ES2573323T3

ES2573323T3 - Estímulo eléctrico de microrráfaga de nervios craneales para el tratamiento de afecciones médicas

Info

Publication number: ES2573323T3
Application number: ES07759710.2T
Authority: ES
Inventors: Arthur D. Craig
Original assignee: Dignity Health
Current assignee: Dignity Health
Priority date: 2006-03-29
Filing date: 2007-03-29
Publication date: 2016-06-07
Anticipated expiration: 2027-03-29
Also published as: EP3069752B1; US20200306541A1; US20090177252A1; JP2009531154A; US8150508B2; CA2653110A1; AU2007233135A1; US20070233192A1; US20240009462A1; EP2026874B1; US20210052902A1; US20120191158A1; US8738126B2; BRPI0709844A2; EP2007477B1; US11116978B2; IL194407A; EP3363495A1; US8660666B2; US9108041B2

Abstract

Un sistema (100), para tratar una afección médica, el sistema (100) configurado para proporcionar un potencial evocado vago mejorado (eVEP) en el cerebro de un paciente y que comprende: - por lo menos un electrodo (125) que se puede acoplar a por lo menos un nervio (127) craneal de un paciente, y - un dispositivo implantable acoplado operativamente a por lo menos un electrodo y que comprende un generador (110) de señal eléctrica configurado para generar una señal eléctrica, caracterizado porque la señal eléctrica comprende una pluralidad demicrorráfagas, en donde cada microrráfaga comprende de 2 a 20 pulsos por microrráfaga, una pluralidad de intervalos interpulso, cada intervalo interpulso se presenta entre pulsos adyacentes de la microrráfaga, cada intervalo interpulso varía de de 2 a 10 mseg, y una duración de microrráfaga de menos de 100 milisegundos, en donde por lo menos uno de la serie de pulsos por microrráfaga, la duración de microrráfaga, y el periodo interráfaga de la señal eléctrica de microrráfaga se selecciona para mejorar los potenciales evocados vagos y caracterizado porque la pluralidad de intervalos interpulso se define por el intervalo interpulso que es una serie de intervalos que aumentan.

Description

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DESCRIPCION

Estimulo electrico de microrrafaga de nervios craneales para el tratamiento de afecciones medicas

1. Campo de la invencion

Esta invencion se relaciona de manera general con sistemas de dispositivos medicos y, mas particularmente, con sistemas de dispositivos medicos para aplicar senales electricas a un nervio craneal para el tratamiento de diversas afecciones medicas, y para senales electricas mejoradas en dichos sistemas.

2. Descripcion de la tecnica relacionada

Se han hecho muchos avances en el tratamiento de enfermedades tales como depresion y epilepsia. Se ha encontrado que son terapias que utilizan senales electricas para tratar estas enfermedades. Los dispositivos medicos implantables se han utilizado efectivamente para suministrar estimulo terapeutico en diversas partes del cuerpo humano (por ejemplo, el nervio vago) para tratar estas enfermedades. Como se utiliza aqm, “estimulo” o “senal de estimulo” se refiere a la aplicacion de una senal electrica, mecanica, magnetica, electro-magnetica, fotonica, auditiva y/o qmmica a una estructura neural en el cuerpo del paciente. La senal es una senal exogena que es distinta de la actividad endogena, mecanica, y qmmica (por ejemplo, potenciales de accion electrica aferente y/o eferente) generada por el cuerpo del paciente y ambiente. En otras palabras, la senal de estimulacion (ya sea de naturaleza electrica, mecanica, magnetica, electro- magnetica, fotonica, auditiva o qmmica) aplicado al nervio en la presente invencion es una senal aplicada de una fuente artificial, por ejemplo, un neuroestimulador.

Una “senal terapeutica” se refiere a una senal de estimulacion suministrada al cuerpo de un paciente con la intencion de tratar a afeccion medica al proporcionar un efecto de modulacion al tejido neuronal. El efecto de una senal de estimulacion en la actividad neuronal se denomina “modulacion”; sin embargo, para simplicidad, los terminos “estimular” y “modular”, y variantes de los mismos, se utilizan algunas veces intercambiablemente aqm. En general, sin embargo, el suministro de una senal exogena propiamente dicha se refiere un “estfmulo” de la estructura neural, aunque los efectos de esa senal, si existen, en la actividad electrica de la estructura neural se denominan apropiadamente como “modulacion”. El efecto de modulacion de la senal de estimulacion luego que se pueda excitar o inhibir el tejido neuronal, y puede potenciar los cambios agudos y/o a largo plazo en la actividad neuronal. Por ejemplo, el efecto de “modular” la senal de estimulacion en el tejido neuronal puede comprender uno de los siguientes efectos: (a) inicio de una accion potencial (potenciales de accion aferentes y/o eferentes); (b) inhibicion o bloqueo de la realizacion de potenciales de accion, ya sea endogena o exogenamente inducidos, incluyendo bloqueo hiperpolarizante y/o colision, (c) afectar los cambios en la liberacion o captacion de neurotransmisores/neuromoduladores, y (d) cambios en la neuro-plasticidad o neurogenia del tejido cerebral.

En algunas realizaciones, se puede proporcionar neuroestimulacion electrico al implantar un dispositivo electrico por debajo de la piel de un paciente y suministrar una senal electrica a un nervio tal como un nervio craneal. En una realizacion, el neuroestimulacion electrico implica identificar o detectar un parametro corporal, con la senal electrica que se va a suministrar en respuesta al parametro corporal identificado. Este tipo de estimulacion se denomina de manera general como estimulacion “activa”, “retroalimentada”, o “desencadenada”. En otra realizacion, el sistema puede funcionar identificar o detectar un parametro corporal una vez el paciente ha sido diagnosticado con una afeccion medica que se puede tratar mediante neuroestimulacion. En este caso, el sistema puede aplicar una serie de pulsos electricos al nervio (por ejemplo, un nervio craneal tal como un nervio vago) periodicamente, intermitentemente, o continuamente a lo largo del dfa, o sobre otro intervalo de tiempo predeterminado. Este tipo de estimulacion se denomina de manera general como estimulacion “pasiva”, “no retroalimentada”, o “profilactica”. La senal electrica se puede aplicar mediante un IMD que se implanta dentro del cuerpo del paciente. En otra realizacion alternativa, la senal se puede generar mediante un generador de pulso externo fuera del cuerpo del paciente, acoplado por un RF o enlace inalambrico a un electrodo implantado.

De manera general, las senales de neuroestimulacion que realizan neuromodulacion se suministran mediante el IMD por medio de uno o mas conductores. Los conductores de manera general terminan en sus extremos distales en uno o mas electrodos, y los electrodos, a su vez, se acoplan electricamente al tejido en el cuerpo del paciente. Por ejemplo, se puede unir una serie de electrodos a diversos puntos de un nervio y otro tejido dentro del cuerpo humano para el suministro de una senal neuroestimuladora.

Aunque se han propuesto esquema de estfmulo de retroalimentacion, la estimulacion convencional del nervio vago (VNS) usualmente implica estfmulo sin retroalimentacion caracterizado por una serie de parametros. Espedficamente, la estimulacion convencional del nervio vago usualmente implica una serie de pulsos electricos en rafagas definidos por un “tiempo de encendido” y un “tiempo de apagado”. Durante el tiempo de encendido, los pulsos electricos de una corriente electrica definida (por ejemplo, 0.5 - 2.0 miliamperios) y ancho de pulso (por ejemplo, 0.25 - 1.0 milisegundos) se suministran en una frecuencia definida (por ejemplo, 20 - 30 Hz) para la duracion tiempo de encendido, usualmente un numero espedfico de segundos, por ejemplo, 10 - 60 segundos. Las rafagas de pulso se separan una de la otra por el tiempo de apagado, (por ejemplo, 30 segundos - 5 minutos) en el que no se aplica ninguna senal electrica al nervio. Los parametros tiempo de encendido y tiempo de apagado juntos definen un ciclo de funcionamiento, que es la relacion del tiempo de encendido a la combinacion del tiempo de encendido y tiempo de apagado, y que describe el porcentaje de tiempo que aplica la senal electrica al nervio.

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En VNS convencional, el tiempo de encendido y tiempo de apagado se pueden programar para definir un patron intermitente en el que se generan una serie de repeticion de rafagas de pulso electrico y se aplican al nervio vago 127. Cada secuencia de pulsos durante, un tiempo de encendido se puede denominar como una “rafaga de pulso”. La rafaga es seguida por el periodo de tiempo de apagado en el que no se aplican senales al nervio. El tiempo de apagado se proporciona para permitir que el nervio se recupere del estimulo de la rafaga de pulso, y conservar energfa. Si el tiempo de apagado se fija en cero, la senal electrica en VNS convencional puede proporcionar estfmulo continuo al nervio vago. Alternativamente, el tiempo de inactividad puede ser tan largo como un dfa o mas, en cuyo caso se proporcionan las rafagas de pulso solo una vez por dfa o en incluso intervalos mas largos. Normalmente, sin embargo, la relacion de “tiempo de apagado” a “tiempo de encendido” puede variar de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10.

