ES2643045T3

ES2643045T3 - Aparato para calibrar una neuroestimulación invasiva, eléctrica y desincronizadora

Info

Publication number: ES2643045T3
Application number: ES13703067.2T
Authority: ES
Inventors: Peter Alexander Tass
Original assignee: Forschungszentrum Juelich GmbH
Current assignee: Forschungszentrum Juelich GmbH
Priority date: 2012-02-08
Filing date: 2013-02-07
Publication date: 2017-11-21
Anticipated expiration: 2033-02-07
Also published as: CN104144728B; EP2797666A2; CN104144728A; US20150018898A1; DE102012002437B4; JP2015506260A; DE102012002437A1; EP2797666B1; WO2013117656A3; US9327124B2; JP5974116B2; WO2013117656A2

Abstract

Un aparato (1) para la estimulación de neuronas con una actividad neuronal sincronizada y oscilatoria patológica, que comprende: - una unidad de estimulación (11) con una pluralidad de contactos de estimulación (25-28) para la estimulación de neuronas en el cerebro y/o en la médula espinal de un paciente con estímulos eléctricos (22), - una unidad de medición (12) para el registro de señales de medición (23), que reproducen una actividad neuronal de las neuronas estimuladas, y - una unidad de control y de análisis (10) para el control de la unidad de estimulación (11) 10 y para el análisis de las señales de medición (23), caracterizado por que la unidad de control y de análisis (10) está configurada de tal forma que - activa la unidad de estimulación (11) de tal forma que los contactos de estimulación (25-28) aplican estímulos (22), - con la ayuda de las señales de medición (23) registradas como reacción a la aplicación de los estímulos (22), se seleccionan los contactos de estimulación (25-28), cuyos estímulos provocan un reinicio de las fases de la actividad neuronal sincronizada y oscilatoria patológica de las neuronas estimuladas, - la unidad de estimulación (11) es activada de tal forma que los contactos de estimulación (25-28) seleccionados aplican estímulos (22) de reinicio de las fases de manera desplazada en el tiempo, y - con la ayuda de las señales de medición (23) registradas como reacción a los estímulos (22) de reinicio de las fases aplicados de manera desplazada en el tiempo, se verifica si los estímulos (22) de reinicio de las fases aplicados de manera desplazada en el tiempo suprimen la actividad neuronal sincronizada y oscilatoria patológica de las neuronas estimuladas.

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

DESCRIPCION

Aparato para calibrar una neuroestimulacion invasiva, electrica y desincronizadora

La invention se refiere a un aparato para la calibration de una neuroestimulacion invasiva, electrica o desincronizadora.

En pacientes con enfermedades neurologicas o siquiatricas, por ejemplo la enfermedad de Parkinson, tremor esencial, distoma, enfermedades compulsivas, los conjuntos de celulas nerviosas estan activos de forma patologica en zonas circunscritas del cerebro, por ejemplo estan excesivamente sincronizados. En este caso, un gran numero de las neuronas configuran potenciales de action sincronizados, es decir, que las neuronas implicadas se activan excesivamente sincronizadas. En cambio, en la persona sana, las neuronas se activan en estas zonas del cerebro cualitativamente de otra manera, por ejemplo de manera no correlacionada.

Para el tratamiento de tales enfermedades se han desarrollado tecnicas de estimulacion, que contrarrestan de manera selectiva la actividad neuronal sincronizada patologicamente. Especialmente la estimulacion de “Reinicio Coordinado“ (CR) se caracteriza en este caso por actividad terapeutica y seguridad grandes (ver, por ejemplo, „A model of desynchronizing deep brain stimulation with a demand controlled coordinated reset of neural subpopulations" de P. A. Tass, publicado en Biol. Cybern. 89, 2003, Paginas 81 a 88). Para desplegar de manera selectiva en zonas objetivas circunscritas del cerebro una accion desincronizadora, se implantan electrodos (por ejemplo, electrodos profundos) en estas regiones objetivas y/o en regiones de fibras conectadas con ellas. De importancia central para la actividad de la estimulacion-CR es que los diferentes contactos de estimulacion se encuentren en la poblacion de neuronas a estimular y/o en regiones de fibras conectadas con ella. Se puede realizar una estimulacion-CR optima solo con al menos dos, mejor con mas (por ejemplo, cuatro y mas) contactos de estimulacion. En particular, los contactos de estimulacion optimos deben seleccionarse de acuerdo con su accion de estimulacion real sobre la poblacion de neuronas a desincronizar. Para la selection de los N contactos de estimulacion optimos a partir de un numero mayor M (con M > N) de contactos de estimulacion, no existe hasta ahora ningun procedimiento que funcione automaticamente, que utilice variables de medicion objetivas. Mas bien, la seleccion de los contactos de estimulacion adecuados y de los parametros correspondientes (por ejemplo, amplitud de la estimulacion) se realiza por medio de pruebas costosas de tiempo. Este proceso de “prueba y error” no garantiza la actividad optima de la terapia-CR invasiva, puesto que, por una parte, (en particular en el caso de un numero mayor de contactos de estimulacion) no se investigan todos los tipos de estimulacion posibles en el cerebro de forma sistematica y, por otra parte, los pacientes son fatigados a traves de investigaciones largas, de manera que sufre naturalmente la colaboracion de los pacientes, y se empeoran los resultados de la prueba.

El documento WO 2011 / 127 917 A2 publica un aparato convencional para la estimulacion de neuronas con una actividad neuronal patologicamente sincronizada y oscilatoria. El aparato comprende una unidad de estimulacion con una pluralidad de contactos de estimulacion para la estimulacion de neuronas en el cerebro y/o en la medula espinal de un paciente con estlmulos electricos, una unidad de medicion para el registro de senales de medicion, que reproducen un actividad neuronal de las neuronas estimuladas, y una unidad de control y de analisis para el control de la unidad de estimulacion y para el analisis de las senales de medicion.

La invencion tiene el problema de indicar un aparato, que posibilita una calibracion independiente del investigador, realizada automaticamente, basada electrofisiologicamente, de los parametros de la estimulacion. En particular, esta calibracion debe posibilitar (i) realizar eficazmente la terapia, (ii) evitar efectos secundarios y (iii) configurar la investigation a realizar para el ajuste de los parametros lo mas corta posible, practica y tolerable para el paciente.

El planteamiento del problema en el que se basa la invencion se soluciona por medio de las caracterlsticas de la revindication 1. Las configuraciones y los desarrollos ventajosos de la invencion se indican en las reivindicaciones dependientes.

La invencion se explica en detalle a continuation de manera ejemplar con referencia a los dibujos. En estos:

La figura 1 muestra una representation esquematica de un aparato para la neuroestimulacion invasiva, electrica y desincronizadora durante el funcionamiento.

La figura 2 muestra un diagrama de flujo para la ilustracion de la calibracion del aparato mostrado en la figura 1 de acuerdo con una primera variante.

La figura 3 muestra una representacion esquematica de una secuencia de estlmulos para el analisis del reinicio de fases realizado a traves de los estlmulos.

La figura 4 muestra una representacion esquematica de una estimulacion-CR con dos contactos de estimulacion vecinos.

La figura 5 muestra una representacion esquematica de una estimulacion-CR con dos contactos de estimulacion.

La figura 6 muestra una representacion esquematica de un tren de pulsos electricos utilizados para la

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

estimulacion.

La figura 7 muestra un diagrama de flujo para la ilustracion de la calibracion del aparato mostrado en la figura 1 de acuerdo con una segunda variante.

