KR102633307B1 - 뇌의 교차 단-펄스 전기 자극 - Google Patents
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Abstract
전기 뇌 자극 시스템은 각각의 전극 쌍을 연결하는 축이 미리 결정된 초점에서 교차하도록, 환자의 뇌 주위에(두라, 두개골 또는 피부의 층을 통해 직접 또는 간접적으로) 배열된 복수의 전극과, 복수의 접지 독립적 스위치를 통해 전극을 선택적으로 활성화 및 비활성화하도록 구성된 접지 독립적 스위칭 회로를 포함한다. 전극은 순차적으로 활성화 및 비활성화된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017 년 5 월 18 일자로 출원된 미국특허가출원 제62/508,251호의 우선권 이익을 주장하며, 이는 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 일반적으로 경 두개 전기 자극을 위한 시스템 및 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 공간적 및/또는 시간적으로 선택적인 방식으로 뉴런 및/또는 아교 활동과 상호 작용하기 위한 교차 단 펄스 전기 자극의 시스템 및 방법에 관한 것이다.
신경 정신과 장애는 뇌의 진동 과정의 병리학적 변화로 인해 악화될 수 있다. 대부분의 치료 중재는 생리적 활동 패턴을 복원하는 것을 목표로 한다. 약리학적 접근법에서 환자는 중추 신경계에 작용하는 약물을 복용한다. 약리학적 접근법에 대한 추가적이거나 대안적인 접근법으로서, 뇌 활동은 전기 변조 방식에서 외부적으로 생성된 전기장에 의해 수정될 수 있다. 약리학적 접근법에 비해 전기 변조 방식의 장점은 전기장이 축적되어 순간적으로 분해된다는 것이다. 따라서, 전기 자극의 효과는 자극되지 않은 기간 동안의 부작용없이 정확하게 시간을 맞출 수 있다.
현재 전기적 또는 자기적 접근법을 사용하여 뉴런 회로의 활동에 영향을 미치는 3 가지 방법이 있다. 첫 번째 접근법인 심부 뇌 자극은 뇌 조직에 이식된 전극을 통해 전류가 뇌의 목표 부위(들)에 국소적으로 전달되는 침습적 접근법이다. 두 번째 접근법인 경 두개 자기 자극은 자기장을 사용하여 전류를 유도하여 뇌의 신경 세포를 간접적으로 자극하는 비 침습적 절차이다. 자기장을 발생시키는 코일은 물리학의 제약으로 인해 특정 최소 크기 요건을 갖기 때문에, 자기장을 생성하는데 사용된 장치가 임의로 소형화될 수 없으므로, 경 두개 자기 자극은 어려울 수 있다. 마지막으로, 전기 자극이라는 세 번째 접근법은 뇌의 신경 세포를 자극하기 위해 전기장을 사용하는 비 침습적이거나 최소 침습적 절차이다. 비 침습적 전기 자극 절차에서, 전극은 상피 인 반면, 최소 침습적 전기 자극 절차에서, 전극은 피하 적이다. 이러한 접근법은 자극 전극이 피부 또는 두개골 표면에 이식되어 비 침습적이거나 최소 침습성 인 것으로 여겨지며, 후자는 피부에 절개가 필요하지만, 이들 중 어느 것도 두개 절제술에 의한 두개골의 완전성을 방해하지 않는다. 전기 자극은, 피부/두개골에 적용된 작은 전극이 뇌에서 상대적으로 확산되고 표적화되지 않은 효과만을 유발할 수 있기 때문에, 과제가 될 수 있다. 전기 자극 접근법에서, 직류, 교류 및 랜덤 노이즈와 같은 다양한 자극 파형이 사용될 수 있다. 전기 자극 접근법의 예는 경 두개 전기 자극(TES), 경피(두피) 직류 자극(tDCS), 경피(경두) 교류 자극(tACS) 및 경피(경두) 랜덤 노이즈 자극(tRNS)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 용어의 모호성을 피하기 위해, 피부의 외부 표면에 배치된 전극을 사용하는 비 침습적 접근법을 인가 파형에 관계없이 경피 경 두개 전기 자극(tcTES)이라고 한다. 유사하게, 전극이 피부 아래에서, 두개골의 외부 표면 또는 두개골 뼈의 외부 세그먼트(즉, 외부 콤팩트 층 또는 해면질 층)에 위치하여 적어도 두개골의 내부 컴팩트층의 일체성을 온전히 유지시키는 최소 침습적 접근법은 피하 경 두개 전기 자극(scTES)으로 명명된다.
경피 직류 자극(문헌에서 tDCS로 지칭 됨) 및 경피 교류 자극(문헌에서 tACS로 지칭됨)은 인지 행동 및 다양한 형태의 뇌 질환에 영향을 주기 위한 시도에서 광범위하게 사용되어왔다. 현재까지 인간의 뉴런 연행에 대한 직접적인 지원이 부족하다는 점을 감안할 때, 이러한 방법이 인지 또는 질병에 어떻게 영향을 미치는지에 대한 생리학적 이론은 받아 들여지지 않았다. 한가지 잠재적인 목표는 내인성 뇌 진동을 조절하는 것이다. 그러나, 두피의 전기 자극은 구심성 신경, 망막 및 전정기구의 활성화, 성상 세포 및 혈관 주위 요소 다른 가능한 알려지지 않은 방법 및 위약 효과를 포함하여 다수의 간접적인 방식으로 뇌 활동에 영향을 줄 수 있다. 많은 치료적 적용에 있어서, 뉴런에 직접적으로 그리고 국소적으로 제한된 방식으로 영향을 주어 즉각적이고 재현 가능한 최대 표적 효과에 도달하고 의도하지 않은 뇌 네트워크에 대한 부작용을 감소시키는 것이 바람직할 것이다. 그러나, 두피 인가 전류에 의해 목표 효과를 달성하기 위해서는, 인간의 머리에서의 전계 확산에 대한 정확한 지식과 다수의 전극을 통한 전류 인가의 교차 방법을 이용해야 한다.
뉴런 자체에 의해 생성되거나 외부적으로 인가되는 세포 외 공간에 퍼지는 전기장은 뉴런의 막 횡단 전위 및 결과적으로 작용 전위의 발생 가능성에 영향을 줄 수 있다. 두피를 통해 국소 적으로(예를 들어, 깊은 뇌 자극에서) 또는 비 침습적으로/최소 침습적으로 유도된 강제 전기장은 뇌의 생리학적 패턴을 조사하고 잠재적으로 뇌 질환을 개선하도록 인간의 뇌 활동에 영향을 주기 위해 이용될 수 있다.
충분한 실험적 증거는 충분한 크기의 전기장이 막 전위(Vm) 및 뉴런의 스파이킹 모두에 영향을 미칠 수 있음을 입증한다. 이러한 시냅스 효과는 전기장 쌍극자에 대한 뉴런의 형태, 생물 물리학적 특성 및 수지상 배향(dendritic orientation)의 조합에 의존한다. 체내 실험 및 전산 모델링은 유도된 전기 쌍극자 필드의 전압 구배가 관찰 가능한 뉴런 반응을 생성하기 위해 1 mV/mm를 초과해야 한다고 제안한다. 생체 내에서, 내인성 Vm 변동(예를 들어, 시냅스 입력 또는 세포의 내부 역학으로 인한) 및 시냅스 효과가 합산되거나 삭감될 수 있기 때문에 임계치 추정이 더 복잡하다. 원칙적으로, Vm의 매우 약한 시냅스 강요조차도 네트워크의 올바른 상태, 예를 들어, 뉴런 발진의 적절한 단계에서, 적용될 때 뉴런의 네트워크를 포함할 수 있다. 행동 동물에서의 측정은 경 두개로 인가된 전류가 신피질과 해마 둘 다에서 뉴런의 위상 고정 발사를 유도할 수 있고, 국소 전계(LFP)의 진폭에 의해 간접적으로 또는 세포 내에서 측정된 서브 임계 값 Vm에 영향을 미친다는 것을 입증한다. 요약하면, 뇌 조직의 충분한 크기 필드가 지속적으로 뉴런 그룹에 영향을 줄 수 있다는 실험실 실험의 합의가 있다.
두피의 전기 자극이 인간 뇌의 고유 네트워크를 편향 시키거나 동반할 수 있다는 가설이 있다. 그러나, 동물 결과를 인간에게 변환하는 것은 현재 퍼져있는 피부, 피하 연조직, 두개골, 뇌척수액 및 뇌 폴딩의 알려지지 않은 특성으로 인해 복잡하다. 마취된 환자에서 두개 내 스크류 전극을 통한 강한 자극(> 50 mA; 0.5 ms 펄스)은 확실한 뇌 네트워크 유발 효과를 보여주었다. 최근까지, 왜곡없이 뇌 활동을 동시에 자극하고 기록하는 방법이 없기 때문에, 신뢰할 수 있는 뉴런 효과를 유도하기 위해 주어진 강도 범위를 정당화할 수 있는 방법이 없었다. 결과적으로 인간의 뇌에서 원하는 전압 구배를 생성하기 위해 두피에 인가되는 최소 전류의 추정치는 매우 다양하며, 대부분의 임상 및 실험 연구에서 안전 고려 사항으로 인해, 그리고, 말초 감각 효과의 감소를 위해, 최대 1 ~ 2 mA 전류가 사용되었다. 최근에, 인간 사체의 뇌에서 직접적인 전기장 측정은 인간 두피와 두개골의 전기 분로 효과가 이전에 추정된 것보다 더 크다는 것을 밝혀냈다. 두개골의 존재는 뇌 표면에서 직접 자극하는 것과 비교하여 뇌내 전기 구배의 대략 25 %를 약화 시키며, 이는 두피 및 피하 연조직이 존재하는 경우 추가로 50 % 더 감소된다. 이러한 측정은 선택된 뇌 영역의 활동을 신뢰성 있고 즉각적으로 명령하기 위해 최소 5mA 자극 전류의 필요성을 확립하였으며, 그 즉각적인 효과가 많은 응용에서 요망된다(예를 들어, 간질 발작 시작 직후 빠르게 종료).
표적화된 영역에서 적어도 1mV/mm 강도의 전계를 생성하기 위해, 비 침습성 상피 전극이 두피 표면 상에 정렬되고 5mA 이상의 전류 강도로 사용될 수 있다. 목표 지역에서 최소 1mV/mm 강도의 전계를 생성하기 위해 최소 침습적 피하 전극이 두개골 표면에 정렬되어 2mA 이상의 전류 강도로 사용될 수 있다. 그러나, 수십 초 이상 동안 2mA 전류를 인가하면 피부의 국소 자극 및 피하 조직으로 인해 전극-피부 접촉 부위에 심각한 악영향을 미치기 때문에 이들 접근법 모두 과제가 된다. 특히, 기존의 경 두개 자극 프로토콜을 사용하여 내인성 네트워크 활동과 상호 작용하기에 충분히 긴 지속 시간(즉, 최소 수십에서 수백 밀리 초) 동안 > 2 mA 전류를 인가하는 것은 전극 근처의 큰 전기 구배에 의해 생성된 전정 장치의 자극으로 인한 현기증 및 망막의 자극으로 인한 안내섬광(phosphenes)(스파크), 피부 부작용(가령, 가려움증, 타는듯한 느낌, 통증)으로 인해 환자가 쉽게 견딜 수 없다. 따라서, 5mA 이상의 강도(비 침습성, 경피 전극의 경우)는 종래의 접근법으로는 허용되지 않거나 가능하지 않으며, 2mA 이상의 강도(최소 침습성, 피하 전극의 경우)는 종래의 접근법으로는 어렵다. 2mA 이하의 전류를 사용하는 기존의 전기 자극 방식은 비 뉴런 방식을 통해 작용할 가능성이 높으며, 긴 자극 기간 동안 누적 후 연기 된 효과만 있다. 따라서, 이 접근법은 가령, 간질 발작을 신속하게 종결하기 위한, 즉각적인 개입에 사용하기에 적합하지 않다. 두개골 내로 또는 그 아래의 침습적 전극 정렬은 훨씬 더 작은 전류에 의해 1mV/mm 뇌내 전계 강도에 도달할 수 있지만, 이것은 두개골을 여는 큰 외과적 개입이 필요하다.
공간적 및 시간적으로 선택적인 방식으로 뉴런 활동과 상호 작용하기 위한 비 침습적 또는 최소 침습적 접근법을 개발하기 위한 개선된 기술에 대한 요구가 존재한다.
