CN107430114A - 血浆分离卡 - Google Patents

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Abstract

多层血浆分离卡，其包含：（a）第一层（2），包括样品接收部分（8），所述样品接收部分（8）包含（i）用于施加或接收血液样品的顶部平坦表面，所述样品接收部分（8）允许所述血液样品与分离构件（3）接触；和（ii）接触所述分离构件（3）的底部平坦表面，（b）第二层（14），包括分离构件（3），各分离构件（3）允许血浆穿过至吸收性构件（16），并包含（i）用于接收所述血液样品的顶部平坦表面；和（ii）接触所述吸收性构件（16）的底部平坦表面，和（c）第三层（12），包括用于吸收来自各相应的分离构件（3）的底部平坦表面的血浆的吸收性构件（16）和以支承所述吸收性构件（16）的方式布置的背衬构件（5），各吸收性构件（16）包含具有适应于接触分离构件（3）的所述底部平坦表面的顶部平坦表面的可移除吸收性元件（4），所述吸收性元件（4）可拆卸地固定到第三层（12）上。

Description

血浆分离卡
发明领域
本发明涉及样品收集装置领域。
发明背景
血液分析通常针对全血样品进行，对于大多数测试而言，全血样品从手臂、手指或耳垂的静脉抽出。已经开发了许多测试和程序，并且可以用诸如自动分析仪之类的仪器对一份血液样品同时进行多种测试和程序。虽然大多数血液学测试涉及血细胞，但是在现代日常诊断测试中，许多测试针对血浆或血清而非血细胞进行。具体而言，近年来已经开发了越来越多的免疫化学和核酸分析项目。例如，专用测试可用于检测血浆中含有的物质，此类物质是特异性感染如HIV（人类免疫缺陷病毒）粒子的特征。
在2013年，世界卫生组织（WHO）修订了现行HIV治疗和预防指南，并强调了HIV病毒载量（VL）测试在HIV阳性患者管理中的重要性。近来，WHO强烈建议使用HIV病毒载量测试来监控HIV抗逆转录病毒疗法（ART）的治疗效果，并且还将HIV血浆VL水平的临界值（cutoff）从5000拷贝/毫升降低至1000拷贝/毫升。换言之，如果接受ART的HIV患者血浆中的病毒滴度大于1000拷贝/毫升，则将被视为药物治疗失败。对治疗失败的响应，如依从性咨询（adherence counseling）、耐药性测试和二线治疗方案是耗时且昂贵的，应当仅在必要时才采用。HIV病毒载量通常使用血浆作为试样类型来测量。但是，在资源有限的环境中，如非洲，血浆样品可能无法容易地获得、储存、转移和测试。干血斑（DBS）已经被评估为HIV病毒载量测试在资源有限的环境中的解决方案，但只获得有限的成功。在感染后，HIV病毒不仅开始在受感染细胞中复制自身，而且还将其cDNA整合到宿主染色体中作为潜伏的HIV前病毒DNA（Greene, W.C. Peterlin, B.M. 2002. Nat Med. 8(7): 673-80）。当将全血用作输入样品材料时，这种额外的细胞相关的HIV核酸可以混淆HIV的VL的测定，导致治疗失败的不可靠测定。
因此，鉴于实施此类测试，越来越需要从全血样品中分离血浆。因为这些测试常常涉及精密仪器，可能需要将血浆运送至特定的分析位点。欧洲专利EP 1096254 B1描述了用于从全血样品中分离血细胞（hematocrit）的装置，其配有用于接收样品的入口、反应区域和将入口与反应区域连接的毛细管管路。配有阻挡血细胞前进的障碍物的毛细管管路与反应区域一体成型。美国公开专利申请号2012/0088227描述了用于从血液样品中分离血浆的装置，该装置采用具有分离和吸收性构件的叠层结构。由McClernon和McClernon描述的包含分离膜和血浆收集垫的装置（20th Annual DART Conference, Maui/Hawaii, USA,December 6-10, 2015）更易于操作，但是，当取出血浆收集垫时仍然存在交叉污染的风险。此外，要求血浆收集或吸附垫可以容易地从装置中取出，另外血浆样品足够稳定以便进行进一步处理。鉴于上述情况，需要用于从全血样品中分离血浆的改进的装置和方法。
