BR112019024086A2 - Sistema para estimulação elétrica cerebral, e, método de estimulação elétrica cerebral. - Google Patents
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Abstract
um sistema para estimulação elétrica cerebral incluindo uma pluralidade de eletrodos arranjada em torno do cérebro de paciente (direta ou indiretamente através de camadas de dura, crânio ou pele) tal que os eixos conectando cada par de eletrodos intersectem em um ponto focal predeterminado, e um circuito de comutação independentemente aterrado configurado para ativar e desativar seletivamente eletrodos por intermédio de uma pluralidade de interruptores independentemente aterrados. os eletrodos são sequencialmente ativados e desativados.
Description
SISTEMA PARA ESTIMULAÇÃO ELÉTRICA CEREBRAL, E, MÉTODO DE ESTIMULAÇÃO ELÉTRICA CEREBRAL
REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido
Provisório U.S. No. 62/508.251, depositado em 18 de maio de 2017, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade para todos os propósitos. CAMPO TÉCNICO
[002] A presente divulgação se refere geralmente a um sistema e método para a estimulação elétrica transcraniana. Mais especificamente, a presente divulgação se refere a um sistema e método de estimulação elétrica de pulso curto interseccional para interagir com a atividade neuronal e/ou glial em uma maneira espacialmente e/ou temporalmente seletiva.
FUNDAMENTOS
[003] Os distúrbios neuropsiquiátricos podem ser exacerbados devido às mudanças patológicas nos processos oscilatórios do cérebro. A maioria das intervenções terapêuticas visa restaurar padrões de atividade fisiológica. Nos métodos farmacológicos, os pacientes tomam fármacos que atuam sobre o sistema nervoso central. Como um método adicional ou alternativo para a abordagem farmacológica, a atividade cerebral pode ser modificada pelos campos elétricos extemamente gerados em uma abordagem de modulação elétrica. Uma vantagem da abordagem de modulação elétrica em relação à abordagem farmacológica é que os campos elétricos se desenvolvem e desligam instantaneamente. Assim, o efeito de estimulação elétrica pode ser precisamente programado sem nenhum efeito adverso durante os períodos não estimulados.
[004] Correntemente existem três modos para afetar a atividade de circuitos neuronais usando-se abordagens elétricas ou magnéticas. A primeira abordagem, a estimulação cerebral profunda, é uma abordagem invasiva na qual a corrente elétrica está localmente liberada para a área(s) alvejada(s) do
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2/40 cérebro por intermédio de eletrodos implantados no tecido cerebral. A segunda abordagem, a estimulação magnética transcraniana, é um procedimento não invasivo que usa campos magnéticos para induzir correntes elétricas, e assim indiretamente estimulam as células nervosas no cérebro. A estimulação magnética transcraniana pode ser desafiante porque o aparelho usado para gerar os campos magnéticos não pode ser arbitrariamente miniaturizado, visto que as bobinas indutoras dos campos magnéticos têm certas exigências de tamanho mínimo devido às restrições da física. Por último, a terceira abordagem, a estimulação elétrica, é um procedimento não invasivo ou minimamente invasivo que usa campos elétricos para estimular células nervosas no cérebro. Nos procedimentos de estimulação elétrica não invasivos, os eletrodos são epicutâneos, enquanto nos procedimentos de estimulação elétrica minimamente invasivos, os eletrodos são subcutâneos. Estas abordagens são consideradas ser não invasivas ou minimamente invasivas em que os eletrodos estimulantes são implantados sobre a pele ou superfície craniana, a última requerendo que uma incisão seja feita na pele, mas nenhuma delas rompe a integridade do crânio isto é, fazendo-se uma craniotomia. A estimulação elétrica pode ser desafiadora porque os eletrodos pequenos aplicados à pele/crânio podem apenas induzir efeitos relativamente difusos, não alvejados no cérebro. Nas abordagens de estimulação elétrica, várias formas de onda de estímulo podem ser usadas tais como corrente contínua, corrente alternada e ruído aleatório. Os exemplos de abordagens de estimulação elétrica incluem, mas não são limitados à estimulação elétrica transcraniana (TES), estimulação de corrente contínua transcutânea (couro cabeludo) (tDCS), estimulação transcutânea (transcraniana) de corrente alternada (tACS) e estimulação transcutânea (transcraniana) de ruído aleatório (tRNS). Para evitar a ambiguidade da terminologia, as abordagens não invasivas usando eletrodos colocados sobre a superfície externa da pele são aludidas como estimulação elétrica transcutânea-transcraniana (tcTES) com
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3/40 sem consideração à forma de onda aplicada. Similarmente, as abordagens minimamente invasivas onde os eletrodos são colocados abaixo da pele, sobre a superfície externa do crânio ou nos segmentos externos do osso craniano (isto é, na camada compacta externa ou a camada esponjosa), deixando a integridade pelo menos da camada compacta interna do crânio intacta são chamadas estimulação elétrica subcutânea-transcraniana (scTES).
[005] Tanto a estimulação transcutânea de corrente contínua (aludida como tDCS na literatura) quanto à estimulação transcutânea de corrente alternada (aludida como tACS na literatura) foram extensivamente usadas em tentativas para afetar o comportamento cognitivo e em várias formas de doenças cerebrais. Dada a falta de suporte direto para integração neuronal nos seres humanos, até agora, não existe nenhuma teoria fisiológica aceita de como estes métodos afetam a cognição ou doença. Um alvo potencial é modular as oscilações cerebrais endógenas. Entretanto, a estimulação elétrica do couro cabeludo pode afetar a atividade cerebral em caminhos indiretos múltiplos, incluindo a ativação de nervos aferentes, retina e o aparelho vestibular, astrócitos e elementos perivasculares outros caminhos desconhecidos possíveis e efeitos de placebo. Para muitas aplicações terapêuticas, seria desejável afetar os neurônios diretamente e em uma maneira regionalmente constrangida para atingir imediatamente e reprodutivamente efeitos máximos no alvo e reduzem efeitos colaterais nas redes cerebrais não pretendidas. Entretanto, obter os efeitos alvejados pelas correntes aplicadas ao couro cabeludo requer conhecimento preciso acerca da propagação de campos elétricos na cabeça humana e explorar métodos interseccionais de aplicações correntes através de eletrodos múltiplos.
[006] Os campos elétricos propagando no espaço extracelular, gerados pelos próprios neurônios ou extemamente aplicados, podem afetar o potencial de transmembrana de neurônios e, consequentemente, a probabilidade de ocorrência de potenciais de ação. Os campos elétricos
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4/40 forçados, induzidos localmente (por exemplo, na estimulação cerebral profunda) ou não invasivamente / minimamente invasiva através do couro cabeludo, podem ser explorados para afetar a atividade cerebral nos seres humanos tanto para sondar os padrões fisiológicos no cérebro e, potencialmente, melhorar a doença cerebral.
[007] Evidência experimental ampla demonstra que magnitude suficiente de campos elétricos pode afetar tanto o potencial de membrana (Vm) e pulsação de neurônios. Tais efeitos epápticos dependem da combinação da morfologia, propriedades biofísicas e orientação dendrítica dos neurônios em relação ao dipolo de campo elétrico. Experimentos in vitro e a modelagem computacional sugerem que o gradiente de voltagem do campo elétrico dipolar induzido deve exceder 1 mV/mm para gerar respostas neuronais observáveis. In vivo, a estimativa de limiar é mais complexa visto que a flutuação endógena Vm (por exemplo devido às entradas sinápticas ou as dinâmicas internas da célula) e os efeitos efápticos podem somar ou diminuir. Em princípio, mesmo a compulsão efáptica extremamente fraca do Vm pode sincronizar redes de neurônios quando aplicado no estado certo da rede, por exemplo, na fase apropriada de oscilações neuronais. As medições no comportamento dos animais demonstram que as correntes transcranianamente aplicadas podem induzir a descarga bloqueada em fase de neurônios tanto no neocórtex quanto no hipocampo, afetam o sublimiar Vm como medido intracelularmente ou indiretamente pela amplitude de potenciais de campo local (LFP). Em resumo, há um consenso a partir de experimentos de laboratório que campos magnéticos suficientes no tecido cerebral pode consistentemente afetar grupos neuronais.
[008] Foi levantada a hipótese de que a estimulação elétrica do couro cabeludo pode influenciar ou sincronizar redes nativas no cérebro humano. Entretanto, a tradução de resultados de animal para seres humanos é complicada pelas propriedades desconhecidas da pele, tecido mole
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5/40 subcutâneo, crânio, fluido cerebroespinhal e dobras cerebrais na propagação de corrente. Os estímulos fortes (> 50 mA; pulsos de 0,5 ms) através de eletrodos de parafuso intracraniano em pacientes anestesiados mostrou efeitos induzidos pela rede cerebral convincentes. Até recentemente não houve nenhum meio pelo qual justificasse uma dada faixa de intensidade para induzir efeitos neuronais confiáveis, devido à ausência de métodos que simultaneamente estimulasse e registasse a atividade cerebral sem distorção. Consequentemente as estimativas da corrente mínima aplicada ao couro cabeludo para gerar o gradiente de voltagem desejado no cérebro humano variam enormemente, e na maioria dos estudos clínicos e experimentais, um máximo de 1 a 2 mA de corrente foram usados devido às considerações de segurança e para reduzir efeitos sensoriais perifericamente evocados. Recentemente, medições diretas de campo elétrico nos cérebros de cadáveres humanos revelaram, que os efeitos de desvio elétrico do couro cabeludo e crânio humanos é maior do que anteriormente estimado. A presença do crânio atenua aproximadamente 25% do gradiente elétrico intracerebral comparado com a estimulação diretamente na superfície cerebral, que é reduzida ainda mais em outros 50% se o couro cabeludo e tecido mole subcutâneo também estivessem presentes. Estas medições estabeleceram a necessidade de um mínimo de 5 mA de corrente de estímulo para confiavelmente e imediatamente comandar a atividade de regiões cerebrais selecionadas, cujo efeito imediato é desejado em muitas aplicações (por exemplo terminar rapidamente convulsões epilépticas imediatamente depois que elas comecem). [009] De modo a gerar campos elétricos de pelo menos 1 mV/mm de força na área alvejada, eletrodos não invasivos, epicutâneos podem ser alinhados na superfície do couro cabeludo e usados com uma intensidade de corrente de 5 mA ou mais. De modo a gerar campos elétricos de pelo menos 1 mV/mm de força na área alvejada, eletrodos minimamente invasivos, subcutâneos podem ser alinhados na superfície craniana e usados com uma
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6/40 intensidade de corrente de 2 mA ou mais. Entretanto, ambas destas abordagens são desafiadoras porque a aplicação de 2 mA de corrente durante mais do que umas poucas dezenas de segundos causa sérios efeitos adversos nos sítios de contato eletrodo-pele devido à estimulação local da pele e nos tecidos subcutâneos. Em particular, a aplicação de correntes > 2 mA durante durações razoavelmente longas o bastante para interagir com a atividade de rede endógena (isto é no mínimo dezenas de centenas de milissegundos) usando os protocolos de estimulação transcraniana existentes não é facilmente tolerada pelos pacientes devido aos efeitos adversos de pele (por exemplo coceira, sensação de queimadura, for), fosfenos (centelhas) na visão devido à estimulação da retina e tontura devido à estimulação do aparelho vestibular gerada pelos gradientes elétricos grandes na vicinidade imediata dos eletrodos. Assim, uma intensidade de 5 mA ou mais (para eletrodos não invasivos, epicutâneos) não é tolerável ou possível com as abordagens convencionais, e uma intensidade de 2 mA ou mais (para eletrodos minimamente invasivos, subcutâneos) é difícil com as abordagens convencionais. As abordagens de estimulação elétrica tradicionais usando corrente de 2 mA ou menos são prováveis de atuar através de caminhos não neuronais, e ter apenas efeitos adiados depois de acumular durante longos períodos de estimulação. Assim, esta abordagem não é adequada para o uso em intervenções imediatas, por exemplo, para terminar rapidamente convulsões epilépticas. Os alinhamentos de eletrodo invasivos dentro ou sob o crânio podem permitir atingir a força de campo elétrico intracerebral de 1 mV/mm por correntes ainda menores, entretanto isto requer intervenção cirúrgica maior pela abertura do crânio.
