CN104144728A - 校准侵入式、电的且去同步化的神经刺激的装置和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用来刺激具有病态同步和振荡的神经触发的神经的装置(1)，其具有含多个刺激接触部(25-28)用来以电刺激(22)刺激患者的大脑和/或脊髓中的神经的刺激单元(11)、用于接收反映受刺激神经的神经触发的测量信号(23)的测量单元(12)、控制和分析单元(10)。刺激单元(11)的刺激接触部(25-28)施加刺激(22)，控制和分析单元(10)选择刺激接触部(25-28)，其刺激(22)引起受刺激神经的病态同步且振荡的神经触发的相位复位。然后所选刺激接触部(25-28)施加时移的、复位相位的刺激(22)，控制和分析单元(10)检查是否由此抑制受刺激神经的病态同步且振荡的神经触发。

Description

校准侵入式、电的且去同步化的神经刺激的装置和方法
技术领域
本发明涉及一种用来校准侵入式、电的且去同步化的神经刺激的装置和方法。
背景技术
对于患有例如帕金森氏病、原发性震颤、肌张力障碍或强迫症的神经疾病和精神疾病的患者来说，大脑特定区域内的神经细胞群体是病态地、例如过同步地触发。在这种情况下，大量的神经形成同步的动作电位，这意味着，所涉及的神经过度地同步触发。与此相反，对于健康人来说，大脑这个区域的神经以其他形式触发，例如以不相关的方式触发。
为了治疗这类疾病发展出了刺激技术，其有针对性地抵抗病态同步的神经触发。对此，特别是“协调复位”(CR)刺激具有很好的治疗效果和可靠性(例如参见P.A.Tass所著的“A model ofdesynchronizing deep brain stimulation with ademand-controlled coordinated reset of neuralsubpopulations”，刊登于Biol.Cybern.89,2003,第81至88页)。为了有针对性地在大脑的特定目标区域中发挥去同步化的效果，可以在该目标区域中和/或在与之相连的纤维区域中植入电极(例如深部电极)。对于CR刺激的作用来说重要的是，使不同的刺激接触部位于待刺激的神经群体中和/或位于与之相连的纤维区域中。最佳的CR刺激可以仅通过至少两个、优选多个(例如四个和多个)刺激接触部来进行。特别是根据刺激接触部对于待去同步化的神经群体所起的实际刺激效果来选择最佳的刺激接触部。目前为止还没有自动起功效的、采用客观测量参数的方法能够从大量的M个刺激接触部中选择N个最佳的刺激接触部(M＞N)。而是通过耗时的试验来选择合适的刺激接触部和对应的参数(例如刺激幅度)。这种“试验和错误”的过程不能保证侵入式CR治疗的最佳效果，因为一方面(特别在具有大量刺激接触部的情况下)不是大脑中所有可能的刺激位置都可以检查到，并且另一方面长时间的检查也会使患者过于疲劳，因此患者自然不愿意合作，而测试结果也会变差。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种装置和方法，该装置和方法不依赖于检查人员，能够自动运行，实现了刺激参数的基于电生理学的校准。该校准特别应该实现，(i)有效地实施治疗；(ii)避免副作用；(iii)使为了调整参数而实施的检查尽可能的短、可行并且对病人来说可以忍受。
通过独立权利要求的特征实现了本发明的目的。本发明的有利扩展方案和设计在从属权利要求中给出。
附图说明
接下来以示例的方式参照附图进一步说明本发明。其中：
图1示出了一种侵入式、电的且去同步化的神经刺激装置在运行过程中的示意图；
图2示出了用来说明根据第一变化方案校准图1所示装置的流程图；
图3示出了用来分析由刺激引起的相位复位的一个刺激序列的示意图；
图4示出了具有两个相邻的刺激接触部的CR刺激的示意图；
图5示出了具有四个刺激接触部的CR刺激的示意图；
图6示出了用于刺激的电脉冲串的示意图；
图7示出了用来说明根据第二变化方案校准图1所示装置的流程图；
图8示出了用来说明具有圆周形的刺激接触部的电极校准的流程图；
图9示出了用来说明具有圆形的刺激接触部的电极校准的流程图；
图10示出了CR刺激的一个变体的示意图；
图11示出了CR刺激的另一个变体的示意图；
图12示出了基于EEG(脑电极)校准CR刺激的另一个装置的示意图。
具体实施方式
图1中示意性地示出了用来校准侵入式、电的且去同步化的神经刺激的刺激参数的装置1。装置1由控制和分析单元10、刺激单元11和测量单元12构成。在装置1的运行过程中，控制和分析单元10特别是实施对刺激单元11的控制。为此控制和分析单元10生成多个控制信号21，该控制信号由刺激单元11所接收。刺激单元11以手术的方式植入患者体内并且根据控制信号21生成电刺激22，该电刺激将施加给患者的大脑和/或脊髓。控制和分析单元10和/或测量单元12可以是非侵入式的单元，也就是说，在装置1的运行过程中，这些单元在患者体外并且不以手术的方式植入患者体内。