发明概述
在下面的附图和描述中阐述了本发明的一个或多个实施方案的细节。本发明的其它特征、目的和优点将由附图和详述以及由权利要求书显现出来。
本发明的其它和进一步的目的、特征和优点将由下面的描述更充分地显现。附图图解说明了本发明的优选实施方案，并与上文给出的一般描述和下文给出的详细描述一起用于解释本发明的原理。
附图概述
图1显示了图解说明根据本发明的装置的示例性实施方案的示意性分解图；2：用于施加或接收血液样品的第一层（点样层），3：用于从全血中分离血浆的膜，4：适应于接触一个或多个分离层3的底部平坦表面的吸收性元件；5：支承吸收性元件4或吸收性构件16的背衬构件或材料；6和7：扩展吸收性元件4的第一和第二部分，其中第二部分7与该装置的任何层不存在任何接触，所谓的“柄（handle）”；8：在第一层（点样层）上的接收部分；12：包含一个或多个可移除吸收性构件的第三层，用于收集血浆级分；14：包含一个或多个分离膜的第二层；和16：包含吸收性元件4和扩展所述吸收性元件的第一及第二部分6、7的吸收性构件。
图2以分层格式描绘了图1中的实施方案。
图3显示了图解说明根据本发明的装置的另一示例性实施方案的示意性截面图。
图4以分层格式描绘了图3中的实施方案。
图5以侧视的示意性截面图形式描绘了图2的实施方案。
图6显示了图解说明根据本发明的装置的另一示例性实施方案的示意性分解图；2：用于施加或接收血液样品的第一层（点样层），3：用于从全血中分离血浆的膜，4：用于阻断或限制血液分布的包含双面粘合剂材料的中间层，5：包含一个或多个用于收集血浆级分的可移除吸收性构件的第三层，6：用于保护和稳定该装置的载体层，其包含粘合剂材料13，7a：包含一个或多个分离膜的第二层，7b：压浆（grouted）或压缩的框架或边框，以避免血液样品泄露，8：第一层（点样层）上的接收部分，9：包含可移除吸收性元件的吸收性构件，不具有或具有用于将可移除吸收性元件固定到第三层上的锚定元件，10：支承吸收性构件的背衬构件或材料，11：允许从第三层上移除吸收性构件的穿孔边框，12：在吸收性构件9上的纵向折叠的平坦区域，和13：固定和支承该装置的粘合剂材料。
图7以侧视的示意性截面图形式描绘了图6中的实施方案。
图8显示了示意性截面图，其中包含收集材料（包括血浆）的盾形区域在根据本发明的装置的示例性实施方案内或从根据本发明的装置的示例性实施方案中拆卸出来，
（a）显示了两种类型的吸收性构件9，一种包括纵向折叠的平坦区域12，另一种具有未折叠的均匀表面，
（b）显示了一个实施方案，其中所述锚定元件包含阻断元件14以避免血浆样品从收集材料中泄露，
（c）显示了吸收性构件9，其包含具有锚定元件的可移除吸收性元件16或不具有锚定元件的可移除吸收性元件15。
图9以侧视的示意性截面图形式描绘了具有所施加的全血样品的图6中的实施方案。将全血样品施加在点样层的接收构件上。血液样品通过该装置的开口经由毛细管力分布到包含血浆收集材料的吸收性构件上。
图10显示了根据如实施例2中描述的经16周的试样稳定性测试的数据（Δ平均log滴度v.时间点）。相对于实验开始时的时间点零（TP0）小于或等于0.3 log cp/ml的目标的Δ平均log滴度值定义为稳定性要求。例如，TP0-TP3W描述了在储存3周后的相对Δ平均log滴度值。
定义
除非另行定义，否则本文中使用的所有技术术语和科学术语具有与本发明所属领域中的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。虽然基本上类似于本文中所述那些的任何方法和材料均可用于本发明的实践或测试中，但仅描述了示例性的方法和材料。出于本发明的目的，下面定义了以下术语。
术语“血浆分离”是指从包括一部分体积的血浆（其中检测物质，例如作为特异性感染的特征的物质，如HIV粒子）和一部分体积的细胞组分（血细胞）的全血样品中分离血浆。