[0010] Uma necessidade existe para melhorar a tecnologia para desenvolver uma abordagem não invasiva ou minimamente invasiva para interagir com atividade neuronal em uma maneira espacialmente e temporalmente seletiva.
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SUMÁRIO
[0011] Várias modalidades se referem a um sistema para estimulação elétrica cerebral incluindo uma pluralidade de eletrodos arranjada. A pluralidade de pares de eletrodos é arranjada em uma pluralidade de grupos de eletrodos. Cada grupo de eletrodos inclui dois ou mais eletrodos onde pelo menos um eletrodo é ajustado a um nível de potencial diferente do que o outro eletrodo tal que uma diferença de voltagem seja gerada entre membros de um grupo de eletrodos. Os eletrodos são arranjados em uma de sobre uma superfície externa de um couro cabeludo de paciente (não invasivos), uma superfície externa de um crânio do paciente (minimamente invasivos), no crânio de paciente, no cérebro de paciente ou superfície da dura ou no cérebro de paciente (invasivos). O sistema inclui adicionalmente um circuito de comutação independentemente aterrado configurado para ativar e desativar seletivamente grupos de eletrodos por intermédio de pelo menos um interruptor independentemente aterrado. Os eletrodos conectando eixos ajustados a níveis de potencial diferentes dentro de cada grupo de eletrodos ou eixos de campos elétricos gerados intersectam em um ou mais pontos focais predeterminados. O circuito de comutação independentemente aterrado é programado para ativar e desativar sequencialmente grupos de eletrodos. O sistema utiliza as propriedades capacitivas da membrana neuronal e/ou das células gliais para implementar um mecanismo integrador de carga, que temporalmente integra um efeito de pulsos elétricos múltiplos independentes, sequenciais liberados através dos dois ou mais eletrodos ativados.
[0012] Em alguns aspectos do sistema, cada eletrodo na pluralidade de eletrodos é um membro de um ou mais grupos de eletrodos.
[0013] Em alguns aspectos do sistema, cada eletrodo na pluralidade de eletrodos é apenas um membro de um grupo de eletrodos.
[0014] Em alguns aspectos do sistema, um ciclo compreende uma ativação e uma desativação de cada eletrodo em um grupo de eletrodos, e uma
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8/40 duração do ciclo é de 1 a 100 milissegundos.
[0015] Em alguns aspectos do sistema, cada grupo de eletrodos é ativado durante menos do que 3,5 ms.
[0016] Em alguns aspectos do sistema, um tempo de pausa entre reativações consecutivas de quaisquer grupos de eletrodos é pelo menos duas vezes tão longo quanto a duração da sua ativação precedente.
[0017] Em alguns aspectos do sistema, uma pluralidade de pulsos de alta intensidade é percebida por qualquer célula do tecido cerebral como um estímulo suave, integrativo contínuo no ponto focal, devido às propriedades capacitivas e à integração temporal consequente (também conhecida como soma temporal) da membrana neuronal e/ou da célula glial.
[0018] Em alguns aspectos do sistema, uma pluralidade de pulsos de alta intensidade é percebida por qualquer célula do tecido cerebral como um estímulo suave, integrativo contínuo no ponto focal, devido às propriedades capacitivas e à integração temporal consequente da membrana neuronal e/ou da célula glial por intermédio de um mecanismo de acúmulo de carga.
[0019] Em alguns aspectos do sistema, um ciclo compreende uma ativação e uma desativação de cada eletrodo em um grupo de eletrodos, e uma duração do ciclo é menor do que uma constante de tempo da membrana neuronal e/ou da célula glial.
[0020] Em alguns aspectos do sistema, o circuito de comutação independentemente aterrado compreende o pelo menos um interruptor independentemente aterrado, que é configurado para conectar ou desconectar duas ou mais linhas de sinal, pelo menos um diodo, e um circuito de comando configurado para acionar o pelo menos um interruptor independentemente aterrado.
[0021] Em alguns aspectos do sistema, o pelo menos um interruptor independentemente aterrado compreende um fototransistor.
[0022] Em alguns aspectos do sistema, o circuito de comutação
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9/40 independentemente aterrado compreende uma pluralidade de interruptores independentemente aterrados configurados para conectar ou desconectar duas ou mais linhas de sinal, uma pluralidade de diodos, e um circuito de comando configurado para acionar a pluralidade de interruptores independentemente aterrados. A pluralidade de interruptores independentemente aterrados compreende uma pluralidade de fototransistores. Cada polo de eletrodo é conectado a uma conexão de coletor-emissor de dois fototransistores conectados em série.
[0023] Em alguns aspectos do sistema, a pluralidade de eletrodos compreende uma pluralidade de eletrodos de superfície pequena.
[0024] Em alguns aspectos do sistema, a pluralidade de eletrodos compreende uma pluralidade de eletrodos de esponja grandes.
[0025] Em alguns aspectos do sistema, o sistema compreende adicionalmente uma fonte de corrente ou voltagem.
[0026] Em alguns aspectos do sistema, um grupo de eletrodos compreende um par de eletrodos em que dois eletrodos são configurados tal que um primeiro eletrodo esteja fisicamente conectado temporariamente ou constantemente a um polo da fonte de corrente ou voltagem, e um segundo polo esteja conectado a um segundo polo da fonte de corrente ou voltagem.
[0027] Outras modalidades se referem a um método de estimulação elétrica cerebral incluindo arranjar uma pluralidade de eletrodos sobre uma superfície externa de um couro cabeludo de paciente (não invasivo), uma superfície externa do crânio de paciente (minimamente invasivo), no crânio de paciente, no cérebro de paciente ou superfície da dura ou no cérebro de paciente (invasivo) em uma pluralidade de grupos de eletrodos e seletivamente ativando e desativando grupos de eletrodos por intermédio de pelo menos um interruptor independentemente aterrado. Cada grupo de eletrodos inclui dois ou mais eletrodos onde pelo menos um eletrodo é ajustado a um nível de potencial diferente do que o outro eletrodo tal que uma
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10/40 diferença de voltagem seja gerada entre membros de um grupo de eletrodos. Os eletrodos conectando eixos ajustados a níveis de potencial diferentes dentro de cada grupo de eletrodos ou eixos de campos elétricos gerados intersectam em um ou mais pontos focais predeterminados. As propriedades capacitivas da membrana neuronal e/ou das células gliais são utilizadas para implementar um mecanismo integrador de carga, que temporalmente integra um efeito de pulsos elétricos múltiplos independentes, sequenciais liberados através dos dois ou mais eletrodos ativados.
[0028] Em alguns aspectos do método, eletrodos desativados são eletricamente desacoplados de um circuito de estimulação para evitar desviar um gradiente elétrico gerado pelos eletrodos ativos conectados.
[0029] Em alguns aspectos do método, um ciclo compreende uma ativação e uma desativação de cada eletrodo em um grupo de eletrodos, e uma duração do ciclo é menor do que uma constante de tempo da membrana neuronal e/ou da célula glial. A constante de tempo da membrana neuronal e/ou da célula glial pode ser de dez a quarenta milissegundos.
[0030] Em alguns aspectos do método, cada grupo de eletrodos é ativado durante menos do que 3,5 ms.
[0031] Em alguns aspectos do sistema ou método, os eletrodos são sequencialmente ativados e desativados tal que em qualquer tempo dado no procedimento, dois ou mais eletrodos estejam ativados. Em outros aspectos, os eletrodos são sequencialmente ativados e desativados tal que em pelo menos um tempo no procedimento, todos os eletrodos estejam desativados. Em aspectos adicionais, os eletrodos são sequencialmente ativados e desativados tal que em pelo menos um tempo no procedimento, todos os eletrodos estejam ativados.
[0032] Os aspectos descritos acima não são necessariamente mutuamente exclusivos. Dois ou mais dos aspectos descritos acima podem ser combinados.
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11/40
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0033] Os detalhes de uma ou mais implementações do assunto objeto descrito neste relatório descritivo são apresentados nos desenhos anexos e na descrição abaixo. Outros traços e aspectos do assunto objeto tornar-se-ão evidentes a partir da descrição, dos desenhos, e das reivindicações aqui apresentadas.
[0034] A FIG. 1 ilustra uma modalidade de um circuito de comutação independentemente aterrado configurado para ativar pares de eletrodos um depois do outro usando-se fototransistores múltiplos acionados por um circuito integrado contador. O circuito de comutação independentemente aterrado é usado em um método de estimulação de pulso curto interseccional (ISP) (isto é, uma abordagem de estimulação elétrica cerebral não invasiva).