Ademas del tiempo de encendido y tiempo de apagado, los otros parametros que definen la senal electrica en VNS convencional se pueden programar sobre un rango de valores. El ancho de pulso para los pulsos en una rafaga de pulso de VNS convencional se puede fijar a un valor no mayor de aproximadamente 1 mseg, tal como aproximadamente 250500 pseg, y el numero de pulsos en una rafaga de pulso se fija normalmente al programar una frecuencia en un rango de aproximadamente 20-150 Hz (es decir, 20 pulsos porsegundo a 150 pulsos porsegundo). Tambien se puede utilizar una frecuencia no uniforme. La frecuencia se puede alterar durante una rafaga de pulso mediante un barrido de frecuencia desde una frecuencia baja hasta una frecuencia alta, o viceversa. Alternativamente, el tiempo entre senales individuales adyacentes dentro de una rafaga se puede cambiar aleatoriamente de tal manera que se pueden generar dos senales adyacentes en cualquier frecuencia dentro de un rango de frecuencias.

Aunque el neuroestimulacion ha probado ser efectivo en el tratamiento de una serie de afecciones medicas, sena deseable mejorar adicionalmente y optimizar el neuroestimulacion para este proposito. Por ejemplo, puede ser deseable mejorar los potenciales evocados en el cerebro del paciente para ayudar a tratar una afeccion medica.

El documento US 2005/0267542 A1 describe un dispositivo de acuerdo con el preambulo de la reivindicacion 1.

Resumen de la invencion

El Solicitante ha descubierto que es posible proporcionar tratamientos de neuroestimulacion terapeutico mejorados para una variedad de afecciones medicas mediante un nuevo tipo de estfmulo electrico de los nervios craneales capaz de proporcionar potenciales evocados mejorados en el cerebro. “Mejorado” en este contexto se refiere a potenciales electricos evocados en el prosencefalo mediante neuroestimulacion que son mayores que aquellos producidos por neuroestimulacion convencional, particularmente VNS convencional como una frecuencia interpulso de 20-30 Hz (que resulta en una serie de pulsos por rafaga de 140-1800, en una duracion de rafaga de 7-60 seg). La senal electrica para esta terapia mejorada es sustancialmente diferente de las senales electricas en VNS convencional. En particular, las senales electricas en la presente invencion se caracterizan por rafagas muy cortas de un numero limitado de pulsos electricos. Estas rafagas cortas de menos de 1 segundo se denominan en lo sucesivo como “microrrafagas,” y la estimulacion electrica que aplica microrrafagas a un nervio craneal se denomina como “estfmulo de microrrafaga”. Al aplicar una senal electrica que comprende una serie de microrrafagas a, por ejemplo, un nervio vago de un paciente, se producen potenciales evocados vagos mejorados (eVEP) en areas terapeuticamente significativas del cerebro. Significativamente, no se producen eVEP mediante estfmulo convencional de nervio vago.

Como se utiliza aqrn, el termino “microrrafaga” se refiere a una parte de una senal electrica terapeutica que comprende una pluralidad limitada de pulsos y una duracion limitada. Mas particularmente, en la realizacion principal, una microrrafaga comprende de 2 a aproximadamente 20 pulsos por rafaga, mas preferiblemente de 2 a aproximadamente 15 pulsos por rafaga. Una microrrafaga dura menos de 100 milisegundos, y preferiblemente de aproximadamente 10 mseg a aproximadamente 80 mseg. Una senal electrica terapeutica puede comprender una serie de microrrafagas separadas una de la otra por intervalos de tiempo conocidos como “periodos de interrafaga” que permiten un intervalo sin tratamiento para que el nervio se recupere de la microrrafaga y de nuevo se vuelva receptivo a estimulacion eVEP mediante otra microrrafaga. En algunas realizaciones, el periodo interrafaga puede ser tan largo como o mayor que las microrrafagas adyacentes separadas por el periodo interrafaga. En algunas realizaciones el periodo interrafaga puede comprender un periodo de tiempo absoluto de por lo menos 100 milisegundos. Los pulsos adyacentes en una microrrafaga se separan por un intervalo de tiempo conocido como un “intervalo interpulso”. El intervalo interpulso, junto con el numero de pulsos y el ancho de pulso de cada pulso, determina una “duracion de microrrafaga”, que es la longitud de una microrrafaga desde el inicio del primer pulso hasta el final del ultimo pulso (y de esta forma al inicio de un nuevo periodo interrafaga). Cada intervalo interpulso es un dispositivo con intervalos que aumentan. Por ejemplo, una microrrafaga puede tener una duracion de microrrafaga de 1.0 segundos o menos (es decir, no mayor de 1 seg), tal como de aproximadamente 2 mseg a aproximadamente 1 seg, y mas preferiblemente 100 mseg o menos, tal como de aproximadamente 5 mseg a aproximadamente 100 mseg, y mas preferiblemente de aproximadamente 10 mseg a aproximadamente 80 mseg. De esta forma las senales electricas mejoradas de la presente invencion se caracterizan por un periodo de interrafaga, una duracion de microrrafaga, una serie de pulsos por microrrafaga, y un intervalo interpulso. Los pulsos en una microrrafaga se pueden caracterizar adicionalmente por una amplitud de corriente y un ancho de pulso. La estimulacion electrica de acuerdo con la presente invencion puede incluir opcionalmente un tiempo de encendido y un tiempo de apagado en el que se proporcionan y no se proporcionan microrrafagas, respectivamente, a un nervio craneal. Por lo menos uno del periodo interrafaga, la duracion de la rafaga, el numero de pulsos por microrrafaga, el intervalo interpulso, la amplitud de

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corriente, el ancho de pulso, el tiempo de encendido, o el tiempo de apagado se pueden seleccionar para mejorar los potenciales evocados nervio craneales.

Por ejemplo, la presente descripcion proporciona un metodo para tratar un paciente que tiene una afeccion medica al aplicar una senal electrica pulsada que comprende una serie de microrrafagas, en donde cada una de dichas microrrafagas tiene por lo menos una caractenstica seleccionada del grupo que consiste de tener de 2 pulsos a aproximadamente 25 pulsos por microrrafaga, que tiene un intervalo interpulso de aproximadamente 1 milisegundo a aproximadamente 50 milisegundos (tal como de aproximadamente 1 mseg a aproximadamente 10 mseg), que tiene a duracion de microrrafaga de menos de 1 seg, y se separa de una microrrafaga adyacente mediante un periodo interrafaga que comprende un intervalo de tiempo seleccionado del grupo que consiste de A) la duracion de microrrafaga o la duracion de microrrafaga de la microrrafaga adyacente y B) por lo menos 100 milisegundos.

Por ejemplo la presente descripcion proporciona un metodo para tratar una afeccion medica de un paciente con una senal electrica de un dispositivo medico implantable, que comprende aplicar a un nervio craneal de un paciente una senal electrica pulsada que comprende una serie de microrrafagas separadas por periodos de interrafaga. Cada microrrafaga comprende una serie de pulsos por microrrafaga, un intervalo interpulso, y una duracion de microrrafaga. Las microrrafagas se aplican a una parte de una nervio craneal de dicho paciente, en donde por lo menos uno del periodo interrafaga, la duracion de microrrafaga, el numero de pulsos por microrrafaga, o el intervalo interpulso se selecciona para mejorar los potenciales evocados nervio craneales.

Por ejemplo, la presente descripcion proporciona un metodo para tratar una afeccion medica de un paciente, que comprende acoplar por lo menos un electrodo a por lo menos un nervio craneal del paciente, proporcionar un generador programable de senal electrica acoplado al electrodo, y generar una senal electrica pulsada que comprende una serie de microrrafagas separadas por periodos de interrafaga. Cada microrrafaga comprende una serie de pulsos por microrrafaga y un intervalo interpulso y tiene una duracion de microrrafaga. El metodo comprende adicionalmente seleccionar por lo menos uno del periodo interrafaga, el numero de pulsos por microrrafaga, la duracion de microrrafaga, o el intervalo interpulso para mejorar los potenciales evocados nervio craneales, y aplicar la senal electrica pulsada a por lo menos un electrodo para tratar la afeccion medica.

Por ejemplo, la presente descripcion proporciona un dispositivo de almacenamiento de programa legible por ordenador codificado con instrucciones que, cuando se ejecutan por un ordenador, realizan un metodo, que comprende generar una senal electrica que comprende una serie de microrrafagas separadas por periodos de interrafaga, con cada microrrafaga que comprende una serie de pulsos por microrrafaga, un intervalo interpulso, y una duracion de microrrafaga, en donde por lo menos uno del periodo interrafaga, el numero de pulsos por microrrafaga, la duracion de microrrafaga, o el periodo interpulso se selecciona para mejorar los potenciales evocados nervio craneales, y aplicar la senal electrica a un nervio craneal del paciente para tratar la afeccion medica.

En una realizacion, la presente invencion proporciona un sistema para tratar una afeccion medica de un paciente, que comprende por lo menos un electrodo acoplado a por lo menos un nervio craneal de un paciente y un dispositivo implantable acoplado operativamente al electrodo y que comprende un generador de senal electrica capaz de generar una senal electrica que comprende una serie de microrrafagas separadas por periodos de interrafaga, cada microrrafaga comprende una serie de pulsos por microrrafaga, un intervalo interpulso y una duracion de microrrafaga, y aplicar la senal electrica a una parte de un nervio craneal de dicho paciente utilizando el electrodo, en donde por lo menos uno del periodo interrafaga, el numero de pulsos por microrrafaga, el intervalo interpulso o la duracion de microrrafaga, se selecciona para mejorar los potenciales evocados nervio craneales.

La invencion se establece en las reivindicaciones adjuntas.