术语“点样层”或“层2”是指PSC的顶层，由具有大约100至400微米、优选150至250微米的厚度的合适的薄膜材料组成。适于制备点样层的材料例如是聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）或相关塑料材料。
术语“接收构件”是指包含一个或多个“样品接收部分”或“接收部分”的第一层（通常为顶层或点样层）。所述一个或多个样品接收部分适应于允许所述血液样品与分离层接触。样品接收部分可以是开口，例如基本圆形的开口，具有允许施加血液样品和血液样品的直接有效分布的三维域。在一个实施方案中，样品接收部分是冲压出的或激光切割的圆形或椭圆形孔。在另一实施方案中，各接收部分的三维域的侧壁高度为0.1至0.5毫米，优选大约0.15至0.2毫米。各样品接收部分的尺寸（例如大约10毫米的直径）通常小于下文的分离层的“分离构件”或“吸收性构件”的各表面的尺寸。在一些实施方案中，每个PSC存在2-6个、优选2或3个这样的接收部分。
术语“分离构件”是指第二层（分离层），由一个或多个血浆分离膜区域构成，所述血浆分离膜区域允许有效移除施加到点样层开口的全血的细胞组分。合适的血浆分离膜例如由非对称的聚砜材料组成，例如膜，如Vivid™ Membrane（可获自Pall Corp., PortWashington, NY/USA）。通常，具有有光泽侧面和哑光（或粗糙）侧面的非对称膜是合适的。哑光侧面是顶部表面，即向其添加液体样品的表面。一个分离构件可以优选包含用于从通过开口（例如样品接收部分）添加的血液样品中过滤血浆的顶部平坦盾形表面，和适应于接触PSC的第三层的底部平坦盾形表面。一个或多个分离构件的盾形表面可以经过压印（stamped），例如，将盾形表面的框架或边框区域密封至膜，产生圆形或接近圆形的液密框架，其适于防止或避免液体样品（如血液）的泄露。可以通过施加机械力，例如通过将膜压缩至其原始厚度的大约30-40%，或通过用激光处理膜的表面来实现框架或边框区域的密封（所得框架或边框的宽度为0.5至2.0毫米，优选0.8至1.2毫米）。施加热机械压缩或切割获得密封，其中框架或边框的宽度为2.0毫米或更小，优选切割边缘本身用作密封，由此导致没有框架或边框区域。一个分离构件的平坦盾形表面的面积大小通常为100至300 mm2，优选大约200 mm2。
术语“吸收性构件”指的是在适应于第二层的一个或多个分离构件的底部平坦表面的形式的第三层上的区域。吸收性构件可以包含可移除的条带（strip），所述条带包含具有适应于接触分离构件的底部平坦表面的顶部平坦表面的“吸收性元件”和任选的邻接至吸收性元件的非吸收性的柄。非吸收性的柄使得能够移除吸收性元件。吸收性构件可以采取盾形区域的形式，其包含具有顶部平坦盾形表面的可移除吸收性元件。吸收性元件可以包含用于将吸收性元件与第三层可移除地固定的工具，例如，充当用于将可移除吸收性元件固定到第三层上的连接件或锚定元件的至少两个元件。连接件或锚定元件可以包含阻断元件或密封元件。例如，疏水性或UV-胶处理过的阻断元件是适于防止或避免液体样品（如血浆）的泄露的工具。吸收性元件可以具有纵向折叠的二维结构或包含纵向折叠的平坦区域。具有纵向折叠的平坦或二维结构的吸收性元件的一个优点在于提高了样品的流通效率。具有盾形形式和/或具有纵向折叠的平坦或二维结构的吸收性元件的另一优点在于所述元件可以容易地转移到试管中以便进行进一步的处理，例如培养和分析。吸收性构件优选由血浆收集绒头织物（fleece）或材料（例如平均厚度为300-420微米的由棉短绒组成的绒头织物、在Whatman™ 903™纸中使用的绒头织物、称为FP2992、FP2316或ISP7216的绒头织物，其可获自例如Hahnemühle GmbH, Dassel/Germany）或不溶于水或含缓冲剂溶液的血浆收集材料（例如网、网格或膜材料，可商购自例如Diomics Corp., San Diego, CA/USA或VWR International）组成。
术语“背衬构件”指的是以支承吸收性构件的方式布置的在吸收性构件外侧的第三层的区域。