[0035] A FIG. 2 ilustra que a estimulação de pulso curto interseccional (ISP) pode espacialmente focalizar campos induzidos. A FIG. 2A é um desenho modelo de neurônio integrado-e-deflagrado avariado para demonstrar o conceito de estimulação ISP. A FIG. 2B ilustra um protocolo experimental para medir a eficácia de ISP. Suportes plásticos de eletrodo impressos 3D foram acoplados aos ossos temporais bilateralmente com cinco eletrodos de gel de cada lado. Os pares de eletrodos foram programados para alvejar os feixes de ISP (linhas pretas de interseção) no hemisfério esquerdo ou no direito durante 500 ms cada, intercalados pelos períodos de controle não estimulados. Cada par de eletrodos foi pulsado sequencialmente durante 2,5 ps. Os eletrodos de registro extracelular foram avançados para a região CAI do hipocampo em ambos os lados nos pontos focais teóricos das estimulações (círculos), e a atividade dos neurônios nos locais alvejados foi registrada durante a estimulação. A FIG. 2C ilustra a atividade de dois neurônios de exemplo registrados extracelularmente pelos eletrodos de silício enquanto ISP foi aplicado. Os neurônios foram quase seletivamente sincronizados (coluna esquerda) ou inibidos (coluna direita) pelo ISP
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12/40 ipsilateral como mostrado pelos seus histogramas de tempo de periestímulo (paneis de topo) e plotagens de varredura (painéis do meio). O registro livre de artefato da atividade neuronal durante ISP permitiu a isolação confiável de atividades unitárias isoladas como mostrado pelos autocorrelogramas durante a estimulação e as formas de onda de pico idênticas durante os períodos de estimulação e controle. As FIGS. 2D e 2E ilustram 7,6 ± 3,78 vs 2,1 ± 0,59 e 0,59 ± 0,2 vs 0,35 ± 0,15 das faixas de estímulo normalizadas de neurônios sincronizados (FIG. 2D, n = 18 dos 47) e suprimidos (FIG. 2E, n = 7 dos 47), demonstrando os efeitos lateralizados da estimulação ISP.
[0036] A FIG. 3 ilustra que correntes fracas não modulam a atividade ou comportamento da rede em sujeitos humanos. As FIGS. 3A e 3B ilustram o efeito da estimulação de 2 mA de ISP nos potenciais visualmente evocados e tempo de reação, respectivamente. Observe as formas de onda similares nas sessões de controle e estimuladas (TES) (FIG. 3A, P = 0,33; n = 18 sessões em 2 sujeitos). A FIG. 3B ilustra que o tempo de reação (pressionar a tecla) depois de um estímulo de bipe não foi afetado pela estimulação de couro cabeludo (P > 0,05 para todas as condições, n = 100 testes por condição, 3 sujeitos). A FIG. 3B ilustra a estimulação de ISP focalizada no hemisfério esquerdo (foco esquerdo) e hemisfério direito (foco direito). A FIG. 3C ilustra que 2 mA de tDCS não afetou a frequência ou amplitude alfa (olhos fechados). Painel esquerdo: sessão de exemplo; painel direito: média da amplitude alfa nos condutores occipitais (P = 0,68, n = 22 sessões em 2 sujeitos). A FIG. 3D ilustra que 2 mA de tDCS aplicados através de eletrodos de esponja de 10 xlO cm não tiveram nenhum efeito sobre as respostas evocadas visuais de estado constante de 17 Hz. Observe a similaridade de formas de onda de resposta médias (painel no topo esquerdo que ilustra as sessões estimuladas e de controle), e espectros de energia idênticos (painel no fundo esquerdo). Para testar se a radiação eletromagnética da tela seria responsável pela similaridade, as medições foram repetidas bloqueando-se a
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13/40 vista com uma cartolina (controle em branco; TES em branco: controle sem nenhum estímulo visual). A raiz quadrada média da potência (painel no topo direito) e densidade espectral da potência a 17 Hz (painel no fundo direito) não mostraram nenhuma diferença significante (P = 0,62, n = 24 sessões; 2 sujeitos).
[0037] A FIG. 4 ilustra que a estimulação com ISP de alta intensidade do couro cabeludo fasicamente modula a oscilação cerebral em andamento em sujeitos humanos. A FIG. 4A mostra cinco testes de exemplo consecutivos de registros de EEG demonstrando aumento da amplitude alfa para a estimulação ISP de alta intensidade. As sinusóides cinza indicam o período do estímulo de ISP com uma amplitude aumentando-diminuindo. A FIG. 4B mostra a modulação de fase da amplitude alfa pela estimulação de ISP para a sessão inteira dos mesmos sujeitos como mostrado em a, mostrando o aumento de amplitude alfa dependente da intensidade (fases através da média são testadas em n = 45 testes contra a condição de 0 mA, P < 0,005 para 6 e 7,5 mA). Observe que a modulação de fase alternada dos sinais de EEG derivados dos hemisférios esquerdo e direito nas intensidades de 6 e 7,5 mA. Os mapas de intensidade mostram as amplitudes alfa médias dependentes de fase. A FIG. 4C mostra que uma análise de população para os hemisférios esquerdo e direito, respectivamente, revelou um efeito dependente da intensidade. As amplitudes alfas nos picos e vales de estímulo foram geralmente inalteradas para as intensidades de estímulo abaixo de 4,5 mA. Em resposta às correntes anódicas no mesmo hemisfério, a modulação fásica foi significante a 4,5, 6 e 7,5 mA. Em resposta à estimulação catódica no hemisfério contralateral, efeitos significantes foram observados apenas a 7,5 mA (hemisfério direito) ou 6 e 7,5 mA (hemisfério esquerdo) (n = 1025 testes de 18 sujeitos, todas as intensidades testadas contra a condição de 0 mA).
[0038] A FIG. 5 explica que os pares de estimuladores simultâneos múltiplos não focalizam os gradientes elétricos intracerebrais. A FIG. 5
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14/40 ilustra um esquemático de circuito equivalente para a aplicação de pares de estimulação independente múltiplos em um arranjo interseccional ativado simultaneamente, lembrando a radiocirurgia com raios gama. Observe que devido ao meio condutivo comum, as correntes dos dois estimuladores acoplam em série, imitando o efeito de um par de eletrodos de superfície grande e/ou intensidade de estímulo aumentada, mas elas não atingem a seletividade espacial.
[0039] A FIG. 6 ilustra que as oscilações cerebrais endógenas são moduladas pela estimulação ISP. A FIG. 6A ilustra sinais de EEG filtrados em faixa alfa registrados pelos condutores occipitais bilateralmente (painéis esquerdos). Observe que a fase e amplitude de ondas variam sob as condições de estímulos de controle e ISP (2 mA e 9 mA), sugerindo que os traços são substancialmente livres de artefatos elétricos comuns. O intervalo de picos de correlogramas cruzados também é similar sob as condições de estímulos de controle e ISP. As frequências instantâneas dos traços de EEG dos dois hemisférios variam de evento para evento. Observe que os artefatos induzidos pela estimulação são esperados ter razões constantes de fase e amplitude em todas as posições de registro. A FIG. 6B ilustra que o aumento induzido pela estimulação de ISP de potência alfa foi estável por todo o período de registro, como mostrado pelos valores similares durante a primeira e segunda metades das sessões de estimulação longa de sete minutos. A FIG. 6C ilustra exemplos representativos de que o acoplamento de amplitude de frequência revela modulação de fase de estímulo da amplitude de ondas alfa.
DESCRIÇÃO DETALHADA DE VÁRIAS MODALIDADES
[0040] Antes de voltar para as figuras, que ilustram as modalidades exemplares em detalhes, deve ser entendido que o presente pedido não é limitado aos detalhes ou metodologia apresentados na descrição ou ilustrados nas figuras, também deve ser entendido que a terminologia é apenas para o propósito de descrição e não deve ser considerada como limitante.
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[0041] Referindo-se às figuras no geral, um sistema e método para aplicar corrente em múltiplos locais no couro cabeludo/crânio/cérebro é descrito nas modalidades abaixo. O sistema ou método descrito nas modalidades abaixo podem ser usados em procedimentos de estimulação elétrica não invasivos, onde eletrodos são epicutâneos ou em procedimentos de estimulação elétrica minimamente invasivos, onde eletrodos são subcutâneos ou em um modo invasivo, onde os eletrodos são colocados dentro ou sob o crânio No geral, o sistema inclui uma pluralidade de eletrodos arranjados em múltiplos locais no couro cabeludo/crânio/dura/cérebro de um paciente, onde os eletrodos são conectados a uma ou mais fontes de sinal. O sistema e métodos incluem a estimulação elétrica transcraniana que utiliza as propriedades capacitivas das membranas de célula neuronal para implementar um mecanismo integrador de carga, que temporalmente integra o efeito de pulsos elétricos múltiplos independentes, sequenciais liberados através de dois ou mais eletrodos. Os eletrodos podem estar presentes em grupos de eletrodos compreendidos de dois ou mais eletrodos que são ativos ao mesmo tempo em um modo que os membros (isto é, eletrodos) do grupo de eletrodos estão em níveis de potencial diferentes (isto é, há uma diferença de voltagem gerada entre membros dos grupos de eletrodos). Em alguns aspectos, um par de eletrodos refere-se a pelo menos dois eletrodos configurados tal que um ou mais eletrodos são fisicamente conectados temporariamente ou constantemente a um polo de qualquer fonte de corrente ou voltagem, enquanto que ao mesmo tempo um outro um ou mais eletrodos são conectados ao outro polo. Embora um grupo de eletrodos possa se referir a um par de eletrodos (isto é, dois eletrodos), em outros exemplos, um grupo de eletrodos pode ser compreendido de qualquer número de eletrodos (por exemplo, três, quatro, cinco, seis, etc.). Por exemplo, em um tripleto, o grupo de eletrodos é compreendido de três eletrodos que são ativos ao mesmo tempo em um modo que todos os três eletrodos estejam em um nível de potencial
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16/40 diferente ou dois deles estejam no mesmo nível de potencial, enquanto que o terceiro deles está em um nível diferente. O sistema e método descrito nas modalidades abaixo envolve a estimulação elétrica por intermédio da pluralidade de eletrodos que utilizam as propriedades capacitivas de membrana neuronal e/ou de células gliais para implementar um mecanismo integrador de carga, que temporariamente integra o efeito de pulsos elétricos múltiplos independentes, sequenciais liberados através de um grupo de eletrodos compreendidos de dois ou mais eletrodos.
[0042] O sistema e método reduz os efeitos colaterais periféricos indesejados nas áreas fora do foco, enquanto mantém alta eficácia no foco desejado. Em particular, o sistema e método aumenta a magnitude dos campos intracerebrais em um volume cerebral alvo circunscrito com técnicas não invasivas ou minimamente invasivas. Devido às restrições que derivam das propriedades de campos elétricos, pares de estimulação simultânea múltiplos sobre um meio condutivo comum não podem manter as propriedades espaciais dos campos gerados pelos pares individuais. Assim o efeito integral de prover pares de estimulação simultânea múltiplos é difuso. O sistema e método do presente pedido usa estimulação de pulso curto interseccional para liberar pulsos de alta intensidade (por exemplo, acima de 5 mA), embora muito curtos de localização de eletrodo múltiplo, e utilizam o mecanismo de integração de carga das membranas de célula neuronal que percebem impulsos elétricos repetitivos, rápidos (por exemplo, >1 kHz) como um estímulo integrativo contínuo suave. Visto que cada eletrodo é ativo apenas durante um curto ciclo de trabalho, a corrente integrativa (“aparente”) percebida pela pele sob cada eletrodo é distribuída entre os múltiplos pares de eletrodos.