借助测量单元12控制通过电刺激22达到的刺激效果。测量单元12接收一个或者多个在患者身上测量到的测量信号23，必要时将这些测量信号转换成电信号24并且将其传输到控制和分析单元10。特别是可以借助测量单元12测量在受刺激的目标区域内或者在与目标区域相连的区域内的神经触发，其中后一区域的神经触发与目标区域的神经触发充分紧密地相互制约。控制和分析单元10对信号24进行处理，例如将信号24增强和/或对其进行滤波，以及分析经过处理的信号24。根据该分析的结果，控制和分析单元10特别是控制刺激单元11。控制和分析单元10为了实现其功能例如可以包含处理器(例如微控制器)。
刺激单元11例如可以是脑起搏器并且具有一个或多个能够植入的电极、例如深部电极，以及可能在电极之间具有接通的连接电线。刺激单元11的电极通常由一个绝缘的电极杆和多个引入电极杆中的刺激接触部(或者刺激接触面)构成。在图1中示例性地示出了四个刺激接触部25、26、27和28，当然刺激单元11也可以具有其它数量的刺激接触部。电极杆和刺激接触部25-28由生物相容的材料制得。另外，刺激接触部25-28是导电的，例如该刺激接触部由金属制成并且经植入后与神经组织直接电接触。优选每个刺激接触部25-28可以通过各自的传输线进行控制。或者也可以将两个或多个刺激接触部25-28连在同一传输线上。刺激接触部25-28可以具有任意的几何形状，例如该刺激接触部可以是圆形或者矩形或者能够以圆周形围绕电极杆分布，以及还能够相互随意安置。
每个电极除了具有刺激接触部25-28还可以具有参比电极，该参比电极的表面可以大于刺激接触部25-28的表面。例如也可以使用发生器壳体作为参比。在刺激神经组织时采用参比电极来形成参比电位。或者也可以为此采用刺激接触部25-28。也就是说，可以以单极的方式在单个刺激接触部25-28和参比电极之间进行刺激或者以双极的方式在不同刺激接触部25-28之间进行刺激。
测量单元12包含一个或者多个传感器，该传感器特别是实现了，(i)由刺激导致的、病态的振荡的触发的相位的复位和(ii)发现病态的振荡的触发的幅度的减少或者增加。
可以使用非侵入式的传感器作为此处应用的传感器，例如脑电图(EEG)-电极、脑磁图(MEG)-传感器和用来测量局部场势能(LFP)的传感器。也可以通过测量由此伴随的肌肉触发借助肌电图(EMG)来间接确定神经触发。
替代性地可以将传感器植入患者体内。例如头皮电极、用于测量如局部场势能的深部脑电极、硬膜下脑电极或硬膜外脑电极、皮下脑电图(EEG)-电极和硬膜下脊髓电极或硬膜外脊髓电极可以用作侵入式的传感器。用于测量局部场势能的深部电极也可以在结构上进行整合或者甚至和用于刺激的深部电极为同一个。
事实上可以单独设置装置1的各个组件，特别是控制和分析单元10、刺激单元11和/或测量单元12在构造上彼此分离。由此装置1也可以理解为一种系统。
装置1特别能够用于治疗神经性疾病或精神性疾病，例如帕金森氏病、原发性震颤、由多发性硬化产生的震颤以及其它病态震颤、肌张力障碍、癫痫、抑郁症、运动功能障碍、小脑疾病、强迫症、痴呆症、阿尔采默氏病、图雷特综合征、自闭症、中风后的功能障碍症、痉挛、耳鸣、睡眠障碍、精神分裂症、过敏性肠综合征、成瘾性疾病、边缘型人格障碍、注意力缺陷症、注意力缺陷多动综合症、病态赌博、神经症、贪食症、厌食症、进食障碍、倦怠综合征、纤维肌痛、偏头痛、丛集性头痛、一般头痛、神经痛、运动失调、抽动障碍或高血压以及特点是病态增加的神经同步的其他疾病。
前述病症能由神经群体之间的生物电通信障碍引起，这些神经群体在特定的回路内连在一起。对此神经群体持续不断地生成病态神经触发而且可能生成相关的病态连接(网络结构)。其中大量神经同步地形成触发电位，即，相关的神经过度同步触发。此外病态神经群体具有振荡的神经触发，即神经有节奏的触发。对于神经疾病或者精神疾病，相关神经群体的病态有节奏触发的平均频率大约在1至50Hz的范围内，但也可以在该范围之外。与此相反，对于健康人，神经以其他形式触发，例如以不相关的方式触发。
图1中示出了在CR刺激过程中的装置1。在患者的大脑29或者脊髓29中至少一个神经群体30具有一个如前所述的病态同步和振荡的神经触发。刺激单元11或者直接以电刺激22在大脑29和/或脊髓29中刺激病态触发的神经群体30，或者通过神经系统将刺激22转移到病态触发的神经群体30中。电刺激22这样形成，即，使神经群体30的病态同步触发去同步化。由刺激导致的神经同步率的降低能够导致突触权重的下降并因此导致丧失掉形成病态同步触发的趋势。
CR刺激中施加的电刺激22在神经群体30中造成一个受刺激神经的神经触发的相位的复位，即所谓的重置。通过该复位，受刺激神经的相位与当前相位值无关而直接变成一个或者接近一个确定的相位值、例如0°(在实践中不可能非常精确地调整一个确定的相位值，而这对于有效的CR刺激来说也是不必要的)。由此借助有针对性的刺激控制病态的神经群体30的神经触发的相位。因为可以通过刺激接触部25-28在不同位置刺激病态的神经群体30，所以可以在不同的时间点复位不同刺激位置的病态的神经群体30的神经触发的相位。由此将病态的神经群体30分裂成若干个亚群体，该神经群体的神经在此之前同步地并且以相同频率和相位触发，该亚群体示意性地示于图1中并且以图标31、32、33和34标记出。例如第一刺激接触部25刺激第一亚群体31，第二刺激接触部26刺激第二亚群体32，第三刺激接触部27刺激第三亚群体33，以及第四刺激接触部28刺激亚群体34。在每一个亚群体31至34中，在相位复位后神经继续同步并且也以同样的病态频率触发，但是每个亚群体31至34具有与其神经触发相关的相位，该相位是通过由各个刺激接触部25-28引起的刺激强加于这些亚群体的。这意味着，在相位复位后单个亚群体31至34的神经触发继续具有大概为正弦形式的、具有同样的病态频率的曲线，但是具有不同的相位。