Breve descripcion de los dibujos

La invencion se puede entender mediante referencia a la siguiente descripcion tomada en conjunto con los dibujos que acompanan, en los que similares numerales de referencia identifican elementos similares, y en los que:

La Figura 1 proporciona un diagrama estilizado de un dispositivo medico implantable implantado en un cuerpo de un paciente para proporcionar una senal electrica terapeutica a una estructura neural del cuerpo del paciente, de acuerdo con una realizacion de ilustracion de la presente invencion;

La Figura 2 es un diagrama de bloque de un sistema de dispositivo medico que incluye un dispositivo medico implantable y un dispositivo externo, de acuerdo con una realizacion de ilustracion de la presente invencion;

La Figura 3 ilustra una senal electrica de ejemplo de una neurona activa como una grafica de voltaje en una ubicacion dada en tiempos particulares en respuesta a aplicacion de una senal electrica al nervio mediante el neuroestimulador de la Figura 2, de acuerdo con una realizacion de ilustracion de la presente invencion;

Las Figuras 4A, 4B, y 4C ilustran formas de onda de ejemplo para senales electricas para estimular el nervio craneal para tratar una afeccion medica, de acuerdo con una realizacion de ilustracion de la presente invencion;

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La Figura 5 ilustra un diagrama de flujo que describe un metodo de ejemplo para tratar una afeccion medica.

La Figura 6 ilustra un diagrama de flujo que describe un metodo de ejemplo alternativo para tratar una afeccion medica.

La Figura 7 describe un diagrama de flujo mas detallado que describe de la etapa de realizar un proceso de deteccion de la Figura 6.

La Figura 8 muestra una comparacion de los potenciales evocados vagos (VEP) con diferentes tiempos de estimulo;

La Figura 9 ilustra la sincronizacion de una rafaga de estfmulo vago a la onda QRS del ECG de un paciente;

La Figura 10 ilustra la ubicacion de un VEP temprano en el talamo derecho y el ganglio basal y un VEP final en la corteza insular izquierda,

dentro del alcance y esprntu de la invencion como se define por las reivindicaciones adjuntas.

La invencion se define en las reivindicaciones. Otras realizaciones son unicamente de ejemplo.

Descripcion detallada de las realizaciones espedficas

Se describen aqrn las realizaciones ilustrativas de la invencion. En aras de claridad, no se describen todas las caractensticas de una implementacion real en esta especificacion. En el desarrollo de dicha realizacion real, se pueden tomar numerosas decisiones espedficas de implementacion para lograr los objetivos espedficos de diseno, que variaran desde una implementacion hasta otra. Se apreciara que dicho esfuerzo de desarrollo, aunque posiblemente complejo y consume tiempo, no obstante debena ser una tarea de rutina para los expertos comunes en la tecnica que tienen el beneficio de esta descripcion.

Este documento no pretende distinguir entre componentes que difieren del nombre pero no la funcion. En la siguiente discusion y en las reivindicaciones, los terminos “que incluyen” e “incluye” se utilizan en forma abierta, y de esta forma se debe interpretar para significar “que incluye, pero no se limita a”. Tambien, el termino “acoplan” o “acopla” pretende significar una conexion electrica directa o indirecta. “Contacto directo”, “union directa”, o proporcionar un “acoplamiento directo” indica que una superficie de un primer elemento hace contacto con la superficie de un segundo elemento sin medio de atenuacion sustancial entre estos. La presencia de cantidades pequenas de sustancias, tales como fluidos corporales, que no atenuan sustancialmente conexiones electricas que no invalidan el contacto directo. La palabra “o” se utiliza en el sentido inclusivo (es decir, “y/o”) a menos que se indique explfcitamente un uso espedfico por el contrario.

El termino “electrodo” o “electrodos” descrito aqrn se pueden referir a uno o mas electrodos de estfmulo (es decir, electrodos para suministrar una senal electrica generada por un IMD a un tejido), identificar electrodos (es decir, electrodos para identificar una indicacion fisiologica del cuerpo de un paciente), y/o electrodos que son capaces de suministrar una senal de estfmulo, asf como tambien realizar una funcion de identificacion.

Se ha propuesto estfmulo del nervio craneal para tratar una serie de afecciones medicas que pertenecen a o estan mediadas por una o mas estructuras del sistema nervioso del cuerpo, incluyendo epilepsia y otros trastornos de movimiento, depresion, trastornos de ansiedad y otros trastornos neurosiquiatricos, demencia, trauma de cabeza, coma, cefalea, obesidad, trastornos alimenticios, trastornos del sueno, trastornos cardiacos (tales como falla cardiaca congestiva y fibrilacion auricular), hipertension, trastornos endocrinos (tales como diabetes e hipoglicemia), y dolor, entre otros. Vease, por ejemplo, las Patentes Estadounidenses Nos. 4,867,164; 5,299,569; 5,269,303; 5,571,150; 5,215,086; 5,188,104; 5,263,480; 6,587,719; 6,609,025; 5,335,657; 6,622,041; 5,916,239; 5,707,400; 5,231,988; y 5,330,515. A pesar de los numerosos trastornos para los que se ha propuesto la estimulacion del nervio craneal o se sugiere como una opcion de tratamiento, el hecho que las rutas neurales detalladas para muchos (si no todos) los nervios craneales permanece relativamente desconocidos, hace predicciones de eficacia diffcil o imposibles para un trastorno dado. Mas aun, incluso si se conocen dichas rutas, los parametros de estfmulo preciso que modulanan las rutas particulares relevantes a un trastorno particular no se puede predecir de manera general.

Por ejemplo, la presente descripcion proporciona un metodo para tratar una afeccion medica. La afeccion medica se puede seleccionar del grupo que consiste de epilepsia, trastornos neurosiquiatricos (que incluyen pero no se limitan a depresion), trastornos alimenticios/obesidad, lesion traumatica de cerebro/coma, trastornos de adiccion, demencia, trastorno del sueno, dolor, migrana, trastornos endocrinos/pancreaticos (que incluyen pero no se limitan a diabetes), trastornos de motilidad, hipertension, falla cardiaca congestiva/crecimiento capilar cardiaco, trastornos auditivos, angina, smcope, trastornos de las cuerdas bucales, trastornos de la tiroides, trastornos pulmonares, y trastornos endocrinos reproductivos (que incluyen infertilidad).

Por ejemplo, la presente descripcion proporciona un metodo para tratar una afeccion medica de un paciente utilizando un dispositivo medico implantable, que comprende aplicar a un nervio craneal de un paciente una senal electrica pulsada que comprende una serie de microrrafagas separadas por periodos de interrafaga. En una realizacion, el periodo

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interrafagas comprende por lo menos 100 milisegundos cada uno. En otra realizacion, el periodo interrafagas comprende por lo menos la longitud de una de las dos microrrafagas separadas por el periodo interrafaga. En otra realizacion, el periodo interrafaga se puede determinar en un paciente particular al proporcionar microrrafagas separadas por periodos de interrafaga mas pequenos en forma aumentada. El periodo interrafaga se puede proporcionar como cualquier intervalo de tiempo mayor que en el que disminuye o desaparece el eVEP significativamente. Cada microrrafaga comprende una serie de pulsos por microrrafaga, un intervalo interpulso, y tiene una duracion de microrrafaga. En una realizacion, el numero de pulsos por microrrafaga puede variar de 2 a aproximadamente 25 pulsos, y en otra realizacion el numero pulsos por microrrafaga puede variar de 2 a aproximadamente 20 pulsos, preferiblemente de 2 a aproximadamente 15 pulsos. Las microrrafagas se aplican a una parte del nervio craneal del paciente, y por lo menos uno del periodo interrafaga, el numero de pulsos por microrrafaga, el intervalo interpulso, o la duracion de microrrafaga se seleccionan para mejorar los potenciales evocados nervio craneales. Los pulsos dentro de una microrrafaga tambien pueden comprender un ancho de pulso y una amplitud de corriente. En una realizacion alterna, el metodo tambien puede comprender un tiempo de apagado, durante el cual no se aplican microrrafagas al paciente, y un tiempo de encendido durante el cual microrrafagas se aplican al paciente.

Puede ser conveniente referirse a una frecuencia de rafaga, definido como 1 dividido por la suma de la duracion de microrrafaga y el periodo interrafaga, y se reconocera por los expertos en la tecnica que el periodo interrafaga se puede describir alternativamente en terminos de una frecuencia de los pulsos a diferencia de un tiempo absoluto que separa un pulso del otro.

En otro ejemplo alterno, el metodo puede comprender, durante un primer periodo, aplicar un modo primario de nervio craneal estfmulo a un nervio craneal del paciente, tal como estfmulo convencional del nervio vago, y, durante un segundo periodo, aplicar un modo secundario de estfmulo de nervio craneal a un nervio craneal del paciente, tal como estfmulo de microrrafaga. La senal de estimulacion de nervio vago convencional se puede definir por una amplitud de corriente, un ancho de pulso, una frecuencia, un tiempo de encendido y un tiempo de apagado. La senal de estimulacion convencional del nervio vago normalmente tiene mas de aproximadamente 50 pulsos por rafaga y una duracion de rafaga de por lo menos aproximadamente 7 seg. En una realizacion, el primer periodo corresponde al tiempo de encendido del estfmulo convencional del nervio vago y el segundo periodo de tiempo corresponde al tiempo de apagado de estfmulo convencional de nervio vago. En otra realizacion, el primer periodo y el segundo periodo se pueden superponer parcialmente. En otra realizacion, uno del primer periodo o el segundo periodo se puede superponer completamente por el otro del primer periodo o el segundo periodo.