发明详述
通过举例说明的方式，描述了其中可以实践本发明的具体示例性实施方案。参照图1-10，借助示意图解释了用于从全血样品中分离血浆的装置的示例性实施方案。因此，大体上参照附图标记1的用于从全血样品中分离血浆的装置包括多层血浆分离卡格式。
图1描绘了具有多个层的血浆分离卡（PSC）的一个实施方案。第一层2用于施加或接收血液样品。第一层2具有用于施加或接收血液样品的顶部平坦表面和适应于接触分离构件3的底部平坦表面。在一个实施方案中，将血液样品施加到样品接收部分8上。在另一实施方案中，样品接收部分8适应于允许所述血液样品与分离构件接触。例如，样品接收部分8可以是在第一层2中的开口（例如基本圆形的开口），其允许将血液样品直接施加至分离构件3。在一个实施方案中，样品接收部分8是冲压出的圆形孔。
在一个其它实施方案中，PSC具有由两个或更多个分离构件3构成的第二层14。在其它实施方案中，第二层14具有至少两个、三个、四个或五个分离构件3。分离构件3包括血浆分离膜（例如Vivid™ Membrane）。在一个实施方案中，分离构件3是具有两个侧面的非对称膜。例如，Vivid™ Membrane具有有光泽的侧面和哑光（或粗糙）的侧面。哑光侧面是顶部表面，即将要向其添加液体样品的表面。在另一实施方案中，分离构件3包含用于例如从通过第一层2中的开口（例如样品接收部分8）添加的血液样品中过滤血浆的顶部平坦表面，和适应于接触PSC的第三层12的底部平坦表面。
在另一实施方案中，PSC具有第三层12，其含有两个或更多个吸收性构件16和以支承吸收性构件16的方式布置的背衬构件5。在一些实施方案中，第三层12具有至少两个、三个、四个或五个吸收性构件16。吸收性构件16采取条带的形式，其包含（i）适应于接触一个或多个分离层3的底部平坦表面的吸收性元件或区域4，和（ii）邻接于吸收性元件4并由第一部分6和第二部分7组成的非吸收性元件。在一个实施方案中，非吸收性元件的第一部分6适应于接触一个或多个分离层3的底部平坦表面，并且非吸收性元件的第二部分7适应于不接触一个或多个分离层3的底部平坦表面。非吸收性元件是指该元件不吸收液体，例如血浆或血液。在一个实施方案中，非吸收性元件的第二部分7的至少一部分与以下的任一种或全部均没有任何接触：第一层2、第二层14和第三层12。第二部分7的这种“自由”配置也图解在图2和5中。
在一个优选实施方案中，吸收性元件或区域4由血浆收集材料（例如Whatman™903™卡）组成。在另一实施方案中，吸收性元件4包含血浆稳定剂。
在另一方面，血浆分离卡的不同层用可移除粘合剂来粘接。在一个实施方案中，该粘合剂是允许将一个PSC层与另一层拆分而不会对任何PSC层造成实质性损坏的粘合剂。图5图解说明了此类粘合剂的示例性放置。在另一实施方案中，可移除粘合剂17用于将第一层2的底部平坦表面粘接到一个或多个分离元件3的顶部平坦表面上。在另一实施方案中，可移除粘合剂17沿着该卡的第一层2的底部平坦表面的外边缘定位。在一个实施方案中，可移除粘合剂 17定位为叠加在分离元件3上。在一个其它实施方案中，可移除粘合剂包含与第一层2中冲压出的孔相对应的孔。在一个另外的实施方案中，可移除粘合剂10用于将各分离元件3的底部平坦表面粘接到各吸收性构件4的顶部平坦表面上。
在另一实施方案中，第一层2可以由具有特定长度和宽度（例如与第三层12的顶部表面的第一区域相同的长度和宽度）的卡纸（cardstock）制成。
图2描绘了来自图1的血浆分离卡（PSC）的组装视图。
图3描绘了具有多个层的PSC的另一实施方案。第一层2用于施加或接收血液样品。第一层2具有用于施加或接收血液样品的顶部平坦表面和适应于接触分离构件3的底部平坦表面。在一个实施方案中，将血液样品施加到样品接收部分8上。在另一实施方案中，样品接收部分8适应于允许所述血液样品与分离构件接触。例如，样品接收部分8可以是在第一层2中的开口（例如基本圆形的开口），其允许将血液样品直接施加至分离构件3。