神经间的病态相互作用造成由刺激生成的、具有至少两个亚群体的状态不稳定，并且整个神经群体30迅速接近一个完全去同步的状态，在该状态下神经不相关的触发。因此，所期望的状态、即完全去同步化，在延时地(或者相位推移地)施用使相位复位的刺激22后不是马上生成，而是通常出现在病态频率的几个周期内或甚至少于一个病态频率的周期。
用于解释刺激成功的理论基于，最终所希望的去同步化通过神经之间的病态增加的相互作用才达到。对此利用自组织过程，其对病态的同步负责。同样其导致，随着整个群体30分裂成具有不同相位的亚群体31至34而出现去同步化。与此相反，没有神经间的病态增加的相互作用，就不能出现去同步化。
此外可以通过CR刺激达到受干扰的神经网络的连接的重新组织，由此能够达到持久的治疗效果。所实现的突触转换对于神经性疾病或精神性疾病的有效治疗具有重大意义。
接下来阐述借助装置1实施的校准，由此来为电的CR刺激确定最佳的刺激位置以及特别是最佳的刺激参数。
校准的一个主要构思在于，从一组刺激接触部分别选出，哪个刺激接触部在植入患者的大脑或脊髓之后能够引起病态振荡的相位复位。例如借助(宏观信号的)脑电图(EEG)测量病态的振荡；该振荡对应于相关神经群体中单个神经的病态增加的同步的微观层面。由此进一步测试能够分别引起相位复位的刺激接触部，即，成对地使用该刺激接触部作为CR刺激不会导致同步化(即病态振荡的幅度)的增长并且通过仅由这类有效的几对刺激接触部构成的N(＞2)个刺激接触部的整个组合能够用于有效的CR刺激，即CR刺激起到去同步化的作用，由此降低病态振荡的幅度。如果N＝2，那么只检查这对刺激接触部的去同步化作用。
也可以省去测试几对刺激接触部的步骤并且同时继续测试N个刺激接触部的去同步化作用。
用附图描述的进程可以根据不同的医学要求进行不同的设计。接下来描述两个变化方案从而进行说明。
在图2中以流程图总结了根据第一个变化方案进行的步骤。当需要选择尽量多的有效(即能够复位病态振荡的相位)的刺激接触部时，就选择该变化方案。从所有的刺激接触部中选择N个刺激接触部，这些刺激接触部引起大脑触发(或肌肉触发)的病态振荡的相位复位。也可以使用所有(物理的)现有刺激接触部的一个子群。例如能够选择一个电极的所有刺激接触部中(位于电极尖端)的上面三分之一、中间三分之一或下面三分之一。也可以选择所有的根据附加信息特别有效的刺激接触部。这些附加信息例如为：由磁共振检查和/或电脑断层扫描检查重建的信息或者关于电极(连同所有刺激接触部)相对于待刺激的目标区域或待刺激的纤维轨迹的扩张的位置的信息。另外，还可以使用由此建立的、电脑模型的数字形式刺激作为对于最佳刺激接触部的指示，从而根据经验限制待测试的刺激接触部。但是，这种附加信息也可以只用于和功能的测试相比较。例如功能测试的结果与解剖学重建的结果和动态的电脑刺激的结果一致，从而得到非常高的校准可靠性。
首先从所有的刺激接触部或者从一个前述的子群本身选择最大可能的刺激接触部的数量N，这些刺激接触部可以重置病态振荡的大脑触发(或肌肉触发)的相位。对此，通过在第一步中由每个刺激接触部在神经组织上施加电刺激，对所有的刺激接触部或子群的刺激接触部进行单个测试。对此这样选择刺激强度，即，该刺激能够造成病态振荡(该病态振荡对应于同步的神经触发)的相位复位。如果初始的刺激强度选择过弱，则通过相应地调整刺激参数来提高刺激强度。能够调整的刺激参数包括单脉冲的幅度、单脉冲的持续时间、脉冲串内的脉冲频率以及脉冲串中的单脉冲数量。通过分析相位复位、例如下面进一步描述的“相位重置”分析来进行刺激参数的测试。
通常借助相同刺激的全体来实现病态振荡的相位复位的分析。例如在图3中相对于时间t描绘出了全体电刺激40，这些电刺激相继由每个刺激接触部进行施加。为了避免“夹卷”现象，应该在各个刺激40之间插入足够长的并且长度随机的刺激停顿区间ISI。平均的刺激停顿区间与真正的刺激响应时间相比应该足够长，由此刺激响应不会彼此重叠并且在施加下一次刺激40的时候已经完全消退。