다양한 실시예는 배열된 복수의 전극을 포함하는 전기 뇌 자극 시스템에 관한 것이다. 복수의 전극 쌍은 복수의 전극 그룹으로 배열된다. 각각의 전극 그룹은, 적어도 하나의 전극이 다른 전극과 상이한 전위 레벨로 설정되어 전극 그룹의 구성원들 사이에 전압 차가 발생되는, 둘 이상의 전극을 포함한다. 전극은 환자의 두피의 외부 표면(비 침습성), 환자의 두개골의 외부 표면(최소 침습성), 환자의 두개골 내, 환자의 뇌 또는 경막 표면 상에, 또는 환자의 뇌(침습적) 중 하나에 배치된다. 시스템은 적어도 하나의 접지 독립적 스위치를 통해 전극 그룹을 선택적으로 활성화 및 비활성화하도록 구성된 접지 독립적 스위칭 회로를 더 포함한다. 각각의 전극 그룹 내에서 상이한 전위 레벨로 설정된 전극들을 연결하는 축 또는 생성된 전기장의 축은 하나 이상의 미리 결정된 초점에서 교차한다. 접지 독립적 스위칭 회로는 전극 그룹을 순차적으로 활성화 및 비활성화하도록 프로그래밍되어 있다. 이 시스템은 신경 및/또는 아교 세포막의 용량 특성을 이용하여 전하 통합 메커니즘을 구현하는데, 이는 2 개 이상의 활성화된 전극을 통해 전달되는 다수의 독립적인 순차적 전기 펄스의 효과를 시간적으로 통합한다.
시스템의 일부 측면에서, 복수의 전극의 각 전극은 하나 이상의 전극 그룹의 구성원이다.
시스템의 일부 측면에서, 복수의 전극의 각 전극은 단 하나의 전극 그룹의 구성원이다.
시스템의 일부 측면에서, 일 주기는 전극 그룹에서 각각의 전극의 하나의 활성화 및 하나의 비활성화를 포함하고, 일 주기의 지속 시간은 1 내지 100 밀리 초이다.
시스템의 일부 측면에서, 각 전극 그룹은 3.5ms보다 짧은 기간 동안 활성화된다.
시스템의 일부 측면에서, 임의의 전극 그룹의 연속적인 재 활성화 사이의 일시 정지 시간은 이전의 활성화 지속 시간의 2 배 이상이다.
시스템의 일부 측면에서, 복수의 고강도 펄스는, 뉴런 및/또는 아교 세포막의 용량성 특성 및 결과적인 시간적 통합(시간적 합산으로도 알려짐)으로 인해, 초점에서 매끄럽고 연속적인 통합 자극으로 뇌 조직의 임의의 세포에 의해 인지된다.
시스템의 일부 측면에서, 복수의 고강도 펄스는 전하 축적 메커니즘을 통해 뉴런 및/또는 아교 세포막의 용량성 특성 및 결과적인 시간적 통합으로 인해, 초점에서 매끄럽고 연속적인 통합 자극으로 뇌 조직의 임의의 세포에 의해 인지된다.
시스템의 일부 측면에서, 일 주기는 전극 그룹에서 각각의 전극의 하나의 활성화 및 하나의 비활성화를 포함하고, 일 주기의 지속 시간은 뉴런 및/또는 아교 세포막의 시간 상수보다 작다.
시스템의 일부 측면에서, 접지 독립적 스위칭 회로는 둘 이상의 신호 라인들을 연결 또는 연결해제하도록 구성되는 적어도 하나의 접지 독립적 스위치, 적어도 하나의 다이오드, 및 적어도 하나의 접지 독립적 스위치를 구동하도록 구성된 명령 회로를 포함한다.
시스템의 일부 측면에서, 적어도 하나의 접지 독립적 스위치는 포토트랜지스터를 포함한다.
시스템의 일부 측면에서, 접지 독립 스위칭 회로는 2 개 이상의 신호 라인들을 연결 또는 연결 해제하도록 구성된 복수의 접지 독립적 스위치, 복수의 다이오드들, 및 복수의 다이오드들을 구동 시키도록 구성된 명령 회로를 포함한다. 복수의 접지 독립적 스위치는 복수의 포토트랜지스터를 포함한다. 각 전극 극은 직렬 연결된 2 개의 직렬 연결된 포토트랜지스터의 컬렉터-이미터 연결부에 연결된다.
시스템의 일부 측면에서, 복수의 전극은 복수의 소 표 면 전극을 포함한다.
시스템의 일부 측면에서, 복수의 전극은 복수의 큰 스폰지 전극을 포함한다.
시스템의 일부 측면에서, 시스템은 전류 또는 전압원을 추가로 포함한다.
시스템의 일부 측면에서, 일 전극 그룹은, 제 1 전극이 전류 또는 전압원의 하나의 극에 일시적으로 또는 지속적으로 물리적으로 연결되고 제 2 전극은 전류 또는 전압원의 제 2 극에 연결되도록 2개의 전극을 구성하는 전극 쌍을 포함한다.
다른 실시예는 환자의 두피의 외부 표면(비 침습적), 환자의 두개골의 외부 표면(최소 침습적), 환자의 두개골 내, 환자의 뇌 또는 경막 표면 상, 또는, 환자의 뇌(침습적) 상에 복수의 전극 그룹의 복수의 전극을 배치하고, 적어도 하나의 접지 독립적 스위치를 통해 전극 그룹을 선택적으로 활성화 및 비활성화시키는 단계를 포함하는 전기 뇌 자극 방법에 관한 것이다. 각각의 전극 그룹은 적어도 하나의 전극이 다른 전극과 상이한 전위 레벨로 설정되어 전극 그룹의 구성원들 사이에 전압 차가 발생되도록 둘 이상의 전극을 포함한다. 각 전극 그룹 내에서 다른 전위 레벨로 설정된 전극들을 연결하는 축 또는 생성된 전기장의 축이 하나 이상의 미리 결정된 초점에서 교차한다. 뉴런 및/또는 아교 세포막의 용량 특성은 전하 통합 메커니즘을 구현하는데 이용되며, 이는 2 개 이상의 활성화된 전극을 통해 전달된 다수의 독립적인 순차적 전기 펄스의 효과를 일시적으로 통합한다.
본 방법의 일부 측면에서, 비활성화된 전극은 자극된 회로로부터 전기적으로 분리되어, 연결된 활성 전극에 의해 생성된 전기 구배의 분로를 피한다.
본 방법의 일부 측면에서, 일 주기는 전극 그룹에서 각각의 전극의 하나의 활성화 및 하나의 비활성화를 포함하고, 일주기의 지속 시간은 뉴런 및/또는 아교 세포막의 시간 상수보다 작다. 뉴런 및/또는 아교 세포막의 시간 상수는 10 내지 40 밀리 초일 수 있다.
본 방법의 일부 측면에서, 각각의 전극 그룹은 3.5ms보다 짧은 기간 동안 활성화된다.
시스템 또는 방법의 일부 측면에서, 전극은 절차 내 임의의 주어진 시간에 2 개 이상의 전극이 활성화되도록 순차적으로 활성화 및 비활성화된다. 다른 측면에서, 전극들은 절차 중 적어도 한번 모든 전극들이 비활성화되도록 순차적으로 활성화 및 비활성화된다. 추가의 측면에서, 전극은 절차 중 적어도 한 번, 모든 전극이 활성화되도록 순차적으로 활성화 및 비활성화된다.
전술한 양태는 반드시 상호 배타적 일 필요는 없다. 전술된 양상들 중 둘 이상이 결합될 수 있다.
본 명세서에서 설명된 주제의 하나 이상의 구현의 세부 사항은 첨부 도면 및 이하의 설명에서 설명된다. 주제의 다른 특징 및 양태는 본 명세서에 제시된 설명, 도면 및 청구 범위로부터 명백해질 것이다.
도 1은 카운터 집적 회로에 의해 구동되는 다수의 포토트랜지스터를 사용하여 차례로 전극 쌍을 활성화하도록 구성된 접지-독립적인 스위칭 회로의 실시예를 도시한다. 접지 독립적인 스위칭 회로는 교차 단락 펄스(ISP) 자극 방법(즉, 비 침습적 전기 뇌 자극 접근법)에 사용된다.
도 2는 교차 단락 펄스(ISP) 자극이 유도된 필드를 공간적으로 집중시킬 수 있다는 것을 예시한다. 도 2a는 ISP 자극의 개념을 설명하기 위해 누출된 인티그레이트-앤드-파이어 뉴런 모델 밑그림이다. 도 2b는 ISP의 효능을 측정하기 위한 실험 프로토콜을 도시한다. 3D-인쇄된 플라스틱 전극 홀더를 각 측면에 5 개의 겔 전극을 갖도록 측두골에 양측으로 부착시켰다. 전극 쌍은 자극되지 않은 제어 기간에 의해 인터리빙된 각각 500 ms 동안 왼쪽 또는 오른쪽 반구의 ISP 빔(검은 색 선 교차)을 목표로하도록 프로그래밍되었다. 각각의 전극 쌍은 2.5 μs 동안 순차적으로 펄싱되었다. 세포 외 기록 전극은 자극(원)의 이론적 초점에서 양쪽에서 해마의 CA1 영역으로 전진되었고, 표적 위치에서의 뉴런의 활동이 자극 동안 기록되었다. 도 2c는 ISP가 적용되는 동안 실리콘 전극에 의해 세포 외로 기록된 2 개의 예시적인 뉴런의 활성을 예시한다. 신경 자극은 그들의 주변 자극 시간 막대 그래프(상단 패널) 및 래스터 플롯(중간 패널)에 의해 도시된 바와 같이 동측 ISP에 의해 거의 선택적으로 동반(왼쪽 열) 또는 억제(오른쪽 열)되었다. ISP 동안 뉴런 활동의 아티팩트 프리 기록은 자극 및 제어 기간 동안 동일 스파이크 파형과, 자극 동안 자기 상관도로 도시된 바와 같이 단일 단위 활동의 신뢰성있는 분리를 허용하였다. 도 2d 및 2e는 혼입된(도 2d, 47 중에서 n = 18) 뉴런 및 억제된(도 2e, 48 중에서 n = 7) 뉴런의 표준화된 발사 속도의 7.6 ± 3.78 대 2.1 ± 0.59 및 0.59 ± 0.2 대 0.35 ± 0.15를 도시하여, ISP 자극의 측면화 효과 입증한다.
도 3은 약한 전류가 인간 대상의 네트워크 활동 또는 거동을 조절하지 않음을 예시한다. 도 3a 및 3b는 각각 시각적으로 유발된 전위 및 반응 시간에 대한 2mA ISP 자극의 효과를 도시한다. 제어 및 자극 된(TES) 세션에서 유사한 파형을 주목해야 한다(도 3a, P = 0.33; 2 명의 대상에서 n = 18 세션). 도 3b는 비프(beep) 자극이 두피 자극에 의해 영향을 받지 않은 후의 반응 시간(키 누름)을 도시한다(모든 조건에 대해 P> 0.05, 조건 당 n = 100회 시도, 3 명의 대상). 도 3b는 왼쪽 반구(왼쪽 초점) 및 오른쪽 반구(오른쪽 초점)에 초점을 맞춘 ISP 자극을 도시한다. 도 3c는 2 mA tDCS가 알파 주파수 또는 진폭에 영향을 미치지 않았다는 것을 나타낸다(눈을 감았음). 왼쪽 패널: 예제 세션; 우측 패널: 후두 리드에서의 평균 알파 진폭(P = 0.68, n = 22 세션, 2 개 대상). 도 3d는 10 x10 cm 스폰지 전극을 통해 인가된 2 mA tDCS가 17 Hz 정상 상태 시각적 유발 반응에 영향을 미치지 않았다는 것을 예시한다. 평균 응답 파형(자극 및 제어 세션을 보여주는 왼쪽 상단 패널)의 유사성과 동일한 전력 스펙트럼(왼쪽 하단 패널)에 주목해야 한다. 스크린의 전자기 방사선이 유사성을 담당하는지 여부를 테스트하기 위해, 골판지(블랭크 제어; 블랭크 TES: 시각적 자극이 없는 제어)로 시야를 차단하여 측정을 반복하였다. 루트 평균 제곱근 전력(오른쪽 상단 패널)과 17Hz에서의 전력 스펙트럼 밀도(오른쪽 하단 패널)에는 큰 차이가 없었다(P = 0.62, n = 24 회; 2 명의 대상).
