmulos individuales 35 de una distribucion homogenea. Existe un arrastre relevante, cuando el mdice de bloqueo de fase excede el percentil 99 (o lo duplica o triplica) de la distribucion previa al estfmulo del mdice de bloqueo de fase. La lmea basal previa al estfmulo del mdice de bloqueo de fase se calcula al usar antes de la aplicacion del estfmulo una secuencia sucedanea de 90 estfmulos individuales para calcular para la senal patologica espontanea (es decir, no influenciada por la estimulacion) un mdice de bloqueo de fase (es decir, se simula un arrastre, para ver que valores puede adoptar casualmente el mdice de bloqueo de fase). Este calculo del mdice de bloqueo de fase se realiza por ejemplo en 100 intervalos previos al estfmulo (en cada caso con la longitud de 90 penodos de los estfmulos individuales realmente usados). Ello brinda una distribucion que permite estimar el volumen de valores casualmente elevados del mdice de bloqueo de fase.

En caso que tampoco de este modo sea posible un arrastre, todo el procedimiento puede iniciarse nuevamente con una nueva seleccion inicial de los primeros estfmulos 34 (por ejemplo, otro intervalo de tonos u otra area de piel).

En tanto todos los primeros estfmulos 34 (o 35) de la seleccion inicial (sin importar si fue determinado mediante el mdice de bloqueo de fase o de reseteo de fase) hayan logrado un reinicio de las fases, la unidad de control y analisis 10 agrega a la seleccion inicial de primeros estfmulos 34 (o 35) del primer intervalo de parametros de estimulacion, en un segundo paso segundos estfmulos de un segundo intervalo de parametros de estimulacion. Los segundos estfmulos son los denominados “estimulos marginales” que se situan fuera del primer intervalo de parametros de estimulacion (por ejemplo, tonos fuera del intervalo inicial de tonos o localizaciones fuera de la zona de campo visual o area de piel inicial). En particular, el segundo intervalo de parametros de estimulacion comprende el primer intervalo de parametros de estimulacion, es decir, el primer intervalo de parametros de estimulacion esta contenido en su totalidad en el segundo intervalo de parametros de estimulacion.

Tambien se verifica en los segundos estfmulos tal como se ha descrito antes, si pueden reiniciar la fase de la actividad cerebral sincronizada y oscilatoria patologica. Si esto no fuera posible, se eligen nuevos segundos estfmulos.

La eleccion inicial asf lograda debe comprender la primera eleccion inicial de los primeros estfmulos 34 (o 35) y ademas contener, segun la organizacion tonotopica o somatotopica de la corespondiente zona cerebral, segundos estfmulos mas alejados. Para la seleccion de los estfmulos individuales efectivos, es decir, los que resetean la fase, es importante evaluar los lfmites del intervalo de tono o bien de la zona del campo visual o bien del area de piel, para cubrir de manera mas completa con los estfmulos individuales el area cerebral con la sincronizacion neuronal patologica.

De acuerdo con una realizacion la determinacion de los segundos estfmulos solo se realiza cuando en un cuadro patologico conforme la organizacion tonotopica o somatotopica de la correspondiente zona cerebral afectada se puede suponer que solo un intervalo circunscripto de estfmulos individuales puede ser efectivo (o bien especialmente efectivo).

Por ejemplo, en los casos enunciados a continuacion debe realizarse o es necesaria una determinacion de los segundos estfmulos.

La estimulacion-CR acustica para el tratamiento del tinito es mas efectiva con estfmulos individuales de una intensidad de tono que tenga la propiedad de reiniciar la fase de la actividad patologicamente sincronizada que se situa en un intervalo de frecuencia circunscripto del sistema auditivo central con disposicion tonotopica. En este caso debena realizarse la determinacion de los segundos estfmulos tal como se ha descrito antes.

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La estimulacion-CR vibro-tactil, por ejemplo, para el tratamiento de trastornos de movimiento (Parkinson, distoma), temblor patologico, trastornos funcionales despues de accidente cerebrovascular, smdromes de dolor cronico (tambien dolor por amputacion), es mas efectiva con estimulos individuales aplicados en localizaciones de la piel, que pueden reiniciar la fase de la actividad patologicamente sincronizada, que se situa en un intervalo de frecuencia circunscripto del sistema sensomotriz central dispuesto somatotopicamente. Aqu debena realizarse la determinacion de los segundos estfmulos tal como se ha descrito antes.

En TDAH y trastornos obsesivos compulsivos el foco primario de la actividad neuronal patologicamente sincronica no se situa en zonas cerebrales sensoriales primarias, por ejemplo, en el cortex auditivo o en el cortex motriz primario. Por lo tanto, la estimulacion-CR no debe limitarse a una desincronizacion de areas parciales especiales de las correspondientes zonas cerebrales sensoriales o motrices primarias. El efecto desincronizante de la estimulacion-CR mas bien es transmitido a las zonas cerebrales post-conectadas que presentan la actividad neuronal patologicamente sincronica y desarrolla allf su efecto de desincronizacion. En enfermedades en las zonas cerebrales sensoriales o motrices primarias no estan afectadas de manera primaria por la sincronizacion neuronal patologica, puede prescindirse de la determinacion de los segundos estimulos. Pero en estos casos es tanto mas importante, verificar la efectividad de la estimulacion-CR segun el cuarto paso descrito mas adelante, para poder descartar por ejemplo, una distribucion demasiado estrecha de los valores iniciales (que lleva a una desincronizacion en una zona cerebral demasiado pequena y con ello a un efecto CR retrasado).

Las senales de medicion 23 registradas por la unidad de medicion 12 para llevar a cabo la calibracion se analizan por ejemplo, ya sea tras un correspondiente procesamiento previo (por ejemplo, la eliminacion de aparatos como aparatos de parpadeo usual para el especialista) directamente mediante senales de EEG o bien MEG o sino tras la determinacion de las corrientes cerebrales en las que se basan, mediante procedimientos conocidos por el especialista para el calculo inverso (mediante densidades de corriente distribuidas espacialmente o varios dipolos). En este ultimo caso se analizan los tiempos de corrientes cerebrales o bien los momentos dipolares. Ello permite realizar una calibracion adecuada espedficamente al efecto de reinicio de fase en una o en varias zonas cerebrales especialmente relevantes (por ejemplo, el cortex auditivo primario en caso de modulacion cerebral CR acustica para el tratamiento del tinito).

Si el intervalo de los primeros estfmulos efectivos 34, es decir, los que reinician la fase, y eventualmente de los segundos estfmulos no estuviera relacionada sino presentar “orificios” (por ejemplo, en medio del intervalo de los tonos efectivos puede no tener efecto un tono, o sea que no produzca un reinicio de las fases), se determinan mediante una cuadncula mas finas de los valores iniciales de los primeros estfmulos 34 los diferentes intervalos efectivos (reiniciadores de fase) (por ejemplo, intervalos de tonos). Para el tratamiento luego puede determinarse tal como se ha descrito antes y se describe a continuacion por separado para cada intervalo efectivo (por ejemplo, cada intervalo de tono efectivo) un grupo de los estfmulos individuales efectivos para la estimulacion-CR. Pero tambien se pueden usar secuencias de tonos CR combinados para el tratamiento.

Despues de que en los dos primeros pasos antes descritos se realizo la seleccion de los primeros estfmulos y eventualmente los segundos estfmulos individuales efectivos, es decir que reinician la fase, la unidad de control y analisis 10 determina en un tercer paso aquellos estfmulos individuales (denominados en adelante terceros estfmulos 38) que estimulan la correspondiente zona del cerebro en lo posible de manera equidistante, para evitar que la misma subpoblacion se estimule a traves de varios canales, lo que podna causar una excitacion de la actividad sincronica. Ello se estima mediante el siguiente criterio funcional. Distribuidos en todo el intervalo de los primeros y eventualmente segundos estfmulos efectivos, ademas de los primeros o segundos estfmulos situados afuera (por ejemplo, los tonos mas altos y mas bajos que reinician la fase) se seleccionan algunos otros pocos terceros estfmulos 38 del intervalo efectivo segun la escala fisiologica conocida por el especialista (por ejemplo, escala tonotopica logantmica) y segun la practicidad medicinal (por ejemplo, en el posicionamiento de estimuladores vibro-tactiles o termoestimuladores). La Figura 5 ilustra esquematicamente una estimulacion-CR, que se realiza con dos terceros estfmulos 38 adyacentes segun la tonotopfa o bien la somatotopfa, correspondiendo un canal a cada uno de los dos terceros estfmulos 38 empleados. En cada uno de los dos canales se aplica el tercer estfmulo 38 respectivo en una secuencia periodicamente con el pertodo Tstim. En el presente caso cada secuencia comprende tres terceros estfmulos 38, aunque las secuencia tambien pueden contener otros terceros estfmulos 38. Despues de cada secuencia se cumple con una determinada pausa y posteriormente se repite la secuencia. Ademas el retraso temporal entre las secuencias de diferentes canales es Tstim/2.

El pertodo Tstim se elige proximo al pertodo medio de la oscilacion patologica. A modo de ejemplo, se elige la frecuencia de estimulacion fstim = 1/Tstim adecuada a la banda de frecuencia que produce la desincronizacion (por ejemplo, en la sincronizacion patologica en la banda delta una frecuencia de estimulacion que se encuentra en esta o mejor aun que esta incluida en la mitad inferior, o sea por ejemplo, 1,5 Hz) o se adecua -por ejemplo, antes de comenzar cada verificacion (de los estfmulos respectivos) practicamente online- al pico en el espectro de potencia de la banda de frecuencia patologica. En este ultimo caso se elige la frecuencia de estimulacion fstim de manera tal que este 1:1 de la frecuencia pico sea equivalente a un multiplo n:m menor de la misma (en caso que la frecuencia de estimulacion de otro modo fuera demasiado elevada, por ejemplo, sea de mas de 2 Hz, siendo asf demasiado

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desagradable psicoacusticamente) (n, m son numeros enteros). Ademas puede usarse el valor citado en la bibliograffa para el penodo medio de la oscilacion patologica y el penodo Tstim usado para la estimulacion puede diferir de este valor de bibliograffa en por ejemplo, hasta ± 5 %, ± 10 % o ± 20 %. Tfpicamente la frecuencia de estimulacion fstim se situa en el intervalo de 1 a 30 Hz.

Los terceros esffmulos 38 se consideran una buena eleccion funcional cuando combinaciones de dos terceros esffmulos 38 adyacentes segun la tonotopfa o bien somatotop^a aplicados como estimulacion-CR generan que no se produzca un incremento de amplitud de la oscilacion patologica (es decir, ninguna intensificacion de la sincronizacion de la poblacion neuronal patologicamente sincronizada que genera la senal) o incluso una leve reduccion (correspondiente a una leve desincronizacion). Si este no fuera el caso en un par, debe ampliarse la distancia (tonotopica o bien somatotopica) entre los dos terceros esffmulos 38, por ejemplo, al alejar el esffmulo individual interior del esffmulo individual exterior. Para los otros esffmulos individuales adyacentes en cada caso, esta verificacion luego debe realizarse nuevamente. El primer paso se aplica a todos los pares de esffmulos individuales adyacentes tonotopica o bien somatotopicamente, hasta que se hayan encontrado los terceros esffmulos 38, de los cuales en cada caso todos los pares de esffmulos individuales adyacentes en forma tonotopica o bien somatotopica aplicados como estimulacion-CR, no producen un incremento de amplitud de la oscilacion patologica.