[0043] Referindo-se à FIG. 1, um exemplo de um sistema inclui doze eletrodos (seis pares) e um circuito de comutação independentemente aterrado. Os eletrodos são arranjados sobre uma superfície externa de um
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17/40 couro cabeludo de paciente ou do crânio tal que os eixos conectando grupos de eletrodos (por exemplo, pares de eletrodos) ou os eixos dos campos elétricos gerados intersectem em um ou mais pontos focais predeterminados (ver a FIG. 2B, que ilustra 5 pares de eletrodos e um ponto focal representado por um círculo). O circuito de comutação independentemente aterrado é programado para ativar e desativar sequencialmente grupos de eletrodos tal que em qualquer tempo dado em um tratamento, um subconjunto dos eletrodos é ativado (isto é, pelo menos um eletrodo é ajustado a nível de potencial diferente do que outros membros do mesmo grupo de eletrodos). Por exemplo, o subconjunto pode ser um grupo de eletrodos incluindo dois ou mais eletrodos. Os grupos de eletrodos não são mutuamente exclusivos, e um eletrodo pode pertencer a um ou mais grupos de eletrodos. Por exemplo, em um caso em que haja três eletrodos, eletrodos 1 a 6, em um tempo tl no procedimento, os eletrodos 1 e 2 (isto é, o Grupo 1) podem estar ativados. Em um tempo t2 no procedimento, os eletrodos 2 e 4 (isto é, o Grupo 2) podem estar ativados. No grupo de eletrodos, pelo menos um eletrodo está em um nível de potencial diferente do que o outro eletrodo. Os eletrodos remanescentes podem estar no equipotencial ou cada um pode estar em um nível de potencial diferente do que o pelo menos um eletrodo. Todos os grupos de eletrodos disponíveis estão completamente desligados dentro de um período de tempo menor do que uma constante de tempo da membrana neuronal e/ou glial. A constante de tempo da membrana neuronal e/ou da célula glial é uma medição de quão rapidamente a membrana neuronal e/ou a célula glial repolariza depois de uma injeção de corrente de amplitude e duração fixas. Em outras palavras, a constante de tempo da membrana neuronal e/ou glial é uma medição de quão rapidamente o nível potencial de transmembrana da membrana neuronal e/ou da célula glial decai para l/e° (-37%) da mudança máxima no potencial de transmembrana causado por uma injeção de corrente de amplitude e duração fixas, comparado com o potencial
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18/40 de transmembrana no repouso. A constante de tempo é uma função da resistência e capacitância da membrana, onde resistência se refere ao tipo e número de canais iônicos. A constante de tempo da membrana neuronal e/ou da célula glial varia através dos tipos de célula de neurônio, mas no cérebro in vivo a mesma pode transpor uma ordem de magnitude de 10 ms, por exemplo, de 1 a 100 ms, preferivelmente 5 a 40 ms, e ainda mais preferivelmente de 10 a 40 ms. Em um exemplo, a constante de tempo da membrana neuronal pode ser de aproximadamente 10 ms, e todos os grupos de eletrodos disponíveis podem ser comutados em menos do que um milissegundo. Em qualquer momento, os eletrodos não usados (isto é, desativados) são eletricamente desacoplados do circuito de estimulação para evitar desviar o gradiente elétrico gerado pelos eletrodos ativos conectados. A operação do sistema está descrita em mais detalhes abaixo.
[0044] O sistema usa interruptores múltiplos independentemente aterrados (por exemplo fototransistores) acionados por um circuito de comando (por exemplo, um circuito integrado contador). Como aqui usado, o termo “comutador independente de terra” se refere a qualquer componente configurado para conectar ou desconectar duas ou mais linhas de sinal. Em um exemplo, o sistema usa quatro interruptores independentemente aterrados em um “bloco” para preservar a condutância bidirecional para a estimulação bipolar. Em um exemplo em que os interruptores independentemente aterrados são fototransistores, cada polo de eletrodo é conectado a uma conexão de coletor-emissor de dois fototransistores conectados em série. O coletor do primeiro fototransistor é conectado ao cátodo, e o emissor do segundo fototransistor é conectado ao anodo de dois diodos (por exemplo, diodos de Schottky). O outro polo dos diodos é conectado junto com um polo do gerador de estímulo. Desta forma a faixa positiva da forma de onda do estímulo é conduzida através do primeiro par de diodo-transistor enquanto o segundo diodo bloqueia a condução para o segundo transistor. Para a faixa
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19/40 negativa, a condução acontece de maneira oposta: o segundo bloco de diodotransistor é condutor, enquanto o primeiro bloco de diodo-transistor tem alta resistência. Para o outro polo de estímulo o mesmo circuito é repetido. As partes de LED dos quatro fototransistores pertencentes a um par de eletrodos estimuladores são ativadas simultaneamente pela saída de um circuito integrado contador que é acionado por qualquer um dos geradores de relógio regulares (por exemplo, qualquer microchip programável, cronômetro 555, etc.). Cada saída do contador pode acionar um bloco de comutação de quatro transistores-dois diodos, correspondendo a um par de eletrodos de estimulação. O conceito também pode ser realizado com qualquer outro dos interruptores bipolares independentemente aterrados, e dos locais dos eletrodos na cabeça, o padrão de designações de grupo de eletrodos e a sua sequência de ativação sendo determinados com respeito às variações individuais dos sujeitos, e a localização da área a ser alvejada. O gerador de estímulos pode ser qualquer gerador de estímulos externo independentemente aterrado.
[0045] O lado estimulador dos circuitos consiste de componentes completamente passivos, independentemente aterrados, que não influenciam o caráter flutuante do gerador de estímulo usado. O lado contador do circuito contém apenas componentes de baixa potência em níveis de voltagem baixos, e assim, pode ser operado pelas baterias comercialmente disponíveis (isto é, o lado contador do circuito não requer uma fonte de energia de alta potência). Nos blocos de comutação que não estão ativos devido ao nível de voltagem baixo nas pernas contadoras correspondentes, os fototransistores estão no estado de alta resistência. Assim, os eletrodos estimulantes acoplados podem ser considerados eletricamente desconectados. Qualquer forma de onda arbitrária tendo uma frequência predeterminada pode ser transmitida como o estímulo, que permite que o sistema/método seja usado em qualquer tipo de estimulação elétrica (por exemplo, corrente contínua, corrente alternada ou
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20/40 ruído aleatório).
[0046] No sistema, uma pluralidade de grupos de eletrodos de superfície pequena é usada, como oposto aos eletrodos de esponja grandes. Como aqui usado, “eletrodo de superfície pequena” se refere a um eletrodo dimensionado para permitir a colocação de um número desejado de eletrodos, em particular, um mínimo de três pares, na superfície craniana em um arranjo que deixe espaço suficiente entre os pares para evitar curto circuito. Preferivelmente, um mínimo de cinco a seis pares de eletrodos é usado. Eletrodos pequenos podem incluir eletrodos menores do que 5 por 5 cm, diâmetro de 5 cm ou área menor do que 20 cm2. Por exemplo, cinco a seis pares de eletrodos de superfície pequena de 2 cm por 2 cm podem ser colocados sobre um plano. Como aqui usado “eletrodo de esponja grande” se refere a uma configuração de eletrodo (um par) ou configurações de três eletrodos tendo um tamanho de 5 a 10 cm por 5 a 10 cm, por exemplo, 5 cm por 5 cm ou 10 cm por 10 cm ou tamanhos comparáveis. Os eletrodos de esponja são práticos para uso transcutâneo, visto que eles facilmente pegam o formato da cabeça por debaixo. Para aplicações subcutâneas (implantadas), outros tipos de eletrodo são adequados (por exemplo eletrodos de placa epidural, eletrodos eletrocorticográficos flexíveis, eletrodos de superfície metálica depositados sobre substratos poliméricos flexíveis, eletrodos de rosca metálica que penetram a parte compacta do crânio, etc.). Os eletrodos são alinhados tal que os eixos virtuais determinados por estes membros de eletrodo dos grupos que são ajustados a níveis de potencial diferentes durante a estimulação cruzem entre si em um ponto focal predeterminado, em um plano ou em três dimensões (ver a FIG. 2B). Em um exemplo, 6 a 8 pares de eletrodos são usados. Usar 6 a 8 pares de eletrodos causa uma queda teórica de 6 a 8 vezes na intensidade aparente na pele imediatamente abaixo de cada eletrodo se os pares de eletrodos estiverem localizados longe o suficiente um do outro (isto é, uma distância que impeça os pares de eletrodos de se tocarem
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21/40 uns aos outros e curto circuito). Entretanto dentro do cérebro, em locais onde a atividade de todos dos pares de eletrodos está presente, a corrente aparente é mais alta, atingindo a intensidade de campo de 1 mV/mm desejada.
[0047] A FIG. 2A demonstra o princípio da estimulação de pulso curto interseccional (ISP) espaço-temporalmente rotativo para espacialmente focalizar o efeito de estimulação elétrica transcraniana (TES). A corrente de estímulo é liberada sequencialmente através de três pares de eletrodos independentes gerando um padrão de gradiente intracerebral continuamente mudando. As membranas de célula neuronal podem integrar estes padrões devido à sua constante de tempo de membrana relativamente lenta (aproximadamente 10 ms). Consequentemente, os neurônios na seção transversal dos eixos de fluxo de corrente estão acumulando os efeitos de sublimiar individual de todos os estímulos, e tomam-se mais fortemente sincronizados do que os neurônios localizados fora do foco. O método assume um mecanismo de integração de carga com o tempo, aqui exemplificado por um modelo de neurônio integrado e excitado avariado simplificado. Uma vantagem adicionada de pulsos rápidos (isto é, pelo menos uma ordem de magnitude mais curtos comparados com o intervalo de amostragem de registros neuronais simultâneos, por exemplo ciclo de trabalho de 2,5 a 10 ps com pausa de 5 a 50 ps, dependendo do número de pares de eletrodos) é que a sua frequência alta apenas minimamente afeta os registros elétricos simultâneos de potenciais de campo locais (LFP) ou picos neuronais (1 Hz a 5 kHz; amostragem de 20 kHz) e não satura os amplificadores de registro acoplados à corrente alternada mesmo em intensidades relativamente altas.