도 4는 두피의 고강도 ISP 자극이 인간 피험체에서 진행중인 뇌 진동을 위상적으로 조절한다는 것을 예시한다. 도 4a는 고강도 ISP 자극에 대한 알파 진폭 증가를 나타내는 EEG 기록의 5 회 연속 예시 시험을 도시한다. 회색 정현파는 증가-감소 진폭을 가진 ISP 자극 구간을 나타낸다. 도 4b는 a에 도시된 바와 같은 동일한 피험체로부터의 전체 세션에 대한 ISP 자극에 의한 알파 진폭의 위상 변조를 도시하며, 강도-의존적 알파 진폭 증가를 나타낸다(평균 교차 위상(mean across phases)이 0mA의 조건에서 n = 45 번 시험됨, 6 및 7.5 mA의 경우 P<0.005)). 6 및 7.5 mA 강도에서 왼쪽 및 오른쪽 반구 유래 EEG 신호의 교번 위상 변조에 주목해야 한다. 강도 맵은 위상 종속 중앙값 알파 진폭을 보여준다. 도 4c는 좌측 및 우측 반구에 대한 집단 분석이 각각 강도-의존적 효과를 나타냄을 보여준다. 자극 피크 및 최저점에서의 알파 진폭은 일반적으로 4.5 mA 미만의 자극 강도에 대해 변하지 않았다. 동일한 반구의 양극 전류에 대한 응답으로, 4.5, 6 및 7.5 mA에서 위상 변조가 현저했다. 대측 반구에서의 음극 자극에 반응하여, 7.5 mA(우측 반구) 또는 6 및 7.5 mA(좌반구)에서만 유의한 효과가 관찰되었다(18 명의 대상자로부터의 n = 1025회 시험, 모든 강도는 0 mA 조건에 대해 시험됨).
도 5는 다수의 동시 자극기 쌍이 뇌내 전기 구배에 초점을 맞추지 않음을 설명한다. 도 5는 감마선 방사선 수술과 유사하게 동시에 활성화된 교차 배열로 다수의 독립적인 자극 쌍을 적용하기 위한 등가 회로도를 도시한다. 공통 전도성 매체로 인해 두 자극기의 전류는 직렬로 연결되어, 하나의 큰 표면 전극 쌍 및/또는 증가된 자극 강도의 효과를 모방하지만 공간 선택성에 도달하지는 않는다.
도 6은 내생 뇌 진동(endogenous brain oscillations)이 ISP 자극에 의해 조절됨을 도시한다. 도 6a는 후두 리드에 의해 기록된 알파 대역 필터링된 EEG 신호를 양측(왼쪽 패널)으로 도시한다. 알파파의 위상과 진폭은 제어 및 ISP 자극(2mA 및 9mA) 조건에 따라 다르며, 흔적을 살펴보면 공통된 전기적 부작용으로부터 실질적으로 자유롭다는 것을 나타낸다. 상호 상관 피크의 시간 지연은 또한 제어 및 ISP 자극 조건 하에서 유사하다. 두 반구에서 EEG 추적의 순간 주파수는 이벤트마다 다르다. 자극-유도 부작용은 모든 기록 위치에서 일정한 위상 및 진폭 비율을 가질 것으로 예상된다. 도 6b는 7 분 길이의 자극 세션의 제 1 및 제 2 절반 동안 유사한 값으로 나타낸 바와 같이, ISP 자극-유도된 알파 전력의 증가가 기록 구간 전체에 걸쳐 안정한 것을 나타낸다. 도 6c는 주파수 진폭 결합의 대표적인 예가 알파파의 진폭의 자극 위상 변조를 나타내는 것을 도시한다.
도 1은 카운터 집적 회로에 의해 구동되는 다수의 포토트랜지스터를 사용하여 차례로 전극 쌍을 활성화하도록 구성된 접지-독립적인 스위칭 회로의 실시예를 도시한다. 접지 독립적인 스위칭 회로는 교차 단락 펄스(ISP) 자극 방법(즉, 비 침습적 전기 뇌 자극 접근법)에 사용된다.
도 2는 교차 단락 펄스(ISP) 자극이 유도된 필드를 공간적으로 집중시킬 수 있다는 것을 예시한다. 도 2a는 ISP 자극의 개념을 설명하기 위해 누출된 인티그레이트-앤드-파이어 뉴런 모델 밑그림이다. 도 2b는 ISP의 효능을 측정하기 위한 실험 프로토콜을 도시한다. 3D-인쇄된 플라스틱 전극 홀더를 각 측면에 5 개의 겔 전극을 갖도록 측두골에 양측으로 부착시켰다. 전극 쌍은 자극되지 않은 제어 기간에 의해 인터리빙된 각각 500 ms 동안 왼쪽 또는 오른쪽 반구의 ISP 빔(검은 색 선 교차)을 목표로하도록 프로그래밍되었다. 각각의 전극 쌍은 2.5 μs 동안 순차적으로 펄싱되었다. 세포 외 기록 전극은 자극(원)의 이론적 초점에서 양쪽에서 해마의 CA1 영역으로 전진되었고, 표적 위치에서의 뉴런의 활동이 자극 동안 기록되었다. 도 2c는 ISP가 적용되는 동안 실리콘 전극에 의해 세포 외로 기록된 2 개의 예시적인 뉴런의 활성을 예시한다. 신경 자극은 그들의 주변 자극 시간 막대 그래프(상단 패널) 및 래스터 플롯(중간 패널)에 의해 도시된 바와 같이 동측 ISP에 의해 거의 선택적으로 동반(왼쪽 열) 또는 억제(오른쪽 열)되었다. ISP 동안 뉴런 활동의 아티팩트 프리 기록은 자극 및 제어 기간 동안 동일 스파이크 파형과, 자극 동안 자기 상관도로 도시된 바와 같이 단일 단위 활동의 신뢰성있는 분리를 허용하였다. 도 2d 및 2e는 혼입된(도 2d, 47 중에서 n = 18) 뉴런 및 억제된(도 2e, 48 중에서 n = 7) 뉴런의 표준화된 발사 속도의 7.6 ± 3.78 대 2.1 ± 0.59 및 0.59 ± 0.2 대 0.35 ± 0.15를 도시하여, ISP 자극의 측면화 효과 입증한다.
도 3은 약한 전류가 인간 대상의 네트워크 활동 또는 거동을 조절하지 않음을 예시한다. 도 3a 및 3b는 각각 시각적으로 유발된 전위 및 반응 시간에 대한 2mA ISP 자극의 효과를 도시한다. 제어 및 자극 된(TES) 세션에서 유사한 파형을 주목해야 한다(도 3a, P = 0.33; 2 명의 대상에서 n = 18 세션). 도 3b는 비프(beep) 자극이 두피 자극에 의해 영향을 받지 않은 후의 반응 시간(키 누름)을 도시한다(모든 조건에 대해 P> 0.05, 조건 당 n = 100회 시도, 3 명의 대상). 도 3b는 왼쪽 반구(왼쪽 초점) 및 오른쪽 반구(오른쪽 초점)에 초점을 맞춘 ISP 자극을 도시한다. 도 3c는 2 mA tDCS가 알파 주파수 또는 진폭에 영향을 미치지 않았다는 것을 나타낸다(눈을 감았음). 왼쪽 패널: 예제 세션; 우측 패널: 후두 리드에서의 평균 알파 진폭(P = 0.68, n = 22 세션, 2 개 대상). 도 3d는 10 x10 cm 스폰지 전극을 통해 인가된 2 mA tDCS가 17 Hz 정상 상태 시각적 유발 반응에 영향을 미치지 않았다는 것을 예시한다. 평균 응답 파형(자극 및 제어 세션을 보여주는 왼쪽 상단 패널)의 유사성과 동일한 전력 스펙트럼(왼쪽 하단 패널)에 주목해야 한다. 스크린의 전자기 방사선이 유사성을 담당하는지 여부를 테스트하기 위해, 골판지(블랭크 제어; 블랭크 TES: 시각적 자극이 없는 제어)로 시야를 차단하여 측정을 반복하였다. 루트 평균 제곱근 전력(오른쪽 상단 패널)과 17Hz에서의 전력 스펙트럼 밀도(오른쪽 하단 패널)에는 큰 차이가 없었다(P = 0.62, n = 24 회; 2 명의 대상).
도 4는 두피의 고강도 ISP 자극이 인간 피험체에서 진행중인 뇌 진동을 위상적으로 조절한다는 것을 예시한다. 도 4a는 고강도 ISP 자극에 대한 알파 진폭 증가를 나타내는 EEG 기록의 5 회 연속 예시 시험을 도시한다. 회색 정현파는 증가-감소 진폭을 가진 ISP 자극 구간을 나타낸다. 도 4b는 a에 도시된 바와 같은 동일한 피험체로부터의 전체 세션에 대한 ISP 자극에 의한 알파 진폭의 위상 변조를 도시하며, 강도-의존적 알파 진폭 증가를 나타낸다(평균 교차 위상(mean across phases)이 0mA의 조건에서 n = 45 번 시험됨, 6 및 7.5 mA의 경우 P<0.005)). 6 및 7.5 mA 강도에서 왼쪽 및 오른쪽 반구 유래 EEG 신호의 교번 위상 변조에 주목해야 한다. 강도 맵은 위상 종속 중앙값 알파 진폭을 보여준다. 도 4c는 좌측 및 우측 반구에 대한 집단 분석이 각각 강도-의존적 효과를 나타냄을 보여준다. 자극 피크 및 최저점에서의 알파 진폭은 일반적으로 4.5 mA 미만의 자극 강도에 대해 변하지 않았다. 동일한 반구의 양극 전류에 대한 응답으로, 4.5, 6 및 7.5 mA에서 위상 변조가 현저했다. 대측 반구에서의 음극 자극에 반응하여, 7.5 mA(우측 반구) 또는 6 및 7.5 mA(좌반구)에서만 유의한 효과가 관찰되었다(18 명의 대상자로부터의 n = 1025회 시험, 모든 강도는 0 mA 조건에 대해 시험됨).
도 5는 다수의 동시 자극기 쌍이 뇌내 전기 구배에 초점을 맞추지 않음을 설명한다. 도 5는 감마선 방사선 수술과 유사하게 동시에 활성화된 교차 배열로 다수의 독립적인 자극 쌍을 적용하기 위한 등가 회로도를 도시한다. 공통 전도성 매체로 인해 두 자극기의 전류는 직렬로 연결되어, 하나의 큰 표면 전극 쌍 및/또는 증가된 자극 강도의 효과를 모방하지만 공간 선택성에 도달하지는 않는다.
도 6은 내생 뇌 진동(endogenous brain oscillations)이 ISP 자극에 의해 조절됨을 도시한다. 도 6a는 후두 리드에 의해 기록된 알파 대역 필터링된 EEG 신호를 양측(왼쪽 패널)으로 도시한다. 알파파의 위상과 진폭은 제어 및 ISP 자극(2mA 및 9mA) 조건에 따라 다르며, 흔적을 살펴보면 공통된 전기적 부작용으로부터 실질적으로 자유롭다는 것을 나타낸다. 상호 상관 피크의 시간 지연은 또한 제어 및 ISP 자극 조건 하에서 유사하다. 두 반구에서 EEG 추적의 순간 주파수는 이벤트마다 다르다. 자극-유도 부작용은 모든 기록 위치에서 일정한 위상 및 진폭 비율을 가질 것으로 예상된다. 도 6b는 7 분 길이의 자극 세션의 제 1 및 제 2 절반 동안 유사한 값으로 나타낸 바와 같이, ISP 자극-유도된 알파 전력의 증가가 기록 구간 전체에 걸쳐 안정한 것을 나타낸다. 도 6c는 주파수 진폭 결합의 대표적인 예가 알파파의 진폭의 자극 위상 변조를 나타내는 것을 도시한다.
예시적인 실시예들을 상세히 도시하는 도면들로 돌아 가기 전에, 본 출원은 상세한 설명 또는 도면에 도시된 세부 사항 또는 방법론에 제한되지 않음을 이해해야 한다. 또한 용어는 설명의 목적만을 위한 것이며 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다는 것을 이해해야 한다.