En un cuarto paso la unidad de control y analisis 10 verifica, si con el uso de todos los terceros esffmulos 38 determinados en el tercer paso la correspondiente estimulacion-CR reprime la actividad neuronal oscilatoria patologicamente sincronica de las neuronas estimuladas y en particular tiene un efecto desincronizador. La Figura 6 muestra un ejemplo con en total cuatro terceros esffmulos 38, es decir cuatro canales. En cada uno de los cuatro canales se aplica el tercer esffmulo 38 respectivo en una secuencia periodica con el penodo Tstim, situandose Tstim tambien aqu proximo al penodo medio de la oscilacion patologica o bien difiere en hasta ± 5 %, ± 10 % o ± 20 % del valor citado en la bibliograffa (usualmente fstim = 1/Tstim esta dentro del intervalo de 1 a 30 Hz). En el presente ejemplo cada secuencia comprende tres terceros esffmulos 38, aunque las secuencias tambien pueden contener mas terceros esffmulos 38. Despues de cada secuencia se cumple con una determina pausa y luego se repite la secuencia. Ademas el retraso temporal entre las secuencias de canales adyacentes es Tstim/4, dado que existen cuatro canales. Para el caso general de N canales, el retardo temporal de canales adyacentes sena Tstim/N.

Una estimulacion-CR como la representada en la Figura 6 con todos los terceros esffmulos 38 seleccionados debena producir una reduccion de la amplitud de la senal patologica lo que equivale a una desincronizacion inducida por CR de la poblacion neuronal patologicamente sincronizada en la que se basa. Si este no fuera el caso, todo el procedimiento podna realizarse nuevamente con otra seleccion inicial de los primeros esffmulos 34.

Una falla ffpica (de aplicacion) en el manejo del dispositivo 1 es una seleccion inicial demasiado pequena. Por ejemplo, si solo se elige un pequeno intervalo de tono o solo un area reducida de piel. Pero el proceso neuronal sincronico patologico es claramente mas extenso, de modo que con la seleccion demasiado pequena de esffmulos individuales segun la sonotopfa o somatotopfa, solo es estimula una pequena parte de la poblacion neuronal afectada y por lo tanto no es posible desincronizar la poblacion total de manera eficiente y rapida.

Los esffmulos individuales empleados en el proceso de calibracion precedente, deben presentar una intensidad proxima al umbral de percepcion conocido por el especialista, por ejemplo, la intensidad del esffmulo en la estimulacion acustica puede situarse solo pocos dB (por ejemplo, 5 dB) por encima del umbral de audicion. Pero tambien puede elegirse que los esffmulos sean mas intensos. Ademas, con el dispositivo 1 puede calibrarse la intensidad optima del esffmulo. Por supuesto siempre debena estar dentro del intervalo de intensidad agradable para el paciente; se debenan evitar intensidades de esffmulo que sean potencialmente nocivos para la salud.

Tras una calibracion exitosa puede llevarse a cabo la terapia mediante modulacion cerebral CR. Para ello pueden usarse diferentes tipos de estimulacion-CR. En una estimulacion-CR “N de N” se aplican por ciclo de estimulacion tal como en la Figura 6 (para N = 4) todos los esffmulos individuales N diferentes. De manera alternativa puede aplicarse una estimulacion-CR “M de N” (M < N), es decir, por ciclo de estimulacion se seleccionan al azar y se aplican esffmulos individuales M de esffmulos N diferentes. De esta manera se puede modificar la impresion psicoffsica de la estimulacion mediante una mayor seleccion de esffmulos individuales. Es decir, las secuencias de acusticas de la estimulacion-CR de esta manera pueden sonar mas complejas, de modo que se puede prevenir la posible impresion monotoma en el paciente.

Por medio del dispositivo 1 puede sustituirse la medicion subjetiva usual (por ejemplo, adaptacion audiometrica en la estimulacion-CR acustica) o bien la verificacion clmica (por ejemplo, en la estimulacion vibro-tactil o la termoestimulacion) por un estudio objetivo a realizarse de manera sistematica. Este ultimo posibilita reemplazar la medicion de impresiones subjetivas del paciente o bien las impresiones subjetivas del medico evaluador o bien del personal medico auxiliar por una medicion sobre una base electrofisiologica de las respuestas a excitaciones del cerebro para la calibracion de los parametros de estimulacion y los puntos de estimulacion optimos.

Unidades de estimulacion para la generacion de esffmulos acusticos:

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A continuacion se describen realizaciones de la unidad de estimulacion no invasiva 11 para la generacion de estimulos acusticos 22 (los estimulos 22 comprenden los primeros, segundos y terceros estimulos).Tales unidades de estimulacion tambien pueden consultarse en la solicitud de patente alemana N° 10 2008 015 259.5 con el tttulo “Vorrichtung und Verfahren zur auditorischen Stimulation" que se presento el 20 de marzo de 2008 en el Registro Aleman de Marcas y Patentes. El contenido completo de la revelacion de la solicitud de patente alemana Nr. 10 2008 015 259.5 se incluye asf en la revelacion de la presente solicitud.

El espectro de frecuencia de los estfmulos acusticos pueden estar comprendidos total o parcialmente en el intervalo audible para el humano. Preferentemente para el tratamiento de pacientes con tinito tonal (o tambien para el tratamiento de pacientes con tinito con zumbido) los estfmulos acusticos presentan por ejemplo los cuatro tonos puros mostrados en la Figura 7 con las frecuencias f-i, f2, f3 y f4. Los estfmulos acusticos son registrados por el paciente por medio de uno o por ambos ofdos, son transformados en el ofdo interno en impulsos nerviosos y transmitidos a traves del o de los nervios auditivos a poblaciones neuronales en el cerebro. Los estfmulos acusticos se conformaron de manera tal que estimulan poblaciones neuronales en el cortex auditivo. Mediante la disposicion tonotopica del cortex auditivo se activa en la estimulacion acustica del ofdo interno con una determinada frecuencia una determinada parte del cortex auditivo. La disposicion tonotopica del cortex auditivo se ha descrito por ejemplo, en los siguientes artfculos: "Tonotopic organization of the human auditory cortex as detected by BOLD-FMRI" de D. Bilecen, K. Scheffler, N. Schmid, K. Tschopp y J. Seelig (publicado en Hearing Research 126, 1998, paginas 19 a 27), "Representation of lateralization and tonotopy en primary versus secondary human auditory cortex" de D. R. M. Langers, W. H. Backes y P. van Dijk (publicado en Neuroimage 34, 2007, paginas 264 a 273) y "Reorganization of auditory cortex en tinnitus" de W. Muhlnickel, T. Elbert, E. Taub y H. Flor (publicado en Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 1998, paginas 10340 a 10343).

En una estimulacion-CR los estfmulos acusticos se conformaron de manera tal que con ellos se estimula por ejemplo la poblacion neuronal 27 del cortex auditivo representado esquematicamente en la Figura 1 con una actividad oscilatoria y patologicamente sincronica. La poblacion neuronal 27 antes de comenzar la estimulacion puede subdividirse al menos mentalmente en diferentes subpoblaciones, entre otras, en las subpoblaciones 28 a 31 ilustradas en la Figura 1. Antes de comenzar con la estimulacion las neuronas de todas las subpoblaciones 28 a 31 continuan disparando en forma sincronica y en promedio con la misma frecuencia patologica. Sobre la base de la organizacion tonotopica del cortex auditivo se estimulen por medio de la frecuencia f-i, la subpoblacion 28, por medio de la frecuencia f2 la subpoblacion 29, por medio de la frecuencia f3 la subpoblacion 30 y por medio de la frecuencia f4 la subpoblacion 31. La estimulacion con los estfmulos acusticos provoca en las respectivas subpoblaciones 28 a 31 un reinicio de la fase de la actividad neuronal de las neuronas estimuladas.

Debido a la disposicion tonotopica del cortex auditivo asf como de la mayona de frecuencias f a f4, que estan contenidos en los estfmulos acusticos, es posible estimular en forma dirigida la poblacion neuronal patologica 27 en los diferentes puntos 28 a 31. Ello permite reiniciar la fase de la actividad neuronal de una poblacion neuronal patologica 27 en los diferentes puntos de estimulacion 28 a 31 en diferentes momentos, al aplicar las frecuencias f1 a f4 en diferentes momentos. Como resultado, por ese motivo se divide la poblacion neuronal patologica 27, cuyas neuronas anteriormente teman una actividad sincronica y con la misma frecuencia y fase, en las subpoblaciones 28 a 31. En cada una de las subpoblaciones 28 a 31 las neuronas continuan siendo sincronicos y tambien continuan disparando en promedio con la misma frecuencia patologica, pero cada una de las subpoblaciones 28 a 31 presenta respecto de su actividad neuronal la fase que le fue impuesta por la excitacion estimuladora con la correspondiente frecuencia f1 a f4.

Debido a la interaccion patologica entre las neuronas el estado generado por la estimulacion con varias subpoblaciones 28 a 31 es inestable y toda la poblacion neuronal 27 se aproxima rapidamente a un estado de desincronizacion completa en el que las neuronas disparan de modo no correlacionado.

A fin de estimular focalmente el cortex auditorio en diferentes puntos, deben administrarse tonos puros de las correspondientes frecuencias f1, f2, f3 y f4. Debido a la disposicion tonotopica del cortex auditivo se estimulan diferentes partes del cerebro mediante la administracion simultanea de los correspondientes diferentes tonos puros f1 a f4, es decir mediante la superposicion de diferentes oscilaciones sinusoidales. Si los cuatro diferentes puntos 28 a 31 se estimulan por ejemplo, en diferentes momentos, se aplica las cuatro distintas frecuencias f1 a f4 en los momentos respectivos. A modo de ejemplo se muestra estos en la Figura 7. Aqu se aplican en forma sucesiva y pulseada con las frecuencias f1 = 1000 Hz, f2 = 800 Hz, f3 = 600 Hz y f4 = 400 Hz, lo que produce una estimulacion focal sucesiva en los cuatro distintos puntos 28 a 31 del cortex auditivo. La intensidad del estfmulo producido por la oscilacion sinusoidal en la zona respectiva en el cortex auditivo corresponde a la amplitud de la respectiva oscilacion sinusoidal.