[0048] Para testar um prognóstico modelo de efeito focal em ratos, pulsos de corrente foram liberados em uma maneira assimétrica através de cinco geradores de corrente isolados independentemente programáveis, que foram conectados a uma tira de eletrodo de gel impressa em 3-D colada à superfície do osso temporal (ver a FIG. 2B). Durante os registros in vivo de
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22/40 atividade unitária extracelular na região CAI hipocampal, a configuração bipolar transcraniana alternou. Ver a FIG. 2B na qual foi incluída uma sequência de sucessão de 500 ms de pulso rotativos rápidos focalizados no hemisfério esquerdo e 1.000 ms desligado, seguido pela mesma sequência focalizando no hemisfério direito). A eficácia da estimulação de ISP no sincronismo espacialmente alvejado de atividade unitária isolada é ilustrada nos dois neurônios de exemplo (FIG. 2C), que aumentaram e diminuíram as suas taxas de estimulação, respectivamente, dependendo do hemisfério alvejado pela estimulação ISP. Devido aos pulsos de estimulação de duração muito curta, séries de picos unitários isolados não foram contaminados pelo ruído elétrico como mostrado pelas formas de onda de pico similares e autocorrelogramas de pico durante a estimulação e períodos livres de estimulação (FIG. 2C). No todo, o efeito de focalização de corrente de ISP, usando apenas três dipolos rotativos, resultou em uma razão de aproximadamente 2 para 1 de ganho de excitação entre “feixes” de focalização dos hemisférios esquerdo e direito como medido pelas probabilidades de ocorrência de pico (FIG. 2D; 7,6 ± 3,78% vs 2,1 ± 0,59% de aumento; P < 0,005 para n = 18 excitado e 0,59 ± 0,2% vs 0,35 ± 0,15% de diminuição; P < 0,05 para n = 7 suprimido dos 47 neurônios registrados em 4 ratos; o teste dos postos sinalizados de Wilcoxon). Em outras palavras, a técnica ISP permite gerar campos elétricos aparentemente espacialmente concentrados (do ponto de vista neuronal, não fisicamente) para seletivamente controlar a atividade também nas estruturas subcorticais e registro simultâneo de atividade elétrica.
Sincronismo de atividade de rede cerebral humana pelo ISP
[0049] As medições de campo elétrico direto realizadas em cadáveres humanos indicaram que correntes de aproximadamente 5 mA aplicadas ao couro cabeludo são necessárias para atingir o gradiente de voltagem intracerebral desejado (~1 mV/mm), que foi mostrado em outros
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23/40 experimentos ser minimamente requerida para alterar instantaneamente e reprodutivamente as redes cerebrais. Para testar este prognóstico, potenciais visuais e tempo de reação evocados para os estímulos auditivos foram comparados em sujeitos saudáveis usando tanto o método ISP (FIGS. 3a e 3b) quanto espectros de potência de atividade cerebral espontânea, e arraste rítmico de redes visuais (potenciais visuais de estado constante evocados) usando o método tDCS tradicional (com eletrodos tipo esponja epicutâneos pequenos ou grandes; FIGS. 5c e 5d, respectivamente). No método tDCS tradicional, dois eletrodos tipo esponja são colocados sobre o couro cabeludo nos dois lados da cabeça, e corrente contínua é aplicada através dos eletrodos, usualmente em uma corrente de 2 mA de intensidade. Um efeito significante de estimulação transcutânea não foi observada com corrente de 2 mA em nenhum destes experimentos. Os sujeitos ocasionalmente relataram percepção de fosfenos (“centelhas” visuais) no início ou recuo de estimulação. Estes resultados negativos devem ser contrastados com a eficácia de estimulações mais fortes subsequentes nos padrões de rede.
[0050] Outros experimentos foram realizados em 19 sujeitos saudáveis usando correntes de até 7,5 mA de estimulação ISP (FIG. 1). Um arranjo circular de 12 eletrodos de estimulação epicutânea (seis de cada lado) foi colocado em tomo da cabeça. Cada sítio de estimulação consistiu de um quadrado de esponja embebida em solução de NaCl a 0,9% conectado à malha de cobre de 2 x 3 cm. O EEG de couro cabeludo foi monitorado por uma montagem de 2 sítios (P3, P4). Em cada sessão, um registro de linha de base de um minuto foi seguido por um trem de sinusóides 1-Hz com intensidade crescente e decrescente (0, 1,5, 3, 4,5, 6, 7,5, 6, 4,5, 3, 1,5, 0 mA) durante 12 segundos, repetido 60 vezes para cada sujeito, e uma sessão de recuperação de um minuto adicional. O artefato de estimulação gerado pela onda moduladora de 1 Hz dos pulsos de alta frequência foi removido por uma subtração fora de linha de uma média móvel deflagrada pelo estímulo. O sinal
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24/40 removido o artefato preservou os traços principais da atividade cerebral de controle não estimulada, como demonstrada pelos correlogramas cruzados de pico não zero (isto é independente de fase) e as frequências instantâneas fracamente correlacionadas na faixa alfa entre os dois canais de EEG (FIG. 6A).
[0051] Um estímulo de 4,5 mA ou mais alto a 1 Hz induziu vários efeitos subjetivos, incluindo um nível subjetivamente tolerável de sensação de formigamento e queimadura da pele. No início e especialmente na sensação dos fosfenos deflagrados pela estimulação. A sensação subjetiva de movimento da cabeça e luz oscilando horizontalmente no campo visual na frequência da estimulação foi consistentemente relatada embora os olhos estivessem fechados e o teste fosse realizado em semiescuridão. A sensação de uma fonte de ruído móvel no plano horizontal a 1 Hz foi presente em alguns sujeitos nas intensidades mais altas. Nas intensidades altas, cada sujeito relatou a sensação de “gosto metálico” na boca. Todos os efeitos subjetivos foram mais fortes no começo da estimulação e atenuados, mas não desapareceram, durante o curso de estimulação. Nenhum efeito secundário subjetivo ou objetivo foi relatado depois do término da estimulação. A FIG. 4A está mostrando cinco repetições consecutivas da estimulação longa de 12 segundos em um sujeito. Sinais EEG filtrados de 12 a 16 Hz (ritmo alfa, atividade cerebral endógena) dos hemisférios esquerdo e direito (traços coloridos) tiveram um aumento evidente na amplitude apenas quando a estimulação de ISP estivesse atingindo altas amplitudes (traços cinzas).
[0052] A modulação da fase TES da amplitude de ondas alfa foi visível no sinal filtrado em intensidades de ISP altas (6 e 7,5 mA; FIGS. 4a e 4b). A modulação de LFP foi presente em ambos hemisférios e alternados em fase, devido à mudança da direção de corrente anódica-catódica (comparar as épocas nas FIGS. 6a e 6b). Para as estatísticas de grupo, as amplitudes alfas médias em torno do pico de estímulo (-135 a -45°) e em tomo da depressão
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25/40 do estímulo (45 a 135°) foram medidos separadamente em P3 e P4 em cada intensidade de corrente. A modulação significante da amplitude LFP pela fase TES foi observada em intensidades de corrente de 4,5, 6 e 7,5 mA em cada hemisfério quando a direção de corrente preferida foi aplicada (FIG. 4C).
[0053] Para uma análise mais detalhada, as seguintes etapas de corrente (tACS) de estimulação ISP foram usadas em três sujeitos adicionais durante sete minutos cada: 0, 2, 4,5, 7 e 9 mA. Nenhum efeito significante sobre a potência de ritmo alfa foi observado em 2 mA ou 4,5 mA (P > 0,05; 7 e 5 sessões, respectivamente), exceto em um sujeito com cabelo curto a 4,5 mA (P < 0,05). A 7 mA e 9 mA, a potência alfa aumentou significantemente em cada sujeito (P < 0,05; 11 e 5 sessões, respectivamente). A potência alfa variou como uma função das fases de TES para 4,5, 7 e 9 mA. Para examinar se os relatos subjetivos de habituação para a estimulação podem ser explicados por um efeito decrescente na atividade da rede, a potência alfa aumentada na primeira e segunda metades dos períodos de estimulação de 7 minutos foram comparadas. Nenhuma mudança sistemática na potência alfa ou qualquer outra parte do espectro de EEG através da estimulação contínua (FIG. 6B) foi descoberta que explicaria a habituação subjetiva.
[0054] A excitabilidade neuronal é amplamente determinada pelas condutâncias iônicas realizadas pelos potenciais pós-sinápticos induzidos por neurotransmissor. Entretanto, os neurônios também podem sentir campos elétricos. Por causa da natureza aditiva dos dois mecanismos polarizantes, teoricamente nenhum “limiar de efeito mínimo” do campo elétrico induzido existe. Quando um neurônio está perto de emitir um pico, quantidades muito pequenas de campos podem polarizar o limiar de pico. Assim, quando a Vm de um neurônio é conhecida, campo forçado muito fraco, mas perfeitamente cronometrado pode maximizar a resposta do neurônio. Ritmos cerebrais endógenos são como uma montanha russa, existem fases ‘ascendentes’ quando os neurônios são excitáveis, e fases ‘descendentes’ do ritmo quando
Petição 870200000328, de 02/01/2020, pág. 32/59 / 40 são suprimidos e é o mais difícil fazer com que eles se tomem ativos. Como aqui usado, “perfeitamente cronometrado” se refere ao momento quando o neurônio é o mais excitável, isto é, é o mais despolarizado pelas entradas endógenas (outros neurônios). Experimentos in vitro mostraram que acoplar um campo oscilante para a oscilação intracelularmente gerada pode ser eficaz com gradiente tão pequeno quanto 0,2 mV/mm. Entretanto, para exercer um impacto confiável e reprodutível em qualquer momento arbitrário nas redes locais, o comportamento de descarga de pelo menos uma fração de neurônios com alvos comuns deve ser temporalmente coordenada por algum mecanismo. Os registros intracelulares in vivo revelaram que os campos elétricos tão fracos quanto 1 mV/mm podem exercer efeitos mensuráveis sobre os picos. Entretanto, várias vezes mais correntes foram necessárias para afetar os ritmos de rede nativa, provavelmente porque o campo aplicado tem que competir com a influência dos membros grandes não afetados da rede oscilante. Para colocar tais campos forçados fracos em perspectiva, neurônios coerentemente ativos durante as operações fisiológicas podem gerar gradiente de aproximadamente 2 a 4 mV/mm através da camada piramidal CAI durante as oscilações teta no hipocampo e durante oscilações lentas no neocórtex. Campos intrinsecamente gerados podem exceder 10 mV/mm localmente durante as ondas agudas fisiológicas e durante a atividade epiléptica estes valores podem aumentar uma ordem de magnitude.
[0055] E importante enfatizar que a despeito da cobertura relativamente ampla do volume cerebral com eletrodos de registro múltiplo, a descoberta do limiar mais baixo absoluto de campos induzidos não é direto. As exigências de afetar alguns neurônios ocasionalmente versus eficazmente e consistentemente polarizar circuitos neuronais (que é requerido em algumas aplicações por exemplo, confiavelmente terminar convulsões epilépticas tão rapidamente quanto possível) são diferentes. Dados os caminhos complexos de propagação de corrente no cérebro e a importância da geometria neuronal
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27/40 nos campos da sensação, a ausência de um efeito em qualquer experimento não pode ser considerada como evidência para ausência de efeitos sobre uns poucos neurônios. Se tais efeitos fracos podem ter efeitos benéficos ou deletérios sobre a função cerebral pode apenas ser determinado pelos registros alvejados e medidas comportamentais adicionais.