刺激40优选为爆破、即短的高频脉冲串(对此单脉冲是电荷平衡的)。刺激40的参数与所使用的电极几何形状和刺激接触部面积紧密相关并且不可以超出本领域技术人员已知的安全极限值，因此不会产生损坏组织的影响(参见A.M.Kuncel和W.M.Grill所著的《Selection of stimulus parameters for deep brainstimulation》，其刊登于Clin.Neurophysiol.115,2004,第2431至2441页，以及U.Gimsa等所著的《Matching geometry andstimulation parameters of electrodes for deep brainstimulation experiments–numerical considerations》，其刊登于J.Neurosci.Methods 150,2006,第212至227页)。在目前为临床应用所采用的刺激接触部面积的某些测量中，单脉冲的幅度例如在0.2mA至4mA的范围内并且在极少情况下为直至6mA。单脉冲的持续时间在10μs和500μs之间并且特别是在60μs和200μs之间。在一个脉冲串中具有1至20个单脉冲，以及特别是3至9个单脉冲。单脉冲内的频率在80Hz和500Hz之间，优选在100Hz和200Hz之间，例如130Hz。
根据测量单元响应刺激40的施加而接收的测量信号，控制和分析单元确定由单个刺激接触部施加的刺激40是否复位病态的、同步的且振荡的大脑触发的相位。对此，控制和分析单元在第二步中从经测试的刺激接触部中选择各个刺激接触部，该刺激接触部可以复位病态的、同步的且振荡的大脑触发(或肌肉触发)的相位。用于检查这类相位复位的方法对于本领域技术人员来说是已知的。
可以例如从P.A.Tass所著的“Stochastic phase resetting oftwo coupled phase oscillators stimulated at different times”(刊登于Physical Review E 67,2003,第051902-1至051902-15页)中阐述的“相位重置”分析中借助单个经施加的电刺激(由单刺激构成或者由具有优选＞100Hz、例如130Hz内部爆破频率的高频脉冲组合构成，如后面结合图6进一步的描述)获得本领域技术人员通常用来分析相位复位的可能方式。为此可以查找“相位重置”指数(参见等式8，“刺激锁定指数”在ν＝1的情况下)。此处为了计算相位复位所使用的相位例如是借助由通过带通滤波器或者“经验模式分解”而确定的信号(该信号代表了病态的振荡触发)的Hilbert变换算出的(后者相对于带通滤波器实现了与参数无关地确定不同频率区间中的生理学相关的模式，参见N.E.Huang等所著的“Theempirical mode decomposition and the Hilbert spectrum fornonlinear and non-stationary time series analysis”(刊登于Proceedings of the Royal Society of London Series A,1998,454册,第903至995页)；“经验模式分解”与随后的Hilbert变换的结合称为Hilbert-Huang变换，参见N.E.Huang等的“Aconfidence limit for the empirical mode decomposition andHilbert spectral analysis”(刊登于Proceedings of the RoyalSociety of London Series A,2003,459册,第2317至2345页))。当“相位重置”指数超过“相位重置”指数的优先刺激分布的第99位百分位数的时候，实现相位复位(参见P.A.Tass所著的“Stochastic phase resetting of two coupled phase oscillatorsstimulated at different times”中的图4)。如果在医学上追求更强的相位复位的效果，也可以选择更高的阈值，例如“相位重置”指数的优先刺激分布的第99位百分位数的两倍或者三倍。
作为该数据分析的替换方法，也可以使用较简单的数据分析方法，较简单的数据分析方法能够以在实践中足够的精确度来近似计算出相位复位的检测。例如可以只通过全体刺激响应来平均。如果刺激响应的最大值超过平均响应的优先刺激分布的第99个百分位数(或者两倍或三倍)(参见P.A.Tass所著的“Stochastic phaseresetting of two coupled phase oscillators stimulated atdifferent times”的图6)，则近似地认为实现了相位复位。
如果不使用大脑信号(LFP、EEG、MEG、通过反向法由EEG和/或MEG-信号计算的与时间相关的脑电波或偶极矩)，而是在患者患有病理性震颤(颤抖)的情况下使用肌肉触发，则进行其它的、(本领域技术人员已知的)肌肉触发信号(例如表面-EMG)的预处理：首先高通过滤表面-EMG(例如＞25Hz)，从而只提取爆破触发，并且消除运动伪像(在病理性震颤的频率范围内，例如为5Hz)。下一步校正经高通过滤的信号，即，采用绝对值。然后像大脑信号(LFP、EEG、MEG、通过反向法由EEG和/或MEG-信号计算的与时间相关的脑电波或偶极矩)一样进一步处理该信号。