일반적으로 도면을 참조하면, 두피/두개골/뇌의 여러 위치에서 전류를 인가하기 위한 시스템 및 방법이 아래의 실시예에서 설명된다. 하기 실시 양태에 기재된 시스템 또는 방법은 전극이 상피인 비 침습적 전기 자극 절차, 또는 전극이 피하인 최소 침습적 전기 자극 절차, 또는, 전극이 두개골의 내부 또는 아래에 배치되는 침습적 방식으로 사용될 수 있다. 일반적으로, 시스템은 환자의 두피/두개골/두라/뇌의 여러 위치에 배열된 복수의 전극을 포함하며, 여기서 전극은 하나 이상의 신호 원에 연결된다. 시스템 및 방법은 두개 이상의 전극을 통해 전달된 다수의 독립적인 순차적 전기 펄스의 효과를 일시적으로 통합하는 전하 통합 메커니즘을 구현하기 위해 신경 세포막의 용량 특성을 이용하는 경 두개 전기 자극을 포함한다. 전극들은, 전극 그룹의 구성원들(즉, 전극들)이 상이한 전위 레벨들에 있는 방식(즉, 전극 그룹의 구성원들 간에 전압 차이가 발생하는 방식)으로, 동시에 활성인 둘 이상의 전극들로 구성된 전극 그룹들에 존재할 수 있다. 일부 측면에서, 전극 쌍은, 하나 이상의 전극이 임의의 전류 또는 전압원의 하나의 극에 일시적으로 또는 지속적으로 물리적으로 연결되고, 이와 동시에, 다른 하나 이상의 전극이 나머지 극에 연결되도록 구성된, 적어도 2 개의 전극을 지칭한다. 전극 그룹은 전극 쌍(즉, 2 개의 전극)을 지칭할 수 있지만, 다른 예에서, 전극 그룹은 임의의 수의 전극(예를 들어, 3, 4, 5, 6 등)으로 구성될 수 있다. 예를 들어, 3개짜리의 경우, 전극 그룹은 세 전극 모두가 서로 다른 전위 수준에 있거나 그 중 두 전극이 동일한 전위 수준에 있고 세번째 전극은 상이한 레벨에 있는 방식으로 동시에 활성화되는 세 개의 전극으로 구성된다. 아래의 실시예들에 설명된 시스템 및 방법은 전하 통합 메커니즘을 구현하기 위해 뉴런 및/또는 아교 세포막의 용량 특성을 이용하는 복수의 전극을 통한 전기적 자극을 수반하며, 이는 두 개 이상의 전극으로 구성된 전극 그룹을 통해 전달되는 다수의 독립적인 순차적 전기 펄스의 효과를 일시적으로 통합한다.
시스템 및 방법은 초점이 맞지 않는 영역에서 주변의 바람직하지 않은 부작용을 감소시키면서, 원하는 초점에서 높은 효능을 유지한다. 특히, 시스템 및 방법은 비 침습적 또는 최소 침습적 기술로 외접 표적 뇌 부피에서 뇌내 전계의 크기를 증가시킨다. 전계의 특성으로부터 유도된 제약 때문에, 공통 전도성 매체상의 다수의 동시 자극 쌍은 개별 쌍에 의해 생성된 장의 공간 특성을 유지할 수 없다. 따라서, 다수의 동시 자극 쌍을 제공하는 완전한 효과가 확산된다. 본 출원의 시스템 및 방법은 교차 단 펄스 자극을 사용하여 다수의 전극 위치로부터 고강도(예를 들어, 5 mA 초과)의, 그러면서도 매우 짧은 펄스를 전달하며, 반복적이고, 빠른(가령, >1kHz) 전기 임펄스를 매끄럽고 연속적인 일체형 자극으로 인지하는 신경 세포 막의 전하 통합 메커니즘을 이용한다. 각 전극은 짧은 듀티 사이클 동안만 활성화되기 때문에, 각 전극 아래의 피부에 의해 감지되는 적분("겉보기") 전류는 다수의 전극 쌍 사이에 분배된다.
도 1을 참조하면, 시스템의 일례는 12 개의 전극(6 쌍) 및 접지 독립적 인 스위칭 회로를 포함한다. 전극은 환자의 두피 또는 두개골의 외부 표면에 배치되어 전극 그룹(예를 들어, 전극 쌍)을 연결하는 축 또는 생성된 전기장의 축이 하나 이상의 미리 결정된 초점에서 교차하도록 한다(도 2b 참조 - 5 개의 전극 쌍과 원으로 표시된 초점을 나타냄). 접지 독립적 인 스위칭 회로는 치료에서 임의의 주어진 시간에 전극의 서브 세트가 활성화되도록(즉, 적어도 하나의 전극이 동일 전극 그룹의 다른 구성원 전극의 전위와 상이한 전위 레벨로 설정되도록) 전극 그룹을 순차적으로 활성화 및 비활성화하도록 프로그래밍된다. 예를 들어, 서브 세트는 둘 이상의 전극을 포함하는 전극 그룹일 수 있다. 전극 그룹은 상호 배타적이지 않으며, 하나의 전극이 하나 이상의 전극 그룹에 속할 수 있다. 예를 들어, 3개의 전극(전극 1-6)이 존재한 경우에, 해당 절차의 시간(t1)에서 전극 1, 2(즉, 그룹 1)이 활성화될 수 있다. 해당 절차의 시간(t2)에서, 전극 2 및 4(즉, 그룹 2)가 활성화될 수 있다. 이러한 전극 그룹에서, 하나 이상의 전극은 다른 전극과 다른 전위 수준에 있다. 나머지 전극은 등전위 상에 있거나 각각 적어도 하나의 전극과 다른 전위 레벨에 있을 수 있다. 모든 이용 가능한 전극 그룹은 뉴런 및/또는 아교 막의 시간 상수보다 짧은 시간 내에 전환된다. 뉴런 및/또는 아교 세포막의 시간 상수는 고정된 진폭 및 지속 시간의 전류 주입 후 뉴런 및/또는 아교 세포막이 얼마나 빨리 재분극되는지의 측정치이다. 다시 말해서, 뉴런 및/또는 아교 세포막의 시간 상수는 뉴런 및/또는 아교 세포막의 막 횡단 전위 수준이, 정지 막 횡단 전위와 비교하여, 고정된 진폭 및 지속시간의 전류 주입에 의해 야기되는 막 횡단 전위의 최대 변화의 1/eth(~ 37 %)까지 얼마나 빨리 붕괴되는지를 측정한 것이다. 시간 상수는 막 저항 및 커패시턴스의 함수이며, 여기서 저항은 이온 채널의 유형 및 수와 관련된다. 뉴런 및/또는 아교 세포막의 시간 상수는 뉴런 세포 유형에 따라 다르지만, 생체 내 뇌에서는 10ms의 크기 범위, 예를 들어 1-100ms, 바람직하게는 5-40ms, 더욱더 바람직하게는 10-40 ms의 구간에 놓일 수 있다. 일 예에서, 뉴런 막의 시간 상수는 대략 10ms 일 수 있으며, 모든 이용 가능한 전극 그룹은 1 밀리 초 미만 내에 전환될 수 있다. 언제든지, 사용되지 않는(즉, 비활성화 된) 전극은 자극 회로로부터 전기적으로 분리되어, 연결된 활성 전극에 의해 발생된 전기 구배를 분로하는 것을 피한다. 시스템의 동작은 아래에 더 상세히 설명된다.
시스템은 명령 회로(예를 들어, 카운터 집적 회로)에 의해 구동되는 다수의 접지 독립적 스위치(예를 들어, 포토트랜지스터)를 사용한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "접지 독립 스위치"는 둘 이상의 신호 라인을 연결 또는 분리하도록 구성된 임의의 구성 요소를 지칭한다. 일례에서, 시스템은 바이폴라 자극을 위한 양방향 컨덕턴스를 유지하기 위해 하나의 "블록"에서 4 개의 접지 독립적 스위치를 사용한다. 접지 독립적 스위치가 포토트랜지스터 인 예에서, 각각의 전극 폴은 2 개의 직렬 연결된 포토트랜지스터의 컬렉터-이미터 연결부에 연결된다. 제 1 포토트랜지스터의 컬렉터는 캐소드에 연결되고, 제 2 포토트랜지스터의 이미터는 2 개의 다이오드(예를 들어, 쇼트키 다이오드)의 애노드에 연결된다. 다이오드의 다른 극은 자극 생성기의 한 극에 함께 연결된다. 이러한 방식으로, 자극 파형의 양의 범위는 제 1 다이오드-트랜지스터 쌍을 통해 전달되는 반면, 제 2 다이오드는 제 2 트랜지스터를 향한 전도를 차단한다. 네거티브 범위의 경우 전도가 반대로 발생한다. 제 2 다이오드-트랜지스터 블록이 전도되고, 제 1 다이오드-트랜지스터 블록이 높은 저항을 가진다. 다른 자극 극의 경우 동일한 회로가 반복된다. 하나의 자극 전극 쌍에 속하는 4 개의 포토트랜지스터의 LED 부분은 임의의 정규 클록 발생기(예를 들어, 임의의 프로그램 가능한 마이크로 칩, 555 타이머 등)에 의해 구동되는 카운터 집적 회로의 출력에 의해 동시에 활성화된다. 카운터의 각각의 출력은 하나의 자극 전극 쌍에 대응하는 4 개의 트랜지스터-2 개의 다이오드의 하나의 스위칭 블록을 구동할 수 있다. 이 개념은 다른 양극성 접지 독립적 스위치와 헤드의 전극 위치를 이용하여 또한 실현될 수 있고, 전극 그룹 할당의 패턴 및 그 활성화 순서는 피험자의 개별 편차와, 타겟팅할 지역의 위치와 관련하여 결정될 수 있다. 자극 생성기는 임의의 접지 독립적 인 제 3 자 자극 생성기 일 수 있다.
회로의 자극기 측은 사용되는 자극 생성기의 플로팅 특성에 영향을 미치지 않는 완전 수동의, 접지 독립적 구성 요소로 구성된다. 회로의 반대쪽에는 저전압 레벨의 저전력 부품만 포함되어 있으므로 상용 배터리로 작동할 수 있다(즉, 회로의 반대쪽에는 고전력 전원이 필요하지 않다). 대응하는 카운터 레그의 저전압 레벨로 인해 활성화되지 않은 스위칭 블록에서, 포토트랜지스터는 고 저항 상태에 있다. 따라서, 결합된 자극 전극은 전기적으로 단절된 것으로 간주될 수 있다. 미리 결정된 주파수를 갖는 임의의 파형이 자극으로서 전송될 수 있으며, 이는 시스템/방법이 임의의 유형의 전기 자극(예를 들어, 직류, 교류 또는 랜덤 노이즈)에서 사용될 수 있게 한다.
이 시스템에서, 큰 스펀지 전극과는 대조적으로 복수 그룹의 소 표 면 전극이 사용된다. 본원에 사용된 "소 표면 전극"은 단락 회로를 피하기 위해 쌍들 사이에 충분한 공간을 남겨 두는 배열에서 두개골 표면 상에 원하는 수의 전극, 특히 최소 3 쌍을 배치할 수 있는 크기의 전극을 지칭한다. 바람직하게는, 최소 5 내지 6 쌍의 전극이 사용된다. 작은 전극은 5 x 5 cm 미만, 직경 5 cm 또는 20 cm2 미만의 전극을 포함할 수 있다. 예를 들어, 5 내지 6 쌍의 2 cm x 2 cm 소 표 면 전극이 하나의 평면 상에 배치될 수 있다. 본원에 사용된 "대형 스폰지 전극"은 전극 구성(1 쌍), 또는 5-10cm x 5-10cm의 크기, 예를 들어 5cm x 5cm 또는 10cm x 10cm, 또는 유사한 크기를 가진 3개의 전극 구조, 또는, 하나의 전극 구조(한 쌍)을 지칭한다. 스폰지 전극은 아래의 머리 모양을 쉽게 픽업할 수 있으므로 경피 사용에 실용적이다. 피하(이식된) 적용의 경우, 다른 전극 유형이 적합하다(예를 들어, 경막외 판 전극, 가요성 전기 피질 전극, 가요성 중합체 기판 상에 증착된 금속 표면 전극, 두개골의 콤팩트 부분을 관통하는 금속 스크류 전극 등). 자극 동안 상이한 전위 레벨로 설정된 그룹의 전극 구성원에 의해 결정된 가상 축은 하나의 평면 또는 3 차원으로 미리 결정된 초점에서 서로 교차하도록 전극이 정렬된다(도 2b 참조). 일례에서, 6-8개의 전극 쌍이 사용된다. 6-8 전극 쌍을 사용하면 전극 쌍이 서로 충분히 멀리 떨어져있는 경우(즉, 전극 쌍이 서로 닿지 않고 단락되지 않도록하는 거리) 각 전극 바로 아래의 피부에서 겉보기 강도가 이론적으로 6-8 배 떨어진다. 그러나, 뇌 내에서, 모든 전극 쌍의 활성이 존재하는 위치에서, 겉보기 전류는 더 높아서 원하는 1mV/mm 전계 강도에 도달한다.