La figura 8 muestra un diagrama de flujo para la ilustracion de la calibracion para un electrodo con contactos de estimulacion circulares.

La figura 9 muestra un diagrama de flujo para la ilustracion de la calibracion para un electrodo con contactos de estimulacion de forma circular.

La figura 10 muestra una representation esquematica de una variante de la estimulacion-CR.

La figura 11 muestra una representacion esquematica de otra variante de la estimulacion-CR; y

La figura 12 muestra una representacion esquematica de otro aparato para la calibracion basada en EEG de

una estimulacion-CR.

En la figura 1 se representa de forma esquematica un aparato 1 para la calibracion de los parametros de estimulacion de una neuroestimulacion invasiva, electrica y desincronizadora. El aparato 1 esta constituido por una unidad de control y de analisis 10, una unidad de estimulacion 11 y una unidad de medicion 12. Durante el funcionamiento del aparato 1, la unidad de control y de analisis 10 realiza, entre otras cosas, un control de la unidad de estimulacion 11. A tal fin, la unidad de control y de analisis 10 genera senales de control 21, que son recibidas por la unidad de estimulacion 11. La unidad de estimulacion 11 es implantada operativamente en el cuerpo del

paciente y genera con la ayuda de las senales de control 11 unos estlmulos electricos 22, que son administrados al

cerebro y/o a la medula espinal. La unidad de control y de analisis 10 y/o la unidad de medicion 12 pueden ser unidades no invasivas, es decir, que se encuentran durante el funcionamiento del aparato 1 fuera del cuerpo del paciente y no se implantan operativamente en el cuerpo del paciente.

El efecto de la estimulacion conseguido a traves de los estlmulos electricos 22 se controla con la ayuda de la unidad de medicion 12. La unidad de medicion 12 registra una o varias senales de medicion 23 medidas en el paciente, las transforma de la misma manera en senales electricas 24 y las conduce a la unidad de control y de analisis 10. En particular, por medio de la unidad de medicion 12 se puede medir la actividad neuronal en la region objetiva estimulada o en una region conectada con la region objetiva, de manera que la actividad neuronal de esta region esta suficientemente estrecha correlacionada con la actividad neuronal de la region objetiva. La unidad de control y analisis 10 procesa las senales 24, por ejemplo las senales 24 pueden ser amplificadas y/o filtradas, y analiza las senales 24 procesadas. Con la ayuda de los registros de estos analisis, la unidad de control y analisis 10 activa especialmente la unidad de estimulacion 11. Para la realization de sus cometidos, la unidad de control y de analisis 10 puede contener, por ejemplo, un procesador (por ejemplo un microcontrolador).

La unidad de estimulacion 11 puede ser un marcapasos cerebral y presenta uno o varios electrodos implantables, por ejemplo, electrodos profundos, as! como, dado el caso, cables de conexion intercalados. Los electrodos de la unidad de estimulacion 11 estan constituidos tlpicamente por una cana de electrodo aislada y una pluralidad de contactos de estimulacion (o bien de superficies de contacto de estimulacion), que han sido introducidos en la cana de los electrodos. En la figura 1 se representan de forma ejemplar cuatro contactos de estimulacion 25, 26, 27 y 28, la unidad de estimulacion 11 puede presentar evidentemente tambien otro numero de contactos de estimulacion. La cana de los electrodos y los contactos de estimulacion 25-28 estan fabricados de un material biocompatible. Ademas, los contactos de estimulacion 25-28 son conductores de electricidad, por ejemplo estan fabricados de un metal, y despues de la implantation se encuentran en contacto electrico directo con el tejido nervioso. Con preferencia, cada uno de los contactos de estimulacion 25-28 puede ser activado a traves de una llnea de alimentation propia. De manera alternativa, tambien se pueden conectar dos o mas contactos de estimulacion 25-28 en la misma llnea de alimentacion. Los contactos de estimulacion 25-28 pueden presentar geometrlas discrecionales, por ejemplo pueden ser redondos o rectangulares o se pueden extender circularmente alrededor de la cana del electrodo y, ademas, pueden estar dispuestos discrecionalmente entre si.

Ademas de los contactos de estimulacion 25-28, cada electrodo puede presentar un electrodo de referencia, cuya superficie es mayor que la de los contactos de estimulacion 25-28. Por ejemplo, tambien la carcasa del generador se puede utilizar como referencia. El electrodo de referencia se emplea durante la estimulacion del tejido nervioso para la generation de un potencial de referencia. De manera alternativa, tambien se puede utilizar uno de los contactos de estimulacion 25-28 para esta finalidad. Es decir, que o bien se puede estimular de forma unipolar entre un contacto de estimulacion 25-28 individual y el electrodo de referencia o de forma bipolar entre diferentes contactos de estimulacion 25-28.

La unidad de medicion 12 contiene uno o varios sensores, que posibilitan en particular verificar (i) un reinicio inducido por estlmulo de la fase de la actividad oscilatoria patologica y (ii) una disminucion o bien aumento de la amplitud de la actividad oscilatoria patologica.

Como sensores se pueden emplear sensores no-invasivos, por ejemplo electrodos de electroencefalografla (EEG), sensores de magnetoencefalografla (MEG) y sensores para la medicion de potenciales de campos locales (LFP). La actividad neuronal se puede determinar tambien indirectamente a traves de medicion de la actividad muscular implicada con ello por medio de electromiografla (EMG).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

De manera alternativa, los sensores pueden estar implantados en el cuerpo del paciente. Como sensores invasivos pueden servir, por ejemplo, electrodos epicorticales, electrodos cerebrales profundos para la medicion, por ejemplo, de campos potenciales locales, electrodos cerebrales subdurales o epidurales, electrodos-EEG subcutaneos y electrodos de la medula espinal subdurales o epidurales. Los electrodos profundos para la medicion de los potenciales de campos locales pueden estar reunidos estructuralmente o incluso pueden ser identicos con los electrodos profundos utilizados para la estimulacion.

En general, puede estar previsto que los componentes individuales del aparato 1, en particular la unidad de control y de analisis 10, la unidad de estimulacion 11 y/o la unidad de analisis 12, esten separados en la construccion unos de los otros. Por lo tanto, el aparato 1 se puede concebir tambien como sistema.

El aparato 1 se puede emplear en particular para el tratamiento de enfermedades neurologicas o siquiatricas, por ejemplo enfermedad de Parkinson, tremor esencial, tremor como consecuencia de esclerosis multiples as! como otros tremores patologicos, distoma, epilepsia, depresion, trastornos del movimiento, enfermedades del cerebelo, enfermedades compulsivas, enfermedades de demencia, enfermedad de Alzheimer, slndrome de Tourette, autismo, trastornos funcionales despues de ataque de apoplejla, espasmos, zumbido de los oldos, trastornos del sueno, esquizofrenia, slndrome de intestino irritado, enfermedades maniaticas, trastorno de la personalidad de llnea llmite, slndrome de deficit de atencion, slndrome de hiperactividad de deficit de atencion, pasion por el juego, neurosis, apetito excesivo, mania de adelgazamiento, trastornos alimenticios, sindrome de Burnout, fibromialgia, migranas, dolor de cabeza de racimo, dolor de cabeza general, neuralgia, ataxia, trastorno compulsivo o hipertonia, asi como otras enfermedades, que se caracterizan por sincronizacion neuronal incrementada patologicamente.