[0056] Embora os métodos computacionais tenham se tomado crescentemente sofisticados ao longo dos anos, a escassez de dados experimentais toma a justificativa de modelos difícil. Embora as medições subdurais possam ser úteis, elas medem campos tangencialmente à superfície cortical, ao passo que os gradientes de voltagem maiores são orientados ortogonais à superfície cortical. Usando eletrodos de estimulação e eletrodos de registro múltiplo no couro cabeludo, cranianos e epidurais, a propagação tridimensional de campos elétricos tanto em roedores quanto em cadáveres humanos foram recentemente quantificados pelos inventores. As descobertas dos inventores confirmam a natureza amplamente ôhmica da propagação de corrente no cérebro, crânio e no tecido mole circundante. O couro cabeludo, tecido subcutâneo e músculos funcionam como um desvio eficaz, resultando em pelo menos 50% de redução da propagação de corrente. A resistência do crânio atenua o fluxo da corrente adicionalmente por outros 20 a 30%, dependendo da espessura craniana. Dada a importância destes fatores atenuantes, a quantidade de tecido mole, cabelo e espessura craniana deve ser levada em conta na estimativa da corrente eficaz que atinge o cérebro, e a variação destes fatores sozinha pode explicar a grande variabilidade individual da eficácia da estimulação elétrica transcutânea.
[0057] O conceito de focalizar a intensidade nos volumes circunscritos de tecido é bem estabelecido pelas técnicas radiológicas tais como radiocirurgia estereotática craniana. Ao contrário da radiação, campos elétricos simultaneamente aplicados não podem ser focalizados por causa do meio condutivo comum. Ao invés, o ISP explora a propriedade de integração
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28/40 temporal da membrana neuronal (isto é, a constante de tempo da membrana de neurônios a ~ 10 ms), aplicando-se campos curtos e campos sequenciais mudando de modo espacialmente rápido para estabelecer a seletividade espacial. Usando ISP, a integral mais alta de carga de transmembrana nos neurônios se desenvolve onde ‘feixes’ de campos elétricos múltiplos sucessivamente induzidos intersectam. Quanto mais ‘feixes’ são usados, menor o efeito adverso nas outras áreas atravessadas pelos ‘feixes’. Usando apenas três dipolos rotativos em ratos, foi demonstrado que os pulsos curtos sequenciais aplicados transcranianamente foram capazes de focalizar campos elétricos em um hipocampo suficientemente de modo que as montagens alvejando os dois hemisférios seletivamente ativaram (ou suprimiram) a deflagração de neurônio único.
[0058] Os artefatos negligenciáveis produzidos pela técnica ISP permitiu a examinação direta do impacto da estimulação do couro cabeludo sobre as ondas cerebrais em voluntários humanos. Em linha com o prognóstico dos experimentos em cadáver e os campos ‘mínimos’ estimados (~1 mV/mm) em roedores para afetar a atividade de rede, a potência alfa nas áreas occipitais foi afetada começando em 4,5 mA e efeitos compatíveis em cada sujeitos foram mostrados em correntes de > 7 mA, incluindo a modulação da amplitude de potência alfa como uma função da fase do campo cíclico de 1 Hz.
Medições em Ratos
[0059] Ao todo 16 ratos Long-Evans fêmeas (350 a 450 g) foram implantados com eletrodos estimulantes de registro e transcranianos feitos de encomenda sob anestesia de uretano (1,3 a 1,5 g/kg, i.p.) para os experimentos de registro extracelular. Depois da indução de anestesia atropina (0,05 mg/kg, s.c.) foi administrada para reduzir a salivação, e a temperatura retal foi mantida constante de 36 a 37°C com um controlador de temperatura DC (TMP-5b; Supertech). Os estágios de anestesia foram mantidos pela
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29/40 confirmação da falta de movimentos das vibrissas e reflexo nociceptivo. A pele da cabeça foi raspada e o pelo remanescente foi completamente removido usando-se creme depilatório.
Medição da seletividade espacial de estimulação ISP focalizado em ratos [0060] Duas tiras de estimulação projetadas de encomenda foram impressas em 3D e coladas nas superfícies dos ossos temporais bilateralmente. Cada uma das duas tiras simétricas (largura 13 mm, altura 3,3 mm e espessura da parede 0,7 mm) consistiu de 5 bolsas individuais que foram separadas uma da outra por 3,7, 2,2, 2,2 e 3,7 mm (FIG. 2B), e as suas superfícies medianas foram parecidas com a curvatura do osso temporal de um modelo 3D com base nos dados de MRI de um crânio de rato. As bolsas do meio foram posicionadas a 5,16 mm posterior da Bregma. Duas sondas de silicone foram implantadas a 5,16 mm posterior da Bregma e 4 mm lateral da linha intermediária, nas regiões CAI dos hipocampos em ambos os lados. A estimulação ISP foi realizada no modo controlado de corrente usando os dispositivos eletrônicos feitos de encomenda descritos abaixo.
Experimentos em sujeito humano
Métodos de estimulação
[0061] Eletrodos epicutâneos de estimulação de esponja para ISP foram preparados a partir de uma esponja 2 x 3 x 1,5 cm colada a uma malha de cobre de 2 x 3 cm, e colada a uma tira de borracha com as esponjas dentro, mantendo distâncias de aproximadamente 2,5 cm entre as esponjas. A tira de borracha com os doze eletrodos foi embebida em solução salina a 0,9% e suavemente apertada em tomo da cabeça. Em uma outra modalidade folhas de cobre flexíveis do mesmo tamanho como acima foram coladas sobre a superfície da ‘pele’ das esponjas, e as esponjas foram mantidas secas. A condutividade foi melhorada ainda em ambos os casos colocando-se gel de eletrodo entre as esponjas úmidas ou a folha de cobre e a pele. As formas de onda de estímulo sinusóides ou DC foram produzidas por um gerador de
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30/40 estímulos isolado, no modo de corrente constante ou modo de voltagem constante. Para as estimulações DC, os eletrodos Ag/AgCl comercialmente disponíveis (D = 10 mm) foram fixados ao couro cabeludo com gel de eletrodo e uma tira de borracha. Para as configurações de TES de eletrodo grande tradicional, eletrodos de esponja grandes 10 cm por 10 cm foram usados.
Paradigmas experimentais em sujeitos humanos
[0062] Todos os testes comportamentais foram realizados em semiescuridão em um ambiente sem ruído, seguindo um período de acomodação longo de 30 minutos. Os conjuntos de estímulos para potenciais visualmente evocados (VEP) e VEPs de estado constante foram desempenhados como um filme com 60 ou 50 quadros de velocidade. A taxa de atualização do monitor foi ajustada para casar com as taxas de reprodução. As mudanças de quadro foram monitoradas por um fotodiodo fixado à borda de topo direito do monitor, onde um quadrado preto-branco alternado marcou os quadros consecutivos. O sinal de fotodiodo foi registrado em paralelo com os sinais de EEG. O monitor foi posicionado aproximadamente de 15 a 20 cm em frente dos sujeitos para observar a tela com ambos os olhos. Para a estimulação VEP um padrão quadriculado invertido de tela inteira, 10 por 10 foi apresentado 1200 vezes. As inversões de quadriculado ocorreram a cada 500 ms. O estímulo de CEP de estado constante (também conhecido como multifocal) foi gerado com 5 setores concêntricos - por - 12 circulares (60 setores no total), seis segmentos no máximo visíveis simultaneamente. Cada estímulo foi apresentado durante 3 quadros, resultando em uma frequência de estimulação de 20 ou 16,6 Hz (para taxa de atualização de 60 e 50 Hz, respectivamente). 8000 estímulos foram apresentados em cada sessão. A estimulação tcTES foi alternadamente ligada e desligada a cada minuto durante a estimulação VEP e ssVEP. Para testar se a radiação eletromagnética do monitor foi captada pelos fios de EEG e, portanto, produziram respostas
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31/40 artefatuais tipo VEP nos sinais de EEG, os olhos do sujeito foram cobertos por uma cartolina, e as medições foram repetidas.
[0063] Para registrar a sincronização alfa cerebral, o sujeito foi instruído a relaxar com os olhos fechados, e prestar atenção na sua respiração. O efeito da estimulação elétrica sobre o tempo de reação foi medido instruindo-se os sujeitos a apertar um botão depois do aparecimento aleatório de sons de bip curtos, com a sua mãe esquerda ou direita. Os estímulos auditivos foram apresentados pelo menos 100 vezes para cada mão e combinação de hemisfério alvejado com ISP (400 estímulos por sujeito no total).
Dispositivos eletrônicos feitos de encomenda
Circuito de estimulação para a estimulação de pulso curto interseccional (ISP)
[0064] Para a abordagem da estimulação de ISP, os canais tanto positivos quanto negativos do gerador de estímulos foram conectados a fototransistores tipo TLP52-4 12-12 ‘normalmente fechados. A condutividade bidirecional, independentemente aterrada foi obtida da seguinte maneira. Dois fototransistores foram serialmente acoplados através do seu emissor e coletor, e o sinal de entrada do gerador de forma de onda foi alimentado tanto na extremidade emissora quanto na coletora do transistor duplo, através de dois diodos de Schottky, que permitiram fluxo de corrente apenas para o membro apropriado do dubleto, dependendo da polaridade do sinal. O segmento comum de dubleto de transistor foi conectado a um eletrodo de estimulação na cabeça. O mesmo circuito também foi construído para o outro polo do sinal. O sinal acionador comum para os lados de LED abriu todos os quatro transistores, mas devido aos diodos dois deles estavam sempre flutuando, enquanto que os outros dois fecharam o circuito através da cabeça. Seis de tais circuitos foram usados para os seis pares de eletrodos, formando seis quadrupletos (blocos) de transistores. Nos ratos, apenas três pares foram
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32/40 usados. Os blocos foram ativados em uma ordem pseudoaleatória pelos pulsos TTL gerados por um contador de Dezenas CD74HC4017 (Texas Instruments), acionado por um gerador de TTL de 100 kHz (ADG3051C, Tektronix).
[0065] Em uma realização alternativa para as sessões utilizando intensidades de ISP variáveis em sujeitos humanos, os fototransistores e diodos foram recolocados com comutadores analógicos de alta velocidade ADG412 (Analog Devices, Norwood, MA, USA) e os sinais TTL de controle foram gerados por um microcontrolador PIC18F4525 (Microchip, Chandler, AZ, USA) e isolado por isoladores digitais ADuM1400 (Analog Devices). Este último circuito também foi usado para os experimentos em ratos quando nós comparamos o efeito espacial de pulsos ISP e TES.