도 2a는 경 두개 전기 자극(TES)의 효과를 공간적으로 초점을 맞추기 위해 시공간 회전 교차 단 펄스(ISP) 자극의 원리를 설명한다. 자극 전류는 연속적으로 변화하는 뇌내 구배 패턴을 생성하는 3 개의 독립적 인 전극 쌍을 통해 순차적으로 전달된다. 신경 세포막은 상대적으로 느린 막 시간 상수(약 10ms)로 인해 이러한 패턴을 통합할 수 있다. 결과적으로, 전류 흐름 축의 단면에 있는 뉴런은 모든 자극의 개별 서브 임계 값 효과를 누적하고 있으며, 초점 밖에 위치한 뉴런보다 더 강하게 동반된다. 이 방법은 시간이 지남에 따라 전하-통합 메커니즘을 가정하며, 여기서는 단순화된 누출 인티그레이트-앤드-파이어 뉴런 모델로 예시된다. 빠른 펄스의 추가적 이점(즉, 동시 뉴런 기록의 샘플링 간격과 비교하여 최소한 10 배 이상 짧음, 예를 들어 전극 쌍의 수에 따라 5 ~ 50μs의 일시 정지가 있는 2.5 ~ 10μs 듀티 사이클)을 살펴보면, 고주파는 LFP(Local Field Potential) 또는 뉴런 스파이크(1Hz - 5 kHz; 20 kHz 샘플링)의 동시 전기 기록에 최소한으로만 영향을 미치며, 비교적 높은 강도에서도 교류 커플링된 기록 증폭기를 포화시키지 않는다.
쥐에서의 초점 효과의 모델 예측을 시험하기 위해, 전류 펄스를 5 개의 독립적으로 프로그램 가능한 분리된 전류 생성기를 통해 비대칭 방식으로 전달하였고, 이들은 임시 뼈 표면에 접착된 3-D 인쇄된 겔-전극 스트립에 연결되었다(도 2b 참조). 해마 CA1 영역에서 세포 외 단위 활성의 생체 내 기록 동안, 경 두개 양극성 구성이 교대되었다. 도 2b를 살펴보면, 왼쪽 반구에 초점을 맞춘 500ms 트레인의 빠른 회전 펄스의 시퀀스와, 1,000ms 오프 구간 후, 오른쪽 반구에 초점을 맞춘 동일한 시퀀스가 이어진다. 단일 단위 활성의 공간적으로 표적화된 혼입에 대한 ISP 자극의 효과는 ISP 자극에 의해 표적화된 반구에 따라, 각각 발사 속도를 증가 및 감소시키는 2 개의 예시적인 뉴런(도 2C)에 도시되어 있다. 매우 짧은 지속 시간 자극 펄스로 인해, 단일 유닛 스파이크 트레인은 자극 및 무 자극 기간 동안 유사한 스파이크 파형 및 스파이크 자동 상관도로 나타낸 바와 같이 전기적 노이즈에 의해 오염되지 않았다(도 2C). 전반적으로, 단지 3 개의 회전 쌍극자를 사용하는 ISP의 현재 포커싱 효과는 스파이크 발생 확률에 의해 측정된 바와 같이 좌우 반구-집중 "빔" 사이에서 대략 2 대 1의 여기 이득의 비를 초래했다(도 2D; 7.6 ± 3.78% 대 2.1 ± 0.59 % 증가; n = 18 자극에 대한 P <0.005, 0.59 ± 0.2 % 대 0.35 ± 0.15 % 감소; 4 마리 쥐에서 47 개의 기록된 뉴런 중 n = 7 억제의 경우 p < 0.05; Wilcoxon이 순위 검사에 서명함). 다시 말해서, ISP 기술은 (물리적으로가 아닌 뉴런의 관점에서) 공간적으로 집중된 전기장을 생성하여, 피질 하 구조의 활동 및 전기적 활동의 동시 기록을 선택적으로 제어할 수 있게 한다.
ISP에 의한 인간 두뇌 네트워크 활동
인간 시체에서 수행된 직접 전기장 측정에 따르면, 두피에 인가된 대략 5 mA 전류가 원하는 뇌내 전압 구배(약 1 mV/mm)에 도달하기 위해 필요하며, 이는 다른 실험에서 순간적으로 그리고 재현 가능하게 뇌 네트워크를 변경하는데 최소한으로 필요한 것으로 다른 실험에서 나타났다. 이 예측을 테스트하기 위해, 시각적 유발 전위 및 반응 시간이, ISP 방법(도 3a 및 3b) 및 자발적 뇌 활동의 파워 스펙트럼을 이용하는 건강한 피험자, 및 종래의 tDCS 방법을 이용한 시각 네트워크의 리듬 혼입(정상 상태의 시각 유발 전위)(작거나 큰 상피 스폰지 전극으로; 각각, 도 5c 및 5d)에 비교되었다. 전통적인 tDCS 방법에서, 두 개의 스폰지 전극이 두부의 양 측부의 두피에 위치되고, 직류는 일반적으로 2 mA 전류 강도로 전극을 통해 인가된다. 이들 실험 중 어느 것에서도 경피 자극의 유의한 효과가 2 mA 전류에서 관찰되지 않았다. 대상은 때때로 자극의 시작 또는 오프셋에서 포스펜(시각 "스파크")에 대한 인식을 보고했다. 이러한 부정적인 결과는 네트워크 패턴에 대한 후속 강한 자극의 효과와 대조되어야 한다.
최대 7.5 mA의 ISP 자극 전류를 사용하여 19 명의 건강한 피험체에 대해 추가 실험을 수행 하였다(도 1). 12 개의 상피 자극 전극(각 측면에 6 개)의 원형 배열이 머리 주위에 배치되었다. 각 자극 부위는 2 x 3 cm 구리 메쉬에 연결된 0.9 % NaCl 용액에 담근 스폰지 사각형으로 구성되었다. 두피 EEG는 2-사이트 몽타주(P3, P4)에 의해 모니터링되었다. 각각의 세션에서, 1 분 기준선 기록에 이어서 12초 동안 증가 및 감소 강도로 (0, 1.5, 3, 4.5, 6, 7.5, 6, 4.5, 3, 1.5, 0 mA)를 갖는 1-Hz 정현파 트레인이 이어졌고, 각각의 대상에 대해 60회 반복 후 추가 1 분의 회복 세션이 나타났다. 고주파 펄스의 1Hz 변조 파에 의해 생성된 자극 아티팩트는 자극 트리거된 이동 평균의 오프라인 감산에 의해 제거되었다. 아티팩트 제거된 신호는 0이 아닌 피크 크로스 상관관계도(즉, 위상 독립적)와 두 EEG 채널 사이의 알파 대역에서 약하게 상관된 순간 주파수에 의해 입증된 바와 같이, 자극되지 않은 제어 뇌 활동의 주요 특징을 보존했다(도 6A).
1Hz에서 4.5mA 이상의 자극은 주관적으로 허용 가능한 수준의 따끔거림 및 피부의 타는 느낌을 포함하여 다양한 주관적 효과를 유도하였다. 자극의 시작 및 특히 오프셋은 포스펜을 유발했다. 자극의 주파수에서 시야에서의 머리 움직임 및 수평 진동 광의 주관적 느낌은 눈을 감고 시험을 절반의 어둠에서 수행하더라도 일관되게 보고되었다. 1Hz의 수평면에서 움직이는 소음원의 느낌은 일부 피험체에서 가장 높은 강도로 나타났다. 고강도에서, 각 피험자는 입에서 "금속 맛" 느낌을 보고 하였다. 모든 주관적 효과는 자극이 시작될 때 강해졌고 자극 과정에서 약화되었지만 사라지지는 않았다. 자극 종료 후 주관적 또는 객관적인 후유증은 보고되지 않았다. 도 4a는 피험체에서 12 초 긴 자극의 5 회 연속 반복을 도시하고 있다. 왼쪽 및 오른쪽 반구(색상 흔적)의 12-16Hz 필터링(알파 리듬, 내인성 뇌 활동)된 EEG 신호는 ISP 자극이 높은 진폭(회색 흔적)에 도달할 때만 진폭이 뚜렷하게 증가한다.
알파파 진폭의 TES 위상 변조는 높은 ISP 강도에서 필터링된 신호에서 볼 수 있었다(6 및 7.5 mA;도 4a 및 4b). LFP 변조는 양극-음극 전류 방향의 이동으로 인해 반구 모두에 존재하고 위상이 교번되었다(도 6a 및 6b의 구간 비교). 그룹 통계의 경우, 자극 피크 주변(-135 ~ -45°) 및 자극 골 주변(45 ~ 135°)의 평균 알파 진폭을 각 전류 강도에서 P3 및 P4에서 별도로 측정했다. 바람직한 전류 방향이 적용될 때, 각 반구에서 4.5, 6 및 7.5 mA의 전류 세기에서 TES 위상에 의한 LFP 진폭의 유의한 변조가 관찰되었다(도 4C).
보다 상세한 분석을 위해, ISP 자극의 하기 전류 단계(tACS)를 3명의 추가 피험체에 대해 각각 7 분 동안 0, 2, 4.5, 7 및 9 mA로 사용하였다. 4.5 mA에서 짧은 모발을 가진 한 피험체(P <0.05)를 제외하고는 2 mA 또는 4.5 mA(각각 P> 0.05; 7 및 5 세션)에서 알파 리듬 파워에 유의한 영향이 관찰되지 않았다. 7 mA 및 9 mA에서, 각각의 대상에서 알파 전력이 유의하게 증가 하였다(P <0.05; 각각 11 및 5 회 세션). 알파 전력은 4.5, 7 및 9 mA에 대한 TES 위상의 함수로서 변하였다. 자극에 대한 습관화에 대한 주관적인 보고가 네트워크 활동에 대한 영향의 감소에 의해 설명될 수 있는지를 조사하기 위해, 7 분 자극 기간의 첫 번째 및 두 번째 절반의 증가된 알파 전력을 비교하였다. 지속적인 자극(도 6B)에 걸친 알파 파워 또는 EEG 스펙트럼의 다른 부분에서의 체계적인 변화는 주관적인 습관화를 설명할 수 있는 것으로 밝혀지지 않았다.
신경 흥분도는 신경 전달 물질-유도된 시냅스 전위에 의해 야기된 이온 전도도에 의해 주로 결정된다. 그러나 뉴런은 또한 전기장을 감지할 수 있다. 2 개의 분극 메커니즘의 부가적인 특성으로 인해, 이론적으로 유도 전기장의 "최소 유효 임계 값"은 존재하지 않는다. 뉴런이 스파이크를 방출하려고할 때 매우 적은 양의 필드가 스파이크 임계 값을 바이어스할 수 있다. 따라서 뉴런의 Vm이 알려지면 매우 약하지만 완벽하게 시간이 지정된 강제 전계가 뉴런의 반응을 최대화할 수 있다. 내인성 뇌 리듬은 롤러 코스터와 같다. 뉴런이 흥분할 때 '업' 단계가 있고, 억압될 때 리듬의 '다운' 단계가 있으며, 활성화하기가 가장 어렵다. 본원에 사용된 "완벽하게 시간이 정해진"은 뉴런이 가장 흥분될 수 있는 순간, 즉 내인성 입력(다른 뉴런)에 의해 가장 탈분극된 순간을 지칭한다. 생체 내 실험은 진동 장을 세포 내 생성된 진동에 결합시키는 것이 0.2mV/mm 구배만큼 작은 효과를 가질 수 있음을 보여 주었다. 그러나 로컬 네트워크에 임의의 순간에 신뢰성 있고 재현 가능한 영향을 미치려면 공통의 목표를 가진 뉴런의 적어도 일부의 방전 동작이 일부 메커니즘에 의해 일시적으로 조정되어야 한다. 생체 내 세포 내 기록이 밝힌 바에 따르면, 1mV/mm만큼 약한 전기장이 스파이크에 측정 가능한 효과를 발휘할 수 있다. 그러나, 적용되는 필드가 진동하는 네트워크의 영향을 받지 않는 큰 구성원의 영향과 경쟁해야하기 때문에 원시 네트워크 리듬에 영향을 주기 위해 몇 배 더 많은 전류가 필요했다. 이러한 약한 강제 장을 배치하기 위해, 생리 학적 작업 동안 일관되게 활성인 뉴런은 해마에서 세타 진동 동안 및 신피질에서 느린 진동 동안 CA1 피라미드 층에 걸쳐 대략 2-4 mV/mm 구배를 생성할 수 있다. 본질적으로 생성된 장은 생리학적 예리한 파도 동안 국부적으로 10 mV/mm를 초과할 수 있으며 간질 활동 동안 이러한 값은 수십 배 증가할 수 있다.