La generacion de las oscilaciones sinusoidales en forma de pulsos mostrada en la Figura 7 se ha representado a modo de ejemplo en la Figura 8A. Allf se multiplica una oscilacion sinusoidal 49 con una funcion rectangular 50, que por ejemplo puede adoptar los valores 0 o 1. En los momentos, en los que la funcion rectangular 50 tiene el valor 0, esta desconectado el estfmulo correspondiente y durante el tiempo en el que la funcion rectangular 50 es igual a 1, el estfmulo esta conectado.

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En lugar de la funcion rectangular 50, la oscilacion sinusoidal 49 puede multiplicarse con cualquier otra funcion. Como resultado, esta multiplicacion equivale a una modulacion de amplitud de la oscilacion sinusoidal 49. A los efectos de evitar ruidos de cliqueo a causa de un comienzo y final abrupto de los tonos, se puede usar en lugar de la funcion rectangular 50 un desarrollo mas plano, por ejemplo, mediante la multiplicacion de la oscilacion sinusoidal 49 con una semioscilacion sinusoidal de duracion adecuado, por ejemplo, la duracion de un estimulo.

En lugar de las oscilaciones sinusoidales antes descritas tambien pueden usarse senales oscilatorias con otra forma de senal, como por ejemplo, senales rectangulares, que oscilan con la correspondiente freucencia base, para la generacion de los estfmulos acusticos.

En tanto en lugar de un estfmulo focal ha de realizarse un estfmulo menos focalizado que activa partes mas grandes del cortex auditivo, se aplican mezclas de frecuencias en lugar de frecuencias individuales, por ejemplo en forma pulseada. Por medio de una mezcla de frecuencias en los lfmites entre una frecuencia inferior fabajo y una frecuencia superior farriba se estimulan todas las partes del cortex auditivo que son estimuladas mediante las frecuencias entre fabajo y farriba debido a la disposicion tonotopica. Si por ejemplo, deben estimularse cuatro zonas de diferente tamano del cortex auditivo en diferentes momentos, se aplican las cuatro correspondientes mezclas de frecuencia con los lfmites fjabajo y fjarriba (j = 1, 2, 3, 4) en los distintos momentos.

Para el tratamiento de pacientes con tinito con zumbido pueden usarse en lugar de los cuatro tonos puros con las frecuencias fi, f2, f3 y f4 paquetes de tonos con las respectivas distribuciones de frecuencia v-i, v2, v3 y v4 con un ancho absoluto (en Hz) o uno relativo (es decir, normalizado en una frecuencia media o una frecuencia de potencia maxima). Los ejemplos de tales distribuciones de frecuencia vi, v2, v3 y v4 se indican en la Figura 8B.

En la representacion parcial de mas arriba se muestran los tonos puros fi, f2, f3 y f4 usados preponderantemente en pacientes con tinito tonal. En pacientes con tinito con zumbido tambien pueden usarse paquetes de tonos. Puede tratarse en este caso de una frecuencia media de distribuciones simetricas (segunda y tercera representacion parcial desde arriba) o tambien de distribuciones asimetricas (representacion parcial de mas abajo). Las distribuciones pueden presentar, tal que como se representa en la Figura 8B, cantos o curvas lisas. Las fases de las frecuencias de la distribucion individual vj pueden estar randomizadas mediante el uso de diferentes procesos de ruidos, conocidos por el especialista. Las fases de las distintas frecuencias en ese caso pueden ser mutuamente no correlativas o presentar correlaciones conocidas por el especialista (por ejemplo, correlaciones de declinacion exponencial con la diferencia de frecuencia). Las fases en las diferentes distribuciones de frecuencia vi, v2, v3 y v4 tambien pueden ser correlativas o independientes entre sf. Por ejemplo, en todas las distribuciones de frecuencia vi, v2, v3 y v4 el mismo proceso de ruido puede determinar las fases de las frecuencias individuales. Pero tanto las fases de las frecuencias individuales como tambien las distribuciones de frecuencia tambien pueden determinarse al ofrecerle al paciente una variedad de distintas distribuciones de frecuencia y de fases (por ejemplo, diferentes procesos de ruidos) y se elija la distribucion de frecuencia y la distribucion de fases cuyas caractensticas de sonido es la mas similar al zumbido en el ofdo del paciente.

Por medio de los cuatro tonos puros con las frecuencias fi a f4 ha de explicarse a continuacion a modo de ejemplo una estimulacion-CR acustica en la que mediante un reinicio temporalmente desfasado de las fases de la actividad neuronal de las subpoblaciones de una poblacion neuronal oscilatoria y patologicamente sincronica por medio de una desincronizacion de toda la poblacion neuronal. Las cuatro frecuencias fi a f4 deben entenderse solamente a modo de ejemplo, es decir, es posible usar otro numero cualquiera de frecuencias o mezclas de frecuencias con fines de estimulacion. A modo de ejemplo, puede llevarse a cabo la estimulacion-CR con los paquetes de tonos mostrados en la Figura 8B con las distribuciones de frecuencia vi a v4 en lugar de los cuatro tonos puros con las frecuencias fi a f4.

Un procedimiento de estimulacion adecuado para los fines antes descriptos se ha representado esquematicamente en la Figura 9A. En la Figura 9A se aplicaron en las cuatro lmeas superiores cuatro oscilaciones sinusoidales con las frecuencias fi, f2, f3 o bien f4 respecto del tiempo t, es decir, cada lmea corresponde a uno de los canales de la Figura 6. De las oscilaciones sinusoidales representadas se forman estfmulos acusticos 5i. Para la generacion de oscilaciones sinusoidales en forma de pulsos se multiplicaron las cuatro oscilaciones sinusoidales con funciones rectangulares. Cada pulso de oscilacion sinusoidal se repite periodicamente con una frecuencia fstim. La frecuencia fstim = i/Tstim puede estar en el intervalo de i a 30 Hz y en particular en el intervalo de i a 20 Hz, pero tambien puede adoptar valores menores o mayores. Tales secuencias de oscilaciones sinusoidales en forma de pulsos, cuando se aplican como estfmulos acusticos 5i, son adecuados para reiniciar la fase neuronal de las subpoblaciones de neuronas patologicas 28 a 3i estimuladas en cada caso. El reseteo de fases no se produce necesariamente ya despues de un pulso o de pocos pulsos, sino que puede ser necesario un numero determinado de los pulsos de oscilacion sinusoidal 5i mostrados en la Figura 9A, para producir el reinicio de la fase neuronal de las subpoblaciones 28 a 3i respectivas.

La frecuencia fstim puede situarse por ejemplo en el intervalo de la frecuencia media de la actividad ntmica patologica del sistema reticular meta. En enfermedades psiquiatricas y neurologicas la frecuencia media usualmente se situa en

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el intervalo de 1 a 30 Hz, pero tambien puede no estar comprendida en este intervalo. El tinito presenta por ejemplo, en el intervalo de frecuencia de 1,5 a 4 Hz una actividad neuronal excesivamente sincronica. Debe tenerse en cuenta aqu que la frecuencia en la que disparan en forma sincronizada las neuronas afectadas, por lo general no es constante, sino que perfectamente puede presentar variaciones y ademas cada paciente evidencia diferencias individuales.

Para la determinacion de las frecuencia fstim puede determinarse por ejemplo la frecuencia de pico media de la actividad ntmica patologica del paciente mediante mediciones por EEG o MEG. Esta frecuencia de pico luego puede usarse como frecuencia de estimulacion fstim o incluso variarse, por ejemplo en un intervalo de fstim - 3 Hz a

fstim + 3 Hz.

La duracion de un pulso de oscilacion sinusoidal 51, es decir el penodo de tiempo en el que en la presenta realizacion la funcion rectangular adopta el valor 1, puede ser por ejemplo Tstim/2. En este caso el penodo de tiempo durante el cual la frecuencia respectiva ayuda a la estimulacion y la posterior pausa de estimulacion tienen la misma duracion. Pero tambien es posible elegir otros penodos de estimulacion, por ejemplo en el intervalo de Tstim/2 - Tstim/10 a Tstim/2 + Tstim/10. Los penodos de estimulacion pueden por ejemplo determinarse en forma experimental.

Segun la realizacion mostrada en la Figura 9A, la administracion de las distintas frecuencias f a f4 se efectua con una retraso temporal entre las distintas frecuencias f1 a f4. A modo de ejemplo, el inicio de pulsos que presentan frecuencias sucesivas y diferentes, puede estar desplazado en un tiempo t.

En el caso de N frecuencias que se usan para la estimulacion, el retraso temporal t entre en cada caso dos pulsos sucesivos pueden estar por ejemplo en el intervalo de un N-avo del penodo Tstim = 1/fstim. En el ejemplo de realizacion (N = 4) mostrado en la Figura 9A el retraso temporal t por lo tanto es Tstim/4. Es posible apartarse hasta cierto punto de la condicion que el retraso temporal t entre en cada caso dos pulsos de oscilacion sinusoidal sea Tstim/N. A modo de ejemplo se puede diferir del valor Tstim/N para el retraso temporal t en hasta ± 5 %, ± 10 % o ± 20 %. Con una divergencia tal aun se logran exitos de la estimulacion, es decir, aun pudo observarse un efecto de desincronizacion.

De los pulsos de oscilacion sinusoidal periodicos 51 con las frecuencias f a f4 se forma el estfmulo acustico por superposicion. Los distintos pulsos de oscilacion sinusoidal 51 en ese caso pueden combinarse entre sf por ejemplo en forma lineal o no lineal. Ello significa que las oscilaciones sinusoidales de las distintas frecuencias f a f4 no necesariamente deben combinarse con las mismas amplitudes para lograr el estimulo acustico. En la ultima lmea de la Figura 9A se represento a modo de ejemplo el espectro de frecuencia del estimulo acustico en cuatro distintos momentos t^ t2, t3 y t4. Los espectros de frecuencia allf mostrados, en particular la altura y la forma del pico de frecuencia, deben entenderse solamente a modo de ejemplo y pueden presentar tambien formas totalmente diferentes. En detalle pueden extraerse los siguientes datos de los espectros de frecuencias representados: en el momento ^ solamente esta presente la frecuencia f en el estimulo acustico. En el momento t2 lo hacen las frecuencias f3 asf como f4, en el momento t3 las frecuencias f2 a f4 y en el momento t4 las frecuencias f2 asf como f3.

Segun una realizacion alternativa se usan en lugar de las frecuencias f a f4 cuatro mezclas de frecuencia con los lfmites fjabajo y fjarriba (j = 1, 2, 3, 4). En una mezcla de frecuencias j puede estar presente un numero cualquiera de frecuencias en el intervalo de fjabajo a fjarriba. Otra alternativa la constituyen los paquetes de tonos mostrados en la Figura 8B con las distribuciones de frecuencia v1 a v4.

Otras variaciones de estimulacion acustica-CR se muestran en la Figura 9B. Dado que extremos envolventes con cantos filosos como los de las funciones rectangulares mostradas en las Figura 8A y 9A producen ruidos de cliqueo, en la practica se opta por un desarrollo mas plano. Un ejemplo de ello se muestra en la Figura 9B con una estimulacion-CR con pulsos de oscilacion sinusoidal 51 cuyo envolvente es una semionda de coseno.