在一个其它实施方案中，PSC具有由两个或更多个分离构件3构成的第二层14。在其它实施方案中，第二层14具有至少两个、三个、四个或五个分离构件3。该分离层是血浆分离膜（例如Vivid™ Membrane）。在一个实施方案中，该分离构件是具有两个侧面的非对称膜。例如，Vivid™ Membrane具有有光泽的侧面和哑光（或粗糙）的侧面。哑光侧面是顶部表面，即将要向其添加液体样品的表面。在另一实施方案中，分离构件3包含用于例如从通过第一层2中的开口添加的血液样品中过滤血浆的顶部平坦表面，和适应于接触吸收性构件5的底部平坦表面。
在另一实施方案中，PSC具有第三层12，其含有两个或更多个吸收性构件11和以支承吸收性构件11的方式布置的背衬构件5。在一些实施方案中，第三层12具有至少两个、三个、四个或五个吸收性构件11。吸收性构件11采取可以从第三层12上移除的条带的形式，其中所述条带包含（i）适应于接触一个或多个分离层3的底部平坦表面的吸收性元件或区域4，和（ii）邻接于吸收性元件4并由第一部分6和第二部分7组成的柄。在一个优选实施方案中，吸收性构件11具有穿孔边框6，所述穿孔边框6使得能够从第三层12上移除吸收性构件11而不会损坏第三层12的剩余部分或另一吸收性构件11。
在一个实施方案中，至少一个分离元件3完全或部分重叠在至少一个吸收性元件4上。在其它实施方案中，所述柄的第一部分6适应于接触一个或多个分离层3的底部平坦表面，并且所述柄的第二部分7的至少一个区域适应于不接触一个或多个分离层3的底部平坦表面。
在其它实施方案中，穿孔边框6延伸至第三层12的至少一个边缘（参见图3）。
在一个实施方案中，吸收性构件11包含适应于吸收穿过分离构件3的底部平坦表面的血浆的吸收性元件4，以及具有邻接于第一部分6的第二部分7的柄。第二部分7适应用于从第三层12上移除吸收性构件11。例如，第二部分7可以例如用镊子夹持，并用于沿穿孔边框6自由拉动吸收性构件11。在一个优选实施方案中，吸收性元件或区域4由血浆收集材料（例如Whatman™ 903™卡）组成。在其它实施方案中，由穿孔边框6限定的（i）吸收性元件11和/或（ii）第三层12的整体由血浆收集材料（例如Whatman™ 903™卡）组成。在另一实施方案中，吸收性元件4包含血浆稳定剂。
图4描绘了来自图3的PSC的组装视图。
在另一方面，血浆分离卡的不同层用可移除粘合剂来粘接。在一个实施方案中，该粘合剂是允许将一个PSC层与另一层拆分而不会对任何PSC层造成实质性损坏的粘合剂。例如，图5图解说明了这样的可移除粘合剂的示例性放置。在另一实施方案中，可移除粘合剂17用于将第一层2的底部平坦表面粘接到一个或多个分离元件3的顶部平坦表面上。在另一实施方案中，可移除粘合剂17沿着该卡的第一层2的底部平坦表面的外边缘定位。在一个实施方案中，可移除粘合剂 17定位为叠加在分离元件3之上。在一个其它实施方案中，可移除粘合剂包含与第一层2中冲压出的孔相对应的孔。
在另一实施方案中，第一层2可以由具有特定长度和宽度（例如与第三层12的顶部表面的第一区域相同的长度和宽度）的卡纸制成。在一个另外的实施方案中，第一层2的顶部平坦表面包含与各样品接收部分8相对应的一个或多个圆形标记。
图6描绘了具有多个层的血浆分离卡（PSC）的一个实施方案。第一层2用于施加或接收血液样品（点样层）。第一层2具有用于施加或接收血液样品的顶部平坦表面和适应于接触分离构件7的底部平坦表面。在一个实施方案中，将血液样品施加到一个或多个样品接收部分8上。一个或多个样品接收部分8适应于允许所述血液样品与一个或多个分离构件7接触，例如借助毛细管力的影响。例如，各样品接收部分8可以是在第一层2中的具有三维域的开口（例如基本圆形的开口），其允许施加血液样品并使血液样品直接有效分布到分离构件7上。在一个实施方案中，样品接收部分8是冲压出的圆形或椭圆形孔。在另一实施方案中，各接收部分8的三维域的侧壁高度为0.1至0.5毫米，优选大约0.15至0.2毫米。