例如或者在相应的预处理(例如本领域技术人员熟知的消除伪像，例如闪烁伪像)之后直接分析EEG信号和MEG信号，或者借助本领域技术人员已知的用于反向推导计算的方法(借助空间分布的电流密度或者多个偶极子)在算出基础脑电波之后分析EEG信号和MEG信号。在后一种情况下分析脑电波或偶极矩的时间布局。这实现了在一个或多个特别相关的大脑区域中特别与相位复位作用相匹配的校对的实施。
在第三步中检测刺激接触部相对于待刺激的神经群体的扩张是否彼此距离足够远(为了避免两个或多个刺激接触部刺激同一个亚群体)。对此通过相邻的刺激接触部分别进行2接触-CR刺激(2CR测试)。图4示出了这种2CR测试，该测试具有两个相邻刺激接触部，这两个刺激接触部分别对应于一个通道。通过其中的每个刺激接触部在一个序列中以周期Tstim周期性地施加电刺激40。在所示情况下每个序列包括三个电刺激40，当然这些序列也可以包含更多的刺激40。在每个序列之后进行一个停顿并且随后重复该序列。序列之间的停顿例如可以是周期Tstim的整数倍。此外，不同通道的序列之间的时移为Tstim/2，对此可以与该值偏差例如直至±5％、±10％或±20％。
在病态振荡的平均周期附近选择周期Tstim。例如在2CR测试中(以及同样在后面进一步描述的NCR测试中)刺激频率fstim＝1/Tstim或者选为与待去同步的频带匹配(例如在三角带中的病态同步中，位于其中的或者更理想的位于下半部分的刺激频率，例如1.5Hz)或者例如在每个测试开始之前几乎在线地与病态频带的功率谱的峰值匹配。在后面这种情况下，这样选择刺激频率fstim，其相当于与峰值频率1：1或者优选小一些的比率n：m(n、m为整数并且优选＜10)。此外，可以使用一个文献值作为病态振荡的平均周期，并且用于刺激的周期Tstim可以与该文献值偏差直至±5％、±10％或±20％。通常刺激频率fstim在1至35Hz的范围内。
由控制和分析单元分析响应2CR测试所接收的测量信号。病态振荡的幅度不应该通过图4所示的刺激而得到提高，在适当的情况下甚至可以略微减小(对应于弱的去同步化)。相对于神经群体的全部扩张，设置过于紧密的刺激接触部可能在不期望的情况下导致同步化的增加，即导致病态振荡的幅度的增长。这应该得到避免。在这种情况下，相应地从在2CR测试中造成同步化的一对刺激接触部中排除了这样的刺激接触部，该刺激接触部根据初始检查具有较弱的复位相位的作用。为之前选择的N个刺激接触部中的所有的相邻对进行2CR测试，可能随后消除不合适的刺激接触部，并且从而可以多次应用2CR测试，直至最终保留N’(≤N)个刺激接触部的组合。
在第四步中，通过所有这些N’个刺激接触部进行CR刺激(NCR测试)，例如在图5中以N’＝4的情况示出。在四个通道中的每一个(每个通道对应一个有效的刺激接触部)，以周期Tstim周期性地在一个序列中施加电刺激40，对此周期Tstim也和前述一样位于病态振荡的平均周期附近(通常fstim＝1/Tstim位于1至35Hz的范围内)。这里示出的例子中，每个序列包含三个刺激40，当然该序列也可以包含更多的刺激40。在每一个序列之后进行一个特定的停顿，然后重复该序列。此外，相邻通道的序列之间的时移为Tstim/4，因为有四个通道。对于N’个通道的普遍情况，相邻通道的时移是Tstim/N’(也可以与该值偏差例如直至±5％、±10％或±20％)。
当CR刺激抑制了受刺激神经的病态同步和振荡的神经触发并且特别是造成了去同步化(即，当病态振荡的幅度显著低于刺激开始之前的幅度；相应的显著性测试对于本领域技术人员来说是已知的)，则选择该N’个刺激接触部用来治疗患者。如果不是这种情况，则必须排除不太有效的刺激接触部；并且该过程以2CR测试重新开始或者以1CR测试继续。
当只有一个刺激接触部有效时(即造成一个相位复位)，那么在次优的情况下使用1CR测试。在这种情况下需要检查是否为一个弱的(即相对于具有以系数2或者更好地以系数3减弱的幅度进行的标准-高频刺激)1接触-CR刺激，即，周期性地施加爆破刺激造成病态振荡的幅度显著减小。如果是这种情况，则可以由控制和分析单元选择这个变化方案作为处理模式。但是，控制和分析单元应该在每种这样的情况下发出警告，这种情况下显著造成1接触-CR刺激明显是次优的：该刺激明显比多通道-CR刺激作用地慢并且在高的刺激强度情况下产生同步化作用的风险。
如果在测试过程中没有保留下唯一有效的刺激接触部，则控制和分析单元发出相应的错误信息并且测试停顿。
如前所述，也可以以这样的边界条件实施第一个变化方案，即，应该从刺激接触部的一个子集中选择有效的刺激接触部的最大数量。该子集例如可以以设备为向导进行最初限制(例如所有刺激接触部的上面三分之一或中间三分之一或下面三分之一)或者通过附加的、例如解剖学信息(根据成像位于目标区域中的刺激接触部)进行限制。