El sistema de dispositivo medico implantable (IMD) de una realizacion de la presente invencion proporciona un modulo de software que sea capaz de adquirir, almacenar, y procesar diversas formas de datos, tales como datos de pacientes/parametros (por ejemplo, datos fisiologicos, datos de efectos colaterales, tal como frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, parametros de actividad cerebral, evolucion de la enfermedad o datos de regresion, calidad de datos de vida, etc.) y datos de parametros de terapia. Los parametros de terapia pueden incluir, pero no se limitan a, parametros de senales electrica que definen las senales electricas terapeuticas suministras por el IMD, parametros de medicacion y/o cualquier otro parametro de tratamiento terapeutico. En una realizacion alternativa, el termino “parametros de terapia” se puede referir a parametros de senal electrica que definen las senales electricas terapeuticas suministradas por el IMD. Los parametros de terapia para una senal electrica terapeutica tambien pueden incluir, pero no se limitan a, una amplitud de corriente, un ancho de pulso, un periodo interrafaga, una serie de pulsos por rafaga, un intervalo interpulso, una duracion de rafaga, un tiempo de encendido, y un tiempo de apagado.

Aunque no se limite de esta forma, se describe adelante un sistema capaz de implementar las realizaciones de la presente invencion. La Figura 1 describe un sistema 100 medico implantable estilizado (IMD) para implementar una o mas realizaciones de la presente invencion. Se proporciona un generador 110 de senal electrica, que tiene un cuerpo 112 principal que comprende una carcasa o cubierta con un cabezal 116 para conectarse a un ensamble 122 conductor electricamente conductivo, aislado. El generador 110 se implanta en el pecho del paciente en un bolsillo o cavidad formada por el cirujano que implanta justo por debajo de la piel (indicado por una lmea punteada 145), similar al procedimiento de implantacion para un generador de pulso de marcapasos.

Un ensamble 125 de electrodos de nervio, que comprende preferiblemente una pluralidad de electrodos que tienen por lo menos un par de electrodos, se conecta conductivamente al extremo distal del ensamble 122 conductor, que comprende preferiblemente una pluralidad de cables conductores (un cable para cada electrodo). Cada electrodo en el ensamble 125 de electrodo puede operar independientemente o alternativamente, puede operar en conjunto con los otros electrodos. En una realizacion, el ensamble 125 de electrodos comprende por lo menos un catodo y un anodo. En otra realizacion, el ensamble de electrodos comprende uno o mas electrodos unipolares.

El ensamble 122 conductor se une a su extremo proximo a conectores en el cabezal 116 del generador 110. El ensamble 125 de electrodos se puede acoplar quirurgicamente un nervio vago 127 en el cuello del paciente o en otra ubicacion, por ejemplo, cerca al diafragma del paciente o en la union del esofago/ estomago. Otros (o adicionales) nervios craneales tal como los nervios trigeminal y/o glosofarmgeo tambien se pueden utilizar para suministrar la senal electrica en realizaciones alternativas particulares. En una realizacion, el ensamble 125 de electrodos comprende un par 126, 128 de electrodos de estfmulo bipolar (es decir, un catodo y un anodo). Los ensambles de electrodos adecuados estan disponibles de Cyberonics, Inc., Houston, Texas, USA como el ensamble de electrodo Modelo 302. Sin embargo, los expertos en la

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tecnica apreciaran que se pueden utilizar muchos disenos de electrodos en la presente invencion. En una realizacion, los dos electrodos se envuelve cerca al nervio vago, y los ensambles 125 de electrodos se pueden asegurar al nervio vago 127 mediante una correa 130 de sujecion de anclaje en espiral tal como aquella descrita en la Patente Estadounidense No. 4,979,511 emitida en Diciembre 25, 1990 a Reese S. Terry, Jr. y cedida al mismo cesionario como la solicitud actual. El ensamble 122 conductor se puede asegurar, mientras retiene la capacidad de doblarse con el movimiento del pecho y cuello, mediante una conexion de sutura atejidos circundantes (no mostrado).

En realizaciones alternativas, el ensamble 125 de electrodos puede comprender elementos de identificacion de temperatura y/o elementos de sensor de frecuencia cardiaca. Tambien se pueden emplear otros sensores de parametros corporales para activar la estimulacion activa. La estimulacion pasiva y activa se puede combinar o suministra por un IMD unico de acuerdo con la presente invencion. Cualquiera o ambos modos pueden ser apropiados para tratar un paciente espedfico bajo observacion.

En realizaciones alternativas, un ensamble 165 de sensor, que comprende un ensamble 162 conductor de sensor y un sensor 160, se puede emplear para detectar un parametro corporal del paciente.

El generador 110 de pulso electrico se puede programar con un dispositivo externo (ED) tal como ordenador 150 utilizando software de programacion conocido en la tecnica. Una varita 155 de programacion se puede acoplar al ordenador 150 como parte del ED para facilitar la comunicacion de radio frecuencia (RF) entre el ordenador 150 y el generador 110 de pulso. La varita de programacion 155 y ordenador 150 permiten comunicacion no invasiva con el generador 110 despues que se implanta el ultimo. En sistemas en donde el ordenador 150 utiliza uno o mas canales en los anchos de banda de Servicio de Comunicaciones de Implante Medico (MICS), la varita 155 de programacion se puede omitir para permitir comunicacion mas conveniente directamente entre el ordenador 150 y el generador 110 de pulso.

La senal de estimulacion electrica terapeutica descrita aqu se puede utilizar para tratar una afeccion medica al mejorar los nervios craneales potenciales evocados en forma separada, o en combinacion con otro tipo de tratamiento. Por ejemplo, se pueden aplicar senales electricas de acuerdo con la presente invencion en combinacion con un agente qrnmico, tal como diversos farmacos, para tratar diversas afecciones medicas. Adicionalmente, el estfmulo electrico se puede realizar en combinacion con tratamientos relacionados con un agente biologico o agente qrnmico. El tratamiento de estfmulo electrico tambien se puede realizar en combinacion con otros tipos de tratamiento, tal como tratamiento de estfmulo magnetico.

Volviendo ahora a la Figura 2, se proporciona un diagrama de bloque que describe el IMD 200, de acuerdo con una realizacion de ilustracion de la presente invencion. El IMD 200 (tal como el generador 110 de la Figura 1) puede comprender un controlador 210 capaz de controlar diversos aspectos de la operacion del IMD 200. El controlador 210 es capaz de recibir datos internos o datos externos y provocar una unidad 220 de estfmulo para generar y suministrar una senal electrica a tejidos objetivo del cuerpo del paciente para tratar una afeccion medica. Por ejemplo, el controlador 210 puede recibir instrucciones manuales de un operador externamente, o puede provocar que la senal electrica se genere y suministre con base en calculos internos y programacion. El controlador 210 es capaz de afectar sustancialmente todas las funciones del IMD 200.

El controlador 210 puede comprender diversos componentes, tal como un procesador 215, una memoria 217, etc. El procesador 215 puede comprender uno o mas microcontroladores, microprocesadores, etc., capaz de realizar diversas ejecuciones de componentes de software. La memoria 217 puede comprender diversas porciones de memoria en donde se puede almacenar una serie de tipos de datos (por ejemplo, datos internos, datos externos, codigos de software, datos de estado, datos diagnosticos, etc.). La memoria 217 puede comprender una o mas de memoria de acceso aleatorio (RAM), memoria de acceso aleatorio dinamico (DRAM), memoria de solo lectura programable electricamente borrable (EEPROM), memoria flash, etc.

El IMD 200 tambien puede comprender una unidad de estfmulo 220 capaz de generar y suministrar senales electricas a uno o mas electrodos por medio de conductores. Un ensamble conductor tal como ensamble 122 conductor (Figura 1) se puede acoplar al IMD 200. La terapia se puede suministrar por conductores que comprenden el ensamble 122 conductor mediante la unidad 220 de estfmulo con base en instrucciones del controlador 210. La unidad 220 de estfmulo puede comprender diversos circuitos, tales como generador de senales electricas, circuitos de control de impedancia para controlar la impedancia “vista” por los conductores, y otros circuitos que reciben instrucciones que se relacionan con el suministro de la senal electrica al tejido. La unidad 220 de estfmulo es capaz de suministrar una senal electrica sobre conductores que comprenden el ensamble 122 conductor.

El IMD 200 tambien puede comprender un suministro 230 de energfa. El suministro 230 de energfa puede comprender una batena, reguladores de voltaje, capacitores, etc., para proporcionar energfa para la operacion del IMD 200, que incluye suministrar la senal electrica terapeutica. El suministro 230 de energfa comprende una fuente de energfa que en algunas realizaciones puede ser recargable. En otras realizaciones, se puede utilizar una fuente de energfa no recargable. El suministro 230 de energfa proporciona energfa para la operacion del IMD 200, que incluye operaciones electronicas y la generacion de la senal electrica y funciones de suministro. El suministro 230 de energfa puede comprender una celula de litio/cloruro de tionilo o una celula de litio/monofluoruro de carbono (LiCFx). Tambien se pueden utilizar otros tipos de batena conocidos en la tecnica de dispositivos medicos implantables.

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El IMD 200 tambien puede comprender una unidad 260 de comunicaciones capaz de facilitar las comunicaciones entre el IMD 200 y diversos dispositivos. En particular, la unidad 260 de comunicaciones es capaz de proporcionar transmision y recepcion de senales electronicas a y de una unidad 270 externa, tal como ordenador 150 y varita 155 que puede comprender un ED (Figura 1). La unidad 260 de comunicaciones puede incluir hardware, software, firmware, o cualquier combinacion de los mismos.