Ademas se muestra en la Figura 9B una divergencia del patron de estimulacion estrictamente periodico de la Figura 9A. La secuencia en la que se aplican los estfmulos 51, se ha randomizado en cada ciclo en la Figura 9B. Ademas se ha previsto una pausa durante la cual no se produce estimulacion. Tales pausas pueden ser de una duracion cualquiera y en particular ser un multiplo de numero entero de la duracion del ciclo.

La Figura 10 ilustra esquematicamente un dispositivo para la calibracion CR de los tonos sobre la base de un EEG para el tratamiento de enfermedades neurologicas y psiquiatricas, por ejemplo, tinito, TDAH, trastornos obsesivos compulsivos. Los electrodos del EEG 52, 53, fijados de manera no invasiva que estan unidos por medio de un cable, se usan como unidad de medicion y miden las respuestas al estfmulo en el EEG que son transmitidas por un cable a la unidad de control y analisis 54 central. Al paciente se le administran estfmulos acusticos de prueba por medio de audffonos o auriculares 55. Las senales de control utilizadas para ello son generadas por la unidad de control y analisis 54 y usadas para el analisis de datos de las respuestas al estfmulo en el EEG.

A continuacion se explica la calibracion ya descrita en general para la determinacion del parametro de estfmulo optimo en relacion con la modulacion cerebral CR acustica. Un diagrama de flujo para mostrar el desarrollo de la

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calibracion para la modulacion cerebral CR acustica se represento en la Figura 11.

En el primer paso se generan primeros estfmulos 56 usando los audffonos o auriculares 55 (o en general la unidad de estimulacion) y le administran al paciente. En el caso de un tratamiento del tinito puede optarse como eleccion inicial de primeros estfmulos 56 por ejemplo por tonos en un primer intervalo de frecuencia que rondan alrededor de la frecuencia dominante del tinito del paciente (con tinito tonal). El primer intervalo de frecuencia puede cubrirse segun las caractensticas de representacion fisiologica conocida por el especialista (por ejemplo, mapa tonotopico logantmico en primera aproximacion) de manera tal con los primeros estfmulos 56 que estos cubren la representacion cortical respectiva de manera equidistante en primer aproximacion, es decir, los puntos meta respectivos en el cerebro que deben ser estimulados mediante los primeros estfmulos 56, en una primera aproximacion deben estar a las mismas distancias espaciales, es decir ser equidistantes.

Los primeros estfmulos 56 son evaluados por la unidad de control y analisis 54 respecto de si tienen la propiedad de reiniciar la fase de la actividad cerebral sincronizada y oscilatoria patologica. Para ello de la preseleccion de primeros estfmulos 56 se seleccionan aquellos primeros estfmulos 56 que presentan la propiedad de reiniciar la fase de la actividad cerebral sincronizada y oscilatoria patologica. La Figura 11 muestra a modo de ejemplo los primeros estfmulos 56 elegidos para ello en el paso 2. Los primeros estfmulos 56 no efectivos, es decir, los que no producen el reinicio de fase y por lo tanto son desechados, se representaron con lmea discontinua en el paso 2.

En tanto todos los primeros estfmulos 56 de la seleccion inicial, es decir todos los primeros estfmulos 56 mostrados en el paso 1 de la Figura 11, tienen la propiedad de reiniciar la fase de la actividad cerebral sincronizada y oscilatoria patologica, a estos primeros estfmulos 56 se le agregan ademas segundos estfmulos ("estimulos marginales") (no representados en la Figura 11). Los segundos estfmulos son tonos que se situan fuera del primer intervalo de frecuencias. Los segundos estfmulos se encuentran dentro del segundo intervalo de frecuencias que comprende el primer intervalo de frecuencia. Tambien de los segundos estfmulos se eligen aquellos estfmulos que pueden reiniciar la fase de la actividad cerebral sincronizada y oscilatoria patologica.

Despues de que en el segundo paso se han seleccionado los tonos efectivos, es decir, los tonos que producen el reinicio de fase, la unidad de control y analisis 54 determina en el tercer paso aquellos terceros estfmulos 58 que estimulan en lo posible en forma equidistante la correspondiente zona del cerebro. Para ello se procede de la siguiente manera. Para el caso que en el segundo no se eligieron segundos estfmulos, tambien se eligen distribuidos en todo el intervalo de frecuencia efectivo, ademas de los primeros estfmulos 56 situados afuera (es decir los tonos mas altos y los mas bajos que producen el reinicio) segun una escala fisiologica conocida por el especialista (por ejemplo, una tonotopica logantmica) algunos otros pocos estfmulos cuya frecuencia se situa entre los dos primeros estfmulos efectivos 56 situados afuera. Estos estfmulos conforman los terceros estfmulos 58. En la Figura 10 se representaron a modo de ejemplo cuatro terceros estfmulos 58.1, 58.2, 58.3 y 58.4. Preferentemente, los puntos meta de los terceros estfmulos 58.1 a 58.4 en el cerebro o la medula del paciente son aproximadamente equidistantes. El numero de terceros estfmulos 58.1 a 58.4 usualmente es menor que el numero de primeros estfmulos 56 seleccionados en el primer paso.

En tanto en el segundo paso se eligieron segundos estfmulos, los segundos estfmulos que se situan afuera en el (segundo) intervalo de frecuencia efectivo se eligen como "estfmulos marginales" de los terceros estfmulos 58 (correspondiente a los estfmulos 58.1 y 58.4 de la Figura 11). Entre estos segundos estfmulos exteriores se distribuyen ademas terceros estfmulos (correspondiente a los estfmulos 58.2 y 58.3 de la Figura 11). Tambien aqrn el numero de terceros estfmulos preferentemente es menor que el numero de los primeros y segundos estfmulos efectivos.

Con los terceros estfmulos 58.1 a 58.4 se realiza en cada caso de a pares una estimulacion-CR, tal como se muestra en la Figura 9A (en este caso con solo dos canales). En primer lugar se verifica el par de estfmulos 58.1/58.2. En tanto de esta prueba resulta un incremento de amplitud de la oscilacion patologica (es decir, una intensificacion de la sincronizacion de la poblacion neuronal patologicamente sincronizada que genera la senal), el estimulo 58.2 se desplaza hacia las frecuencias mas elevadas hasta tanto la estimulacion-CR con el par de estfmulos 58.1/58.2 ya no muestra un incremento de amplitud de la oscilacion patologica. A continuacion se verifica el par de estfmulos 58.2/58.3 de la misma manera. En caso necesario, se desplaza aqrn el estimulo 58.3 hacia frecuencias mas elevadas hasta que en la estimulacion-CR ya no se incrementa la amplitud de la oscilacion patologica. Despues se verifica de la misma manera el par de estfmulos 58.3/58.4. En ese caso puede suceder que el estimulo mas externo 58.4 quede fuera del segundo intervalo de frecuencia. En ese caso eventualmente puede desecharse el estfmulo 58.4 u otro estimulo, por ejemplo, el estimulo 58.3. En este ultimo caso, la verificacion se realizana nuevamente con el par de estfmulos 58.2/58.4.

En el cuarto paso la unidad de control y analisis 54 verifica si la estimulacion-CR mediante la aplicacion de todos los terceros estfmulos 58.1 a 58.4 determinados en el tercer paso, reprime la actividad neuronal oscilatoria patologicamente sincronica de las neuronas estimuladas y en particular tiene un efecto de desincronizacion. Para ello se realiza una estimulacion-CR, tal como se muestra en la Figura 9A. Un tal estimulacion-CR con todos los terceros estfmulos 58.1 a 58.4 seleccionados debena producir una reduccion de la amplitud de la senal patologica lo

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que equivale a una desincronizacion inducida por CR de la poblacion neuronal patologicamente sincronizada objeto del procedimiento.

Unidades de estimulacion para la generacion de estimulos opticos

A continuacion se describen realizaciones de la unidad de estimulacion no invasiva 11 para la generacion de estimulos opticos 22. Tales unidades de estimulacion pueden consultarse tambien de la solicitud de patente alemana N° 10 2008 012 669.1 con el titulo “Vorrichtung und Verfahren zur visuellen Stimulation” que fue presentada el 5 de marzo de 2008 en el Registro Aleman de Marcas y Patentes. El contenido completo de la revelacion de la solicitud de patente alemana Nr. 10 2008 012 669.1 se incluye asf en la revelacion de la presente solicitud.

En la Figura 12 se ilustra esquematicamente una unidad de control y analisis 60 y una unidad de estimulacion 61 (la unidad de medicion no se represento en la Figura 12) direccionada por la unidad de control y analisis 60. La unidad de estimulacion 61 comprende una pluralidad de elementos de estimulacion para la generacion de estimulos opticos. En el presente ejemplo de realizacion la unidad de estimulacion 61 presenta dos elementos de estimulacion 62 y 63 que son direccionados por la unidad de control y analisis 60. En la Figura 12 ademas se represento un ojo 64 de un paciente.

Durante el funcionamiento de la unidad de estimulacion 61 los elementos de estimulacion 62 y 63 generan estimulos opticos 65 o bien 66, que son registrados por el paciente a traves de uno o de ambos ojos 64 y son transmitidos por medio de los nervios opticos a las poblaciones neuronales en el cerebro.

Los estimulos opticos 65, 66 pueden basarse en una variacion de la intensidad lummica o bien de claridad (o bien variacion de la intensidad o la potencia de luz), por ejemplo pueden aplicarse como pulsos o como secuencias de pulsos von intensidad de luz o bien claridad variada. Los estimulos opticos 65, 66 segun la realizacion de la unidad de estimulacion 61 pueden administrarse como modulacion de la intensidad lummica de estimulos opticos naturales, por ejemplo, mediante unos anteojos de transmision homogeneos o segmentados, como estimulo optico modulado que se presenta adicionalmente a un estimulo optico natural, por ejemplo, mediante unos anteojos lummicos parcialmente transparente o como estimulo optico de claridad artificial, por ejemplo, mediante unos anteojos lummicos transparentes. En caso que el paciente registre los estimulos opticos 65, 66 por medio de ambos ojos 64, los estimulos opticos respectivos 65, 66 de ambos ojos 64 pueden correlacionarse o bien coordinarse.

Los estimulos opticos 65, 66 generados por los elementos de estimulacion 62, 63 pueden haberse conformado de manera tal que estos, cuando son registrados por la retina y transmitidos a traves del nervio optico a una poblacion neuronal con una actividad oscilatoria y patologicamente sincronica, producen en la poblacion neuronal un reinicio de la fase de la actividad neuronal de las neuronas estimuladas.