图6示例性地示出了脉冲串50，该脉冲串可以作为单刺激40应用在图3、4和5所示的刺激方法中。脉冲串50可以由1至100个、特别是2至10个电荷平衡的单脉冲51构成(在图6中示例性地示出了三个单脉冲51)。在脉冲串50中单脉冲51以50至500Hz、特别是100至150Hz范围内的频率fPuls＝1/TPuls进行重复。单脉冲51可以是经电流控制或经电压控制的脉冲，该单脉冲由初始的脉冲部分52和连在其后的、朝相反方向流动的脉冲部分53组成，对此两个脉冲部分52和53的极性也能够更替成与图6中所示的极性相反。此外，可以在两个脉冲部分52和53之间插入一个长度为直至20ms的停顿。脉冲部分52的持续时间54位于1μs和500μs的范围内。脉冲部分52的幅度55在经电流控制的脉冲情况下位于0mA和25mA的范围内以及在经电压控制的脉冲情况下位于0至20V的范围内。脉冲部分53的幅度小于脉冲部分52的幅度55。为此，脉冲部分53的持续时间长于脉冲部分52的持续时间。脉冲部分52和53理想地这样进行度量，即，通过该脉冲部分传输的电荷在两个脉冲部分52和53中同样大，也就是说，图6中用阴影标出的面积是一样大的。相应地，通过单脉冲51引入组织中的电荷与离开组织的电荷正好一样多。
图6中所示的单脉冲51的矩形形状示出了一种理想的形状。根据生成单脉冲51的电子设备的性能的不同会与理想的矩形形状有偏差。
替代电的单脉冲或脉冲串也可以在CR刺激中采用以其它方式设计的电刺激，例如时间上连续的刺激模式。因此，只需示例性地理解前述的信号形式及其参数。与上述给出的信号形式及其参数有偏差也是可以的。
接下来说明用来测定电的CR刺激的最佳刺激参数和刺激位置的第二个校准-变化方案，该变化方案的主要步骤总结在图7的流程图中。
在相应的电极几何形状情况下，例如在具有很多刺激接触部的情况下，在医学上有利的是，不是通过尽量多的刺激接触部进行CR刺激，而是通过最佳数量的刺激接触部进行CR刺激。这种情况下，在开始校准时选择所希望数量N个的刺激接触部。如果N个刺激接触部恰好导致病态振荡的相位复位，则(如第一个变化方案中一样)在一个2CR测试以及随后的NCR测试中检查该CR刺激是否通过所有N个刺激接触部的施用导致病态振荡的幅度显著减小。
如果M(＞N)个刺激接触部导致病态振荡的相位复位，那么根据选择标准生成一个可能的N-接触-组合的顺序表。
根据第一选择标准，从M个刺激接触部中选择N个彼此距离最远的刺激接触部。如果有两种或多种可能性，则选择具有最大累积的“重置相位”指数(通过所有刺激接触部总计的最大值)的各个刺激接触部。
根据第二选择标准，从M个刺激接触部中选择N个这样的刺激接触部，该刺激接触部导致最强的相位复位。
根据第三选择标准，从M个刺激接触部中选择N个这样的刺激接触部，该刺激接触部具有与通过解剖学的重建(以及可能附加的动态电脑刺激)确定的(待刺激的目标区域的)边缘条件的最大重叠。例如可以选择N个这样的刺激接触部，该刺激接触部距离目标区域最近。
根据该顺序表(类似于前述过程)借助2CR测试和随后的NCR测试确定具有N个刺激接触部的最佳组合。如果这无法实现，那么或者选择1接触-CR刺激或者不选择CR刺激作为最有可能的治疗。
图8和9根据前述第一变化方案说明对两个不同的电极几何形状的校准过程。
图8中示意性示出的电极具有五个圆环形的刺激接触部60.1-60.5。在图8描述中的左侧是电极尖端(未详细绘出)。水平的标尺是电极的纵向。电极的外表面(即与神经组织的接触面)已切开(即上部和下部的纵边在切开前已熔化)。
在步骤1中通过各个刺激接触部60.1-60.5在神经组织上施加电刺激。对此，控制和分析单元在步骤2中根据所接收的测量信号、例如EEG信号和/或MEG信号确定导致病态振荡的有效相位复位的刺激接触部。例如图8中刺激接触部60.2-60.4满足该条件。在步骤3中通过这三个刺激接触部进行2CR测试。在2CR测试中实施的CR刺激分别具有两个相邻的刺激接触部，即，CR刺激具有60.2/60.3组和60.3/60.4组，该CR刺激没有导致病态振荡的幅度增高。因此，随后在步骤4中通过所有这三个刺激接触部60.2-60.4进行NCR测试。在该测试过程中实施的CR刺激通过三个刺激接触部60.2-60.4在受刺激的神经群体上造成强烈的去同步化。因此，该校准过程相应地得出刺激接触部60.2-60.4，通过该刺激接触部可以在之后的CR治疗中实现最佳的结果。
图9示意性地示出了具有16个圆形的刺激接触部70.1-70.16的电极，其中在图9描述中的左侧是电极尖端(未详细示出)。水平的标尺示出了电极的纵向。电极的外表面(即与神经组织的接触面)已切开。也就是说，上部和下部的纵边在切开之前已熔化。
步骤1中在所有的刺激接触部70.1-70.16上(没有子群)应用校准过程。步骤2中控制和分析单元借助步骤1中所接收的EEG信号和/或MEG信号确定导致病态振荡的有效的相位复位的刺激接触部。在所示的实施例中该刺激接触部是刺激接触部70.2-70.6和70.12-70.14。在步骤3中通过步骤2中选出的、所有相邻成对的刺激接触部进行2CR测试。对此测试水平的相邻对(例如70.3/70.4)、垂直的相邻对(例如70.4/70.12)和对角的相邻对(例如70.3/70.12)。对此，在所示的实施例中排除刺激接触部70.6。随后在步骤4中通过留存的刺激接触部70.2-70.5和70.12-70.14进行NCR测试并且显示出，通过这些刺激接触部的CR刺激导致受刺激的神经群体的强烈去同步化。