다수의 기록 전극을 갖는 뇌 부피의 비교적 큰 범위에도 불구하고, 유도된 필드의 절대 최저 임계 값을 찾는 것은 간단하지 않다는 것을 강조하는 것이 중요하다. 때때로 뉴런에 영향을 미치는 것과, 신경 회로를 효과적이고 일관되게 편향시키는 요건(일부 응용에서는 예를 들어 간질 발작을 최대한 빨리 종료하는 데 필요함)은 서로 다른 것이다. 뇌에서 전류가 확산되는 복잡한 경로와 감지 영역에서 뉴런 지오메트리의 중요성을 고려할 때, 어떤 실험에서도 효과가 없다는 것이 몇몇 뉴런에 영향이 없다는 증거로 간주될 수 없다. 이러한 약한 효과가 뇌 기능에 유익하거나 해로운 영향을 줄 수 있는지 여부는 표적 기록 및 추가 행동 측정에 의해서만 결정될 수 있다.
수년에 걸쳐 계산 방법이 점차 정교 해졌지만, 실험 데이터의 부족은 모델의 정당성을 어렵게 한다. 경막 외 측정이 유용할 수 있지만, 피질 표면에 접선 방향으로 필드를 측정하는 반면 가장 큰 전압 기울기는 피질 표면에 직교하게 배향된다. 두피, 두개골 및 경막 외 자극 전극 및 다중 기록 전극을 사용하여, 설치류 및 인간 시체에서 전기장의 3 차원 확산이 최근에 본 발명자들에 의해 정량화되었다. 본 발명자들의 연구 결과는 뇌, 두개골 및 주변 연조직에 퍼지는 전류의 오옴 특성을 확증한다. 두피, 피하 조직 및 근육은 효과적인 분로 기능을 하여 전류 확산을 50 % 이상 감소시킨다. 두개골의 저항은 두개골의 두께에 따라 또 달리 20 ~ 30% 만큼 더 전류 흐름을 약화시킵니다. 이러한 감쇄 인자의 중요성을 고려할 때, 뇌에 도달하는 유효 전류를 추정할 때 연조직, 모발 및 두개골 두께의 양을 고려해야하며, 이러한 인자만으로도 경피 전기 자극의 효과에 대한 큰 개별 변동성을 설명할 수 있다.
외접 체적의 조직에서 초점 강도의 개념은 두개골 정위 방사선 수술과 같은 방사선 기술에 의해 잘 확립되어있다. 방사선과 대조적으로, 공통 전도성 매체로 인해 동시에 인가되는 전기장은 포커싱될 수 없다. 대신에, ISP는 공간 선택성을 설정하기 위해 짧고 공간적으로 빠르게 변화하는 순차적 필드를 적용함으로써 뉴런 막의 시간 통합 특성(즉, ~ 10ms에서 뉴런의 막 시간 상수)을 이용한다. ISP를 사용하여 뉴런에서 막 통과 전하의 가장 중요한 요소는 연속적으로 유도된 전기장에서 여러 개의 '빔'이 교차하는 곳에서 발전한다. 사용되는 '빔'이 많을수록 '빔'이 통과하는 다른 영역에 대한 부작용이 더 작아진다. 쥐에서 단 3 개의 회전 쌍극자를 사용하여, 경 두개로 적용되는 순차적 인 짧은 펄스가 하나의 해마에서 전기장을 집중시킬 수 있음이 입증되었고, 따라서, 두 반구를 표적으로하는 몽타주가 단일 뉴런 발사를 선택적으로 활성화(또는 억제)할 수 있게 된다.
ISP 기술에 의해 생성된 무시할 수 있는 부작용은 인간 자원자에서 뇌파에 대한 두피 자극의 영향을 직접 검사할 수 있게 해주었다. 네트워크 활동에 영향을 미치는 설치류의 사체 실험 및 추정된 '최소' 필드(~ 1 mV/mm) 예측에 따라, 후두 영역의 알파 전력은 4.5 mA부터 영향을 미쳤으며 각 피험자의 일관된 효과가 1Hz 사이클릭 필드의 위상의 함수로서 알파 전력의 진폭 변조를 포함하여 > 7mA 전류에서 나타났다.
쥐에 대한 측정
세포 외 기록 실험을 위해 우레탄 마취(1.3-1.5 g/kg, i.p.) 하에서 16 개의 암컷 롱-에반스 쥐(350-450 g)를 맞춤형 기록 및 경 두개 자극 전극으로 이식하였다. 마취 유도 아트로핀(0.05 mg/kg, s.c.)을 투여하여 타액 분비를 줄이고, 직장 온도를 DC 온도 컨트롤러(TMP-5b; Supertech)로 36-37 ° C로 일정하게 유지했다. vibrissae 운동의 부족과 nociceptive reflex를 확인하여 마취 단계를 유지했다. 머리 피부를 면도하였고, 탈모 크림을 사용하여 나머지 털을 완전히 제거 하였다.
쥐에서 집중된 ISP 자극의 공간 선택도 측정
2 개의 맞춤형 디자인된 자극 스트립을 3D 인쇄하고 측두골의 표면에 양측으로 접착시켰다. 2 개의 대칭 스트립(폭 13mm, 높이 3.3mm 및 벽 두께 0.7mm) 각각은 3.7, 2.2, 2.2 및 3.7mm(도 2B)만큼 떨어진 5개의 개별 포켓으로 구성되며, 그 중간 표면은 쥐 두개골의 MRI 데이터 기반 3D 모델의 측두골 곡률과 유사했다. 중간 포켓은 브레그마(Bregma)에서 5.16mm 후방에 위치했다. 2 개의 실리콘 프로브는 양측 해마의 CA1 영역에서 브레그마(Bregma)의 후방 5.16mm 및 중간 선의 4mm 측면에 이식되었다. ISP 자극은 아래 설명된 맞춤형 전자 장치를 사용하여 전류 제어 모드에서 수행되었다.
인간 대상에 대한 실험
자극 방법
ISP를 위한 에피큐타너스 자극 스폰지 전극은 2 x 3 cm 구리 메쉬에 접착된 2 x 3 x 1.5 cm 스펀지로부터 제조되었고, 스펀지 사이에 대략 2.5 cm 거리를 유지하면서 내부에 스펀지가 있는 고무 밴드에 접착되었다. 12 개의 전극을 갖는 고무 밴드를 0.9 % 식염수에 담그고 머리 주위를 부드럽게 조였다. 다른 실시 형태에서, 상기와 동일한 크기의 가요성 구리 포일을 스펀지의 "피부"표면에 접착시키고, 스펀지를 건조하게 유지시켰다. 습식 스폰지 또는 구리 포일과 피부 사이에 전극 겔을 넣음으로써 두 경우 모두 전도성이 추가로 개선되었다. 정현파 또는 DC 자극 파형이 정전류 모드 또는 정전압 모드에서 분리된 자극 생성기에 의해 생성되었다. DC 자극을 위해, 시판되는 Ag/AgCl 전극(D = 10 mm)을 전극 겔 및 고무 밴드로 두피에 부착시켰다. 전통적인 대형 전극 TES 구성을 위해, 10 cm x 10 cm 대형 스폰지 전극이 사용되었다.
인간 피험체의 실험적 패러다임
모든 행동 테스트는 30 분의 긴 수용 기간 후에, 소음없는 환경에서 반암(semi-darkness)으로 수행되었다. 시각 유발 전위(VEP) 및 정상 상태 VEP에 대한 자극 세트는 60 또는 50 프레임/초 속도의 영화로 재생되었다. 모니터 재생 빈도가 재생 속도와 일치하도록 조정되었다. 프레임의 변화는 모니터의 오른쪽 상단 가장자리에 부착된 포토 다이오드에 의해 모니터링되었으며, 여기에서 교대하는 검은 색 흰색 사각형이 연속적인 프레임을 표시했다. 포토 다이오드 신호는 EEG 신호와 병렬로 기록되었다. 모니터는 피험자 앞 약 15-20cm에 위치하여 두 눈으로 화면을 관찰했다. VEP 자극의 경우, 전체 화면, 10 x 10 플립 바둑판 패턴이 1200 회 제시되었다. 바둑판 플립은 500ms마다 발생했다. 정상 상태(다 초점이라고도 함) VEP 자극은 5 개의 동심원 x 12개의 원형 섹터(총 60 개의 섹터)로 생성되었고, 최대 6 개의 세그먼트가 동시에 보인다. 각각의 자극은 3 프레임에 대해 제시되었고, 20 또는 16.6 Hz 자극 주파수(각각 60 및 50 Hz 재생률에 대해)를 초래 하였다. 각 세션에서 8000 개의 자극이 발표되었다. tcTES 자극은 VEP 및 ssVEP 자극 동안 매분마다 교대로 켜지고 꺼졌다. 모니터의 전자기 방사선이 EEG 와이어에 의해 포착되어 EEG 신호에서 VEP와 같은 인공 응답을 생성하는지 테스트하기 위해, 대상의 눈을 카드 보드로 덮고 측정을 반복 하였다.
뇌 알파 동기화를 기록하기 위해, 피험체는 눈을 감고 긴장을 풀고 그의 호흡에 주의를 기울 이도록 지시받았다. 반응 시간에 대한 전기 자극의 효과는 피험자들에게 왼손 또는 오른손으로 짧은 신호음이 무작위로 나타난 후 버튼을 누르도록 지시함으로써 측정되었다. 청각 자극은 각 손 및 ISP 표적 반구 조합(피험자 당 총 400 자극)에 대해 적어도 100 회 제시되었다.
주문 제작 전자 기기
교차 단 펄스(ISP) 자극을 위한 전자 회로
ISP 자극 접근법의 경우, 자극 생성기의 포지티브 및 네거티브 리드 모두 12-12의 "정상 폐쇄 형" TLP52-4 포토트랜지스터에 연결되었다. 양방향 접지 독립적인 전도도가 다음과 같은 방식으로 달성되었다. 두 개의 포토트랜지스터가 이미터와 컬렉터를 통해 직렬로 연결되었으며, 파형 발생기의 입력 신호는 신호의 극성에 따라, 두 개의 쇼트 키 다이오드를 통해 트랜지스터 이중체(doublet)의 이미터와 컬렉터 말단에 공급되었으며, 이는 이중체의 적절한 구성원에만 전류가 흐르게 한다. 트랜지스터 이중체의 공통 세그먼트는 헤드상의 자극 전극에 연결되었다. 신호의 다른 극에 대해서도 동일한 회로가 구성되었다. LED 측으로의 공통 드라이버 신호는 4 개의 트랜지스터를 모두 열었지만 다이오드로 인해 그 중 2 개는 항상 플로팅(floating)이었고 나머지 2 개는 헤드를 통해 회로를 닫았다. 6 개의 이러한 회로가 6 개의 전극 쌍에 사용되어 6 개의 쿼드러플릿(블록)의 트랜지스터를 형성한다. 쥐에서는 세 쌍만 사용되었다. 100 kHz TTL 발생기(ADG3051C, Tektronix)에 의해 구동되는 CD74HC4017 Decade 카운터(Texas Instruments)에 의해 생성된 TTL 펄스에 의해 의사 랜덤 순서로 블록이 활성화되었다.
[NNN] 사람 피험자에서 가변 ISP 강도를 사용하는 세션에 대한 대안적 구현에서, 포토트랜지스터 및 다이오드는 ADG412 고속 아날로그 스위치(Analog Devices, Norwood, MA, USA)로 대체되었고 제어 TTL 신호는 PIC18F4525 (Microchip, Chandler, AZ, USA) 마이크로 컨트롤러에 의해 생성되어, ADuM1400(Analog Devices) 디지털 아이솔레이터로 절연되어 있다. 이 후자의 회로는 ISP와 TES 펄스의 공간 효과를 비교할 때 쥐 실험에 또한 사용되었다.