Las enfermedades mencionadas anteriormente pueden ser provocadas por un trastorno de la comunicacion bioelectrica de conjuntos de neuronas, que estan conjuntados en circuitos especificos. En este caso, una poblacion de neuronas genera actividad neuronal patologica constante y posiblemente una conectividad patologica conectada con ella (estructura de red). En este caso, un numero grande de neuronas configura potenciales de accion sincronizados, es decir, que las neuronas implicadas se activan de forma excesivamente sincronizada. A ello hay que anadir que la poblacion de neuronas patologicas presenta una actividad neuronal oscilatoria, es decir, que las neuronas se activan ritmicamente. En el caso de enfermedades neurologicas o siquiatricas, la frecuencia media de la actividad ritmica patologica de los conjuntos de neuronas respectivos esta aproximadamente en el intervalo de 1 a 50 Hz, pero tambien puede estar fuera de este intervalo. En personas sanas, en cambio, las neuronas se activan cualitativamente de forma diferente, por ejemplo de manera no correlacionada.

En la figura 1 se representa el aparato 1 durante una estimulacion-CR. En el cerebro 29 o medula espinal 29 del paciente, al menos una poblacion de neuronas 30 presenta una actividad sincronizada y oscilatoria patologica, como se ha descrito anteriormente. La unidad de estimulacion 11 estimula la poblacion de neuronas 30 patologicamente activa en el cerebro 20 y/o la medula espinal 29 con estimulos electricos 22 o bien directamente o, en cambio, los estimulos 2 son transmitidos a traves del sistema nervioso a la poblacion de neuronas 30 patologicamente activa. Los estimulos electricos 22 estan configurados de tal forma que se desincroniza la actividad patologicamente activa de la poblacion de neuronas 30. Una reduccion provocada por la estimulacion de la tasa de coincidencia de las neuronas puede conducir a una reduccion de los pesos sinapticos y, por lo tanto, a un olvido de la tendencia a la produccion de actividad patologicamente sincronizada.

Los estimulos electricos 22 administrados durante la estimulacion-CR provocan en la poblacion de neuronas 30 un reinicio, un llamado reseteo, de la fase de la actividad neuronal de las neuronas estimuladas. A traves del reinicio se coloca la fase de las neuronas estimuladas, independientemente del valor actual de las fases, a un valor determinado o casi a un valor determinado, por ejemplo 0° (en la practica, no es posible ajustar exactamente un valor determinado de las fases, pero esto no es necesario para una estimulacion-CR con exito). De esta manera se controla la fase de la actividad neuronal de la poblacion de neuronas patologicas 30 por medio de una estimulacion selectiva. Puesto que la poblacion de neuronas patologicas 30 es estimulada a traves de los contactos de estimulacion 25-28 en diferentes lugares, se puede reiniciar la fase de la actividad neuronal de la poblacion de neuronas patologicas 30 en los diferentes lugares de estimulacion en diferentes instantes. De esta manera, como resultado, se disocia la poblacion de neuronas patologicas 30, cuyas neuronas estaban activas anteriormente de forma sincronizada y con la misma frecuencia y fase, en varias sub-poblaciones, que se representan de forma esquematica en la figura 1 y se identifican con los signos de referencia 32, 32, 33 y 34. Por ejemplo, el contacto de estimulacion 25 estimula la sub-poblacion 31, el contacto de estimulacion 26 estimula la sub-poblacion 33 y el contacto de estimulacion 27 estimula la sub-poblacion 33 y el contacto de estimulacion 28 estimula la sub-poblacion 34. Dentro de cada una de las sub-poblaciones 31-34, las neuronas estan en adelante sincronizadas despues del reinicio de la fase y funcionan tambien en adelante con la misma frecuencia patologica, pero cada una de las sub- poblaciones 31-34 presenta con respecto a su actividad neuronal la fase que le ha sido forzada a traves del estimulo de estimulacion generado por el contacto de estimulacion 25-28 respectivo. Esto significa que las actividades neuronales de las sub-poblaciones 31-34 individuales tienen despues del reinicio de sus fases en adelante un desarrollo aproximadamente de forma sinusoidal con la misma frecuencia patologica, pero fases diferentes.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Condicionado por la interaction patologica entre las neuronas, el estado generado a traves de la estimulacion con al menos dos sub-poblaciones es inestable, y toda la poblacion de neuronas 30 se aproxima rapidamente a un estado de desincronizacion completa, en el que las neuronas funcionan de manera no correlacionada. El estado deseado, es decir, la desincronizacion completa no esta presente, por lo tanto, inmediatamente despues de la aplicacion desplazada en el tiempo (o desfasada) de los estlmulos de reinicio de las fases 22, sino que se ajusta la mayorla de las veces dentro de algunos periodos o incluso en menos de un periodo de la frecuencia patologica.

Una teorla para la explication del exito de la estimulacion se base en que la desincronizacion deseada en ultimo termino se posibilita ya a traves de la interaccion patologica incrementada entre las neuronas. En este caso, se aprovecha un proceso de auto organization, que es responsable de la sincronizacion patologica. El mismo provoca que a una division de una poblacion total 30 en sub-poblaciones 31-34 con diferentes fases siga una desincronizacion. En oposicion a ello, no se realizarla ninguna desincronizacion sin una interaccion patologica incrementada de las neuronas.

Ademas, a traves de la estimulacion-CR se puede conseguir una reorganization de la conectividad de las redes neuronales perturbadas, de manera que se pueden conseguir efectos terapeuticos permanentes. La reconstruction sinaptica conseguida tiene gran importancia para el tratamiento eficaz de enfermedades neurologicas o siquiatricas.

A continuation se describe la calibration, que se realiza con el aparato 1, para calcular de esta manera los lugares optimos de la estimulacion y en particular los parametros optimos de la estimulacion para la estimulacion-CR electrica.

Un aspecto esencial de la calibracion consiste en seleccionar a partir de un grupo de contactos de estimulacion presentes aquellos que despues de la implantation en el cerebro o en la medula espinal del paciente estan en condiciones de realizar un reinicio de las fases de la oscilacion patologica. La oscilacion patologica se mide, por ejemplo, por medio (de la macrosenal) EEG; corresponde al macroplano de una sincronizacion patologicamente excesiva de las neuronas individuales dentro de la(s) poblacion(es) de neuronas afectadas. Los contactos de estimulacion, a traves de los cuales se puede realizar en cada caso un reinicio de las fases, son verificados en adelante por que no se aplican por parejas como estimulacion-CR para un incremento de la sincronizacion (es decir, que conducen a la amplitud de la oscilacion patologica) y por que a traves del grupo total de N (> 2) contactos de estimulacion, que esta constituido por parejas efectivas puras de este tipo de contactos de estimulacion, se puede utilizar para una estimulacion-CR efectiva, es decir, que esta estimulacion-CR es desincronizada, de manera que se reduce la amplitud de la oscilacion patologica. En el caso de que N = 2, solo se investiga la action desincronizadora de la pareja de contactos de estimulacion.

Tambien puede estar previsto que se omita la tapa del ensayo de las parejas de contactos de estimulacion y se prosiga inmediatamente con el ensayo de la accion desincronizadora de los N contactos de estimulacion.

El modo de proceder esbozado anteriormente se puede configurar diferente de acuerdo con los requerimientos medicos. Para la ilustracion de describen dos variantes a continuacion.