En una realizacion, el IMD 200 tambien puede comprender una unidad 295 de deteccion que es capaz de detectar diversos parametros de paciente. Por ejemplo, la unidad 295 de deteccion puede comprender hardware, software, o firmware que es capaz de obtener y/o analizar datos que se relacionan con uno o mas parametros corporales del paciente. Con base en los datos obtenidos por la unidad 295 de deteccion, el IMD 200 puede suministrar la senal electrica a una parte del nervio craneal para tratar epilepsia, depresion u otras afecciones medicas. En una realizacion, la unidad 295 de deteccion puede ser capaz de detectar una respuesta de retroalimentacion del paciente. La respuesta de retroalimentacion puede incluir una entrada de senal magnetica, a tap input, una entrada de datos inalambrica para el IMD 200, etc. La retroalimentacion puede ser indicadora de un umbral de dolor y/o nocivo, en donde el umbral puede ser el lfmite de tolerancia de incomodidad para un paciente particular. El termino “parametros de paciente” se puede referir a, pero no se limite a, diversos parametros corporales, que en algunas realizaciones pueden implicar sensores acoplados al IMD 200.

En otra realizacion, la unidad 295 de deteccion puede comprender hardware, software, o firmware que es capaz de obtener y/o analizar datos relacionados con uno o mas parametros corporales del ciclo cardiaco del paciente. Con base en los datos obtenidos por la unidad 295 de deteccion, el IMD 200 puede suministrar la senal electrica a una parte del nervio craneal para tratar epilepsia, depresion u otras afecciones medicas.

La unidad externa 270 puede ser ED que es capaz de programar parametros de senales electricas del IMD 200. En una realizacion, la unidad 270 externa es un sistema de ordenador capaz de ejecutar un programa de adquisicion de datos. La unidad 270 externa puede ser controlada por un proveedor del cuidado de la salud, tal como un medico, en una estacion base en, por ejemplo, un despacho medico. En realizaciones alternativas, la unidad 270 externa se puede controlar por un paciente en un sistema que proporciona menos control sobre la operacion del IMD 200 que otra unidad 270 externa controlada por el proveedor del cuidado de la salud. Si es controlado por el paciente o por un proveedor del cuidado de la salud, la unidad 270 externa puede ser un ordenador, preferiblemente un ordenador portatil o PDA, pero puede comprender alternativamente cualquier otro dispositivo que es capaz de comunicaciones electronicas y programacion, por ejemplo, sistema de ordenador portatil, un sistema de ordenador PC, un sistema de ordenador portatil, un servidor, un auxiliar personal digital (PDA), un sistema de ordenador con base en Apple, etc. La unidad 270 externa puede descargar diversos parametros y software de programa en el IMD 200 para programar la operacion del IMD, y tambien puede recibir y subir diversas condiciones de estado y otros datos del IMD 200. Las comunicaciones entre la unidad 270 externa y la unidad 260 de comunicaciones en el IMD 200 pueden ocurrir por medio de una comunicacion inalambrica u otro tipo de comunicacion, representada de manera general por la lmea 277 en la Figura 2. Esto puede ocurrir utilizando, por ejemplo, la varita 155 (Figura 1) al comunicar mediante energfa RF con un generador 110. Alternativamente, la varita se puede omitir en algunos sistemas, por ejemplo, sistemas en los que la unidad externa 270 funciona en los anchos de banda MICS.

En una realizacion, la unidad 270 externa puede comprender una unidad 255 de bases de datos local. Opcionalmente o alternativamente, la unidad 270 externa tambien se puede acoplar a una unidad 250 de base de datos, que se puede separar de la unidad 270 externa (por ejemplo, una base de datos centralizada enlazada de forma inalambrica a una unidad 270 externa portatil). La unidad 250 de base de datos y/o la unidad 255 de base de datos local son capaces de almacenar diversos datos del paciente. Estos datos pueden comprender datos de parametro de paciente adquiridos del cuerpo de un paciente y/o datos de parametro de terapia. La unidad 250 de base de datos y/o la unidad 255 de base de datos local pueden comprender datos para una pluralidad de pacientes, y se puede organizar y almacenar en una variedad de formas, tales como en formato de fecha, severidad de formato de enfermedad, etc. La unidad 250 de base de datos y/o la unidad 255 de base de datos local pueden ser bases de datos relacionales en una realizacion. Un medico puede realizar diversas funciones de manejo del paciente utilizando la unidad 270 externa, que pueden incluir obtener y/o analizar datos del IMD 200 y/o datos de la unidad 250 de base de datos y/o la unidad 255 de base de datos local. La unidad 250 de base de datos y/o la unidad 255 de base de datos local puede almacenar diversos datos del paciente.

Uno o mas de los bloques ilustrados en el diagrama de bloque del IMD 200 en la Figura 2, puede comprender unidades de hardware, unidades de software, unidades de firmware, o cualquier combinacion de los mismos. Adicionalmente, uno o mas bloques ilustrados en la Figura 2 se pueden combinar con otros bloques, que pueden representar unidades de circuito de hardware, algoritmo de software, etc. Adicionalmente, cualquier numero de circuitos o unidades de software con los diversos bloques ilustrados en la Figura 2 se pueden combinar en un dispositivo programable, tal como una matriz de portal programable de campo, un dispositivo ASIC, etc.

La Figura 3 proporciona una descripcion estilizada de una senal electrica de ejemplo de una neurona activa como una grafica de voltaje en un punto dado en el nervio en tiempos particulares durante la propagacion de una accion potencial a lo largo del nervio, de acuerdo con una realizacion de la presente invencion. Una neurona tfpica tiene un potencial de membrana de descanso de aproximadamente -70 mV, mantenido por protemas del canal de iones de transmembrana. Cuando una porcion de la neurona alcanza un umbral de actividad de aproximadamente -55 mV, las protemas del canal

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de iones en la localidad permiten el ingreso rapido de iones de sodio extracelulares, que despolariza la membrana a aproximadamente +30 mV. La onda de despolarizacion luego se propaga a lo largo de la neurona. Despues de la despolarizacion en una ubicacion dada, los canales de iones de potasio se abren para permitir los iones de potasio intracelular para sacar la celula, reduciendo el potencial de membrana a aproximadamente -80 mV (hiperpolarizacion). Se requiere Aproximadamente 1 mseg para protemas de transmembrana para retornar iones de sodio y potasio en sus concentraciones intra y extracelulares de partida y permiten que ocurra un potencial de accion posterior.

Con referencia ahora a la Figura 1, el IMD 100 puede generar una senal electrica pulsada en realizaciones de la presente invencion para aplicacion a un nervio craneal tal como nervio 127 vago de acuerdo con uno o mas parametros programados. En una realizacion, el parametros que definen la senal electrica se pueden seleccionar del grupo que consiste de un periodo de interrafaga, una serie de pulsos por rafaga, un intervalo interpulso, una duracion de rafaga, una magnitud de corriente, un ancho de pulso, un tiempo de encendido, y un tiempo de apagado. Los rangos adecuados para estos parametros pueden comprender una variedad de valores. En particular, el periodo interrafaga en senales de microrrafaga de acuerdo con la presente invencion, en una realizacion, es 100 milisegundos o mas, preferiblemente 100 milisegundos a 10 minutos, y mas preferiblemente 1 segundo a 5 segundos. En otra realizacion, el periodo interrafaga puede ser igual o mayor que la duracion de microrrafaga de una de las dos microrrafagas adyacentes que el periodo interrafaga separa. El numero de pulsos que comprende una microrrafaga que vana de 2 a 20 pulsos, y mas espedficamente de 2 a aproximadamente 15 pulsos. Los intervalos interpulso adecuados en la presente invencion vanan de 2 milisegundos a 10 milisegundos. Las duraciones de microrrafagas adecuadas vanan de menos de 100 mseg, mas preferiblemente de aproximadamente 5 mseg a aproximadamente 100 mseg, y incluso mas preferiblemente de aproximadamente 10 mseg a aproximadamente 80 mseg.

Los rangos para magnitud de corriente y ancho de pulso puede comprender valores similares a aquellos para senales convencionales VNS, por ejemplo, magnitudes de corriente de 0.10 - 6.0 miliamperios, preferiblemente 0.25 - 3.0 miliamperios, y mas preferiblemente 0.5 - 2.0 miliamperios. Los anchos de pulso puede variar de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 1.0 milisegundos, preferiblemente 0.25 a aproximadamente 0.5 milisegundos. En vista de los valores indicados de ancho de pulso e intervalos interpulso, una microrrafaga 2 pulsos pueden comprender una duracion de microrrafaga de 100 milisegundos o menos.

En una realizacion, las senales de microrrafaga de la presente invencion se pueden aplicar al nervio continuamente, con microrrafagas que se aplica al nervio en forma separada solo por el periodo interrafaga (por ejemplo, 1 a 5 segundos en una realizacion preferida). En una realizacion alternativa, los conceptos de “tiempo de encendido” y “tiempo de apagado” asociados con terapia convencional VNS se pueden utilizar para proporcionar un intervalo de tiempo de encendido en el que las microrrafagas, separadas por el periodo interrafaga, se aplican al nervio para la duracion del tiempo de encendido, seguido por un periodo de tiempo de apagado en el que no se aplica senal electrica al nervio. De esta forma, por ejemplo, una serie de microrrafagas separadas por un periodo interrafaga de 1 segundo, en el que cada microrrafaga comprende 3 pulsos separadas por un intervalo interpulso de 5 mseg, se puede aplicar a un nervio vago del paciente durante un tiempo de encendido de 5 minutos, seguido por un tiempo de apagado de 10 minutos en el que no se aplica senal electrica al nervio. En algunas realizaciones, el tiempo de encendido puede variar de aproximadamente 100 mseg a aproximadamente 60 minutos. En dichas realizaciones, el tiempo de apagados puede variar de 200 mseg a 24 horas o mas.