데이터 분석
인간 실험에서, 6 쌍의 두피 자극 전극을 사용하여 필요한 국부 전류를 6 배 줄였다. ISP 방법의 적용에서, 다른 수의 전극 쌍, 예를 들어 2 쌍, 3 쌍, 4 쌍, 5 쌍, 7 쌍 또는 8 쌍이 또한 사용될 수 있다. 사용되는 전극의 수를 최대화하는 것이 유리할 수 있지만, 비용 상의 장점이 추정되어야 하고, 전극 쌍의 수가 많을수록 초점의 효과가 더 크지만, 두개골/두피의 크기 제약으로 인해 두개골/두피 상에 모든 전극을 끼워맞추려면 전극의 크기를 줄여야 한다. 전극이 작을수록 전류 밀도가 더 크기 때문에 환자가 자극을 인지할 때 피부에 더 큰 부작용을 유발하고 및/또는 더 고통스러울 수 있다. 그럼에도 불구하고, 유효 강도는 불리한 피부 효과 및 전정 반응을 유발 하였다. 뇌 네트워크에서 두피 자극의 직접적인 영향을 입증하는 것이 가능했지만, 직접 및 말초 매개 간접 효과의 분리는 tDCS 또는 tACS의 잠재적 치료 메커니즘을 이해하는 데 가장 중요하다. ISP 기술을 발전시키는 다음 단계는 피부 션트를 제거하기 위해 피부 아래의 이식 및/또는 자극 전극 쌍에 의해 생성된 교차 쌍극자 수를 증가시키는 것이다. 예를 들어, 32 개의 전극의 몽타주를 사용하여, 다수의 쌍극자가 형성되어. 외접 3 차원 교차 포커스를 생성하거나 2 개 이상의 뇌 구조를 목표로하면서 국소적으로 적용되는 전류를 감소시키면서 잠재적으로 피부 감각 임계치 미만으로 감소시킬 수 있다. 전극 그룹을 형성하기 위한 전극의 매칭에 의해 초점이 결정된다. 이론적으로, 다수의 접촉 부위를 갖는 전극 스트립이 사용/임플란트되는 경우, 전극 그룹을 형성하기 위해 모든 접촉 부위를 다 쓸 필요는 없다. 서브 세트 만 사용하는 경우 다양한 초점을 작성할 공간이 있다. 10 개의 접촉 부위에서 3 쌍을 형성하는 도 2c에 있는 쥐 실험 그림을 참조할 수 있다. 이를 통해 예를 들어 왼쪽 반구에 초점을 맞춘 구성과 오른쪽 반구에 초점을 맞춘 구성을 만들 수 있다. 인간 사체 뇌의 '지상 진실' 측정 값과 머리의 계산 모델을 결합하면 뇌 구조의 집중된 전기 활성화의 이론적 설계가 가능하다.
ISP 방법은 많은 응용 프로그램에 적용될 수 있다. 예를 들어, ISP 방법은 즉각적인 개입을 위해 사용될 수 있다(예: 간질 발작의 감독 및 종료). ISP 방법은 며칠에 걸쳐 내인성 뇌 활동 패턴('치료')과 반복적인 간섭을 통해 누적 효과에 도달함으로써 다른 주요 신경 정신 질환(예: 우울증 또는 불안)의 가능한 치료법으로 사용될 수도 있다. ISP 방법의 다른 응용 분야에는 뇌졸중 후 재활, 학습 및 기억 회복 향상, 수면 품질 향상, 외상 후 스트레스 장애 치료, 신경 과학 연구, 기계-뇌 인터페이스 응용 분야에서 뇌에 대한 일반 경고 신호 전송, 또는 현재 경 두개 직류 자극(tDCS), 경 두개 교류(tACS), 전극 쌍을 사용한 다른 형태의 경 두개 전기 자극 방법, 경 두개 자기 자극, 심부 뇌 자극, 또는 말초 신경 자극을 목표로하는 임의의 응용 분야를 포함할 수 있다. ISP 방법은 예를 들어 척수, 난로, 말초 신경, 골격근과 같은 신체의 다른 부분을 전기적으로 자극하는데 또한 적합할 수 있다. 이들리스트는 단지 예시적인 것이며, 본 명세서에 기술된 시스템 및 방법은 이들 응용에 제한되지 않는다. ISP 방법은 다른 전극 위치를 사용하여 예를 들어, 피부 표면에, 피부 내, 피부 아래, 두개골에, 두개골 내에, 두개골 아래에, 경막에, 경막 아래, 뇌 표면에, 뇌 조직 내에, 뇌실 내에, 또는 이들의 조합으로 적용될 수도 있으며, 이는 ISP 방법의 개념, 즉 뉴런(또는 아교) 세포막에 의한 다수의 순차적 전기 펄스의 전하 통합은 전극 위치에 의존하지 않기 때문이다. 상이한 전극 위치는 원하는 효과에 도달하기 위해 상이한 전류 세기의 필요성을 암시할 수 있다.
ISP 방법은 독립적인 전류 생성기를 통한 다수의 전기장의 동시 적용이 공간적으로 균일한 전도성 매체로 인해 공간적으로 집중된 효과를 유도할 수 없음을 인식한다. 도 5 참조. 그 대신에, ISP 방법은 공간적으로 TES의 효과를 집중시키기 위해 시공간 회전 교차 단 펄스(ISP) 자극의 원리를 설명한다. 이 방법은 시간이 지남에 따라 전하 통합 메커니즘을 가정한다. 빠른 펄스(전극 쌍의 수에 따라 최소 2 배 더 일시 정지된 <10 μs 듀티 사이클)의 추가 장점은 고주파가 LFP(Local Field Potential) 또는 신경 스파이크의 동시 전기 기록에만 최소한의 영향을 미친다는 것(일반적으로 1Hz - 5 kHz; 20 kHz 샘플링)이며 비교적 높은 강도에서도 AC 커플링된 증폭기의 기록을 포화시키지 않는다. 따라서, ISP 방법을 사용하여, 공간적 및 시간적으로 선택적 방식으로 뉴런 및/또는 아교 활동과 상호 작용할 수 있다.
전술한 시스템 및 방법은 현재 이용 가능한 비 침습성 뇌 자극 기술에 의해 생성된 효과의 더 나은 공간 포커싱을 제공한다. 또한 위에서 설명한 ISP 시스템 및 방법을 사용하면 가려움증, 피부 화상 등 환자가 겪을 수 있는 감내할 수 없는 영향없이 더 큰 자극 전류 강도를 사용할 수 있다. 이 응용 프로그램에 설명된 시스템과 방법 및 기존 전기 제품의 차이점 자극 기술은 다음의 사항을 포함한다: 1) 큰 스폰지 전극보다는 소 표면 전극의 사용, 2) 서로 상이한 전위로 설정된 동시적 활성 전극의 축들이 기결정된 초점에서 서로 교차하도록하는 방식으로 정렬된 다중 전극(예: 전극 쌍 또는 그룹)의 사용, 3) 한번에 2 개 이상의 전극(예를 들어, 전극의 서브 세트)을 활성화시킴으로써, 자극 파형을 시간적으로 세그먼트화된 방식으로 전극에 전달, 4) 10밀리ㅊ로 미만의 시간 내에서 모든 가능한 전극을 통한 스위칭, 그리고 5) 언제든지, 사용되지 않거나 비활성화된 전극은 분포를 피하고자 자극 회로로부터 전기적으로 분리된다. 이 목록은 예시 일뿐이다. 당업자는 본 출원에서 설명된 시스템 및 방법과 종래의 전기 자극 기술 사이에 다른 차이가 존재할 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명의 실시예들의 상기 설명은 예시 및 설명의 목적으로 제시되었다. 본 발명을 개시된 정확한 형태로 철저하게하거나 제한하려는 것이 아니며, 상기 교시에 비추어 수정 및 변형이 가능하거나 본 발명의 실시로부터 획득될 수 있다. 실시예는 본 발명의 원리 및 당업자가 다양한 실시예에서 본 발명을 다양한 실시예에서 그리고 고려된 특정 용도에 적합한 다양한 변형으로 이용할 수 있도록하기 위한 본 발명의 원리 및 그 실제 적용을 설명하기 위해 선택되고 설명되었다. 본 발명의 범주를 벗어나지 않으면 서 본 개시의 작동 조건 및 실시예의 배열에서 다른 대체, 수정, 변경 및 생략이 이루어질 수 있다.
본원에 사용된 용어 "대략", "약", "실질적으로"및 유사한 용어는 본 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적이고 허용되는 사용법과 조화되는 넓은 의미를 갖는 것으로 의도된다. 본 개시의 주제는 관련된다. 본 개시를 검토하는 당업자는 이들 용어가 이들 특징의 범위를 제공된 정확한 수치 범위로 제한하지 않으면 서 기술되고 청구된 특정 특징의 설명을 허용하도록 의도된다는 것을 이해해야 한다. 따라서, 이들 용어는 설명되고 청구된 주제의 비 실질적이거나 결과적이지 않은 수정 또는 변경이 첨부된 청구 범위에 언급된 바와 같이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주됨을 나타내는 것으로 해석되어야 한다.
본원의 실질적으로 임의의 복수 및/또는 단수 용어의 사용과 관련하여, 당업자는 문맥 및/또는 적용에 적합하다면 복수로부터 단수로 및/또는 단수로부터 복수로 변환할 수 있다. 명확성을 위해 다양한 단수/복수 치환이 여기에 명시적으로 제시될 수 있다.
본 명세서에 기술된 주제 및 동작의 실시예는 디지털 또는 아날로그 전자 회로, 기계식 또는 광학 스위치, 또는 본 명세서에 개시된 구조 및 이들의 구조적 등가물, 또는 이들 중 하나 이상의 조합을 포함하는 유형 매체, 펌웨어 또는 하드웨어에 구현된 컴퓨터 소프트웨어로 구현될 수 있다. 본 명세서에 기술된 주제의 실시예는 하나 이상의 컴퓨터 프로그램, 즉, 하나 이상의 컴퓨터 프로그램 명령의 하나 이상의 모듈로서 구현될 수 있고, 데이터 처리 장치에 의해 실행되거나 데이터 처리 장치의 동작을 제어하기 위해 하나 이상의 컴퓨터 저장 매체에 인코딩된다. 대안적으로 또는 추가로, 프로그램 명령어는 인공적으로 생성된 전파 신호, 예를 들어 데이터 처리 장치에 의해 실행하기 위해 적합한 수신기 장치로 전송하기 위한 정보를 인코딩하기 위해 생성되는 기계 생성 전기, 광학 또는 전자기 신호에 인코딩될 수 있다. 컴퓨터 저장 매체는 컴퓨터 판독 가능 저장 장치, 컴퓨터 판독 가능 저장 기판, 랜덤 또는 직렬 액세스 메모리 어레이 또는 장치, 또는 이들 중 하나 이상의 조합 일 수 있거나 이에 포함될 수 있다. 또한, 컴퓨터 저장 매체는 전파된 신호가 아니지만, 컴퓨터 저장 매체는 인공적으로 생성된 전파 신호로 인코딩된 컴퓨터 프로그램 명령의 소스 또는 목적지 일 수 있다. 컴퓨터 저장 매체는 또한 하나 이상의 개별 구성 요소 또는 매체(예를 들어, 다수의 CD, 디스크 또는 다른 저장 장치) 일 수 있거나 그에 포함될 수 있다. 따라서, 컴퓨터 저장 매체는 유형적이고 비 일시적 일 수 있다.
본 명세서에 기술된 동작은 하나 이상의 컴퓨터 판독 가능 저장 장치에 저장되거나 다른 소스로부터 수신된 데이터에 대한 데이터 처리 장치 또는 처리 회로에 의해 수행되는 동작으로서 구현될 수 있다.
장치는 특수 목적 논리 회로, 예를 들어 FPGA(필드 프로그램 가능 게이트 어레이) 또는 ASIC(애플리케이션 특정 집적 회로)을 포함할 수 있다. 장치는 또한 하드웨어 외에, 문제의 컴퓨터 프로그램에 대한 실행 환경을 생성하는 코드, 예를 들어 프로세서 펌웨어를 구성하는 코드, 프로토콜 스택, 데이터베이스 관리 시스템, 운영 체제, 크로스 플랫폼 런타임 환경, 가상 머신 또는 이들 중 하나 이상의 조합을 구성하는 코드를 포함할 수 있다. 장치 및 실행 환경은 웹 서비스, 분산 컴퓨팅 및 그리드 컴퓨팅 인프라와 같은 다양한 컴퓨팅 모델 인프라를 실현할 수 있다.