通过这种客观、系统进行的检查替代了临床测试(例如观察刺激对帕金森的主要症状、即震颤、僵硬和运动障碍所起的作用)。由此通过基于电流生理学对大脑的刺激响应的测试替代了评估医生的主观以及部分可靠性有限的感觉，从而校准最佳的刺激参数和刺激位置。
对于之后的治疗可以应用各种CR刺激。一个可能方式在于“N中的N”-CR刺激，即如图5所示(在N＝4的情况下)由所有N个选出的刺激接触部对每个刺激周期Tstim施加单刺激40。或者也可以进行“N中的L”-CR刺激(L＜N)，在该刺激中每个刺激周期Tstim从N个刺激接触部中例如随机地选择L个并且由这L个刺激接触部施加刺激40。以这种方式可以形成较大的空间变化。
在图10和11中示出了具有四个借助校准过程确定的刺激接触部(N＝4)的CR刺激的其它变化方案。
图10示出了一个停顿，该停顿能够设置在刺激40的施加过程中以及在停顿中没有进行刺激。这种停顿可以选择任意长度并且特别可以是刺激周期Tstim的整数倍。此外，可以在任意数量的刺激之后进行该停顿。例如可以在P个相继的、长度为Tstim的周期中进行刺激并且随后在Q个长度为Tstim的周期中进行无刺激的停顿，其中P和Q是小的整数，例如在1至20的范围内。该图可以周期性地延续或者随机地和/或确定性地、例如混乱地进行调整。
另一种与图5所示的严格周期性的刺激模式不同的可能性在于，随机地或确定性地或随机-确定性相混合地改变刺激40的时间顺序。图11示出了，在每个周期Tstim(或者在其它的时间步骤中)改变单个刺激接触部施加刺激40的顺序。该变化可以随机地或确定性地或随机-确定性相混合地进行。
图11所示的随机化可以与图10所示的刺激形式相结合。例如P个相继进行的、长度为Tstim的刺激时间区段中的每一个可以重新进行随机化或者在每个长度为Q*Tstim的停顿后进行随机化并且在相继的P个刺激时间区段中该顺序保持不变，刺激接触部以该顺序施加刺激40。
此外可以与图5中所示的严格周期性的刺激模式有偏差，对此两个相继的刺激40之间的时移不是始终等长。刺激40之间的时间间距可以选择为不同。另外，也可以在患者的治疗过程中改变延迟时间。还可以根据生理学的信号运行时间来调整延迟时间。
图12示意性地示出了用来基于EEG校准CR刺激的装置80，通过经植入的大脑电极(例如深部电极)进行应用，用来治疗具有病态增加的神经同步的神经性疾病和精神性疾病，例如帕金森病、肌张力障碍、病理性震颤(如原发性震颤)、癫痫、抽动秽语综合症、强迫症、抑郁症、阿尔茨海默氏症、老年痴呆症、严重的成瘾性疾病和非常严重的人格障碍。非侵入式固定的EEG电极81、82测量EEG刺激响应并且通过电线83、84将各个EEG刺激响应传输至中央的控制、增强和分析单元85。控制、增强和分析单元双向地通过相应的发送和接收单元86与经植入的振荡器88的远程的发送和接收单元87进行远程通讯。远程的发送和接收单元通过延伸的电线89与一个或多个经植入的深部电极90相连。通过深部电极90施加电的测试刺激。为此使用的控制信号由振荡器88根据由控制、增强和分析单元85远程传输的信息产生。控制、增强和分析单元实施EEG刺激响应的数据分析。
替代经植入的振荡器和与振荡器远程通讯的、非植入的控制、增强和分析单元，也可以在振荡器壳体中结合控制、增强和分析单元。在这种情况下，控制、增强和分析单元可以进行标准化的测试刺激程序，并且根据脑电伪迹(EEG artifacts)(近似地)确定刺激-时间点。在另一个变化方案中，振荡器通过延伸出去的电线与经植入的深部电极直接相连。对此的缺陷在于，这种向外延伸会引发感染的风险，从而根据目前的实际情况(根据相应的研究结果)在许多医疗中心只在电极植入后的前10天进行这种向外延伸。然而在这段时间中，对于一部分患者来说由于宏观电极的植入还是会在电极的前面区域中出现浮肿(该浮肿后续会消退)，因此在那里的神经群体会具有变化的自发行为(例如明显较少或者甚至完全没有病态同步的触发)以及变化的刺激响应。

Claims (16)

1.一种用于刺激具有病态同步的并且振荡的神经触发的神经的装置(1)，所述装置包括
-刺激单元(11)，包括多个刺激接触部(25-28)，用来通过电刺激(22)刺激患者大脑中和/或脊髓中的神经，
-测量单元(12)，用于接收描述受刺激神经的神经触发的测量信号(23)，以及
-控制和分析单元(10)，用于控制刺激单元(11)以及分析测量信号(23)，其特征在于，这样地设置所述控制和分析单元(10)，即所述控制和分析单元：
-这样控制刺激单元(11)，即，所述刺激接触部(25-28)施加刺激(22)，
-根据响应刺激(22)的施加所接收的测量信号(23)选择刺激接触部(25-28)，所述刺激接触部的刺激(22)导致受刺激神经的病态同步且振荡的神经触发的相位复位，
-这样控制刺激单元(11)，即，所选择的刺激接触部(25-28)时移地施加复位相位的刺激(22)，以及
-根据响应以时移方式施加的、复位相位的刺激(22)所接收的测量信号(23)来检查，所述以时移方式施加的、复位相位的刺激(22)是否抑制受刺激神经的病态同步且振荡的神经触发。
2.根据权利要求1所述的装置(1)，其特征在于，这样地设置所述控制和分析单元(10)，即，所述控制和分析单元