Las etapas realizadas de acuerdo con una primera variante estan agrupadas en el diagrama de flujo de la figura 2. Esta variante se selecciona cuando deben seleccionarse el mayor numero posible de contactos de estimulacion efectivos (es decir, que reinician la fase de la oscilacion patologica). A partir de todos los contactos de estimulacion presentan se seleccionan los N contactos de estimulacion, que provocan un reinicio de las fases de la oscilacion patologica de la actividad del cerebro (o bien de la actividad muscular). Tambien se puede utilizar un subgrupo de todos los contactos de estimulacion presentes (flsicamente). Por ejemplo, se puede seleccionar el tercio superior, medio o inferior (que se encuentra en la punta de los electrodos) de todos los contactos de estimulacion de un electrodo. Tambien se pueden seleccionar todos los contactos de estimulacion que - segun informaciones adicionales - son especialmente prometedores. Tales informaciones adicionales son, por ejemplo: informaciones reconstruidas a partir de investigaciones de resonancia nuclear y/o investigaciones de tomografla por ordenador con respecto a la position del electrodo (todos los contactos de estimulacion) con relation a la dilatation de la region objetiva a estimular o de una banda de fibras a estimular. Adicionalmente se pueden utilizar todavla simulaciones numericas basadas en ello de modelos de ordenador como indication de los contactos de estimulacion optimos para limitar a priori de manera correspondiente los contactos de estimulacion a ensayar. Pero tal information adicional se puede utilizar tambien solo para la comparacion con el ensayo funcional. Si, por ejemplo, los resultados del ensayo funcional corresponden a los resultados de la reconstruccion anatomica y a la simulation dinamica por ordenador, entonces se puede partir de la maxima seguridad de la calibracion.

A partir de todos los contactos de estimulacion presentes o bien de un subgrupo descrito anteriormente de los mismos se seleccionan en primer lugar el numero N maximo posible de contactos de estimulacion, que pueden reiniciar la fase de la actividad cerebral (o bien de la actividad muscular) oscilatoria patologica. A tal fin, se verifican individualmente todos los contactos de estimulacion o bien los contactos de estimulacion de un subgrupo,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

administrando en una primera etapa estlmuios electricos sobre cada uno de estos contactos de estimulacion al tejido nervioso. La intensidad de los estlmulos se selecciona en este caso para que los estlmulos esten en condiciones de provocar un reinicio de las fases de la oscilacion patologica (que corresponde a una actividad neuronal sincronizada). En el caso de que la intensidad inicial de los estlmulos se haya seleccionado demasiado debil, se eleva la intensidad de los estlmulos por medio de un ajuste correspondiente de los parametros de estimulacion. A los parametros de estimulacion ajustables pertenecen la amplitud de los impulsos individuales, la duracion de los impulsos individuales, la frecuencia de los impulsos dentro del tren de pulsos y el numero de los impulsos individuales en el tren de pulsos. La verification de los parametros de estimulacion se realiza por medio de un analisis del reinicio de las fases, por ejemplo el analisis de “reseteo de fases” descrito mas adelante.

El analisis del reinicio de las fases de la oscilacion patologica se realiza tlpicamente por medio de un conjunto de estlmulos identicos. De forma ejemplar, se registra en la figura 3 un conjunto de este tipo de estlmulos electricos 40 con relation al tiempo t, que se aplican de forma sucesiva por cada uno de los contactos de estimulacion. Para la prevention del fenomeno de “Arrastre”, deberla mantenerse un intervalo entre estlmulos ISI entre los estlmulos 40 individuales suficientemente grande y una longitud aleatoria. El intervalo medio entre los estlmulos deberla ser suficientemente largo en comparacion con la respuesta del estlmulo propiamente dicha, para que no se solapen las respuestas de los estlmulos y se atenuen totalmente durante la administration del estlmulo 40 siguiente.

En los estlmulos 40 se trata con preferencia de rafagas, es decir, de trenes de impulsos cortos de alta frecuencia (de manera que los pulsos individuales estan equilibrados en la carga). Los parametros de los impulsos 40 dependen en gran medida de la geometrla de los electrodos utilizados y de las superficies de contacto de estimulacion no deben exceder valores llmites de seguridad conocidos por el tecnico, para que no se produzcan efectos nocivos para el tejido (ver Selection of stimulus parameters for deep brain stimulation" de A. M. Kuncel y W. M. Grill (publicado en Clin. Neurophysiol. 115, 2004, paginas 2431 a 2441) y "Matching geometry and stimulation parameters of electrodes for deep brain stimulation experiments - numerical considerations" de U. Gimsa et al. (publicado en J. Neurosci. Methods 150, 2006, paginas 212 a 227)). En determinadas dimensiones utilizadas para el uso cllnico de las superficies de contacto de la estimulacion, la amplitud de los pulsos individuales esta, por ejemplo, en el intervalo de 0,2 mA a 4 mA y casos raros hasta 6 mA. La duracion de estos pulsos individuales esta entre 10 ps y 500 ps y en particular entre 60 ps y 200 ps. En un tren de pulsos se encuentran entre 1 y 20 y en particular entre 3 y 9 pulsos individuales. La frecuencia dentro de un tren de pulsos esta entre 80 Hz y 500 Hz, con preferencia entre 100 Hz y 200 Hz, por ejemplo 130 Hz.

Con la ayuda de las senales de medicion registradas por la unidad de medicion en reaction a la amplitud de los estlmulos 40, la unidad de control y de analisis determina si los estlmulos 40 aplicados por los contactos de estimulacion individuales reinician la fase de la actividad cerebral patologica, sincronizada y oscilatoria. En este caso, la unidad de control y de analisis se selecciona en una segunda etapa a partir de los contactos de estimulacion ensayados aquellos contactos de estimulacion, que poder reiniciar la fase de la actividad cerebral (o bien de la actividad muscular) patologica, sincronizada y oscilatoria. Se conocen por el tecnico procedimientos para la verificacion de un reinicio de las fases de este tipo.

Una posibilidad, que es conocida por el tecnico para el analisis del reinicio de las fases, consta de un analisis del “reseteo de las fases” por medio de estlmulos electricos aplicados individualmente (que estan constituidos por un estlmulo individual o por un paquete de pulsos de alta frecuencia con frecuencia intra-rafaga con preferencia de > 100 Hz, por ejemplo 130 Hz, como se describe mas adelante en conexion con la figura 6), como se describe, por ejemplo en el Artlculo "Stochastic phase resetting of two coupled phase oscillators stimulated at different times" de P. A. Tass (publicado en Physical Review E 67, 2003, paginas 051902-1 a 051902-15). A tal fin, se calcula el Indice de “reseteo de las fases” (ver ecuacion 8 “Indice del bloqueo del estlmulo para

v = 1). La fase utilizada para el calculo del reinicio de las fases se calcula, por ejemplo, por medio de la Transformation de Hilbert a partir de la senal determinada por medio de filtrado de pasabanda o bien “descomposicion del modo emplrico”, que representa la actividad oscilatoria patologica (esta ultima posibilita, en comparacion con el filtrado pasabanda, una determination independiente de los parametros de modos fisiologicamente relevantes en diferentes zonas de frecuencia, ver "The empirical mode decomposition and the Hilbert spectrum for nonlinear and non-stationary time series analysis" de N. E. Huang et al. (publicado en Proceedings of the Royal Society of London Series A, 1998, Vol. 454, paginas 903 a 995); la combination de la “descomposicion de modo emplrico” con la Transformacion de Hilbert siguiente se designa con Transformacion de de Hilbert-Huang, ver "A confidence limit for the empirical mode decomposition and Hilbert spectral analysis" de N. E. Huang et al. (publicado en Proceedings of the Royal Society of London Series A, 2003, Vol. 459, Paginas 2317 a 2345)). Se consigue un reinicio de las fases cuando el Indice de “reseteo de las fases” excede el 99 por ciento de la pre-distribution de estlmulos del Indice de “reseteo de las fases” (ver la figura 4 en "Stochastic phase resetting of two coupled phase oscillators stimulated at different times" de P. A. Tass). En el caso de que se desee una action mas fuerte de reinicio de las fases, se pueden seleccionar tambien umbrales mas elevados, por ejemplo el doble o el triple del 99 por ciento de la pre-distribucion de estlmulos del Indice de “reseteo de las fases”.