Análise de dados
[0066] Nos experimentos humanos, seis pares de eletrodos de estimulação de couro cabeludo foram usados, reduzindo a corrente local requerida em seis vezes. Na aplicação do método ISP, outros números de pares de eletrodos também podem ser usados, por exemplo, dois pares, três pares, quatro pares, cinco pares, sete pares ou oito pares. Embora possa ser benéfico maximizar o número de eletrodos usados, uma estimativa custobenefício deve ser feita, quanto maior o número de pares de eletrodos, mais focal é o efeito, mas devido às restrições de tamanho do crânio/couro cabeludo, um tamanho do eletrodo deve ser reduzido de modo a adaptar todos os eletrodos no crânio/couro cabeludo. Eletrodos menores podem causar efeitos colaterais maiores sobre a pele e/ou ser mais doloroso quando o paciente percebe o estímulo porque a densidade de corrente é maior. Ainda, as intensidades eficazes induziram efeitos adversos de pele e reações vestibulares. Embora fosse possível demonstrar o efeito direto de estimulação do couro cabeludo sobre as redes cerebrais, a separação de efeitos diretos e indiretos perifericamente mediados são de importância extrema no
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33/40 entendimento dos mecanismos terapêuticos potenciais de tDCS ou tACS. A etapa seguinte antes da técnica ISP é aumentar o número de dipolos intersectantes gerados pelos pares de eletrodos estimulantes e/ou implantando-os sob a pele para eliminar o desvio da pele. Por exemplo, usando uma montagem de 32 eletrodos, um número grande de dipolos pode ser formado para criar um foco interseccional 3-dimensional circunscrito ou alvejar dois ou mais estruturas cerebrais enquanto reduz as correntes localmente aplicadas, potencialmente abaixo do limiar de sensação de pele. A combinação dos eletrodos para formar um grupo de eletrodos determina o ponto focal. Em teoria, se as tiras de eletrodo com grande número de sítios de contato são usados/implantados, pode não ser necessário usar todos os sítios de contato para formar os grupos de eletrodos. Se apenas um subconjunto é usado, existe espaço para criar vários pontos focais. Ver o desenho do experimento com rato na Fig 2c, que forma três pares dos dez sítios de contato. Isto permite a criação, por exemplo, de uma configuração focalizando para o hemisfério esquerdo, e uma outra configuração focalizando para o hemisfério direito. Combinando as medições ‘situação fática’ do cérebro do cadáver humano com modelos computacionais da cabeça permite um projeto racional de ativação elétrica focalizada de estruturas cerebrais.
[0001] O método ISP pode ser aplicado em muitas aplicações. Por exemplo, o método ISP pode ser usado para a intervenção imediata, por exemplo na supervisão e terminação de convulsões epilépticas. O método ISP também pode ser usado como um tratamento possível de outros distúrbios neuropsiquiátricos maiores (por exemplo, depressão ou ansiedade) atingindose um efeito acumulativo através da interferência repetitiva com padrões de atividade cerebral endógena (‘tratamento’) através dos dias. Outras aplicações do método ISP incluem: reabilitação após acidente vascular cerebral, realce do aprendizado e recuperação da memória, realce da qualidade do sono, tratamento de distúrbios de estresse pós-traumático, pesquisa em
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34/40 neurociência, transmissão de sinais de alerta geral para o cérebro em aplicações de interface máquina-cérebro ou qualquer aplicação que é correntemente alvejada com estimulação de corrente contínua transcraniana (tDCS), corrente alternada transcraniana (tACS), outras formas de métodos de estimulação elétrica transcraniana usando pares de eletrodos, estimulação magnética transcraniana, estimulação cerebral profunda ou estimulações de nervo periférico. O método ISP também pode ser adequado para estimular eletricamente outras partes do corpo, por exemplo cordão espinhal, coração, nervos periféricos, músculos esqueletais. Estas listas são apenas ilustrativas, e o sistema e método aqui descritos não são limitados a estas aplicações. O método ISP também pode ser aplicado usando outras localizações de eletrodo por exemplo (mas não exclusivamente) sobre a superfície da pele, dentro da pele, sob a pele, no crânio, dentro do osso craniano, sob o crânio, sobre a dura mater, abaixo da dura mater, sobre a superfície cerebral, no tecido cerebral, dentro dos ventrículos ou quaisquer combinações destes, visto que o conceito do método ISP isto é a integração de carga de pulsos elétricos sequenciais múltiplos pelas membranas celulares neuronais (ou gliais) não dependem das localizações do eletrodo. Localizações de eletrodo diferentes podem implicar a necessidade de intensidades de corrente diferentes para atingir o efeito desejado.
[0002] O método ISP reconhece que a aplicação simultânea de campos elétricos múltiplos através de geradores de corrente independentes não pode induzir um efeito de focalização espacial devido a um meio condutivo espacialmente homogêneo. Ver a FIG. 5. Ao invés, o método ISP demonstra o princípio da estimulação interseccional de pulso curto (ISP) rotativo espaço temporalmente para focalizar espacialmente o efeito de TES. O método assume um mecanismo integrador de carga com o tempo. Uma vantagem adicional dos pulsos rápidos (<10 ps de ciclo de trabalho com pausa pelo menos duas vezes mais longa, dependendo do número de pares de
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35/40 eletrodos) é que a sua alta frequência apenas minimamente afeta o registro elétrico simultâneo de potenciais de campo local (LFP) ou picos neuronais (usualmente 1 Hz a 5 kHz; amostragem de 20 kHz) e não saturam registros de amplificadores acoplados a AC mesmo em intensidades relativamente altas. Assim, usando o método ISP, é possível interagir com a atividade neuronal e/ou glial em uma maneira espacial e temporalmente seletiva.
[0003] O sistema e método descritos acima oferecem uma melhor focalização espacial do efeito gerado pelas técnicas de estimulação cerebral não invasiva que são correntemente disponíveis. Além disso, o sistema e método ISP descritos acima permitem o uso de estímulos maiores de intensidades de corrente sem efeitos intoleráveis experienciados pelo paciente tais como coceira, queimadura da pele, etc. Diferenças entre o sistema e método descritos neste pedido e as técnicas de estimulação elétrica convencionais incluem 1) o uso de eletrodos de superfície pequena ao invés de eletrodos de esponja grandes, 2) o uso de eletrodos múltiplos (por exemplo, pares ou grupos de eletrodos) alinhados em um modo que os eixos dos eletrodos concorrentemente ativos ajustados a potenciais diferentes através um do outro em um ponto focal predeterminado, 3) entregar a forma de onda de estímulo em uma maneira temporalmente segmentada nos eletrodos, ativando-se dois ou mais eletrodos (por exemplo, um subconjunto do eletrodos) em um tempo, 4) comutar através de todos os eletrodos disponíveis dentro de menos do que dez milissegundos, e 5) em qualquer momento, os eletrodos não usados ou desativados são eletricamente desacoplados do circuito de estimulação para evitar desvios. Esta lista é apenas ilustrativa. Uma pessoa de versatilidade comum na técnica teria entendido que outras diferenças podem existir entre o sistema e método descritos neste pedido e as técnicas de estimulação elétrica convencionais.
[0067] A descrição precedente de modalidades da invenção foi apresentada para os propósitos de ilustração e descrição. A mesma não é
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36/40 intencionada ser exaustiva ou limitar a invenção para a forma precisa divulgada, e modificações e variações são possíveis considerando-se as divulgações acima ou podem ser adquiridas da prática da invenção. As modalidades foram escolhidas e descritas de modo a explicar os princípios da invenção e a sua aplicação prática para permitir que uma pessoa versada na técnica utilize a invenção em várias modalidades e com várias modificações como são adaptadas para o uso particular considerado. Outras substituições, modificações, mudanças e omissões podem ser feitas nas condições de operação da divulgação e arranjo das modalidades sem divergir do escopo da presente invenção.
[0068] Como aqui utilizado, os termos “aproximadamente,” “cerca de,” “substancialmente”, e termos similares são intencionados a ter um significado amplo em harmonia com o uso comum e aceito por aqueles de versatilidade comum na técnica à qual a matéria objeto desta divulgação pertence. Deve ser entendido por aqueles de habilidade na técnica que revisam esta divulgação que estes termos são intencionados a permitir uma descrição de certos traços descritos e reivindicados sem restringir o escopo destes traços às faixas numéricas precisas providas. Consequentemente, estes termos devem ser interpretados como indicando que modificações ou alterações insubstanciais ou inconsequentes da matéria objeto descrita e reivindicada são consideradas estar dentro do escopo da invenção como citado nas reivindicações anexas.
[0069] Com respeito ao uso aqui substancialmente de qualquer termo plural e/ou singular, aqueles tendo versatilidade na técnica podem traduzir do plural para o singular e/ou do singular para o plural como for apropriado para o contexto e/ou aplicação. As várias permutas singular/plural podem ser expressamente aqui apresentadas por uma questão de clareza.
[0070] As modalidades da matéria objeto e as operações descritas neste relatório descritivo podem ser implementados em circuito eletrônico
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37/40 digital ou analógico, com comutações mecânicas ou ópticas ou em software de computador incorporado em um meio tangível, firmware ou hardware, incluindo as estruturas divulgadas neste relatório descritivo e seus equivalentes estruturais ou em combinações de um ou mais deles. As modalidades da matéria objeto descrita neste relatório descritivo podem ser implementadas como um ou mais programas de computador, isto é, um ou mais módulos de instruções de programa de computador, codificados em um ou mais meios de armazenagem de computador para execução pelo aparelho de processamento de dados ou para controlar a sua operação. Altemativamente ou além disso, as instruções de programa podem ser codificadas em um sinal propagado artificialmente gerado, por exemplo, um sinal elétrico, óptico ou eletromagnético gerado por máquina que é gerado para codificar informação para transmissão para aparelho receptor adequado para execução por um aparelho de processamento de dados. Um meio de armazenagem em computador pode ser ou estar incluído em um dispositivo de armazenagem legível por computador, um substrato de armazenagem legível por computador, um arranjo ou dispositivo de memória de acesso aleatório ou serial ou uma combinação de um ou mais deles. Além disso, embora um meio de armazenagem em computador não seja um sinal propagado, um meio de armazenagem em computador pode ser uma fonte ou destino de instruções de programa de computador codificadas em um sinal propagado artificialmente gerado. O meio de armazenagem em computador também pode ser ou estar incluído em um ou mais componentes ou meios separados (por exemplo, múltiplos CDs, discos ou outros dispositivos de armazenagem). Consequentemente, o meio de armazenagem em computador pode ser tangível e não transitório.
[0071] As operações descritas neste relatório descritivo podem ser implementadas como operações realizadas por um aparelho de processamento de dados ou circuito de processamento nos dados armazenados em um ou
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38/40 mais dispositivos de armazenagem legíveis por computador ou recebidos de outras fontes.