컴퓨터 프로그램(프로그램, 소프트웨어, 소프트웨어 응용 프로그램, 스크립트 또는 코드라고도 함)은 컴파일 또는 해석된 언어, 선언적 또는 절차적 언어를 포함하여 모든 형태의 프로그래밍 언어로 작성될 수 있으며 모든 형태로 배포할 수 있다. 독립형 프로그램 또는 컴퓨팅 환경에서 사용하기에 적합한 모듈, 구성 요소, 서브 루틴, 객체 또는 기타 장치를 포함한다. 컴퓨터 프로그램은 파일 시스템의 파일에 해당할 수 있지만 반드시 그런 것은 아니다. 프로그램은 다른 프로그램 또는 데이터(예를 들어, 마크 업 언어 문서에 저장된 하나 이상의 스크립트)를 보유하는 파일의 일부에, 해당 프로그램 전용의 단일 파일에, 또는 다중 조정 파일(예: 하나 이상의 모듈, 하위 프로그램 또는 코드의 일부를 저장하는 파일)에 저장될 수 있다. 컴퓨터 프로그램은 하나의 컴퓨터 또는 한 사이트에 위치하거나 여러 사이트에 분산되어 있고 통신 네트워크로 상호 연결된 여러 컴퓨터에서 실행되도록 배포할 수 있다.
본 명세서에 기술된 프로세스 및 논리 흐름은 하나 이상의 프로그램 가능 프로세서 또는 하나 이상의 컴퓨터 프로그램을 실행하여 입력 데이터를 조작하고 출력을 생성함으로써 동작을 수행하는 처리 회로에 의해 수행될 수 있다. 프로세스 및 논리 흐름은 또한 특수 목적 논리 회로, 예를 들어 FPGA 또는 ASIC에 의해 수행될 수 있고 장치는 또한 구현될 수 있다.
컴퓨터 프로그램의 실행에 적합한 프로세서 또는 처리 회로는 예로서 범용 마이크로 프로세서 및 특수 목적의 마이크로 프로세서 및 임의의 종류의 디지털 컴퓨터의 임의의 하나 이상의 프로세서를 포함한다. 일반적으로, 프로세서는 읽기 전용 메모리 또는 랜덤 액세스 메모리 또는 둘 다로부터 명령 및 데이터를 수신할 것이다. 컴퓨터의 필수 요소는 명령에 따른 동작을 수행하기 위한 프로세서 및 명령 및 데이터를 저장하기 위한 하나 이상의 메모리 장치이다. 일반적으로, 컴퓨터는 또한 예를 들어 자기, 광 자기 디스크 또는 광 디스크와 같은 데이터를 저장하기 위한 하나 이상의 대용량 저장 장치로부터 데이터를 수신하거나 데이터를 전송하기 위해 또는 그 둘 모두로 데이터를 수신하도록 또는 동작적으로 연결될 것이다. 그러나 컴퓨터에는 이러한 장치가 필요하지 않다. 또한, 컴퓨터는 다른 장치, 몇몇 예를 들자면, 이동 전화, 개인 휴대 정보 단말기(PDA), 모바일 오디오 또는 비디오 플레이어, 게임 콘솔, GPS(Global Positioning System) 수신기 또는 휴대용 저장 장치(예를 들어, USB(범용 직렬 버스) 플래시 드라이브)에 내장될 수 있다. 컴퓨터 프로그램 명령 및 데이터를 저장하기에 적합한 장치는 예를 들어 EPROM, EEPROM 및 플래시 메모리 장치와 같은 반도체 메모리 장치를 포함하는 모든 형태의 비 휘발성 메모리, 매체 및 메모리 장치; 자기 디스크, 예를 들어 내부 하드 디스크 또는 이동식 디스크; 광 자기 디스크; 및 CD-ROM 및 DVD-ROM 디스크를 포함할 수 있다. 프로세서 및 메모리는 특수 목적 논리 회로에 의해 보완되거나 통합될 수 있다.
사용자와의 상호 작용을 제공하기 위해, 본 명세서에 기술된 주제의 실시예는 디스플레이 장치, 예를 들어 CRT(음극선 관) 또는 LCD(액정 디스플레이), OLED(유기 발광 다이오드), TFT(박막 트랜지스터), 플라즈마, 다른 유연한 구성, 또는 사용자에게 정보를 디스플레이하기 위한 다른 모니터와, 키보드, 포인팅 장치, 예를 들어, 마우스 트랙볼 등, 또는 터치 스크린, 터치 패드, 등 사용자가 컴퓨터에 입력을 제공할 수 있는 수단을 가진 컴퓨터 상에 구현될 수 있다. 사용자와의 상호 작용을 제공하기 위해 다른 종류의 장치가 사용될 수도 있다. 예를 들어, 사용자에게 제공되는 피드백은 임의의 형태의 감각 피드백, 예를 들어 시각적 피드백, 청각 피드백 또는 촉각 피드백 일 수 있으며; 사용자로부터의 입력은 음향, 음성 또는 촉각 입력을 포함하는 임의의 형태로 수신될 수 있다. 또한, 컴퓨터는 사용자에 의해 사용되는 장치로 문서를 전송하고 문서를 수신함으로써 사용자와 상호 작용할 수 있으며; 예를 들어, 웹 브라우저에조합을받은 요청에 응답하여 웹 페이지를 사용자 클라이언트 장치의 웹 브라우저로 보낸다.
Claims (20)
- 전기 뇌 자극 시스템에 있어서, 상기 시스템은
복수의 전극 그룹으로 배열된 복수의 전극 ― 각각의 전극 그룹은 적어도 하나의 전극이 상이한 전위 레벨로 설정되어 전극 그룹의 구성원들 사이에 전압 차가 발생하도록 둘 이상의 전극을 포함 하고, 상기 복수의 전극은
환자의 두피 외부 표면,
환자의 두개골의 외부 표면,
환자의 두개골 내, 환자의 뇌 또는 경막 표면 상에, 또는
환자의 뇌 내에 배열됨 ― ;
적어도 하나의 접지 독립적 스위치를 통해 전극 그룹을 선택적으로 활성화 및 비활성화하도록 구성된 접지 독립적 스위칭 회로
를 포함하며,
각각의 전극 그룹 내에서 상이한 전위 레벨로 설정된 전극들을 연결하는 축 또는 생성된 전기장의 축이 하나 이상의 미리 결정된 초점에서 교차하고,
상기 접지 독립적인 스위칭 회로는 전극 그룹을 순차적으로 활성화 및 비활성화하도록 프로그래밍되며,
상기 시스템은 2개 이상의 활성화된 전극을 통해 전달되는 복수의 독립적인 순차적 전기 펄스의 효과를 일시적으로 통합하는 전하 통합 메커니즘을 구현하도록 뉴런 세포막 및 아교 세포막 중 적어도 하나의 용량 속성을 이용하는, 시스템. - 제 1 항에 있어서, 복수의 전극 내 각각의 전극은 하나 이상의 전극 그룹의 구성원인 시스템.
- 제 1 항에 있어서, 복수의 전극 내 각각의 전극은 단지 하나의 전극 그룹의 구성원인 시스템.
- 제 1 항에 있어서, 일 주기는 일 전극 그룹 내 각각의 전극의 하나의 활성화 및 하나의 비활성화를 포함하고, 일 주기의 지속 시간은 1 내지 100 밀리 초 사이인 시스템.
- 제 4 항에 있어서, 각각의 전극 그룹은 3.5ms보다 짧은 기간 동안 활성화되는 시스템.
- 제 4 항에 있어서, 임의의 전극 그룹의 연속적인 재 활성화 사이의 일시 정지 시간은 이전의 활성화 지속 시간의 2 배 이상인 시스템.
- 제 6 항에 있어서, 복수의 고강도 펄스가, 뉴런 세포막 및 아교 세포막 중 적어도 하나의 용량 속성 및 결과적인 시간적 통합으로 인해, 초점에서 매끄럽고 연속적인 통합 자극으로서 임의의 뇌 조직에 의해 인지되는 시스템.
- 제 1 항에 있어서, 일 주기는 하나의 전극 그룹 내 각각의 전극의 하나의 활성화 및 하나의 비활성화를 포함하고, 일 주기의 지속 시간은 뉴런 세포막 및 아교 세포막 중 적어도 하나의 시간 상수보다 작은 시스템.
- 제 1 항에 있어서, 상기 접지 독립적 스위칭 회로는
둘 이상의 신호 라인을 연결 또는 연결 해제하도록 구성되는 적어도 하나의 접지 독립적 스위치;
적어도 하나의 다이오드;
및 상기 적어도 하나의 접지 독립적 스위치를 구동하도록 구성된 명령 회로를 포함하는, 시스템. - 제 9 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 접지 독립적 스위치는 포토트랜지스터를 포함하는 시스템.
- 제 9 항에 있어서,
상기 접지 독립적 스위칭 회로는 2 개 이상의 신호 라인, 복수의 다이오드, 및 복수의 접지 독립적 스위치를 구동하도록 구성된 명령 회로를 연결 또는 분리하도록 구성된 복수의 접지 독립적 스위치를 포함하고,
복수의 접지 독립적 스위치는 복수의 포토트랜지스터를 포함하고, 그리고,
각각의 전극 극은 2 개의 직렬 연결된 포토트랜지스터의 컬렉터-이미터 연결부에 연결되는, 시스템. - 제 1 항에 있어서, 상기 복수의 전극은 복수의 소 표면 전극(a plurality of small surface electrodes)을 포함하는 시스템.
- 제 1 항에 있어서, 상기 복수의 전극은 복수의 큰 스폰지 전극(a plurality of large sponge electrodes)을 포함하는 시스템.
- 제 1 항에 있어서, 전류 또는 전압원을 더 포함하는 시스템.
- 제 13 항에 있어서, 일 전극 그룹은 제 1 전극이 전류 또는 전압원의 하나의 극에 일시적으로 또는 지속적으로 물리적으로 연결되고, 제 2 전극이 전류 또는 전압원의 제 2 극에 연결되도록 2 개의 전극을 구성한 전극 쌍을 포함하는 시스템.
- 복수의 전극 그룹으로 배열된 복수의 전극 ― 각각의 전극 그룹은 적어도 하나의 전극이 상이한 전위 레벨로 설정되어 전극 그룹의 구성원들 사이에 전압 차가 발생하도록 둘 이상의 전극을 포함 하고, 상기 복수의 전극은 환자의 두피 외부 표면, 환자의 두개골의 외부 표면, 환자의 두개골 내, 환자의 뇌 또는 경막 표면 상에, 또는 환자의 뇌 내에 배열됨 ― , 및 접지 독립적 스위칭 회로를 포함하는 시스템을 제어하는 방법으로서, 상기 방법은
상기 접지 독립적 스위칭 회로에 의해, 전극 그룹을 선택적으로 활성화 및 비활성화하는 단계 ― 전극들을 연결하는 축은 각각의 전극 그룹 내에서 상이한 전위 레벨로 설정되거나, 생성된 전기장의 축이 하나 이상의 미리 결정된 초점에서 교차하며,
뉴런 세포막 및 아교 세포막 중 적어도 하나의 용량 속성은 둘 이상의 활성화된 전극을 통해 전달되는 복수의 독립적인 순차적 전기 펄스의 효과를 일시적으로 통합하는 전하 통합 메커니즘을 구현하는 데 이용됨 ― 를 포함하는, 시스템을 제어하는 방법. - 제 16 항에 있어서, 비활성화된 전극은 연결된 활성 전극에 의해 발생된 전기 구배의 분로를 피하기 위해 자극 회로로부터 전기적으로 분리되는, 시스템을 제어하는 방법.
- 제 16 항에 있어서, 일 주기는 하나의 전극 그룹 내 각각의 전극의 하나의 활성화 및 하나의 비활성화를 포함하고, 일 주기의 지속 시간은 뉴런 세포막 및 아교 세포막 중 적어도 하나의 시간 상수보다 작은, 시스템을 제어하는 방법.
- 제 18 항에 있어서, 뉴런 세포막 및 아교 세포막 중 적어도 하나의 시간 상수는 1 내지 100 밀리 초인, 시스템을 제어하는 방법.
- 제 19 항에 있어서, 각각의 전극 그룹은 3.5ms보다 짧은 기간 동안 활성화되는, 시스템을 제어하는 방법.
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