-这样控制刺激单元(11)，即，所选择的刺激接触部(25-28)通过以时移方式施加的、复位相位的刺激(22)进行“协调复位”刺激。
3.根据权利要求1或2所述的装置(1)，其特征在于，这样地设置所述控制和分析单元(10)，即，所述控制和分析单元
-这样控制刺激单元(11)，即，所选择的刺激接触部(25-28)成对地以时移的方式施加复位相位的刺激(22)，以及
-根据响应由一对刺激接触部(25-28)以时移的方式施加的、复位相位的刺激(22)所接收的测量信号(23)来检查，由这对刺激接触部(25-28)以时移的方式施加的、复位相位的刺激(22)是否导致神经的病态同步且振荡的触发增加。
4.根据权利要求3所述的装置(1)，其特征在于，这样地设置所述控制和分析单元(10)，即，所述控制和分析单元
-如果由所述这对刺激接触部(25-28)以时移方式施加的、复位相位的刺激(22)导致神经的病态同步且振荡的触发增加，则去除这两个刺激接触部(25-28)。
5.根据权利要求4所述的装置(1)，其特征在于，这样地设置所述控制和分析单元(10)，即所述控制和分析单元
-去除这样的刺激接触部(25-28)，所述刺激接触部通过复位相位的刺激(22)导致受刺激神经的神经触发的较弱的相位复位。
6.根据权利要求3至5中任意一项所述的装置(1)，其特征在于，一对刺激接触部(25-28)的两个刺激接触部彼此相邻安置。
7.根据前述权利要求中任意一项所述的装置(1)，其特征在于，这样地设置所述控制和分析单元(10)，即，所述控制和分析单元从M个可以实现受刺激神经的病态同步且振荡的神经触发的相位复位的刺激接触部(25-28)中选择这样的N个刺激接触部(25-28)，
-所述刺激接触部相互之间距离最远，和/或
-所述刺激接触部借助复位相位的刺激(22)造成受刺激神经的神经触发的最强相位复位，和/或
-所述刺激接触部与患者大脑和/或脊髓中的目标区域具有最大的重叠。
8.根据前述权利要求中任意一项所述的装置(1)，其特征在于，所述控制和分析装置(10)选择这样的刺激接触部(25-28)，所述刺激接触部在“协调复位”刺激中具有最好的效果。
9.用于刺激具有病态同步且振荡的神经触发的神经的方法，在所述方法中
-借助多个刺激接触部(25-28)对患者施加电刺激(22)，其特征在于，所述刺激(22)刺激患者大脑和/或脊髓中的神经，
-接收描述受刺激神经的神经触发的测量信号(23)并且根据所述测量信号(23)选择刺激接触部(25-28)，所述刺激接触部的刺激(22)导致受刺激神经的病态同步且振荡的神经触发的相位复位，
-所选择的刺激接触部(25-28)以时移的方式施加复位相位的刺激(22)，及
-接收描述受刺激神经的神经触发的测量信号(23)并且根据所述测量信号(23)来检查，以时移方式施加的、复位相位的刺激(22)是否抑制受刺激神经的病态同步且振荡的神经触发。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所选择的刺激接触部(25-28)通过以时移的方式施加的、复位相位的刺激(22)进行“协调复位”刺激。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其特征在于，
-所选择的刺激接触部(25-28)成对地以时移的方式施加复位相位的刺激(22)，以及
-接收描述受刺激神经的神经触发的测量信号(23)并且根据所述测量信号(23)来检查，由这对刺激接触部(25-28)以时移的方式施加的、复位相位的刺激(22)是否导致病态同步且振荡的神经触发增加。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，如果由所述这对刺激接触部(25-28)以时移的方式施加的、复位相位的刺激(22)导致病态同步且振荡的神经触发增加，则去除这两个刺激接触部(25-28)。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，去除这样的刺激接触部(25-28)，所述刺激接触部借助复位相位的刺激(22)造成受刺激神经的神经触发的较弱相位复位。
14.根据权利要求11至13中任意一项所述的方法，其特征在于，一对刺激接触部(25-28)的两个刺激接触部彼此相邻安置。
15.根据权利要求9至14中任意一项所述的方法，其特征在于，从M个可以实现受刺激神经的病态同步且振荡的神经触发的相位复位的刺激接触部(25-28)中选择这样的N个刺激接触部(25-28)，
-所述刺激接触部相互之间距离最远，和/或
-所述刺激接触部借助复位相位的刺激(22)造成受刺激神经的神经触发的最强相位复位，和/或
-所述刺激接触部与患者大脑和/或脊髓中的目标区域具有最大的重叠。
16.根据权利要求9至15中任意一项所述的方法，其特征在于，选择这样的刺激接触部(25-28)，所述刺激接触部在“协调复位”刺激中具有最好的效果。
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