En la Figura 13 se represento esquematicamente el campo visual 70 de un paciente. Se denomina campo visual el espacio que puede abarcarse con un ojo sin realizar movimientos con el ojo. En la Figura 13 a los fines de simplificar se represento el campo visual 70 en forma circular. Tfpicamente el campo visual presenta una forma mas bien combada ovalada. El tamano y forma exacta del campo visual esta sometida a variaciones individuales y ademas depende de la edad.

Los puntos en el campo visual 70 pueden describirse por ejemplo con ayuda de sus coordenadas polares. En la Figura 13 se representaron a modo de ejemplo las posiciones espacias de los elementos de estimulacion 62 y 63 en el campo visual 70. A los fines explicativos se identifico en cada caso un punto angular de los elementos de estimulacion 62 y 63 con un vector 71 o bien 72. Los vectores 71 y 72 pueden describirse en el sistema de coordenadas polares mediante su importe y el angulo 9 71 o bien 9 72, que encierran con el eje x.

Diferentes puntos en el campo visual 70 son representados mediante la lente del ojo en diferentes puntos de la retina. Los diferentes puntos de la retina a su vez estan conectados a su vez por medio del nervio optico con diferentes neuronas en el cerebro. Ello significa que con los elementos de estimulacion 62 y 63 dispuestos en los diferentes puntos espaciales pueden estimularse en cada caso diferentes neuronas. Por lo tanto, los elementos de estimulacion 62 y 63 asf como eventualmente otros elementos de estimulacion pueden estar dispuestos espacialmente de manera tal en el campo visual 70 del paciente, que los estimulos opticos registrados por la retina son transmitidos a diferentes areas meta en el cerebro. Por lo tanto se pueden estimular en forma dirigida diferentes subpoblaciones de una poblacion neuronal afectada con los elementos de estimulacion 62 y 63, y puede efectuarse un reinicio temporalmente desfasado de las fases de estas subpoblaciones.

La correspondencia de las areas del campo visual con las respectivas zonas del cerebro se ha descrito por ejemplo en el articulo "Visual Field Maps in Human Cortex" de B. A. Wandell, S. O. Dumoulin y A. A. Brewer, publicado en Neuron 56, octubre 2007, paginas 366 a 383.

En la Figura 14 se represento esquematicamente una realizacion de la unidad de estimulacion 61 como anteojos de transmision 75 con cristales de transmision segmentados. Los cristales de transmision estan subdivididos en cada caso en diferentes segmentos, cuya transmision puede comandarse por separado. La segmentacion puede ser por

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ejemplo radial y/o circular (ambos se muestran en la Figura 14). Los anteojos de transmision 75 mostrados en la Figura 14 se debe entender solamente a modo de ejemplo. La cantidad de segmentos as^ como las formas geometricas de los distintos segmentos pueden elegirse de otro modo.

Los segmentos de los anteojos de transmision 75 corresponden a los elementos de estimulacion mostrados en la Figura 12. En la Figura 14 se identificaron a modo de ejemplo cuatro de los segmentos con los numeros de referencia 76, 77, 78 y 79.

Por medio de los segmentos 76 a 79 debe explicarse a continuacion a modo de ejemplo, de que manera mediante una neuromodulacion CR, es decir mediante un reinicio temporalmente desfasado de las fases de subpoblaciones de una poblacion neuronal oscilatoria y patologicamente sincronica, puede lograrse una desincronizacion de toda la poblacion neuronal. Los segmentos 76 a 79 se eligieron de manera tal que los estfmulos opticos generados por ellos en cada caso preferentemente son captados por una determinada de la retina del paciente, desde donde los estfmulos son transmitidos a determinadas zonas del cerebro, de modo que se posibilita la escision antes descrita de una poblacion neuronal patologica en subpoblaciones (comparese por ejemplo, poblacion neuronal 27 con subpoblaciones 28 a 31 en la Figura 1). Para que se formen subpoblaciones con diferentes fases, los estfmulos opticos pueden ser generados por los segmentos 76 a 79 por ejemplo de manera temporalmente desfasada. A un mismo nivel que la generacion temporalmente desfasada de los estfmulos se ubica una generacion de fase desfasada de los estfmulos, de lo que resulta tambien un reinicio temporalmente desfasado de las fases de las diferentes subpoblaciones.

Un procedimiento de estimulacion adecuado para los fines antes descritos que por ejemplo puede realizarse con los anteojos de transmision 75, se represento esquematicamente en la Figura 15. En la Figura 15 se representaron uno debajo del otro los estfmulos opticos 80 aplicados mediante los segmentos 76 a 79 respecto del tiempo t (los segmentos 76 a 79 corresponden a los cuatro canales de la Figura 6). En la realizacion mostrada en la Figura 15 se parte de la base que los segmentos 76 a 79 de los anteojos de transmision 75 generan estfmulos opticos 80, es decir, solo la transmision de estos segmentos es modulada por la unidad de control y analisis 60. Por supuesto, ello solo debe entenderse a modo de ejemplo. En conformaciones alternativas, en lugar de los segmentos 76 a 79 pueden usarse otros segmentos para generar los estfmulos opticos. Es posible, usar tal como en la Figura 15 solo una seleccion de los segmentos de los anteojos de transmision 75 para la estimulacion o tambien todos los segmentos.

En el procedimiento representado en la Figura 15, cada uno de los segmentos 76 a 79 aplica periodicamente el estimulo optico 80. Por cada segmento 76 a 79 se aplica tres veces el estimulo 80 en el presente ejemplo. De manera alternativa, el estfmulo 145 por cada secuencia por ejemplo tambien podna repetirse una o veinte veces. La frecuencia fstim = 1/Tstim, con la cual se repiten los estfmulos 80 por cada segmento 76 a 79, puede situarse en el intervalo de 1 a 30 Hz y en particular en el intervalo de 1 a 20 Hz, pero tambien puede adoptar valores menores o mayores. Tales secuencias de estfmulos opticos son adecuadas, para reiniciar la fase neuronal de una subpoblacion patologica afectada de neuronas. La frecuencia fstim puede por ejemplo estar en el intervalo de la frecuencia media de la actividad ntmica patologica del sistema reticular meta, tal como se explico antes.

La estructura de un estimulo optico individual 80 debe explicarse a continuacion por medio del primer estfmulo generado 80 por el segmento 76. Aqu se direcciona en el momento t1 el segmento 76 de la unidad de control y analisis 60 de manera tal que se reduce la transmision, es decir, la transparencia de la luz del segmento 76. En el momento t2 la unidad de control y analisis 60 conmuta la transmision del segmento 76 al valor maximo. Dicho de otro modo esto significa que el segmento 76 se torna menos transparente, cuando se realiza la estimulacion. Por lo tanto, el paciente percibe una menor claridad de la luz del entorno en el intervalo del segmento 76 durante la estimulacion.

Los pulsos individuales 80 preferentemente no presentan una forma rectangular, sino flancos menos filosos. Pero tambien pueden usarse -por ejemplo, segun la enfermedad subyacente del paciente asf como la naturaleza psicoffsica individual, por ejemplo, sensibilidad al cegado- estfmulos conformados de otro modo, por ejemplo, estfmulos opticos sinusoidales.

De manera alternativa tambien es posible aumentar la transmision del segmento 76 en el momento t1 y conmutar al mrnimo en el momento t2, de modo que el segmento 76 se torna mas transparente durante la estimulacion.

Basicamente es factible elegir como transmision maxima 100 %, es decir, en este caso la luz del entorno no es atenuada para nada por el segmento respectivo. Pero con frecuencia no puede lograrse una transmision elevada debido a las limitaciones tecnicas, de modo que se eligen valores de transmision mas bajos para la transmision maxima en el intervalo de 60 % a 100 %. La transmision minima puede adoptar un valor en el intervalo de 0 % a 30 %. Pero tambien pueden lograrse exitos de estimulacion con valores de transmision que se situan fuera de los intervalos indicados.

La duracion de un estfmulo optico 80, es decir, el penodo de tiempo entre los momentos ti y t2, puede ser por ejemplo Tstim/2. En este caso, el penodo de tiempo durante el cual se realiza la estimulacion y la siguientes pausa de

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estimulacion tienen la misma duracion (en caso que solo se realice la estimulacion a traves de dos segmentos de anteojo). Pero tambien es posible elegir otros penodos de estimulacion, por ejemplo en el intervalo de Tstim/2 - Tstim/10 a Tstim/2 + Tstim/10. Los penodos de estimulacion pueden por ejemplo determinarse en forma experimental.

Segun la realizacion mostrada en la Figura 15, la administracion de los estfmulos opticos 80 a traves de los distintos segmentos 76 a 79 de los anteojos de transmision 11 se realiza con un retraso temporal entre los distintos segmentos 76 a 79. A modo de ejemplo, el inicio de estfmulos 80 aplicados por segmentos diferentes y sucesivos 76 a 79 puede estar desfasa do en un tiempo t.

En el caso de N elementos de estimulacion o bien segmentos que se usan para la estimulacion, el retraso temporal t entre en cada caso dos estfmulos 80 pueden estar por ejemplo en el intervalo de un N-avo del penodo Tstim = 1/fstim. En el ejemplo de realizacion (N = 4) mostrado en la Figura 15 el retraso temporal t por lo tanto es Tstim/4. Es posible apartarse hasta cierto punto de la condicion que el retraso temporal t entre en cada caso dos estfmulos 80 sea Tstim/N. A modo de ejemplo se puede diferir del valor Tstim/N para el retraso temporal t en hasta ± 5 %, ± 10 % o ± 20 %. Con una divergencia tal aun se logran exitos de la estimulacion, es decir, aun pudo observarse un efecto de desincronizacion.

Para la determinacion de los parametros de estimulo optimos para una modulacion cerebral CR optica se puede llevar a cabo el procedimiento de calibracion ya explicado precedentemente.

En el primer paso del procedimiento de calibracion se generan primeros estfmulos opticos mediante los anteojos de transmision 75 u otra unidad de estimulacion optica, que se incluyen en un primer intervalo de campo visual. El primer intervalo de campo visual debe cubrirse segun las caractensticas de representacion fisiologica conocidas por el especialista de manera tal con los primeros estfmulos que los correspondientes puntos meta en el cerebro que son estimulados por los primeros estfmulos opticos, presentan en una primera aproximacion las mismas distancias espaciales entre sf, es decir, que son equidistantes.

Los primeros estfmulos a continuacion son evaluados por la unidad de control y analisis 60 respecto de si tienen la propiedad de reiniciar la fase de la actividad cerebral sincronizada y oscilatoria patologica. Para ello, en el segundo paso de la preseleccion de primeros estfmulos se seleccionan aquellos primeros estfmulos que presentan la propiedad de reiniciar la fase de la actividad cerebral sincronizada y oscilatoria patologica.

En tanto todos los primeros estfmulos de la seleccion inicial tienen la propiedad de reiniciar la fase de la actividad cerebral sincronizada y oscilatoria patologica, a estos primeros estfmulos se le agregan ademas segundos estfmulos ("estimulos marginales"). Los segundos estfmulos se situan fuera del primer intervalo de campo de vision, pero dentro del segundo intervalo de campo de vision que comprende el primer intervalo de campo de vision. Tambien de los segundos estfmulos se eligen aquellos estfmulos que pueden reiniciar la fase de la actividad cerebral sincronizada y oscilatoria patologica.