De manera alternativa a este analisis de los datos se pueden aplicar tambien procedimientos mas sencillos de

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

analisis de datos, que permiten aproximar la deteccion del reinicio de las fases con exactitud suficiente en la practica. Por ejemplo, se puede promediar simplemente sobre el conjunto de respuestas de los estlmulos. Se puede partir de manera aproximada de un reinicio de las fases cuando el valor maximo de la respuesta de los estlmulos excede el 99 por ciento de la pre-distribucion de estlmulos de la respuesta promediada (o su doble triple) (ver la figura 6 en "Stochastic phase resetting of two coupled phase oscillators stimulated at different times" de P. A. Tass).

En el caso de que no se utilice ninguna senal del cerebro (LFP, EEG, MEG, corrientes del cerebro, o bien momentos dipolares en funcion del tiempo calculados a traves de procedimientos inversos a partir de senales de EEG y/o MEG), sino la actividad muscular en el caso de un paciente con tremor (temblor) patologico, se puede realizar otro procesamiento previo (conocido por el tecnico) de la senal de la actividad muscular (por ejemplo, la EMG de la superficie): en primer lugar se filtra con paso alto la EMG de la superficie (por ejemplo A 25 Hz) para extraer solamente la actividad de rafaga, pero eliminar los artefactos del movimiento (en la zona de frecuencia del tremor patologico, por ejemplo a 5 Hz). Como etapa siguiente, se rectifica la senal filtrada con paso alto, es decir, que se toma el importe. Esta senal es procesada entonces como una senal del cerebro (LFP, EEG, MEG, corrientes del cerebro, o bien momentos dipolares en funcion del tiempo calculados a traves de procedimientos inversos a partir de senales de EEG y/o MEG).

Las senales EEG y MEG son analizadas, por ejemplo, o bien despues del procesamiento previo correspondiente (por ejemplo, elimination conocida por el tecnico de artefactos como artefactos de parpadeo) directamente o, en cambio, despues del calculo de las corrientes cerebrales que sirven de base por medio del procedimiento conocido por el tecnico para el calculo regresivo (por medio de densidades de la corriente o varios dipolos distribuidos en el espacio). En el ultimo caso, se analiza el transcurso del tiempo de corrientes cerebrales o bien de momentos dipolares. Esto posibilita realizar una calibration adaptada especlficamente a la action de reinicio de las fases en una o varias areas del cerebro especialmente relevantes.

En una tercera etapa se verifica si los contactos de estimulacion estan suficientemente alejados entre si en comparacion con la dilatation de la poblacion de neuronas a estimular (para evitar que dos o mas contactos de estimulacion estimulen la misma sub-poblacion). A tal fin, se realiza a traves de contactos de estimulacion vecinos, respectivamente, una estimulacion-CR de 2 contactos ENSAYO-2CR. La figura 4 muestra un ENSAYO-2CR de este tipo con dos contactos de estimulacion vecinos, que corresponden, respectivamente, a un canal. A traves de cada uno de los dos contactos de estimulacion se aplican los estlmulos electricos 40 en una secuencia periodicamente con el periodo Tstim. En el presente caso, cada secuencia comprende tres estlmulos electricos 40, pero las secuencias pueden contener tambien otros estlmulos 40. Despues de cada secuencia se mantiene una pausa y a continuation se repite la secuencia. La pausa entre las secuencias puede ser, por ejemplo, un multiplo de numero entero del periodo Tstim. Ademas, la demora temporal entre las secuencias de diferentes canales es Tstim/2, de manera que de puede desviar de este valor, por ejemplo, ± 5 %, ± 10 % o ± 20 %.

El periodo Tstim se selecciona cerca del periodo medio de la oscilacion patologica. Por ejemplo, se selecciona la frecuencia de estimulacion fstim = 1/Tstim en el ENSAYO-2CR (y de la misma manera en el ENSAYO-NCR descrito mas adelante) o bien se adapta a la banda de frecuencia a desincronizar (por ejemplo, en el caso de la sincronizacion patologica en la banda Delta se adapta una frecuencia de estimulacion que se encuentra en ella o bien todavla mejor que se encuentra en la mitad inferior, es decir, por ejemplo, 1,5 Hz) o - por ejemplo, antes de comenzar cada verification por decirlo as! en-llnea - al pico en el espectro de potencia de la banda de frecuencia patologica. En el ultimo caso, se selecciona la frecuencia de estimulacion fstim de tal manera que esta corresponde a 1:1 de la frecuencia-punta o - menos preferido - a un multiplo menor n:m de la misma (n, m son numeros enteros y con preferencia < 10). Ademas, se puede utilizar un valor de la literatura para el periodo medio de la oscilacion patologica, y el periodo Tstim utilizado para la estimulacion se puede desviar de este valor de la literatura, por ejemplo hasta ± 5 %, ± 10 % o ± 6 %. Tlpicamente, la frecuencia de estimulacion fstim esta en el intervalo de 1 a 35 Hz.

La unidad de control y de analisis analiza las senales de medicion registradas como reaction al ENSAYO-2CR. La amplitud de la oscilacion patologica no deberla elevarse a traves de la estimulacion mostrada en la figura 4, en el caso mas favorable incluso deberla producirse una disminucion ligera (que corresponde una desincronizacion debil). En comparacion con la dilatacion total de la poblacion de neuronas los contactos de estimulacion colocados demasiado proximos pueden conducir, en el caso mas desfavorable, a un aumento de la sincronizacion, es decir, a un crecimiento de la amplitud de la oscilacion patologica. Esto deberla evitarse. En este caso, de manera correspondiente, de aquella pareja de contactos de estimulacion, que actua con efecto de sincronizacion en el ENSAYO-2CR, se elimina el contacto de estimulacion que, de acuerdo con la investigation inicial, tiene una accion mas debil de reinicio de las fases. El ensayo-2CR se realiza para todas las parejas vecinas de los N contactos de estimulacion seleccionados previamente con eliminacion, dado el caso, siguiente de contactos de estimulacion inadecuados y se puede aplicar tan frecuentemente hasta que por ultimo permanezca un grupo de N' (<N) contactos de estimulacion.

En una cuarta etapa se realiza una estimulacion-CR sobre todos estos N' contactos de estimulacion (ENSAYO- NCR), como se muestra, por ejemplo, en la figura 5 para N' = 4. En cada uno de los cuatro canales (cada canal

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

corresponde a un contacto de estimulacion activo) se aplica el estlmuio electrico 40 en una secuencia periodicamente con el periodo Tstim, de manera que Tstim esta tambien aqul, como se ha descrito anteriormente, cerca del periodo medio de la oscilacion patologica (tlpicamente es fstim = 1 Tstim en el intervalo de 1 a 35 Hz). En el presente ejemplo, cada secuencia comprende tres estlmulos 40, pero las secuencias pueden contener tambien mas estlmulos 40. Despues de cada secuencia se mantiene una pausa determinada y a continuacion de repite la secuencia. Ademas, la demora de tiempo entre las secuencias de canales vecinos es Tstim/4, puesto que estan presentes cuatro canales. Para el caso genera de N' canales, la demora de tiempo de canales vecinos serla Tstim/N' (de este valor se puede desviar tambien, por ejemplo, hasta ± 5 %, ± 10 % o ± 20 %).

