JP5435911B2 - 徐放性製剤とその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、徐放性製剤とその製造方法に関するものである。

従来、防かび剤、抗菌剤、殺虫・防虫剤、消臭剤、香料などの常温揮発性薬剤成分を徐放させる徐放性製剤が知られている（特許文献１、２参照）。

例えば、徐放性製剤として、常温揮発性薬剤成分をゼオライト、不織布、紙などに含浸させたもの、常温揮発性薬剤成分をゲル化させたものなどが知られている。また、防かび剤等としてアリルイソチオシアネートを用いた場合には、エタノールに溶解して揮発性を調整することや（非特許文献１参照）、担持体としてのシリカゲルをアリルイソチオシアネートに含浸し、シリカゲルの細孔内にアリルイソチオシアネートを担持させることで徐放性製剤とすること（特許文献３参照）が提案されている。
特開平１０−１５８１１２号公報 特開平３−１４５４０４号公報 特開２００５−２５５５３２号公報 J. Food Hyg. Soc. Japan, 35, 365-370 (1994)

しかしながら、従来の徐放性製剤は、初期の放出速度が高く、放出速度の調整が困難で経時的に放出量が減少するため、長期に渡って安定して薬剤成分を放出することが難しいという問題点があった。

また、常温揮発性薬剤成分をゲル化させたものは、ゲル化剤は親水性であるのに対し、防かび剤などの薬剤成分の多くは親油性であり、均一に分散させるためには界面活性剤などを用いる必要があった。さらに、これらのゲル化固形物は通常、専用のプラスチック製容器やガラス製容器に詰められて市販されているが、使用後は容器が廃棄物となり、省資源や廃棄物減量化の点で問題があった。

また、アリルイソチオシアネートをエタノールに溶解した場合、揮発性の調整は可能であるが、有効成分であるアリルイソチオシアネートが変質してしまうことが報告されている（非特許文献１参照）。

また、アリルイソチオシアネートをシリカゲルに含浸して担持させる技術では、シリカゲルの細孔容積に限界があるため含浸量に限界があり、有効成分であるアリルイソチオシアネートを高濃度に含有する製剤の創製が難しいという問題点や、その含有量を自由に調整することが難しいという問題点があった。

本発明は、以上の通りの事情に鑑みてなされたものであり、短期間で気化し易い常温揮発性薬剤成分を緩やかに放出することができ、廃棄物量が少なく、薬剤成分の効果の消失を容易に判別することができ、人体への安全性も高く、さらに薬剤成分を高濃度に含有させることができ、薬剤成分の含有量の調整が容易な徐放性製剤とその製造方法を提供することを課題としている。

本発明は、上記の課題を解決するために、以下のことを特徴としている。

第１：シランアルコキシド加水分解液と、精油とを混合して混合液を調製する工程と、この混合液に硬化触媒を添加してシランアルコキシドの加水分解反応を進行させて固化させる工程とを含むことを特徴とする徐放性製剤の製造方法。

本発明の徐放性製剤の製造方法によれば、常温揮発性薬剤成分を予めシランアルコキシド加水分解液と混合し、この混合液に硬化触媒を添加して固化して製剤とすることで、短期間で気化し易い常温揮発性薬剤成分を緩やかに放出することができ、廃棄物量が少なく、薬剤成分の効果の消失を容易に判別することができ、人体への安全性も高い徐放性製剤を容易に調製することができる。

また、常温揮発性薬剤成分を予めシランアルコキシド加水分解液と混合し、この混合液に硬化触媒を添加して固化して製剤とすることで、常温揮発性薬剤成分をシリカゲルに含浸して担持させる場合に比べて薬剤成分を高濃度に含有させることができ、さらに薬剤成分の含有量の調整も容易である。

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明に用いられるシリコンアルコキシド加水分解液は、シリコンアルコキシド含有液に水を添加し加水分解を進行させて調製したものであり、シリコンアルコキシドの具体例としては、トリメトキシシラン、テトラメトキシシラン、トリエトキシシラン、テトラエトキシシラン、テトラプロポキシシラン、テトラブトキシシラン等の炭素数１〜４の低級アルキル基を有するトリまたはテトラアルコキシシランあるいはそれらのオリゴマーなどが挙げられる。中でも、テトラメトキシシラン、テトラエトキシシラン、およびそれらのオリゴマーが好ましい。

シリコンアルコキシド加水分解液を調製するに際し、加水分解時には、必要に応じて水と相溶性のあるアルコール類などの溶媒を添加してもよい。具体的には、炭素数１〜３の低級アルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、その他の水と任意に混合できる有機溶媒を用いることができる。

本発明に用いられるシリコンアルコキシド加水分解液として、エチルシリケートを加水分解させて得られる、アルコール中にシリカ（SiO₂）がコロイド状に分散したアルコール性シリカゾルが好適なものとして例示される。なお、エチルシリケート加水分解液がアルコール性シリカゾルであるのは、エチルシリケートと水は互いに溶解しないため、エチルシリケートと水にそれぞれ可溶な溶媒である、アルコール系溶媒を用いて加水分解した試薬を用いているためである。