Despues de que en el segundo paso se han seleccionado los estfmulos efectivos, es decir, los estfmulos que producen el reinicio de fase, la unidad de control y analisis 60 determina en el tercer paso aquellos terceros estfmulos que estimulan en lo posible en forma equidistante la correspondiente zona del cerebro con la mirada hacia el frente. Para el caso que en el segundo paso no se eligieron segundos estfmulos, tambien se eligen distribuidos en todo el intervalo de campo de vision efectivo, ademas de los primeros estfmulos situados afuera segun una escala fisiologica conocida por el especialista (por ejemplo, una representacion logantmica compleja de la retina en el cortex) algunos otros pocos estfmulos cuya frecuencia se situa entre los dos primeros estfmulos en el campo de vision efectivo situados afuera. Estos estfmulos conforman los terceros estfmulos. Preferentemente, los puntos meta de los terceros estfmulos en el cerebro o la medula del paciente son aproximadamente equidistantes.

En tanto en el segundo paso se eligieron segundos estfmulos, los segundos estfmulos que se situan afuera en el (segundo) intervalo de campo de vision efectivo se eligen como "estimulos marginales" de los terceros estfmulos. Entre estos segundos estfmulos exteriores se distribuyen ademas terceros estfmulos

Con los terceros estfmulos se realiza en cada caso de a pares una estimulacion-CR, tal como se muestra en la Figura 15 (en este caso con solo dos segmentos de los anteojos de transmision 75). En tanto de esta prueba resulta un incremento de amplitud de la oscilacion patologica, se vana la distancia de los dos terceros estfmulos (mediante el uso de otros segmentos de los anteojos de transmision 75) hasta que la estimulacion-CR con el par de estfmulos ya no muestra un incremento de amplitud de la oscilacion patologica. Esta prueba se realiza con todos los terceros estfmulos adyacentes.

En el cuarto paso la unidad de control y analisis 60 verifica si la estimulacion-CR mediante la aplicacion de todos los terceros estfmulos determinados en el tercer paso, reprime la actividad neuronal oscilatoria patologicamente sincronica de las neuronas estimuladas y en particular tiene un efecto de desincronizacion. Para ello se realiza una estimulacion-CR, tal como se muestra en la Figura 15. Un tal estimulacion-CR con todos los terceros estfmulos seleccionados debena producir una reduccion de la amplitud de la senal patologica lo que equivale a una

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Unidades de estimulacion para la generacion de estimulos transcutaneos tactiles. vibratorios, termicos y/o electricos: A continuacion se describen realizaciones de la unidad de estimulacion no invasiva 11 para la generacion de estimulos transcutaneos tactiles. vibratorios. termicos y/o electricos 22. Tales unidades de estimulacion tambien pueden consultarse en la solicitud de patente alemana N° 10 2010 000 390.5 con el titulo "Vorrichtung und Verfahren fur die Behandlung eines Patienten mit Vibrations-. Tast- y/o Thermoreizen" que se presento el 11 de febrero de 2010 en el Registro Aleman de Marcas y Patentes. El contenido completo de la revelacion de la solicitud de patente alemana Nr. 10 2010 000 390.5 se incluye asf en la revelacion de la presente solicitud.

En la Figura 16 se ilustra esquematicamente una unidad de control y analisis 110 y una unidad de estimulacion 111 direccionada por la unidad de control y analisis 110 (la unidad de medicion no se represento en la Figura 16). La unidad de estimulacion 111 incluye una pluralidad de elementos de estimulacion para la generacion de estimulos tactiles. vibratorios. termicos y/o electricos. En el presente ejemplo de realizacion. la unidad de estimulacion 111 presenta cuatro elementos de estimulacion 112. 113. 114 y 115 que son direccionado por la unidad de control y analisis 110. La realizacion ilustrada en la Figura 16 debe entenderse solamente a modo de ejemplo. Como alternativa de esta conformacion la unidad de estimulacion 111 pueden contener una cantidad cualquiera de elementos de estimulacion.

Los elementos de estimulacion 112 a 115 se conformaron de modo tal que pueden ser colocados sobre la piel del paciente. Segun la patologfa de las partes del cuerpo afectadas. se fijan los elementos de estimulacion 112 a 115 en una disposicion adecuada sobre la piel del paciente. por ejemplo en el brazo. la pierna. en la mano y/o en el pie del paciente. Los estimulos transcutaneos tactiles. vibratorios. termicos y electricos pueden administrarse segun el cuadro patologico ya sea en forma individual o en combinacion sobre la piel.

La pluralidad de elementos de estimulacion 112 a 115 hace posible estimular diferentes areas receptivas de la piel por medio de los distintos elementos de estimulacion 112 a 115 en forma temporal y espacial. Los elementos de estimulacion 112 a 115 pueden estar dispuestos de manera tal sobre la piel del paciente que los estimulos aplicados sobre el tejido dermico son transmitidos por vfas nerviosas a diferentes areas meta que por ejemplo se encuentran en el cerebro y/o la medula. Por lo tanto es posible estimular diferentes areas meta en el cerebro y/o la medula durante el mismo penodo de estimulacion con estimulos diferentes y/o temporalmente desfasados.

Distintas conformaciones de estimulos vibratorios individuales 120 se ilustraron en la Figura 17A y 17B. Alti se represento la desviacion 1 de un elemento de estimulacion contra el tiempo t. En la Figura 17A se desvfa el elemento de estimulacion en el tiempo ti de su posicion de reposo y se presiona dentro de la piel del paciente. La posicion de la superficie de la piel se represento mediante una tinea discontinua 121. Despues de que el elemento de estimulacion esta en contacto con la piel. se aplica un estimulo vibratorio periodico con una frecuencia fvib = 1/Tvib en el intervalo de 5 a 300 Hz (Tvib = duracion del periodo del estimulo vibratorio). Con una frecuencia fvib de 300 Hz el elemento de estimulacion puede ejercer una fuerza de alrededor de 2 N. La duracion Dstim del estimulo vibratorio 120 puede estar en el intervalo de 10 a 500 ms.

En el momento t2 el elemento de estimulacion se lleva nuevamente a su posicion de reposo en el que ya no tiene contacto con la piel. Tal como se muestra en la Figura 17A. el estimuio vibratorio 120 puede ser un estimulo rectangular o sinusoidal. pero tambien puede tener otras formas. La desviacion h mostrada en la Figura 17A para presionar el elemento de estimulacion en la piel puede estar en el intervalo de 0. 5 a 3 mm. La desviacion h del elemento de estimulacion durante la vibracion puede oscilar entre 0.1 y 0.5 mm.

De manera alternativa se puede haber previsto que el elemento de estimulacion siempre este en contacto con la piel del paciente y solo se aplique un estimulo puramente vibratorio durante el periodo de estimulacion Dstim.

Otra variante del estimulo vibratorio 120 se represento en la Figura 17B. A diferencia de la realizacion mostrada en la Figura 17A. el elemento de estimulacion ya se retira durante el periodo de estimulacion Dstim. de modo que las vibraciones a mayor tiempo transcurrido presionan menos en la piel y finalmente el elemento de estimulacion se separa por completo de la piel. A modo de ejemplo. el retiro del elemento de estimulacion puede realizarse a lo largo de una curva 122. por ejemplo exponencial. lineal o no lineal que estan solapadas a las vibraciones fvib del elemento de estimulacion. En el ejemplo mostrado en la Figura 17B. el flanco en declive de cada pulso llega hasta abaja a la curva 122. El pulso siguiente presenta una altura fija predeterminada h. es decir. el flanco en ascenso de cada pulso tiene la altura h.

Una realizacion de un estimulo tactil 130 se muestra en la Figura 18. El elemento de estimulacion se presiona en el momento ti en la piel del paciente. permanece alti durante el periodo de estimulacion Dstim y es retirado nuevamente en el momento t2. En el caso de un estimulo tactil 130 el periodo de estimulacion Dstim esta en el intervalo de 10 a 500 ms.

Los elementos de estimulacion para la generacion de estimulos tactiles y/o vibratorios pueden estar conformados

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por ejemplo como varilla o punzon, estimulandose la piel del paciente con su extremo. El extremo del elemento de estimulacion que toma contacto con la superficie de la piel y por ende genera los estfmulos, puede presentar por ejemplo esencialmente una forma semiesferica o una superficie de conformacion similar a botones u otra forma adecuada. El elemento de estimulacion es accionado por un transformador electromecanico (o actor o actuador) que transforma ene^a electrica en un movimiento del elemento de estimulacion. Como transformadores electromecanicos son adecuados por ejemplo motores de corriente continua, bobinas moviles (ingles: voice coil), transformadores piezoelectricos o transformadores constituidos por polfmeros electroactivos (EAP) que modifican su forma al conectar una tension electrica.

En la 19A y 19B se representaron distintas realizaciones de diferentes estfmulos termicos 140. En ambas conformaciones se calienta o se enfna un elemento de estimulacion a una temperatura Ttemp. Como se muestra en la Figura 19B, la temperatura Ttemp recien puede generarse poco antes de la aplicacion de la estimulacion termica 140. En este caso, el elemento de estimulacion presenta durante las pausas de estimulacion una temperatura To, que equivale por ejemplo, a la temperatura ambiente. De manera alternativa, el elemento de estimulacion puede mantenerse a una temperatura constante Ttemp.

En la conformacion segun la Figura 19A, el elemento de estimulacion calentado o enfriado se coloca en el momento ti sobre la piel del paciente y permanece allf durante todo el penodo de estimulacion Dstim. A diferencia con ello, en la conformacion segun la Figura 19B el elemento de estimulacion es colocado sobre la piel durante el penodo de estimulacion Dstim en forma periodica con una frecuencia ftermo y se lo retira nuevamente. La frecuencia fthermo = 1/Tthermo puede estar en el intervalo de 1 a 10 Hz (Tthermo = duracion del penodo del estfmulo termico).

Los elementos de estimulacion que aplican termoestfmulos por contacto con la superficie de la piel, pueden estar conformados por ejemplo como varillas y contener elementos de calentamiento y/o refrigeracion (por ejemplo, en forma de bucles de calentamiento), que calientan o enfnan los elementos de estimulacion. Los movimientos de los elementos de estimulacion pueden ser realizados por transformadores electromecanicos.

En otra variante se genera el estfmulo termico 140 sin tener contacto. En este caso, la temperatura de estimulacion Ttemp es generada por radiacion electromagnetica, por ejemplo mediante luz infrarroja. Ademas se vana periodicamente la radiacion electromagnetica con la frecuencia fthermo = 1/Tthermo (por ejemplo, al encender y apagar el dispositivo de irradiacion infrarroja).