Cuando esta estimulacion-CR suprime la actividad neuronal patologicamente sincronizada y oscilatoria de las neuronas estimuladas y actua, en particular con efecto de desincronizacion (es decir, cuando la amplitud de la oscilacion patologica cae significativamente por debajo de la amplitud antes del comienzo de la estimulacion; ensayos de significancia correspondientes son conocidos por el tecnico), se seleccionan estos N' contactos de estimulacion para el tratamiento del paciente. Si este no fuera el caso, debe eliminarse un contacto de estimulacion menos eficiente; y el procedimiento comienza de nuevo en el ENSAYO-2CR o bien pasa al ENSAYO-1CR.

El ENSAYO-1CR se utiliza en el caso suboptimo, cuando solo esta activo un contacto de estimulacion (es decir, que provoca un reinicio de las fases). En este caso, se verifica si una estimulacion-CR de un contacto debil (es decir, realizada, en comparacion con la estimulacion de alta frecuencia estandar con una amplitud mas reducida en el factor 2 o - mejor - en el factor 3), es decir, una aplicacion periodica de rafagas de estimulaciones, provoca una reduccion significativa de la amplitud de la oscilacion patologica. Si este fuera el caso, se puede seleccionar por la unidad de control y de analisis esta variante como modo de tratamiento. Pero la unidad de control y de analisis deberla proporcionar en cualquier caso un aviso de alarma, en el que se indica claramente que la estimulacion-CR de un contacto es claramente suboptima: actua de forma claramente mas lenta que una estimulacion-CR de varios canales y en el caso de altas intensidades de la estimulacion oculta el peligro de la accion de sincronizacion.

Si en el marco del procedimiento de ensayo no permaneciese ya un unico contacto de estimulacion activo, entonces la unidad de control y de analisis proporciona un mensaje de error correspondiente y se interrumpe el ensayo.

La primera variante se puede realizar - como ya se ha descrito - tambien con la condicion marginal de que el numero maximo de contactos de estimulacion selectivos debe seleccionarse a partir de una subcantidad de contactos de estimulacion. La subcantidad puede estar definida, por ejemplo, principalmente orientada al aparato (por ejemplo, el tercio superior o medio o inferior de todos los contactos de estimulacion) o a traves de informaciones adicionales, por ejemplo anatomicas (contactos de estimulacion, que se encuentran segun la configuration en la zona objetiva).

La figura 6 muestra de forma ejemplar un tren de pulsos 50, que se puede emplear como estlmulo individual 40 en los procedimientos de estimulacion mostrados en las figuras 3, 4 y 5. El tren de pulsos 50 puede estar constituido por 1 a 100, en particular por 2 a 10, pulsos electricos 51 individuales compensados en la carga (en la figura 6 se muestran de forma ejemplar 3 pulsos 51 individuales). Los pulsos 51 individuales se repiten dentro del tren de pulsos 50 con una frecuencia fpulso = 1/Tpulso en el intervalo de 50 a 500 Hz, en particular en el intervalo de 100 a 150 Hz. Los pulsos 51 individuales pueden ser pulsos controlados por la corriente o controlados por la tension, que se componen de una portion inicial del pulso 52 y una portion del pulso 53 siguiente a ella, que fluye en direction opuesta, de manera que la polaridad de las dos porciones del pulso 52 y 53 se pueden intercambiar tambien frente a la polaridad mostrada en la figura 6. Ademas, se puede insertar una pausa de una longitud de hasta 20 ps entre ambas porciones del pulso 52, 53. La duration 54 de la porcion del pulso 52 esta en el intervalo de 1 ps y 500 ps. La amplitud 55 de la porcion del pulso 52 esta en el caso de pulsos controlados por la corriente en el intervalo entre 9 mA y 25 mA y en el caso de pulsos controlados por la tension en el intervalo de 0 a 20 V. La amplitud de la porcion del pulso 53 es menor que la amplitud 55 de la porcion del pulso 52. A tal fin, la duracion de la porcion del pulso 53 es mas larga que la duracion de la porcion del pulso 52. Las porciones del pulso 52 y 53 estan dimensionadas en el caso ideal de tal forma que la carga, que se transmite a traves de ellas, es de la misma magnitud en las dos porciones del pulso 52 y 53, es decir, que las superficies representadas rayadas en la figura 6 son de la misma magnitud. De acuerdo con ello, a traves de un pulso 51 individual se introduce en el tejido exactamente tanta carga como se extrae a partir del tejido.

La forma rectangular representada en la figura 3 de los pulsos 51 individuales representa una forma ideal. De acuerdo con la calidad de la electronica que genera los pulsos 54 individuales, se desvla de la forma rectangular ideal.

En lugar de pulsos electricos individuales o trenes de pulsos se pueden emplear tambien estlmulos electricos configurados de otra mahnera durante la estimulacion-CR, por ejemplo patrones de estlmulos continuos en el tiempo. Las formas de las senales descritas anteriormente y sus parametros debenm entnderse, por lo tanto, solo de forma ejemplar. En general, se puede prever que se desvlen de las formas de las senales y sus parametros indicados anteriormente.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

A continuacion se describe una segunda variante de calibracion para la determinacion de los parametros optimos de estimulacion y de los lugares optimos de estimulacion para la estimulacion-CR electrica, cuyas etapas esenciales estan agrupadas en el diagrama de flujo de la figura 7.

Con una geometrla correspondiente de los electrodos, por ejemplo en presencia de muchos contactos de estimulacion, puede ser ventajoso desde el punto de vista medico no realziar la estimulacion-CR sobrte el mayor numero posible de contactos de estimulacion, sino sobre un numero optimo de contactos de estimulacion. En este caso, se selecciona al comienzo de la calibracion el numero N deseado de contactos de estimulacion. Si exactamente N contactos de estimulacion provocasen un reinicio de las dases de la oscilacion patologica, se investiga (como e la primera variante) en un ENSAYO-2CR y en el ENSAYO-NCR siguiente, si la estmulacion-CR, aplicada sobre todos los N contactos de estimulacion, conduce a una reduccion significativa de la amplitud de la oscilacion patologica.

Si M (> N) contactos de estimulacion provocasen un reinicio de las fases de la oscilacion patologica, se crea segun un criterio de selecicon una lista de rango de N-grupos de contacto posibles.

De acuerdo con un primer criterio de seleccion, a partir de los M contactos de estimulacion se seleccionan los N contactos de estimulacion mas alejados entre si. Si existiesen dos o mas posibilidades, se seleccionan aquellos contactos de estimulacion con al maximo Indice acumulativo de “reseteo de las fases” (valor maximo sumados sobre todos los contactos de estimulacion).

De acuerdo con un segundo criterio de seleccion, a partir de M contactos de estimulacion se seleccionan aquellos N contactos de estimulacion, que provocan el maximo reinicio de las fases.

Segun un tercer criterio de seleccion, a partir de M contactos de estimulacion se seleccionan aquellos N contactos de seleccion, que tienen el maximo solape con la condicion marginal calculada a traves de una recnstruccion anatomica (y, dado el caso, simulacion dinamica adicional por ordenador) (de la region objetiva a estimular). Por ejemplo, se pueden seleccionar aquellos N contactos de estimulacion, que estan mas proximos a la region objetiva.