[0072] O aparelho pode incluir circuitos lógicos com propósitos especiais, por exemplo, uma FPGA (matriz de portas de campo programável) ou um ASIC (circuito integrado específico de aplicação). O aparelho pode também incluir, além do hardware, código que cria um ambiente de execução para o programa de computador em questão, por exemplo, código que constitui firmware de processador, uma pilha de protocolo, um sistema de controle de base de dados, um sistema operacional, um ambiente de tempo de execução em multiplataformas, uma máquina virtual ou uma combinação de um ou mais deles. O aparelho e o ambiente de execução podem realizar várias infraestruturas de modelo de computação diferentes, tais como serviços da web, infraestruturas de computação distribuída e computação em grelha.
[0073] Um programa de computador (também conhecido como um programa, software, aplicativo de software, script ou código) pode estar escrito em qualquer forma de linguagem de programação, incluindo linguagem compilada ou interpretada, linguagens declarativas ou procedurais, e a mesma pode ser implantada em qualquer forma, incluindo como um programa autônomo ou como um módulo, componente, subrotina, objeto ou outra unidade adequada para o uso em um ambiente computacional. Um programa de computador pode, mas não necessita, corresponder a um arquivo em um sistema de arquivos. Um programa pode ser armazenado em uma porção de um arquivo que mantém outros programas ou dados (por exemplo, um ou mais scripts armazenados em um documento de linguagem de marcação), em um arquivo único dedicado ao programa em questão ou em arquivos múltiplos coordenados (por exemplo, arquivos que armazenam um ou mais módulos, subprogramas ou porções de código). Um programa de computador pode ser implantado para ser executado em um computador ou em múltiplos computadores que estejam localizados em um local ou
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39/40 distribuídos através de múltiplos locais e interconectados por uma rede de comunicação.
[0074] Os processos e fluxos lógicos descritos neste relatório descritivo podem ser realizados por um ou mais processadores programáveis ou circuitos de processamento executando um ou mais programas de computador para realizar ações pela operação nos dados introduzidos e gerando saída. Os processos e fluxos lógicos também podem ser executados pelo circuito lógico com propósito especial e o aparelho também pode ser implementado como tal, por exemplo, um FPGA ou um ASIC.
[0075] Processadores ou circuitos de processamento adequados para a execução de um programa de computador incluem, por via de exemplo, microprocessadores de propósito tanto geral quanto especial, e qualquer um ou mais processadores de qualquer tipo de computador digital. Geralmente, um processador receberá instruções e dados de uma memória apenas de leitura ou uma memória de acesso aleatório ou ambas. Os elementos essenciais de um computado são um processador para realizar ações de acordo com instruções e um ou mais dispositivos de memória para armazenar as instruções e dados. Geralmente, um computador também incluirá ou será operativamente acoplado para receber dados de ou transferir dados para ou ambos, um ou mais dispositivos de armazenamento em massa para armazenar dados, por exemplo, discos magnéticos, magneto-ópticos ou discos ópticos. Entretanto, um computado não precisa ter tais dispositivos. Além disso, um computador pode ser embutido em um outro dispositivo, por exemplo, um telefone móvel, um assistente pessoal digital (PDA), um reprodutor móvel de áudio ou vídeo, um console de jogos, um receptor de Sistema de Posicionamento Global (GPS) ou um dispositivo de armazenagem portátil (por exemplo, um pendrive com barramento série universal (USB)), para mencionar apenas uns poucos. Os dispositivos adequados para armazenar instruções de programa de computador e dados incluem todas as formas de
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40/40 memória não volátil, dispositivos de mídia e memória, incluindo por via de exemplo dispositivos de memória semicondutores, por exemplo, EPROM, EEPROM, e dispositivos de memória flash; discos magnéticos, por exemplo, discos rígidos internos ou discos removíveis; discos magneto-ópticos; e discos de CD-ROM e DVD-ROM. O processador e a memória podem ser suplementados por ou incorporados em circuitos lógicos com propósitos especiais.
[0076] Para prover a interação com um usuário, as modalidades da matéria objeto descrita neste relatório descritivo pode ser implementada em um computador tendo um dispositivo de exibição, por exemplo, um CRT (tubo de raios catódicos) ou LCD (tela de cristal líquido), OLED (diodo emissor de luz orgânico), TFT (transistor de película fina), plasma, outra configuração flexível ou qualquer outro monitor para exibir a informação para o usuário e um teclado, um dispositivo apontador, por exemplo, um mouse trackball, etc. ou uma tela de toque, touchpad, etc., pelos quais o usuário pode prover entrada para o computador. Outros tipos de dispositivos também podem ser usados para prover interação com um usuário; por exemplo, feedback provido para o usuário pode ser qualquer forma de feedback sensorial, por exemplo, feedback visual, feedback auditivo ou feedback tátil; e a entrada do usuário pode ser recebida em qualquer forma, incluindo entrada acústica, de fala ou táctil. Além disso, um computador pode interagir com um usuário pelo envio de documentos e recebimento de documentos de um dispositivo seja usado pelo usuário; por exemplo, pelo envio de páginas da web para um navegador da web em um dispositivo de cliente do usuário em resposta à requisição recebida do navegador da web.
Claims (20)
1. Sistema para estimulação elétrica cerebral, caracterizado pelo fato de que compreende:
uma pluralidade de eletrodos arranjados em uma pluralidade de grupos de eletrodo, cada grupo de eletrodos compreendendo dois ou mais eletrodos onde pelo menos um eletrodo é ajustado a um nível de potencial diferente tal que uma diferença de voltagem seja gerada entre membros de um grupo de eletrodos, a pluralidade de eletrodos sendo arranjada em uma de uma superfície externa de um couro cabeludo de paciente, uma superfície externa do crânio de paciente, no crânio de paciente, no cérebro de paciente ou superfície de dura, ou no cérebro de paciente;
um circuito de comutação independentemente aterrado configurado para ativar e desativar seletivamente grupos de eletrodos por intermédio de pelo menos um interruptor independentemente aterrado; e em que eletrodos conectando eixos ajustados a níveis de potencial diferentes dentro de cada grupo de eletrodos ou eixos de campos elétricos gerados intersectam em um ou mais pontos focais predeterminados, em que o circuito de comutação independentemente aterrado é programado para ativar e desativar sequencialmente grupos de eletrodos, e em que o sistema utiliza as propriedades capacitivas de uma membrana neuronal e/ou de célula glial para implementar um mecanismo integrador de carga, que temporalmente integra um efeito de pulsos elétricos múltiplos independentes, sequenciais liberados através dos dois ou mais eletrodos ativados.
2. Sistema de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada eletrodo na pluralidade de eletrodos é um membro de um ou mais grupos de eletrodos.
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3. Sistema de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada eletrodo na pluralidade de eletrodos é apenas um membro de um grupo de eletrodos.
4. Sistema de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um ciclo compreende uma ativação e uma desativação de cada eletrodo em um grupo de eletrodos, e uma duração do ciclo é de 1 a 100 milissegundos.
5. Sistema de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que cada grupo de eletrodos é ativado durante menos do que 3,5 ms.
6. Sistema de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que um tempo de pausa entre reativações consecutivas de quaisquer grupos de eletrodos é pelo menos o dobro da duração da sua ativação precedente.
7. Sistema de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que uma pluralidade de pulsos de alta intensidade é percebida por qualquer célula do tecido cerebral como um estímulo suave, integrativo contínuo no ponto focal, devido às propriedades capacitivas e integração temporal consequente da membrana neuronal e/ou da célula glial.
8. Sistema de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um ciclo compreende uma ativação e uma desativação de cada eletrodo em um grupo de eletrodos, e uma duração do ciclo é menor do que um tempo constante da membrana neuronal e/ou da célula glial.
9. Sistema de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o circuito de comutação independentemente aterrado compreende o pelo menos um interruptor independentemente aterrado, que é configurado para conectar ou desconectar duas ou mais linhas de sinal;
pelo menos um diodo;
e um circuito de comando configurado para acionar o pelo menos um interruptor independentemente aterrado.
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10. Sistema de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um interruptor independentemente aterrado compreende um fototransistor.
11. Sistema de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que:
o circuito de comutação independentemente aterrado compreende uma pluralidade de interruptores independentemente aterrados configurados para conectar ou desconectar duas ou mais linhas de sinal, uma pluralidade de diodos, e um circuito de comando configurado para acionar a pluralidade de interruptores independentemente aterrados, a pluralidade de interruptores independentemente aterrados compreende uma pluralidade de fototransistores, e cada polo de eletrodo é conectado a uma conexão de coletoremissor de dois fototransistores conectados em série.
12. Sistema de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a pluralidade de eletrodos compreende uma pluralidade de eletrodos de superfície pequena.
13. Sistema de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a pluralidade de eletrodos compreende uma pluralidade de eletrodos esponja grandes.
14. Sistema de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que adicionalmente compreende uma fonte de corrente ou voltagem.
15. Sistema de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que um grupo de eletrodos compreende um par de eletrodos em que dois eletrodos são configurados tal que um primeiro eletrodo é fisicamente conectado temporária ou constantemente a um polo da fonte de corrente ou voltagem, e um segundo polo é conectado a um segundo polo da fonte de corrente ou voltagem.
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16. Método de estimulação elétrica cerebral, caracterizado pelo fato de que compreende:
arranjar uma pluralidade de eletrodos sobre uma superfície externa de um couro cabeludo de paciente, uma superfície externa do crânio de paciente, no crânio de paciente, no cérebro de paciente ou superfície de dura, ou no cérebro de paciente em uma pluralidade de grupos de eletrodos, cada grupo de eletrodos compreendendo dois ou mais eletrodos onde pelo menos um eletrodo é ajustado a um nível de potencial diferente tal que uma diferença de voltagem seja gerada entre membros de um grupo de eletrodos; e seletivamente ativando e desativando grupos de eletrodos por intermédio de pelo menos um interruptor independentemente aterrado, em que eletrodos conectando eixos são ajustados a níveis de potencial diferentes dentro de cada grupo de eletrodos ou eixos de campos elétricos gerados intersectando em um ou mais pontos focais predeterminados, e em que as propriedades capacitivas da membrana neuronal e/ou das células gliais são utilizadas para implementar um mecanismo integrador de carga, que temporalmente integra um efeito de pulsos elétricos múltiplos independentes, sequenciais liberados através dos dois ou mais eletrodos ativados.
17. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que os eletrodos desativados são eletricamente desacoplados de um circuito de estimulação para evitar desviar um gradiente elétrico gerado pelos eletrodos ativos conectados.
18. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que um ciclo compreende uma ativação e uma desativação de cada eletrodo em um grupo de eletrodos, e uma duração do ciclo é menor do que uma constante de tempo da membrana neuronal e/ou da célula glial.
19. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado
Petição 870200000328, de 02/01/2020, pág. 51/59
5/5 pelo fato de que a constante de tempo da membrana neuronal e/ou da célula glial é de 1 a 100 milissegundos.
20. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que cada grupo de eletrodos é ativado durante menos do que 3,5 ms.
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