En los estfmulos termicos 140 el penodo de estimulacion Dstim esta en el intervalo de 10 a 500 ms. La temperatura Ttemp puede ser de 22 a 42 °C. La temperatura T0 por lo general es la temperatura corporal del paciente. La frecuencia fthermo puede oscilar entre 1 y 10 Hz, pero tambien puede situarse fuera de este intervalo.

La Figura 20 muestra un estfmulo transcutaneo electrico 150, en el que se aplica en la piel del paciente una serie de pulsos de corriente o de tension con una duracion Dstim. El estimulo transcutaneo electrico 150 puede ser generado por un electrodo metalico fijado en la piel del paciente.

Los estfmulos electricos transcutaneos pueden ser por ejemplo, pulsos individuales rectangulares o series de pulsos de carga equilibrada con varios pulsos individuales rectangulares (por ejemplo, 1 a 100) con carga equilibrada. La serie de pulsos 150 representada a modo de ejemplo en la Figura 20 se compone de tres pulsos individuales 180 que se repiten con una frecuencia fpulso = 1/Tpulso en el intervalo de 1 a 150 Hz, en particular en el intervalo de 60 a 150 Hz. Los pulsos individuales 180 pueden ser pulsos controlados por corriente o por tension que se componen de una parte inicial del pulso 181 y una proporcion de pulso 182 que continua desde la anterior y fluye en sentido contrario, pudiendo tambien intercambiarse la polaridad de las dos partes de pulso 181 y 182 respecto de la polaridad ilustrada en la Figura 20. La duracion 183 de la proporcion de pulso 181 se situa en el intervalo entre 1 ms y 450 ms. La amplitud 184 de la proporcion de pulso 181 se situa en el caso de pulsos controlados por corriente en el intervalo entre 0 mA y 25 mA y en el caso de pulsos controlador por tension en el intervalo de 0 a 20 V. La amplitud de la proporcion de pulso 182 es menor que la amplitud 184 de la proporcion de pulso 181. Para ello la duracion de la proporcion de pulso 182 es mas prolongada que la proporcion de pulso 181. Las proporciones de pulso 181 y 182 de manera ideal se dimensionaron de manera tal que la carga que es transferida por estas, es igual en ambas proporciones de pulso 181 y 182, es decir, las superficies identificadas con rayas en la Figura 20 son del mismo tamano. Como resultado, mediante un pulso individual 180 se aporta tanta carga en el tejido como la que se extrae.

La forma rectangular de los pulsos individuales 180 representada en la Figura 20 constituye una forma ideal. Segun la calidad de la electronica que genera los pulsos individuales 180 se usa otra forma que la rectangular.

En lugar de los estfmulos en forma de pulsos tambien pueden usarse estfmulos conformados de otro modo, por ejemplo, patrones de estfmulos temporalmente continuos como por ejemplo estfmulos sinusoidales de carga equilibrada. Los estfmulos sinusoidales pueden durar exactamente un penodo sinusoidal o un numero entero de penodos sinusoidales para garantizar que los estfmulos tengan una carga equilibrada. La frecuencia de las oscilaciones sinusoidales puede situarse en el intervalo de 1 a 150 Hz y en particular en el intervalo de 60 a 150 Hz.

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Los estimulos aplicados por las unidades de estimulacion 112 a 115 son registrados por receptores situados en o debajo de la piel y transmitidos al sistema nervioso. Forman parte de estos receptores por ejemplo celulas de Merkel, corpusculos de Ruffini, corpusculos de Meissner y receptores de folfculos pilosos que actuan en particular como receptores para los estimulos tactiles. Los estimulos vibratorios apuntan preponderantemente a la sensibilidad de profundidad. Los estimulos vibratorios pueden ser registrados por receptores situados en la piel, los musculos, el tejido subcutaneo y/o los tendones del paciente. Como receptores para los estimulos vibratorios se mencionan a modo de ejemplo los corpusculos Vater-Pacini, que transmiten sensaciones de vibraciones y aceleraciones. Los estimulos termicos son registrados por los termorreceptores de la piel. Estos son receptores de calor (que tambien se denominen receptores de calor, sensores calidos o sensores de calor) y sensores de fno (tambien denominados sensores de fno, receptores fnos o receptores de fno). En la piel del ser humano los sensores de fno se encuentran mas superficiales, los receptores de calos se situan un poco mas profundos. Los estfmulos transcutaneos electricos no actuan espedficamente sobre solo un grupo de receptores situados en o debajo de la piel.

Los estfmulos 120 a 150 generados por los elementos de estimulacion 112 a 115 se conformaron de manera tal que, cuando son registrados por los correspondientes receptores y son transmitidos por las vfas nerviosas a una poblacion neuronal en el cerebro o la medula con una actividad oscilatoria patologicamente sincronica, producen en la poblacion neuronal una reinicio de la fase de la actividad neuronal de las neuronas estimuladas. Debido a la pluralidad de elementos de estimulacion 112 a 115, la poblacion neuronal patologica puede ser estimulada en diferentes puntos. Ello hace posible reiniciar de la fase de la actividad neuronal de una poblacion neuronal patologica en los distintos puntos de estimulacion en distintos momentos. Como resultado, debido a ello la poblacion neuronal patologica, cuyas neuronas anteriormente estaban activas en forma sincronizada y con la misma frecuencia y en la misma fase, es separada en varias subpoblaciones. Mediante una tal modulacion cerebral CR se puede producir la desincronizacion de la poblacion neuronal que antes era patologicamente sincronica.

En forma esquematica se represento en la Figura 21 una estimulacion CR realizada con ayuda de elementos de estimulacion 112 a 115. Por medio de los elementos de estimulacion 112 a 115 se estimulan en diferentes puntos de la piel del paciente los receptores respectivos con estfmulos transcutaneos 120 a 150 tactiles y/o vibratorios y/o termicos y/o electricos.

En la conformacion representada en la Figura 21, cada uno de los elementos de estimulacion 112 a 115 aplica periodicamente una estimulacion 120 a 150 con la frecuencia fstim = 1 /Tstim. La frecuencia fstim puede situarse en el intervalo de 1 a 60 Hz y en particular en el intervalo de 30 a 60 Hz o en el intervalo de 1 a 30 Hz o en el intervalo 1 bis 20 Hz o en el intervalo de 5 a 20 Hz, pero tambien puede adoptar valores menores o mas altos. En particular, la frecuencia fstim puede situarse proxima a la frecuencia media de la actividad patologicamente ntmica del sistema reticulado meta.

La administracion de los estfmulos 120 a 150 por medio de diferentes elementos de estimulacion 112 a 115 se realiza con un retraso temporal t entre los distintos elementos de estimulacion 112 a 115 alrededor de Tstim/4.

En el caso de los N elementos de estimulacion el retraso temporal t entre en cada caso dos estfmulos subsiguientes 120 a 150 puede situarse por ejemplo en el intervalo de un N-avo del penodo 1/fstim, es decir 1/(N x fstim) = Tstim/N, es decir, en particular, entre los momentos iniciales de dos estfmulos subsiguientes 120 a 150 transcurre el tiempo Tstim/N. Es posible apartarse hasta cierto grado de la condicion que el retraso temporal t entre en cada caso dos estfmulos subsiguientes sea Tstim/N. A modo de ejemplo, es posible apartarse del valor Tstim/N del retraso temporal t en hasta ± 5 %, ± 10 % o ± 20 %. Con una divergencia tal aun se lograron estimulaciones exitosas, es decir, aun fue posible observar un efecto de desincronizacion.

Los estfmulos 120 a 150 aplicados por los elementos de estimulacion 112 a 115 se transmiten a diferentes subpoblaciones de la poblacion neuronal (comparese por ejemplo, poblacion neuronal 27 con subpoblaciones 28 a 31 en la Figura 1) y resetean las fases de estas subpoblaciones en momentos diferentes en cada caso, por lo que se logra una desincronizacion de la poblacion neuronal completa.

La estimulacion dirigida de determinas zonas del cerebro o de la medula resulta posible por la correspondencia somatotopica de regiones corporales a estas zonas. A modo de ejemplo los elementos de estimulacion 112 a 115 pueden colocarse en el pie, pantorilla y muslo o sino en la mano, el antebrazo y el brazo del paciente. Debido a la estructuracion somatotopica de las vfas de transmision nerviosa se estimulan diferentes neuronas mediante los estfmulos aplicados en los puntos respectivos. La correspondencia somatotopica de lugares de la piel a las zonas cerebrales fue descrita por ejemplo por A. Benninghoff et al.: "Lehrbuch der Anatomie des Menschen. Dargestellt unter Bevorzugung funktioneller Zusammenhange. 3. Bd. Nervensystem, Haut und Sinnesorgane", Urban y Schwarzenberg, Munich 1964.

Para la determinacion del parametro de estfmulo optimo para la modulacion cerebral CR transcutanea tactil, vibratoria, termica y/o electrica puede realizarse el procedimiento de calibracion ya explicado antes. Un diagrama de flujo para mostrar el desarrollo del procedimiento se ilustro en la Figura 22. Para cada uno de los cuatro pasos de

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calibracion se represento allf esquematicamente el lado anterior (arriba) y el lado inferior (abajo) del brazo de un paciente. Del lado derecho se encuentra la mano (no representado), del lado izquierdo el hombro (no representado). En la Figura 22 se representaron en cada caso para el lado anterior y posterior del brazo las posiciones de los elementos de estimulacion. Los elementos de estimulacion pueden fijarse por ejemplo con cierres abrojo al brazo del paciente por lo que puede modificarse sin dificultades la posicion de los elementos de estimulacion.

En el primer paso se elige una primer area de piel que incluye la parte afectada del organismo (es decir que es algo mas grande para que puede determinarse la extension realmente requerida mediante la seleccion de los estfmulos individuales optimos) o bien las representaciones (por ejemplo, zonas de Head) de la parte afecta del cuerpo o del organo. En el primer area de piel afectada se aplican primeros estfmulos transcutaneos 151 tactiles, vibratorios, termicos y/o electricos en las posiciones indicadas en la Figura 22. Para ello se cubre el area inicial bidimensional de la piel segun las caractensticas de representacion somatotopica fisiologica conocida por el especialista de manera tal con los primeros estfmulos 151 que los puntos meta correspondientes en el cerebro, que son estimulados por los primeros estfmulos 151, en una primera aproximacion presentan distancias espaciales iguales entre sf, es decir que son equidistantes.

Los primeros estfmulos 151 luego son evaluados por la unidad de control y analisis 110 respecto de si pueden reiniciar de la fase de actividad cerebral oscilatoria, sincronizada patologica. En ese caso de la preseleccion de primeros estfmulos 151 se seleccionan aquellos primeros estfmulos 151 que tienen la capacidad de reiniciar de la fase de la actividad cerebral sincronizada y oscilatoria patologica. La Figura 22 ilustra a modo de ejemplo los primeros estfmulos 151 seleccionado en el paso 2. Los primeros estfmulos 151 no efectivos, es decir que no dejan sin efecto la fase y por lo tanto desechados, se representaron como drculos en blanco en el paso 2.