De acuerdo con esta lista de rango (de manera similar al modo de proceder descrito anteriormente) por medio del ENSAYO-2CR y el ENSAYO-NCR siguiente, se calcula el grupo optimo con N contactos de estimulacion. Si esto no fuera posible, o bien se selecciona una estimulacion-CR de un contacto o, en cambio, no se selecciona ninguna estimulacion-CR como la mejor terapia posible.

Las figuras 8 y 9 ilustran el procedimiento de calibracion de acuerdo con la primera variante descrita anteriormente en dos geometrlas diferentes de los electrodos.

El electrodo mostrado de forma esquematica en la figura 8 presenta cinco contactos de estimulacion circulares 60.160.5. A la izquierda en la representacion de la figura 8 esta la punta de los electridos (no esbozada en detalle). La dimension horizontal muestra la alineacion longitudinal del electrodo. La superficie exterior (es decir, la superficie de contacto con el tejido nervioso) del electrodo esta cortada (es decir, que el canto longitudinal superior e inferior estaban fundidos antes del corte).

En la etapa 1 se administran estlmulos electricos a traves de cada uno de los contactos de estimulacion 60.1-60.5 al tejido nervioso. Con la ayuda de las senales de medicion registradas en este caso, por ejemplo senales-EEG y/o senales-MEG, la unidad de control y de analisis determina en la etapa 2 los contactos de estimulacion, que provocan un reinicio efectivo de las fases de la oscilacion patologica. En el ejemplo de la figura 8, los contactos de estimulacion 60.2-60-4 cumplen este criterio. Con estos tres contactos de estimulacion se realiza en la etapa 2 el ENSAYO-2CR. Las estimulaciones-CR realizadas en el ENSAYO-2CR, respectivamente, con dos contactos de estimulacion vecinos, es decir, estimulaciones-CR con las parejas 60.2/60.3 y 60.3/60.4, no conducen a una elevacion de la amplitud de la oscilacion patologica. Por lo tanto, a continuacion se realiza en la etapa 4 en ENSAYO-NCR con todos los tres contactos de estimulacion 60.2-60.4. La estimulacion-CR realizada en el marco de este ensayo con los tres contactos de estimulacion 60.2-60.4 actua con efecto de desincronizacion fuerte sobre la poblacion de neuronas estimuladas. De acuerdo con ello, como resultado, el procedimiento de calibracion proporciona los contactos de estimulacion 60.2-60.4, con los que se pueden conseguir resultados optimos durante la terapia-CR siguiente.

La figura 9 muestra de forma esquematica un electrodo con 16 contactos de estimulacion 70.1-70.16 de forma circular, en el que a la izquierda en la representacion de la figura 9 esta la punta de los electrodos (no esbozada en detalle). La dimension horizontal muestra la alineacion longitudinal del electrodo. La superficie exterior (es decir, la superficie de contacto con el tejido nervioso) del electrodo esta cortada. Es decir, que el canto longitudinal superior e inferior estaban fundidos antes del corte.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

En la etapa 1 se aplica el procedimiento de calibration sobre todos los contactos de estimulacion 70.1-70-16 presentes (y ningun subgrupo de ellos). En la etapa 2, la unidad de control y de analisis determina por medio de las senales-EEFG y/o de las senales-MEG registradas durante la etapa 1 los contactos de estimulacion, que provocan un reinicio efectivo de las fases de la oscilacion patologica. En el presente ejemplo, estos son los contactos de estimulacion 70.2-70.6 y 70.12-70-14. En la etapa 3 se realiza el ENSAYO-2CR con todas las parejas cecinas de los contactos de estimulacion seleccionados en la etapa 2. En este caso, se verifican parejas vecinas horizontales (por ejemplo, 70.3/70.4), parejas vecinas verticales (por ejemplo 70.4/70.12) y parejas vecinas diagonales (por ejemplo, 70.3/70.12). En el presente ejemplo de realization, se elimina en este casi el contacto de estimulacion 70.6. A continuation se realiza en la etapa 4 el ENSAYO-NCR con los contactos de estimulacion 70.2-70.5 y 70.12-70.14 restantes y se muestra que una estimulacion-CR con estos contactos de estimulacion conduce a una desincronizacion fuerte de la poblacion de neuronas estimuladas.

A traves de las investigaciones objetivas de este tipo, a realizar de forma sistematica, se sustituye el ensayo cllnico (por ejemplo, observation de la actuation de la estimulacion sobre los slntomas cardinales del Parkinson, es decir, sobre tremor, rigor y acinesia). De esta manera, se sustituyen las impresiones subjetivas y fiables, en parte, de forma limitada del medico evaluador por una medicion basada electrofisiologicamente de las respuestas del cerebro a los estlmulos para la calibracion de los parametros optimos de la estimulacion y de los lugares de la estimulacion.

Para la terapia siguiente se pueden aplicar diferentes tipos de la estimulacion-CR. Una posibilidad consiste en una estimulacion-CR “N de N”, es decir, que por cada ciclo de estimulacion Tstim se aplican, como en la figura 5 (para N = 4) de todos los N contactos de estimulacion seleccionados los estlmulos individuales 40. De manera alternativa, se puede realizar tambien una estimulacion-CR “L de N” (con L < N), en la que por cada ciclo de estimulacion Tstim se seleccionan L de forma aleatoria a partir de N contactos de estimulacion. De esta manera, se puede generar una variabilidad espacial mayor.

Otras variaciones de la estimulacion-CR con cuatro contactos de estimulacion (N = 4) determinados por medio del procedimiento de calibracion se muestran en las figuras 10 y 11.

La figura 10 muestra una pausa, que se puede prever durante la aplicacion de los estlmulos 40 y durante la cual no se realiza ninguna estimulacion. Tales pausas se pueden seleccionar discrecionalmente largas y son en particular un multiplo de numero entero del periodo de estimulacion Tstim. Ademas, las pausas se pueden mantener despues de un numero discrecional de estimulaciones. Por ejemplo, se puede realizar una estimulacion durante P periodos sucesivos de la longitud Tstim y a continuacion se puede mantener una pausa durante Q periodos de la longitud Tstim sin estimulacion, de manera que P y Q son numeros enteros pequenos, por ejemplo en el intervalo de 1 a 20. Este esquema o bien se puede continuar periodicamente o se puede modificar estocasticamente y/o de manera determinista, por ejemplo caotica.

Otra posibilidad de desviarse del patron de estimulacion estrictamente periodico mostrado en la figura 5 consiste en variar la secuencia temporal de los estlmulos 40 estocasticamente o de manera determinada o mezclada estocastica y determinada. La figura 11 muestra que la secuencia, en la que los contactos de estimulacion individuales aplican los estlmulos 40 se varla por periodo Tstim (o tambien en otras etapas de tiempo). Esta variation se puede realizar estocasticamente o de manera determinista o mezclada estocastica y determinista.

La aleatoriedad mostrada en la figura 11 se puede combinar con la forma de estimulacion mostrada en la figura 10. Por ejemplo, en cada uno de los P intervalos de tiempo de estimulacion sucesivos de la longitud Tstim se puede realziar una nueva aleatoriedad p, en cambio, despues de cada pausa de la longitud Q x Tstim, se realiza una aleatoriedad y dentro de los P intervalos de tiempo de estimulacion sucesivos permanece constante la secuencia, en la que los contactos de estimulacion aplican los estlmulos 40.

Por lo demas, se puede desviar del patron de estimulacion estrictamente periodico mostrado en la figura 5, de manera que la demora de tiempo entre dos estlmulos 40 sucesivos no es siempre de la misma magnitud. Puede estar previsto que los intervalos de tiempo entre los estlmulos 40 sean seleccionados diferentes. Ademas, los tiempos de demora se pueden variar tambien durante el tratamiento de un paciente. Tambien se pueden ajustar los tiempos de demora con respecto a los tiempos de propagation de las senales fisiologicas.

