JP5433844B2 - 医薬品製剤の溶出試験方法 - Google Patents
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Description
皮膚適用製剤の品質評価方法としては、現在、欧州薬局方(EP)および米国薬局方(USP)に、溶出試験のベッセル内に製剤を固定する装置を設置する方法や、パドル部分を改変した溶出試験法など数種が収載されている。しかしながら、日本薬局方(日局)には、皮膚適用製剤の品質評価法は未だ収載されておらず、EPまたはUSPに収載された方法が用いられているというのが現状である。
森本雍憲,小林大介,夏目秀視,沼尻幸彦:医薬品研究,30,556-558(1999) 平船寛彦,島村剛史,上田秀雄,沼尻幸彦,小林大介,森本雍憲:医療薬学,30, 723-729(2004) Shimamura, T., Tairabune, T., Kogo, T., Ueda, H., Numajiri, S., Kobayashi, D., Morimoto, Y.: Chem. Pharm. Bull., 52,167-171(2004)
Shah,V.P., Tymes,N.W., Skelly, A.P.:Pharm.Res.,6,346-351(1989) Shah, V.P., Lesko L.J., Williams, R.L.:Eur.J.Pharm.Biopharm., 41,163-167(1995) Shah,V.P., Elkins,J.,Hanus,J., Noorizadeh,C., Skelly,J.P.: Pharm.Res., 8,55-59(1991)
また、皮膚適用製剤と同様に、座剤等の内用固形製剤以外の製剤についても、安価で、簡便に製剤の品質評価を行なうことのできる装置や、品質評価方法の開発が求められていた。
本発明においては、密封を確実にする上から、測定対象とする医薬品製剤の密閉封入を、熱融着によって行うことが好ましく(請求項6)、上記溶出試験を日本薬局方に定められた溶出試験器を用いて行うことが、標準化の観点から好ましい(請求項7)。
本発明の溶出試験に際しては、前記試料バッグの多孔シート表面から放出される物質を速やかに試験液全体に拡散させるために、該試料バッグを試験液中のいずれかの箇所に固定し、試験液を攪拌することが好ましい(請求項9)。また、溶出試験器を使用しない場合には、試験液の攪拌をマグネティックスターラーを用いて行うこともできる(請求項10)。
上記多孔性を有しないシートは、上記多孔性シートと同じ高分子からなっていても良いことは当然であるが、更に、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン樹脂、ビニルアセテートやエチレン酢酸ビニル共重合体などの共重合樹脂、ポリエチレンテレフタラートなどのポリエステル樹脂等の公知の熱融着性高分子シートの中から、前記多孔シートと熱熔融温度が近く、熱融着可能な高分子シートを適宜選択しても良い。
また、座剤や錠剤については、座剤や錠剤を移動可能な状態でバッグ内に密封すれば良い。
特に疎水性の強い多孔シートを使用する場合には、多孔シートの孔を、予め試験液等を通すことにより濡らしておくことが好ましい。
溶出試験器を用いる場合にはパドルで攪拌されるが、溶出試験器を使用しない場合、即ち、ビーカーや三角フラスコ等を用いて溶出試験を行なう場合には、パドルによる攪拌だけでなく、簡便さの観点から、マグネティックスターラーを使用することも可能である。
なお、攪拌に際しては、パドル等の攪拌器具が、試料バッグに直接接触しないようにすることが好ましい。
温度、試験液、パドルの回転数等の条件については、特に制限はないが、適宜、溶出試験の対象となる医薬品製剤の種類に適した条件に設定される。
重りをつけて底部に沈める方法は、ベッセルの中央部に試料バッグを固定する部材を設置する方法より簡便であるので特に好ましい。重りの形状に特に制限はないが、硝子製ベッセル等を傷つけない、滑らかな表面とすることが望ましい。
特に、パップ剤、プラスター剤等の貼付剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、スティック剤などの皮膚適用製剤の評価に好適である。
皮膚適用製剤として、下記の表に示した8種類のフェルビナク貼付剤を用いた。
また、A〜Dの4製剤は、ポリアクリル酸などを基材とする含水ゲル様製剤、E〜Hの4製剤は、メタクリル酸・アクリル酸n-ブチルコポリマーやスチレン・イソブチレン・スチレンブロック共重合体等を基材とする固い高分子層からなるテープ様製剤であった。