En una realizacion adicional, durante el tiempo de apagado de la microrrafaga estfmulo, se puede realizar una tecnica alternativa de estfmulo, tal como estfmulo convencional del nervio craneal. El estfmulo convencional del nervio craneal de manera general tambien implica el tiempo de encendido y un tiempo de apagado, y el tiempo de encendido del estfmulo de microrrafaga puede ser durante el tiempo de apagado del estfmulo convencional del nervio craneal.

Si se realizan el estfmulo de microrrafaga y una tecnica de estfmulo alternativa, los tiempos de encendido, los tiempos de apagado, o ambos de los dos regfmenes de estfmulo se pueden superponer parcialmente o completamente.

Las formas de onda de pulso de ejemplo de acuerdo con una realizacion de la presente invencion se muestran en las Figuras 4A-4C. Las formas de pulso en senales electricas de acuerdo con la presente invencion pueden incluir una variedad de formas conocidas en la tecnica que incluye ondas cuadradas, pulsos bifasicos (que incluye pulsos bifasicos con balance de carga activa y pasiva), formas de onda trifasicas, etc. En una realizacion, los pulsos comprenden una forma de onda bifasica, cuadrada en la que la segunda fase es una fase de balance de carga de polaridad opuesta en la primera fase.

En estfmulo de microrrafaga de acuerdo con la presente invencion, las microrrafagas son marcadamente mas cortas en el numero de pulsos y la duracion de microrrafaga comparado con rafagas en neuroestimulacion convencional tal como estfmulo del nervio vago. Aunque el VNS convencional normalmente implica rafagas de pulso en una frecuencia de 2030 Hz durante un periodo de 7-60 segundos (que resulta en una rafaga que tiene de 140-1800 pulsos o mas), las microrrafagas de acuerdo con la presente invencion, en contraste, pueden tener una duracion de microrrafaga de aproximadamente 1 mseg a no mas de 1 segundo. Adicionalmente, cada microrrafaga comprende por lo menos 2 y aproximadamente 25 pulsos, con cada uno de los pulsos separados de un pulso adyacente mediante un intervalo interpulso de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 milisegundos, mas normalmente de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 milisegundos. Aunque los pulsos individuales en una microrrafaga de acuerdo con este aspecto de

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la invencion puede resemsamblar los pulsos de senal de VNS convencional en ancho de pulso y corriente de pulso, el numero de pulsos en una microrrafaga es marcadamente mas pequeno en una rafaga de pulso en terapia de VNS convencional. Por consiguiente, las microrrafagas tienen una duracion mucho mas corta (menos de 1 segundo y normalmente menos de 100 mseg, tal como de aproximadamente 10 mseg a aproximadamente 80 mseg) que las rafagas de pulso en terapia de neuroestimulacion convencional (por lo menos 7 segundos y normalmente 20-60 segundos). Mas aun, en la mayor parte de los casos, el intervalo de interpulso que separa los pulsos es mas corto que en neuroestimulacion convencional (normalmente 2-10 mseg para microrrafagas comparado con 30-50 mseg para VNS convencional). Las rafagas de pulso de la presente invencion se denominan “microrrafagas” debido a que son significativamente mas cortas en el numero de pulsos y la duracion total de la microrrafaga que las senales neuroestimuladoras convencionales.

Como se observa, se ha descubierto por el presente inventor que las microrrafagas de acuerdo con este aspecto de la invencion son capaces de proporcionar un potencial evocado vago mejorado (eVEP) en el cerebro del paciente que es significativamente mayor que los VEP producidos por las senales de estfmulos convencionales del nervio vago. Este eVEP se atenua, sin embargo, cuando el numero de pulsos aumenta mas alla de un numero optimo de pulsos. De esta forma, por ejemplo, en el modelo de mono discutido adelante, en donde una microrrafaga excede 2-5 pulsos, el eVEP comienza a disminuir, y si se proporcionan mas de 15 pulsos, el eVEP se reduce altamente. Para mantener el efecto de eVEP, este aspecto de la presente invencion requiere un numero pequeno de pulsos en una microrrafaga asf como tambien un periodo de interrafaga que separa cada microrrafaga de la microrrafaga adyacente con el proposito de permitir que el nervio se recupere en un espacio sin tratamiento de la microrrafaga. Proporcionar un periodo de interrafaga apropiado asegura que la microrrafaga subsiguiente en la senal electrica es capaz de generar un eVEP. En una realizacion el periodo interrafaga es tan largo como o mayor que la duracion de las microrrafagas adyacentes separadas por el periodo interrafaga. En otra realizacion, el periodo interrafaga es por lo menos 100 milisegundos, tal como de aproximadamente 1 seg a aproximadamente 5 seg. Cada microrrafaga comprende una serie de pulsos que, en algunas realizaciones, pretenden imitar la actividad aferente endogena en el nervio vago. En una realizacion las microrrafagas pueden similar los potenciales de accion vaga aferentes asociados con cada ciclo cardiaco y respiratorio.

Aunque se han discutido anteriormente los potenciales evocados en el contexto del nervio vago, se pueden generar potenciales evocados mejorados mediante estfmulo de microrrafaga de cualquier nervio craneal, por ejemplo el nervio trigeminal o el nervio glosofarmgeo.

De esta forma, aunque se presenta la presente invencion, en determinadas realizaciones, como proporcionar estfmulo de microrrafaga a un nervio vago de un paciente, tambien se puede aplicar estfmulo de microrrafaga a otros nervios craneales, y particularmente el nervio trigeminal y el nervio glosofarmgeo.

Las rutas aferentes vagas centrales implican dos o mas sinapsis antes de producir la actividad en el prosencefalo. Cada transferencia sinaptica es un sitio potencial de facilitacion y un filtro temporal no lineal, para el cual se puede optimizar la secuencia de intervalos de interpulso en una microrrafaga. Sin estar limitado por la teona, se considera que el uso de microrrafagas mejora la eficacia de VNS al aumentar la facilitacion sinaptica y “sintonizar” el tren de estfmulo de entrada para maximizar el potencial evocado de prosencefalo.

Por ejemplo, como se muestra en la FIGURA 8, el potencial evocado vago (VEP) medido en el talamo de mono es escasamente visible si se provoca por un unico pulso de estfmulo en el nervio vago (FIGURA 8A) y desaparece virtualmente si se presentan estfmulos unicos en un tren a 30 Hz, como en neuroestimulacion convencional (FIGURa 8B). Sin embargo, como se muestra en la serie de trazas en los paneles inferior y medio de la figura, el VEP se mejora enormemente (que resulta en eVEP) y se optimiza al utilizar una microrrafaga de pulsos (2-6 pulsos, duracion de microrrafaga < 1 segundo, FIGURA 8C) en intervalos de interpulso apropiados (en este caso, 6.7 mseg es optimo para el primer intervalo de interpulso, mostrado en la FIGURA 8D) y en un periodo interrafaga (es decir, frecuencia de rafaga) que aproxima el ciclo de electrocardiograma R- R (el periodo entre ondas R de latidos consecutivos) en el mono (en este caso 0.3 Hz, mostrado como la FIGURA 8E).

El uso de pares de pulsos es una herramienta fisiologica estandar para producir respuestas centrales mediante el estfmulo de fibras aferentes de diametro pequeno. Sin embargo, de acuerdo con la presente descripcion, una microrrafaga con una secuencia apropiada de intervalos interpulso mejora enormemente el efecto de neuroestimulacion. Al seleccionar un periodo interrafaga apropiado, una senal electrica para neuroestimulacion puede comprender una serie de microrrafagas que cada una proporciona eVEP. Como se ilustra en la FIGURA 8, una duracion de microrrafaga de > 10 mseg produce un VEP maximo en el mono y un primer intervalo de interpulso de -6-9 mseg produce facilitacion maxima, y de acuerdo con la presente descripcion, una microrrafaga de pulsos con una duracion total de -10-20 mseg y con un intervalo de interpulso de -6-9 mseg y microrrafagas posteriores de duracion similar produciran un VEP optimo en el modelo de mono. Aunque no este limitado por la teona, el eVEP puede resultar debido a que dicha microrrafaga simula el patron de potenciales de accion que se presentan en forma natural en las fibras vagas aferentes de diametro pequeno que provocan la respuesta central que puede evocar la terapia optimizada y mejorada actual (vease adelante). La seleccion de un periodo interrafaga apropiado para separar una microrrafaga de la siguiente se puede realizar experimentalmente, aunque como se indico previamente, un periodo sin tratamiento de por lo menos 100 mseg (tal como de 100 mseg a 10 min, tal como 1 seg a 5 seg) y por lo menos igual a la duracion de microrrafaga es mas deseado.