La figura 1 muestra de forma esquematica un aparato 80 para la calibracion basada en EEG de la estimulacion-CR, aplicada sobre electrodos cerebrales implantados (por ejemplo, electrodos profundos), para el tratamiento de enfermedades neurologicas y siquiatricas con sincronizacion neuronal incrementada patologicamente, por ejemplo Parkinson, distoma, tremores patologicos (por ejemplo, Tremor esencial), epilepsias, slndrome de Gilles de la Tourette, enfermedades compulsivas, depresiones, Alzheimer, demencia, enfermedades maniaticas graves y trastornos muy graves de la personalidad. Los electrodos-EEG 81, 82 fijados no-invasivos miden las respuestas a los estlmulos EEG y transmiten las respuestas de los estlmulos EEG respectivos a traves de cables 83, 84 a la unidad central de control, amplificacion y analisis 85. Esta ultima se comunica de forma bidireccional a traves de una unidad de emision y de reception 86 de forma telemetrica con la unidad de emision y de reception telemetrica 87

del generador 88 implantado. Este ultimo esta conectado a traves de un cable de derivacion 89 con uno o varios electrodos profundos 90 implantados. Las senales de control utilizadas a tal fin son generadas por el generador 88 - de acuerdo con las previsiones transmitidas de forma telemetrica desde la unidad de control, de amplificacion y de analisis 85. Esta ultima lleva a cabo el analisis de los datos de las respuestas a los estlmulos EEG.

5

En lugar de un generador implantado y de una unidad de control, de amplificacion y de analisis no implantada, que se comunica de forma telemetrica, la unidad de control, de amplificacion y de analisis puede estar integrada tambien en la carcasa del generador. La unidad de control, de amplificacion y de analisis puede ejecutar en este caso un programa normalizado de estlmulos de prueba, y a partir de los artefactor-EEG calcular (de forma aproximada) los 10 instantes de la estimulacion. En otra variante, el generador esta conectado a traves de un cable derivado directamente con el electrodo profundo implantado. El inconveniente en este caso es que una derivacion de este tipo implica un riesgo de infeccion, de manera que la derivacion solo se realiza segun la practica actual (de acuerdo con los resultados de estudios correspondientes) en muchos centros cllnicos en los primeros 10 dlas despues de la implantacion de los electrodos. En este tiempo, en una parte de los pacientes existe, si embargo, como 15 consecuencia de la implantacion del macroelectrodo, todavla un edema en la zona delantera del electrodo (que se atenua en el desarrollo posterior), de manera que la poblacion de neuronas puede presentar all! tanto un comportamiento espontaneo modificado (por ejemplo, claramente menos o incluso ninguna actividad sincronizada patologica) como tambien respuestas modificadas a los estlmulos.

20

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

REIVINDICACIONES

1. - Un aparato (1) para la estimulacion de neuronas con una actividad neuronal sincronizada y oscilatoria patologica, que comprende:

- una unidad de estimulacion (11) con una pluralidad de contactos de estimulacion (25-28) para la estimulacion de neuronas en el cerebro y/o en la medula espinal de un paciente con estlmulos electricos (22),

- una unidad de medicion (12) para el registro de senales de medicion (23), que reproducen una actividad neuronal de las neuronas estimuladas, y

- una unidad de control y de analisis (10) para el control de la unidad de estimulacion (11) y para el analisis de las senales de medicion (23),

caracterizado por que la unidad de control y de analisis (10) esta configurada de tal forma que

- activa la unidad de estimulacion (11) de tal forma que los contactos de estimulacion (25-28) aplican estlmulos (22),

- con la ayuda de las senales de medicion (23) registradas como reaccion a la aplicacion de los estlmulos (22), se seleccionan los contactos de estimulacion (25-28), cuyos estlmulos provocan un reinicio de las fases de la actividad neuronal sincronizada y oscilatoria patologica de las neuronas estimuladas,

- la unidad de estimulacion (11) es activada de tal forma que los contactos de estimulacion (25-28) seleccionados aplican estlmulos (22) de reinicio de las fases de manera desplazada en el tiempo, y

- con la ayuda de las senales de medicion (23) registradas como reaccion a los estlmulos (22) de reinicio de las fases aplicados de manera desplazada en el tiempo, se verifica si los estlmulos (22) de reinicio de las fases aplicados de manera desplazada en el tiempo suprimen la actividad neuronal sincronizada y oscilatoria patologica de las neuronas estimuladas.
2. - Aparato (1) de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la unidad de control y de analisis (10) esta configurada de tal forma que

- activa la unidad de estimulacion (11) de tal manera que los contactos de estimulacion (25-28) seleccionados con los estlmulos (22) de reinicio de las fases aplicados de manera desplazada en el tiempo realizan una estimulacion de “Reinicio Coordinado”.
3. - Aparato (1) de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que la unidad de control y de analisis (10) esta configurada de tal forma que

- activa la unidad de estimulacion (11) de tal manera que los contactos de estimulacion seleccionados (2528) aplican estlmulos (22) de reinicio de las fases por parejas de manera desplazada en el tiempo, y

- con la ayuda de la senales de medicion (23) registradas como reaccion a los estlmulos (22) de reinicio de las fases aplicados de manera desplazada en el tiempo por una pareja de contactos de estimulacion (25-28), verifica si los estlmulos (22) de reinicio de las fases aplicados de manera desplazada en el tiempo por una pareja de contactos de estimulacion (25-28) provocan una elevacion de la actividad sincronizada y oscilatoria patologica de las neuronas
4. - Aparato (1) de acuerdo con la reivindicacion 3, en el que la unidad de control y de analisis (10) esta configurada de tal forma que

- en el caso de que los estlmulos (22) de reinicio de las fases aplicados de manera desplazada en el tiempo por una pareja de contactos de estimulacion (25-28) provoquen una elevacion de la actividad sincronizada y oscilatoria patologica de las neuronas, desecha uno de los dos contactos de estimulacion (25.28).
5. - Aparato (1) de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que la unidad de control y de analisis (10) esta configurada de tal forma que

- desecha aquel contacto de estimulacion (25-28), que provoca por medio de los estlmulos de reinicio de las fases (22) un reinicio de las fases mas debil de la actividad neuronal de las neuronas estimuladas.
6. - Aparato (1) de acuerdo con una de las reivindicaciones 3 a 5, en el que los contactos de estimulacion de una pareja de contactos de estimulacion (25-28) estan dispuestos adyacentes entre si.
7. - Aparato (1) de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en el que la unidad de control y de analisis (10) esta configurada de tal forma que a partir de una pluralidad M de los contactos de estimulacion (25-28), con los que se puede conseguir un reinicio de las fases de la actividad sincronizada y oscilatoria patologica de las neuronas estimuladas, selecciona aquellos N contactos de estimulacion (25-28),

- que estan mas alejados unos de los otros y/o

- que provocan por medio de los estlmulos de reinicio de las fases (22) el reinicio mas fuerte de las fases de la actividad neuronal de las neuronas estimuladas y/o

5 - que tienen el solape maximo con la region objetiva en el cerebro y/o en la medula espinal del paciente.
8.- Aparato (1) de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en el que la unidad de control y de analisis (10) selecciona aquellos contactos de estimulacion (25-28) que proporcionan los mejores resultados durante una estimulacion de “Reinicio Coordinado”.

10