溶出試験器は、NTR-6100(富山産業(株)製)にオートサンプラー-Wを接続して用いた。特に記載しない場合は、パドル法の試験方法に従って、試験液としてpH6.0のリン酸緩衝液900mLを用い、32℃で、毎分50回転の条件で試験を行った。
各試験液採取時間に試験液を10mLずつ分注し、かわりに、同量の試験液を補充した。
また、直径47mmのメンブランフィルター膜(ミリポア社製)を装着できるセルとして軟膏ディスク(Hanson Research社製)を使用した。
採取試験液中のフェルビナク含量は、HPLCを用いて測定した。HPLC装置は、Agilent 1100シリーズ(横河アナリティカルシステムズ(株)製)、カラムは、MightysilRP-18 GP150 [4.6×150mm])(関東化学(株)製)を用いた。移動相はリン酸(1→1000):アセトニトリル=1:1、検出波長は254nmとし、流速1mL/分の条件で測定を行った。なお、前記リン酸濃度は日本薬局方の規定に基づく記載であり、リン酸1mgを溶解して1000mlの溶液を調製したことを意味する。
先ず、2枚のHVLP膜を用意し、1枚のHVLP膜に粘着面を向けてフェルビナク貼付剤を貼り付け、貼付剤の裏面を覆うようにもう1枚のHVLP膜を重ね、貼付剤を封入するように2枚のHVLP膜の4辺を熱溶着して、封をした試料バッグを準備した。
シリンダー法については、図7の右側に示すようなTTSシリンダー(Hanson Research社製)に、上記のようにして得られた試料バッグを挿入して、溶出試験を行なった。
実施例1の結果を、図7(左側)に示す。貼付剤を封入した試料バッグをパドルオーバーディスクにセットして、パドルの下に配置して溶出試験を行なった場合でも、シリンダーに挿入して溶出試験を行なった場合でも、同様の放出挙動が得られることが確認された。
欧州薬局方(EP)に収載されている、メンブランフィルターを用いて行なうパドルオーバーエクストラクションセル法(European Pharmacopeia 5.0,p231〜231)と類似の状況で溶出試験を行ない、本発明との比較を行なった。
具体的には、軟膏ディスク(Hanson Research社製)に、各製剤を粘着層を上側にして両面テープで貼り付け、その上に孔径0.45μm、47mm径のメンブランフィルター(HVLP膜)を置き、メンブランフィルターを押さえるリングを締め付けた後ベッセル底部に沈め、パドル法で溶出試験を行った。図9に結果を示す。
2 縁部
3 医薬品製剤
4 熱融着部
5 開閉チャック
Claims (10)
- 医薬品製剤から放出される物質を透過し得る熱融着可能な多孔シートを少なくとも一部に用いた高分子シートによって、対象医薬品製剤を密封してなる医薬品製剤の溶出試験用試料バッグを調製し、該試料バッグの少なくとも前記多孔シート面と試験液を動的に接触させた後、該医薬品製剤から放出され前記試験液中に溶解した物質を分析することを特徴とする、医薬品製剤の溶出試験方法。
- 前記試料バッグが、多孔シート片上の左右上下何れかの箇所に医薬品製剤を載せた後、該医薬品を包むように多孔シートを左右又は上下に二つ折りにし、解放されている3辺を接合して密封することにより調製される、請求項1に記載された医薬品製剤の溶出試験方法。
- 前記試料バッグが、医薬品製剤から放出される物質を透過し得る熱融着可能な多孔シート、及び該シートと熱融着可能な高分子シートによって測定対象とする医薬品製剤を密閉封入することにより調製される、請求項1または2の何れかに記載された医薬品製剤の溶出試験方法。
- 前記多孔シート面と試験液の動的な接触を、該多孔シート面に試験液を流すことによって行う、請求項1〜3の何れかに記載された医薬品製剤の溶出試験方法。
- 前記多孔シート面と試験液の動的な接触を、前記試料バッグを試験液中に入れて該試験液を攪拌することによって行う、請求項1〜3の何れかに記載された医薬品製剤の溶出試験方法。
- 測定対象とする医薬品製剤の密閉封入を、熱融着によって行う、請求項1〜5の何れかに記載された医薬品製剤の溶出試験方法。
- 上記溶出試験を、日本薬局方に定められた溶出試験器を用いて行う、請求項5または6に記載された医薬品製剤の溶出試験方法。
- 前記医薬品製剤が皮膚適用製剤である、請求項1〜7の何れかに記載された医薬品製剤の溶出試験方法。
- 溶出試験に際し、前記試料バッグを試験液中のいずれかの箇所に固定する、請求項1〜8の何れかに記載された医薬品製剤の溶出試験方法。
- 前記溶出試験に際し、試験液の攪拌をマグネティックスターラーを用いて行う、請求項5〜9の何れかに記載された医薬品製剤の溶出試験方法。
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