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La secuencia de intervalos interpulso puede variar con la variabilidad de la frecuencia cardiaca del paciente (HRV) (que refleja el tiempo cardiaco y respiratorio) y tambien entre pacientes individuals, y de esta forma, en una realizacion, el numero de pulsos, duracion del tiempo de encendido, duracion del tiempo de apagado, frecuencia de microrrafaga, el intervalo interpulso, el periodo interrafaga, y la duracion de microrrafaga se puede optimizar para cada paciente. Como una secuencia de microrrafagas estandar para uso inicial, una microrrafaga de 2 o 3 pulsos en intervalos interpulso de 510 mseg aproximara el pico corto de actividad postcarciaca endogena. El periodo interrafaga tambien se puede determinar empmcamente al proporcionar microrrafagas con un periodo de interrafaga de reduccion constante hasta que empieza a declinar el eVEP. En la invencion, el intervalo interpulso es una serie de intervalos que aumentan, simulando el patron de un potencial postsinaptico de desaceleracion, como se ilustra en la FIGURA 9. Esta modificacion de metodologfa de neuroestimulacion convencional puede producir una mejora significativa de eficacia de neuroestimulacion que se puede aplicar a muchas afecciones medicas diferentes.

La optimizacion se puede llevar a cabo al registrar, utilizando electrodos de superficie, un campo lejano VEP, que se origina del talamo y otras regiones del prosencefalo, y variar los parametros de estimulo con el proposito de maximizar el potencial registrado. Como se ilustra en la Figura 1, el equipo 194 de registro EEG estandar y la colocacion de electrodos conductores 16- o 25 (de los que se muestran cinco electrodos 190, con conductores 192 en comunicacion electrica con el equipo de registro EEG 194), tal como se utiliza normalmente clmicamente para registrar los potenciales evocados auditivos y somatosensores, permitira que el VEP se registre y se identifique como un registro EEG 198. Se puede utilizar el tiempo de rafaga de estimulo de neuroestimulacion para sincronizar promedios de 8 a 12 momentos, si se desea. Al probar los efectos de numeros variados de pulsos, intervalos interpulso, duracion de microrrafagas, y periodos de interrafaga en los que definen las microrrafagas, la amplitud pico a pico del eVEP en una microrrafaga se puede optimizar en cada paciente.

Se puede optimizar la neuroestimulacion en pacientes individuales mediante parametros de estimulo seleccionados que producen el efecto mayor como se mide con electrodos de superficie EEG. La amplitud de corriente y ancho de pulso primero se optimiza al mediar el tamano del VEP provocado por pulsos individuales (cuando se opone a una microrrafaga). El numero de pulsos, intervalos interpulso, duracion de microrrafagas, y periodos de interrafaga para las microrrafagas luego se optimizan utilizando la amplitud de corriente y ancho de pulso previamente determinado, al medir el tamano del eVEP inducido por las microrrafagas.

Debido a que los eVEP grandes se registran en el talamo, cuerpo estriado, y corteza insular del mono anestesiado mostrado en la FIGURA 8, son suficientemente grandes si se evocan en un paciente humano, los eVEP se pueden observar en un EEG estandar detectado utilizando electrodos adyacentes al cuero cabelludo del paciente humano, se puede utilizar el EEG estandar para indicar los efectos de las modificaciones a los parametros de senal de la senal electrica exogena. De esta forma, se puede utilizar el EEG para optimizar o sincronizar los parametros de senal electrica de neuroestimulacion para microrrafagas empmcamente. Sin estar limitado por la teona, se considera que el eVEP registrado en el talamo derecho y el cuerpo estriado es significativo para los efectos anti-epilepticos de neuroestimulacion, mientras otro potencial (en la corteza insular izquierda) es mas significativo para los efectos anti-depresion de neuroestimulacion. Al utilizar la localizacion EEG regional en los electrodos frontales izquierdo y derecho (FIGURA 10), los parametros de senal electrica de neuroestimulacion para microrrafagas de acuerdo con este aspecto de la invencion se puede optimizar apropiadamente al medir el eVEP en estas regiones respectivas para pacientes individuales.

Pueden diferir los parametros de microrrafaga optimos para provocarlos eVEP de estas dos areas (talamo derecho/cuerpo estriado y corteza insular izquierda, respectivamente). Los eVEP se pueden identificar con metodos de registro EEG en pacientes humanos despiertos, de tal manera que el area apropiada se puede utilizar facilmente para optimizacion parametrica en un paciente con epilepsia o depresion.

La localizacion regional de EEG representada en la FIGURA 10 permite el VEP temprana en el talamo derecho y el ganglio basal asociado con los efectos epilepticos de neuroestimulacion que se van a distinguir del VEP ultimo en el talamo izquierdo y la corteza insular que se puede asociar con el tratamiento de otras afecciones medicas.

En una realizacion, la presente invencion puede incluir acoplar por lo menos un electrodo a cada uno de los dos o mas nervios craneales. (En este contexto, dos o mas nervios craneales significan dos o mas nervios que tienen diferentes nombres y designaciones numericas, y no se refieren a las versiones izquierda y derecha de un nervio particular). En una realizacion, por lo menos un electrodo se puede acoplar a cualquier o ambos nervios vagos o una ramificacion de cualquiera o ambos nervios vagos. El termino “operativamente” acoplado puede incluir acoplar directa o indirectamente. Cada uno de los nervios en esta realizacion u otros implica dos o mas nervios craneales que se pueden simularde acuerdo con modalidades de activacion particulares que pueden ser independientes entre los dos nervios.

Otra modalidad de activacion para el estfmulo es programar la salida del IMD 100 a la amplitud maxima que puede tolerar el paciente. El estfmulo puede ser un ciclo de encendido y apagado durante un periodo predeterminado de tiempo seguido por un intervalo relativamente largo sin estfmulo. Cuando el sistema de estfmulo de nervio craneal es completamente externo al cuerpo del paciente, se pueden necesitar amplitudes de mayor corriente para superar la atenuacion que resulta de la ausencia de contacto directo con el nervio craneal, tal como nervio vago 127, y la impedancia adicional de la piel del paciente. Aunque los sistemas externos normalmente requieren mayor consumo de energfa que es implantable, tienen una ventaja en que sus batenas se pueden reemplazar sin cirugfa.

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Retornando a los sistemas para proporcionar el estimulo del nervio craneal, tal como aquel mostrado en las Figuras 1 y 2, se puede proporcionar el estfmulo en por lo menos dos modalidades diferentes. Cuando se proporciona el estimulo del nervio craneal basado unicamente en los tiempos de apagado programados y tiempos de encendido, el estfmulo se puede denominar como estimulo pasivo, inactivo, o de no retroalimentacion. En contraste, el estimulo se puede activar mediante uno o mas circuitos de retroalimentacion de acuerdo con los cambios en el cuerpo o mente del paciente. Este estimulo se puede denominar como estimulo de circuito de retroalimentacion o activo. En una realizacion, el estfmulo de circuito de retroalimentacion puede ser estfmulo activado manualmente, en el que paciente provoca manualmente la activacion de una rafaga de pulso fuera del ciclo detiempo de encendido/tiempo de apagado programado. El paciente se puede activar manualmente el IMD 100 para estimular el nervio craneal, tal como nervio vago 127, para tratar un episodio agudo de una afeccion medica. El paciente tambien se puede permitir para alterar la intensidad de las senales aplicadas al nervio craneal dentro de lfmites establecidos por el medico.

La activacion del paciente de un IMD 100 puede implicar el uso de un iman de control externo para operar un interruptor de laminas en un dispositivo implantado, por ejemplo. Determinadas otras tecnicas de activacion manual y automatica de dispositivos medicos implantables se describen en la Patente Estadounidense No. 5, 304, 206 a Baker, Jr., et al., asignado al mismo cesionario como la presente solicitud (“la patente '206”). De acuerdo con la patente '206, significa activar o desactivar manualmente el generador 110 de senal electrica puede incluir un sensor tal como elemento piezoelectrico montado a la superficie interna del caso de generador y se adapta para detectar derivaciones por el paciente en el sitio de implante. Una o mas derivaciones aplicadas en la secuencia rapida a la piel por encima de la ubicacion del generador 110 de senal electrica en el cuerpo del paciente se pueden programar en el dispositivo 100 medico implantado como una senal para la activacion del generador de senal electrica 110. Dos derivaciones separadas mediante una duracion ligeramente mayor de tiempo que se puede programar en el IMD 100 para indicar un deseo de desactivar el generador 110 de senal electrica, por ejemplo. Al paciente se le puede dar control limitado sobre la operacion del dispositivo al grado que se puede determinar por el programa dictado o ingresado por el medico que atiende. El paciente tambien puede activar el IMD 100 utilizando otras tecnicas y aparatos adecuados.

En algunas realizaciones, los sistemas de estimulo de retroalimentaicon diferentes del estimulo iniciado manualmente se puede utilizar en la presente invencion. Un sistema de estimulo del nervio craneal puede incluir un conductor de identificacion acoplado a su extremo proximo a un cabezal junto con un conductor de identificacion y ensambles de electrodos. Un sensor se puede acoplar al extremo distal del cable de identificacion. El sensor puede incluir un sensor de ciclo cardiaco. El sensor tambien puede incluir un sensor de nervio para identificar la actividad en un nervio, tal como un nervio craneal, tal como el nervio vago 127.