En tanto todos los primeros estfmulos 151 de la seleccion inicial, es decir todos los primeros estfmulos 151 que se muestran en el paso 1 de la Figura 22, tienen la capacidad de reiniciar de la fase de la actividad cerebral sincronizada y oscilatoria patologica, a estos primeros estfmulos 151 se le agregan segundos estfmulos ("estfmulos marginales") (no representados en la Figura 22). Los segundos estfmulos se encuentran fuera del primer area de piel, pero dentro de un segunda area de piel que incluye el primer area de piel. Tambien de los segundos estfmulos se seleccionan aquellos estfmulos que pueden reiniciar de la fase de actividad cerebral sincronizada y oscilatoria patologica.

Despues de que en el segundo paso se seleccionaron los estfmulos efectivos, es decir los que anulan la fase, la unidad de control y analisis 110 determina en el tercer paso aquellos terceros estfmulos 153 que estimulan el area de cerebro correspondiente de manera lo mas equidistante posible. Para ello se procede del siguiente modo. Para el caso que en el segundo paso no se seleccionaron segundos estfmulos, se eligieron distribuido en toda el area de piel efectiva ademas de los primeros estfmulos 151 situados afuera, algunos otros estfmulos segun la correspondencia somatotopica conocida por el especialista, los que se ubican entre los dos primeros estfmulos 151 situados en el area de piel efectiva. Estos estfmulos constituyen los terceros estfmulos 153. En la Figura 22 se representaron a modo de ejemplo cuatro terceros estfmulos 153.1, 153.2, 153.3 y 153.4. Preferentemente los puntos meta de los terceros estfmulos 153.1 a 153.4 son aproximadamente equidistantes en el cerebro o la medula del paciente.

En tanto en el segundo paso se hayan elegido segundos estfmulos, se seleccionan los segundos estfmulos ubicados en la (segunda) area de piel efectiva situada afuera como "estfmulos marginales" de los terceros estfmulos 153 (conforme los estfmulos 144.1 y 153.4 de la Figura 22). Entre estos segundos estfmulos externos se distribuyen otros terceros estfmulos (correspondiente a los estfmulos 153.2 y 153.3 de la Figura 22).

Con los terceros estfmulos 153.1 a 153.4 se realiza en cada caso de a pares una estimulacion-CR, tal como se muestra en la Figura 21 (en este caso con solo dos canales). En primer lugar se verifica el par de estfmulos 153.1/ 153.2. En tanto de esta prueba resultara un incremento de amplitud de la oscilacion patologica (es decir, una intensificacion de la sincronizacion de la poblacion neuronal patologicamente sincronizada que genera la senal), el elemento de estimulacion que produce el estfmulo 153.2 se continua alejando del elemento de estimulacion que produce el estfmulo 153.1, hasta que la estimulacion-CR con el par de estfmulos 153.1/153.2 ya no muestra incremento de amplitud alguno de la oscilacion patologica. A continuacion se verifica el par de estfmulos 153.2/153.3 del mismo modo. En tanto sea necesario, aqrn se desplaza el elemento de estimulacion que genera el estfmulo 153.3 hasta que en la estimulacion-CR ya no aumenta la amplitud de la oscilacion patologica. Despues se realiza la verificacion del par de estfmulos 153.3/ 153.4. Tambien puede suceder que el estfmulo mas externo 153.4 se desplace hasta fuera de la segunda area de piel. En ese caso eventualmente uno de los terceros estfmulos, por ejemplo, el estfmulo 153.3, puede ser desechado. La prueba se realizana entonces con el par de estfmulos 153.2/153.4.

En el cuarto paso la unidad de control y analisis 110 verifica si mediante el uso de todos los terceros estfmulos 153.1 a 153.4 determinados en el tercer paso, la correspondiente estimulacion-CR reprime la actividad neuronal oscilatoria patologicamente sincronica de las neuronas estimuladas y en particular tiene un efecto desincronizante. Para ello se realiza una estimulacion-CR tal como se muestra en la Figura 21. Una tal estimulacion-CR con todos los terceros

estimulos 153.1 a 153.4 seleccionados debena producir una reduccion de la amplitud de la senal patologica lo que equivale a una desincronizacion inducida por CR de la poblacion neuronal patologicamente sincronizada que se toma como base.

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   REIVINDICACIONES

   1. Dispositivo (1) para la estimulacion de neuronas con una actividad neuronal oscilatoria sincronica patologica, que comprende

   - una unidad de estimulacion no invasiva (11) para la aplicacion de estimulaciones (22) a un paciente, en la que los estimulos (22) estimulan neuronas en el cerebro y/o la medula del paciente,

   - una unidad de medicion (12) para registrar senales de medicion (23), que reproducen una actividad neuronal de las neuronas estimuladas, y

   - una unidad de control y analisis (10) para el mando de la unidad de estimulacion (11) y para el analisis de las senales de medicion (23), habiendose conformado la unidad de control y analisis (10) de manera tal que

   - direcciona la unidad de estimulacion (11) de modo tal que esta aplica primeros estfmulos (34), y

   - mediante las senales de medicion (23) registradas debido a la reaccion la aplicacion de los primeros estfmulos (34), selecciona los primeros estfmulos (34) que producen un reinicio de las fases de la actividad neuronal oscilatoria y patologicamente sincronica de las neuronas estimuladas,

   caracterizado por que la unidad de control y analisis (10) ademas se conformo de manera tal que

   - direcciona la unidad de estimulacion (11) de modo tal que esta aplica los primeros estfmulos (34) o los estfmulos generados (38) de los primeros estfmulos seleccionados (34) en diferentes momentos, debido a que la unidad de estimulacion (11) aplica dos de los primeros estfmulos seleccionados (34) y los estfmulos generados (38) de los primeros estfmulos seleccionados (34) en cada caso en una secuencia periodica, donde las dos secuencias estan desplazadas en el tiempo pero coinciden temporalmente entre sf, y

   - mediante las senales de medicion registradas (23) como reaccion a los estfmulos aplicados en distintos momentos (34, 38) verifica si los estfmulos aplicados en distintos momentos (34, 38) reprimen la actividad oscilatoria y patologicamente sincronica de las neuronas estimuladas.
2. 2. Un dispositivo (1) segun la reivindicacion 1, en el que los primeros estfmulos (34) en cada caso presentan un parametro de estfmulo que para todos los primeros estfmulos (34) esta dentro de un primer intervalo de parametros de estimulacion.
3. 3. Un dispositivo (1) segun la reivindicacion 2, en el que la unidad de control y analisis (10) se conformo de manera tal que la misma

   - en caso que todos los primeros estfmulos (34) aplicados provocan una reinicio de las fases de la actividad neuronal oscilatoria y patologicamente sincronica de las neuronas estimuladas, direcciona la unidad de estimulacion (11) de manera tal que esta aplica segundos estfmulos, presentando los segundos estfmulos en cada caso un parametro de estimulo que para todos los segundos estfmulos estan fuera del primer intervalo de parametros de estimulacion y dentro de un segundo intervalo de parametros de estimulacion, y

   - por medio de las senales de medicion (23) registradas como reaccion a la aplicacion de los segundos estfmulos, selecciona los segundos estfmulos que generan una reinicio de las fases de la actividad neuronal oscilatoria y patologicamente sincronica de las neuronas estimuladas.
4. 4. Un dispositivo (1) segun la reivindicacion 3, en el que la unidad de control y analisis (10) se conformo de manera tal que la misma

   - forma una seleccion de terceros estfmulos (38), mientras forman parte de los terceros estfmulos (38) los segundos estfmulos seleccionados situados fuera del segundo intervalo de parametros de estimulacion asf como otros estfmulos situados entre estos segundos estfmulos,

   - direcciona la unidad de estimulacion (11) de manera tal que esta aplica desplazados temporalmente solo dos los terceros estfmulos (38), y

   - por medio de las senales de medicion (23) registradas en reaccion a los terceros estfmulos (38) aplicados en forma temporalmente desplazada, verifica si los terceros estfmulos (38) aplicados en forma temporalmente desplazada generan un incremento de la actividad oscilatoria y patologicamente sincronica de las neuronas.
5. 5. Un dispositivo (1) segun la reivindicacion 2, en el que la unidad de control y analisis (10) se conformo de manera tal que la misma

   - forma una seleccion de terceros estfmulos (38), mientras forman parte de los terceros estfmulos (38) los primeros estfmulos seleccionados (34) situados fuera del primer intervalo de parametros de estimulacion asf como otros estfmulos situados entre estos primeros estfmulos (34),

   - direcciona la unidad de estimulacion (11) de manera tal que esta solo aplica en forma temporalmente desplazada solo dos de los terceros estfmulos (38), y

   - por medio de las senales de medicion (23) registradas en reaccion a los terceros estfmulos (38) aplicados en forma temporalmente desplazada, verifica si los terceros estfmulos (38) aplicados en forma temporalmente

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   desplazada generan un incremento de la actividad oscilatoria y patologicamente sincronica de las neuronas.
6. 6. Un dispositivo (1) segun la reivindicacion 4 o 5, en el que la unidad de control y analisis (10) se conformo de manera tal que esta, en caso que los terceros estfmulos (38) aplicados en forma temporalmente desplazada generan un incremento de la actividad oscilatoria y patologicamente sincronica de las neuronas, vana el parametro de estimulo de uno de los dos terceros estimulos (38).
7. 7. Un dispositivo (1) segun la reivindicacion 6, en el que mediante la variacion del parametro de estimulacion de uno de los dos terceros estfmulos (38) se incrementa la distancia tonotopica o somatotopica entre los dos terceros estfmulos (38).
8. 8. Un dispositivo (1) segun una de las reivindicaciones precedentes, en el que los primeros estfmulos (34) se seleccionan de manera tal que sus puntos meta correspondientes en el cerebro o la medula del paciente son aproximadamente equidistantes.
9. 9. Un dispositivo (1) segun una de las reivindicaciones precedentes, en el que la unidad de estimulacion (11) se conformo de manera tal que genera estfmulos (22) del grupo de los estfmulos transcutaneos acusticos, opticos, tactiles, vibratorios, termicos y electricos.
10. 10. Dispositivo (1) segun la reivindicacion 9, en el que

    - el parametro de estfmulo es una frecuencia en el caso de estfmulos acusticos (22) y el primer y el segundo intervalo de parametros de estfmulos en cada caso son un intervalo de frecuencia,

    - el parametro de estfmulo es una posicion en el campo visual del paciente en el caso de estfmulos opticos (22) y que el primer y el segundo intervalo de parametros de estfmulos en cada caso son un area del campo visual, y

    - el parametro de estfmulo es una posicion en la piel del paciente en el caso de estfmulos transcutaneos tactiles, vibratorios, termicos y electricos (22) y el primer y el segundo intervalo de parametros de estfmulos en cada caso son un area de piel.