本発明に用いられる常温揮発性薬剤成分の種類は特に制限されず、目的とする徐放性製剤の用途に応じて適宜に選択すればよい。常温揮発性薬剤成分の具体例としては、防かび剤、抗菌剤、殺虫・防虫剤、消臭剤、香料などが挙げられる。なお、ここで「常温揮発性」とは、２５℃において薬剤として有効な程度の揮発性を示すことを意味する。また、常温揮発性薬剤成分には、有効成分としての薬剤化合物を揮発性有機溶媒などに溶解したものを含む。

防かび剤の具体例としては、天然系または合成系の防かび剤、例えば、アリルイソチオシアネート、それ以外の天然植物から得られる精油などが挙げられる。これらは１種単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。

抗菌剤の具体例としては、天然系または合成系の抗菌剤、例えば、ヒバオイル、月桃オイル、ペニーロイヤル、レモングラス、レモン、スパイスクラベンダー、ナツメグ、オレガノ、セージ、ジンジャー、セーボリー、タイム、ヒノキチオール、オールスパイス、シダーウッド、シナモンバーク、クローブバッズ、カユブテ、パイン、ティートゥリー、カプサイシン、スクワレン、スクワラン、アーモンドオイル、ノニルフェノールスルホン酸銅、ジネブ、アンゼブ、チウラム、ポリオキシン、シクロヘキシミド、ヒアルロン酸化合物などが挙げられる。これらは１種単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。

殺虫・防虫剤の具体例としては、農薬用殺虫剤としてのサリチオン、マラソン、ジメトエート、ダイアジノン、ジエチルアミド、２−エチルチオメチルフェニルメチルカルバメート、チオリン酸、２−メチル−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸；除草剤としてのクロメトキシニル、ニトラリン、３−（３，３−ジメチルウレイド）フェニル−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート、害虫忌避剤・防虫剤としてのピレスロイド系化合物、パラジクロルベンゼン、ナフタリン、樟脳、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミドなどが挙げられる。これらは１種単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。

消臭剤の具体例としては、天然系または合成系の消臭剤、例えば、ヒノキ油、ローズ油、ラベンダー油、アビエス油、ベルガモット油、ビターアーモンド油、カナンガ油、カシア油、シダーリーフ油、シダーウッド油、シナモン油、シトロネラ油、ゲラニウム油、ホー油、ラバンジン油、レモン油、ライム油、ナツメグ油、オークモス油、オリガナム油、ペチグレン油、ペパーミント油、パイン油、スターアニス油、スイートオレンジ油、テレビン油、ベチバー油、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ラウリルメタクリレート、ステアリルメタクリレート、ピルビン酸エチル、マレイン酸ジメチルなどが挙げられる。これらは１種単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。

香料の具体例としては、天然系または合成系の香料、例えば、脂肪族炭化水素、テルペン炭化水素、芳香族炭化水素等の炭化水素類；脂肪族アルコール、テルペンアルコール、芳香族アルコール等のアルコール類；脂肪族エーテル、芳香族エーテル等のエーテル類；脂肪族オキサイド、テルペン類のオキサイド等のオキサイド類；脂肪族アルデヒド、チオアルデヒド、芳香族アルデヒド等のアルデヒド類；脂肪族ケトン、テルペンケトン、水素化芳香族ケトン、脂肪族環状ケトン、非ベンゼン系芳香族ケトン、芳香族ケトン等のケトン類；アセタール類、ケタール類、フェノール類、フェノールエーテル類、脂肪酸、テルペン系カルボン酸、水素化芳香族カルボン酸、芳香族カルボン酸等の酸類；酸アマイド類、脂肪族ラクトン、環状ラクトン、テルペン系ラクトン、水素化芳香族ラクトン、芳香族ラクトン等のラクトン類、脂肪族エステル、フラン系のカルボン酸族エステル；脂肪族環状カルボン酸エステル、芳香族カルボン酸エステル等のエステル類；ニトロムスク類、ニトリル、アミン、ピリジン類、キノリン類、ピロール、インドール等の含窒素化合物などの合成系香料；動物、植物からの天然系香料；天然系香料および／また合成系香料を含む調合香料などが挙げられる。これらは１種単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。

本発明では、上記した常温揮発性薬剤成分をシランアルコキシド加水分解液と混合して混合液を調製し、次いでこの混合液に炭酸アンモニウム等の塩基性アンモニウム、モルホリン、トリエチルアミン等のアミンなどの硬化触媒を添加して加水分解反応を進行させて固化（ゲル化）させることで徐放性製剤が製造される。固化時において型に入れて成形物を得ることもでき、また、固化物を粉末状に粉砕することも可能である。常温揮発性薬剤成分として防かび剤のアリルイソチオシアネートを用い、エチルシリケート加水分解液と混合して徐放性製剤を製造する場合の例を図１のフローチャートに示す。