En una realizacion, el sensor puede detectar el parametro corporal que corresponde a un smtoma de una afeccion medica. Si el sensor que se va a utilizar para detectar un smtoma de la afeccion medica, se puede incorporar un circuito de analisis de senal en el IMD 100 para procesar y analizar senales del sensor. Luego de deteccion del smtoma de la afeccion medica, se puede suministrar la senal digital procesada a un microprocesador en el IMD 100 para activar la aplicacion de la senal electrica al nervio craneal, tal como nervio vago 127. En otra realizacion, la deteccion de un smtoma de interes puede activar un programa de estfmulo que incluye diferentes parametros de estfmulo de un programa de estfmulo pasivo. Esto puede implicar proporcionar una senal de estimulacion de mayor corriente o proporcionar una mayor relacion de tiempo de encendido a tiempo de apagado.

Volviendo ahora a la Figura 5, se proporciona un diagrama de flujo que describe de un metodo para tratar una afeccion medica, de acuerdo con una realizacion de ilustracion de la presente invencion. Un electrodo se puede acoplar a una parte de un nervio craneal para mejorar los potenciales evocados del nervio craneal. En una realizacion, se pueden posicionar uno o mas electrodos en contacto electrico o proximo a la parte del nervio craneal para suministrar una senal de estimulacion a la parte del nervio craneal (bloque 710). Los electrodos se pueden acoplar operativamente a por lo menos uno de un tallo principal del nervio vago izquierdo y derecho, o cualquier ramificacion del mismo. El IMD 100 luego puede generar una senal electrica controlada caracterizado por un periodo interrafaga, una serie de pulsos por microrrafaga, un intervalo interpulso, y una duracion de microrrafaga, en donde por lo menos uno del periodo interrafaga, el numero de pulsos por microrrafaga, el intervalo interpulso, o la duracion de microrrafaga se selecciona para mejorar los potenciales evocados nervio craneales (bloque 720). Esto puede incluir una senal electrica predeterminada que se preprograma con base en una afeccion particular de un paciente. Por ejemplo, un medico puede preprogramar el tipo de estfmulo para proporcionarlo con el proposito de mejorar los potenciales evocados nervio craneales en el paciente con base en los datos espedficos para el paciente. El IMD 100 luego puede generar una senal, tal como una senal de microrrafaga de corriente controlada, para afectar una o mas partes del sistema neurologico de un paciente.

El IMD 100 luego puede suministrar la senal de estimulacion a la parte del nervio craneal (bloque 730). La aplicacion de la senal electrica se puede suministrar un tallo principal del nervio vago derecho e izquierdo, o cualquier ramificacion de los mismos. En una realizacion, la aplicacion de la senal de estimulacion se puede disenar para promover un efecto aferente. Adicionalmente, el estfmulo mediante el IMD 100 puede reducir los incidentes o smtomas que se relacionan con una afeccion medica.

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Las funciones adicionales, tales como un proceso de deteccion, se pueden emplear alternativamente con la realizacion de la presente invencion. El proceso de deteccion se puede emplear de tal manera que una deteccion externa o una deteccion interna de una funcion corporal se pueden utilizar para ajustar la operacion del IMD 100.

Volviendo ahora a la Figura 6, se ilustra un diagrama de bloques que describe de un metodo de acuerdo con una realizacion alternativa de la presente invencion. El IMD 100 puede realizar un proceso de deteccion de base de datos (bloque 810). El proceso de deteccion puede abarcar la deteccion de una variedad de signos vitales u otros parametros corporales del paciente. Una descripcion mas detallada de las etapas para realizar el proceso de deteccion se proporciona en la Figura 7, y la descripcion que acompana adelante. Luego de realizar el proceso de deteccion, el IMD 100 puede determinar si se indica el estimulo (bloque 820). Luego no se indica una determinacion del estimulo, el proceso de deteccion se continua (bloque 830).

Luego se indica una determinacion del estfmulo, una determinacion en la que se hace el tipo de estfmulo con base en los datos que se relacionan con la afeccion del paciente (bloque 840). El tipo de estimulo se puede determinar en una variedad de formas, tal como realizar una busqueda en una tabla de valores que se puede almacenar en la memoria 217. Alternativamente, el tipo de estimulo se puede determinar mediante una entrada de una fuente externa, tal como la unidad 270 externa o una entrada del paciente. Adicionalmente, la determinacion del tipo de estimulo tambien puede incluir determinar la ubicacion cuando se suministra el estimulo. De acuerdo con lo anterior, se hace la seleccion de electrodos particulares, que se pueden utilizar para suministrar la senal de estimulo.

Luego de determinar el tipo de estimulo que se va a suministrar, el IMD 100 realiza el estfmulo al suministrar la senal electrica a uno o mas electrodos seleccionados (bloque 850). Luego del suministro del estimulo, el IMD 100 puede supervisar, almacenar, o calcular los resultados del estfmulo (bloque 860). Por ejemplo, con base en el calculo, se puede hacer una determinacion que el ajuste al tipo de senal que se va a suministrar para estfmulo. Adicionalmente, los calculos pueden reflejar la necesidad de suministrar estimulo adicional. Adicionalmente, los datos que se relacionan con los resultados de estimulo se pueden almacenar en la memoria 217 para extraccion final o analisis adicional. Tambien, en una realizacion, se pueden proporcionar comunicaciones en tiempo real o de tiempo real cercano para comunicar el resultado de estfmulo o el registro de estimulo a una unidad 270 externa.

Volviendo ahora a la Figura 7, se ilustra un diagrama de bloque mas detallado que describe la etapa de realizar el proceso de deteccion del bloque 810 en la Figura 6. El sistema 100 puede supervisar uno o mas signos vitales u otros parametros corporales del paciente (bloque 910). Esta deteccion se puede hacer por sensores que residen dentro del cuerpo humano, que se puede acoplar operativamente al IMD 100. En otra realizacion, estos factores se pueden realizar por medios externos y se pueden proporcionar al IMD 100 mediante un dispositivo externo por medio de la unidad 260 de comunicaciones. En una realizacion, los sensores incluyen un extensometro que se puede utilizar para determinar la inspiracion al identificar la expansion del pecho. Al detectar el inicio de la expansion de pecho, el extensometro puede detectar el inicio de inspiracion. El extensometro tambien puede detectar la expiracion al identificar cuando se contrae el pecho.

Luego de la adquisicion de diversas senales, se puede realizar una comparacion que compara los datos relacionados con las senales para los datos almacenados, predeterminados (bloque 920). Con base en la comparacion de los datos recolectados con umbrales teoricos o almacenados, el IMD 100 se puede determinar si un tiempo apropiado empieza un bloque de tiempo de encendido que ha sido alcanzado (bloque 930). Con base en la determinacion descrita en la Figura 7, el IMD 100 puede continuar determinando si se indica estimulo adicional, como se describe en la Figura 6.

Adicionalmente, los dispositivos externos pueden realizar dichos calculos y comunicar los resultados o instrucciones que acompanan al IMD 100. El IMD 100 tambien puede determinar la ubicacion espedfica o ramificacion del nervio para estimular. El IMD 100 tambien puede indicar el tipo de estfmulo que se va a suministrar. Por ejemplo, se puede proporcionar una senal electrica de microrrafaga sola o en combinacion con otro tipo de tratamiento con base en los parametros cuantificables que se detectan. Por ejemplo, se puede hacer una determinacion que una senal electrica de microrrafaga por sf misma se va a suministrar. Alternativamente, con base en el tipo particular de afeccion medica, se puede hacer una determinacion que una senal electrica de microrrafaga, en combinacion con una senal de VNS terapeutica convencional, es deseable como una terapia para el paciente.

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Reivindicaciones

1. Un sistema (100), para tratar una afeccion medica, el sistema (100) configurado para proporcionar un potencial evocado vago mejorado (eVEP) en el cerebro de un paciente y que comprende:

- por lo menos un electrodo (125) que se puede acoplar a por lo menos un nervio (127) craneal de un paciente, y

- un dispositivo implantable acoplado operativamente a por lo menos un electrodo y que comprende un generador (110) de senal electrica configurado para generar una senal electrica, caracterizado porque la senal electrica comprende una pluralidad de microrrafagas, en donde cada microrrafaga comprende de 2 a 20 pulsos por microrrafaga, una pluralidad de intervalos interpulso, cada intervalo interpulso se presenta entre pulsos adyacentes de la microrrafaga, cada intervalo interpulso vana de de 2 a 10 mseg, y una duracion de microrrafaga de menos de 100 milisegundos, en donde por lo menos uno de la serie de pulsos por microrrafaga, la duracion de microrrafaga, y el periodo interrafaga de la senal electrica de microrrafaga se selecciona para mejorar los potenciales evocados vagos y caracterizado porque la pluralidad de intervalos interpulso se define por el intervalo interpulso que es una serie de intervalos que aumentan.
2. El sistema (100) de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde se configura por lo menos un electrodo (125) para que sea acoplado a por lo menos uno del nervio vago izquierdo, el nervio vago derecho, el nervio glosofanngeo, y el nervio trigeminal.
3. El sistema (100) de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en donde el generador (110) de senal electrica es un generador (110) de senal electrica programable.
4. El sistema (100) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el periodo interrafaga es por lo menos 100 mseg.
5. El sistema (100) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende adicionalmente un sensor (160) capaz de suministrar por lo menos una senal al generador (110) de senal electrica, y en donde el generador (110) de senal electrica es capaz de aplicar la senal electrica tras la recepcion de por lo menos una senal del sensor (160).
6. El sistema (100) de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la duracion de microrrafaga de cada microrrafaga vana de 10 milisegundos a 80 milisegundos.
7. El sistema (100) de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde cada microrrafaga comprende de 2 a aproximadamente 15 pulsos por microrrafaga.