本発明の徐放性製剤は、薬剤成分を透過可能な容器または包装体に収容して用いることもできる。例えば、薬剤成分が透過できる空孔を全面または一部に設けた、樹脂、紙、木材、金属、セラミックスなどを基材とする袋状、箱状、筒状などの容器または包装体に本発明の徐放性製剤を収容することができる。また、薄膜、板、フィルムなどの上に本発明の徐放性製剤を展伸したものを何層かに積層したものや、薬剤成分に対して透過性を示す樹脂からなる成形体の中に本発明の徐放性製剤を練り込んで分散させたものとすることができる。

以上に説明した本発明の徐放性製剤は、例えば薬剤成分が防かび剤の場合には、各種工業材料・製品、日用品などの保管容器内に入れておくことにより、輸入、輸送、保管期間中において、かびの発生を抑制できる（図２参照）。また、薬剤成分の放出によって徐放性製剤の容積が減少することにより錠剤の薬剤効果の消失が容易に判別できる。

以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
＜実施例１＞
エチルシリケート加水分解液（コルコート（株）製、ＨＡＳ−６）に対してアリルイソチオシアネートを10％、20％、30％混合した溶液を調製した。それぞれの混合液に３％炭酸アンモニウム溶液を硬化触媒として滴下し固化させ、十分に固化後、粉砕し、粉末状にした製剤を得た。

内径90mmのシャーレに、高圧蒸気滅菌したポテトデキストロース寒天培地を約20mL注入し固化させた。JIS Z 2911:2006かび抵抗性試験に用いる５種類のかびであるAspergillus niger van Tieghem、Penicillium citrinum Thom、Rhizopus oryzae Went et Prinsen-Geerligs、Cladosporium cladosporioides (Fresenius) de Vries およびChaetomium globosum Kunze ex Friesのそれぞれについて、胞子を一定量（５白金耳）とり、湿潤剤添加殺菌水（スルホこはく酸ジオクチルナトリウム50mg/l）10mlに懸濁させ、単一胞子懸濁液とした。

単一胞子懸濁液をガラスウールを詰めたロートで濾過し、全量50mlになるように湿潤剤添加殺菌水を加えた。コンラージ棒を濾過後の単一胞子懸濁液に浸し、速やかに上記ポテトデキストロース寒天培地上にコンラージ棒を用いて塗沫した。

５種類のかびについて、上記において調製したアリルイソチオシアネートを10％、20％、および30％含有する製剤0.1gを、培地に直接接しないようにアルミ箔を敷き静置した。また、対照試験として、製剤を静置しない培地を用意した。

次に、これらの培地を温度28℃、相対湿度90％以上の環境で７日間培養し、かびの生長を観察した。

その結果を表１および図３に示す。

製剤を付与しない対照試験では、５種類のかびのそれぞれについてシャーレ全面に旺盛なかびの発生が見られたが、製剤を静置した場合、アリルイソチオシアネートの含有量が10%の場合においても十分にかびの発生が抑制された。
＜実施例２＞
内径90mmのシャーレに、高圧蒸気滅菌したポテトデキストロース寒天培地を約20mL注入し固化させた。JIS Z 2911:2006かび抵抗性試験に用いる２種類のかびであるAspergillus niger van Tieghem、およびPenicillium citrinum Thom、それぞれについて、胞子を一定量（５白金耳）とり、湿潤剤添加殺菌水（スルホこはく酸ジオクチルナトリウム50mg/l）10mlに懸濁させ、単一胞子懸濁液とした。

単一胞子懸濁液をガラスウールを詰めたロートで濾過し、全量50mlになるように湿潤剤添加殺菌水を加えた。コンラージ棒を濾過後の単一胞子懸濁液に浸し、速やかに上記ポテトデキストロース寒天培地上にコンラージ棒を用いて塗沫した。

一方、実施例１で調製した、アリルイソシアネートを10%含有する製剤を5g入れた別のシャーレを用意した。

次に、２種類のかびを塗沫したシャーレおよび製剤を入れたシャーレを、紙製容器（靴用紙製箱、寸法；幅19cm、長さ31cm、高さ11cm）内に静置し、この容器を温度28℃の環境で1週間培養し、かびの生長を観察した。その結果を表２および図４に示す。

製剤を付与しない対照実験では、２種類のかびのそれぞれについてシャーレ全面に旺盛なかびの発生が見られたが、製剤を静置した場合、かびの発生が抑制された。

防かび剤のアリルチオイソチオシアネートと、エチルシリケート加水分解液を用いた本発明の徐放性製剤の製造工程の一例を示すフローチャートである。 防かび剤のアリルチオイソチオシアネートと、エチルシリケート加水分解液を用いた本発明の徐放性製剤の工業材料・製品への利用例を示す概念図である。 実施例１における試験結果を示した図である。 実施例２における試験結果を示した図である。

Claims (1)

1. シランアルコキシド加水分解液と、精油とを混合して混合液を調製する工程と、この混合液に硬化触媒を添加してシランアルコキシドの加水分解反応を進行させて固化させる工程とを含むことを特徴とする徐放性製剤の製造方法。