在一个实施方案中，PSC具有由两个或更多个分离构件7（分离层）构成的第二层3。在其它实施方案中，第二层3包含至少两个、三个、四个或五个分离构件7。分离层3或分离构件7包含允许有效去除全血的细胞组分的血浆分离膜。合适的由非对称聚砜材料构成的血浆分离膜是例如Vivid™ Membrane（可获自Pall Corp., Port Washington, NY/USA）之类的膜。在一个实施方案中，分离层3或分离构件7是具有两个侧面的非对称膜。非对称膜（例如Vivid™ Membrane）具有有光泽的侧面和哑光（或粗糙）的侧面。哑光侧面是顶部表面，即将要向其添加液体样品的表面。在另一实施方案中，分离构件7包含用于从通过第一层2中的开口（例如样品接收部分8）添加的血液样品中过滤血浆的顶部平坦盾形表面，和适应于接触PSC的第三层5的底部平坦盾形表面。在一个其它实施方案中，一个分离构件7的平坦盾形表面的面积为100至300 mm2，优选大约200 mm2。各样品接收部分8的尺寸通常比分离构件7或吸收性构件的表面各自的尺寸（例如大约200 mm2）小（例如大约10毫米直径）。
在进一步的实施方案中，一个或多个分离构件的盾形表面的边缘经过压印。在一个实施方案中，将盾形表面的框架或边框区域密封至膜，产生圆形或接近圆形的液密框架，其适于防止或避免液体样品（如血液）的泄露。可以通过施加机械力，例如通过将膜压缩至其原始厚度的大约30-40%，或通过用激光处理膜的表面来实现框架或边框区域的密封（所得框架或边框的宽度为0.5至2.0毫米，优选0.8至1.2毫米）。施加热机械压缩或切割获得密封，其中框架或边框的宽度为2.0毫米或更小，优选切割边缘本身用作密封，由此导致没有框架或边框区域。
PSC的一个具体实施方案包含在第一层2（点样层）与第二层3（分离层）之间的中间层或间隔层4。所述间隔层4包含一方面适应于第一层2的样品接收部分和另一方面适应于第二层3的分离构件7的开口。在一个实施方案中，间隔层4中的开口是冲压出的孔，其适应于第二层3中的一个、两个或更多个分离构件7各自的平坦盾形表面的形式。间隔层4例如包含粘合剂材料，例如厚度为0.05至0.3毫米、优选厚度为0.1至0.2毫米的双面胶带。
在另一实施方案中，PSC具有含有两个或更多个吸收性构件9和以支承吸收性构件9的方式布置的背衬构件10的第三层5。在一些实施方案中，第三层5具有至少两个、三个、四个或五个，特别是三个吸收性构件9。各吸收性构件9采取盾形区域或条带的形式，其包含可移除吸收性元件，所述吸收性元件具有适应于接触一个或多个分离构件7的底部平坦表面的顶部平坦盾形表面。吸收性元件包含用于将吸收性元件与第三层5可移除地固定的工具。在一个实施方案中，可移除吸收性元件包含至少两个用于将可移除吸收性元件与第三层5固定的元件。在一个其它实施方案中，可移除吸收性元件适应于避免或减少气泡的形成，例如，吸收性元件具有纵向折叠的二维结构，或包含纵向折叠的平坦区域。具有纵向平坦或二维结构的吸收性元件的进一步优点在于提高了样品的流通效率。具有盾形形式和/或具有纵向折叠的平坦或二维结构的吸收性元件的另一优点在于所述元件可以容易地转移到试管中以便进行进一步的处理，例如培养和分析。
在一个具体实施方案中，吸收性构件9的可移除吸收性元件由血浆收集绒头织物或材料（例如平均厚度为300-420微米的由棉短绒组成的绒头织物、在Whatman™ 903™纸中使用的绒头织物、合适的绒头织物材料，例如FP2992、FP2316或ISP7216可获自例如Hahnemühle GmbH, Dassel/Germany）组成。在另一实施方案中，吸收性元件由不溶于水或含缓冲剂溶液的血浆收集材料组成（例如网、网格或膜材料，可商购自例如Diomics Corp.,San Diego, CA/USA或VWR International）。在进一步的实施方案中，吸收性构件9的吸收性元件包含血浆稳定剂。
在另一方面，血浆分离卡的不同层用可移除粘合剂来粘接。在一个实施方案中，该粘合剂是允许将一个PSC层与另一层拆分而不会对任何PSC层造成实质性损坏的工具。图6、7和9各自图解说明了此类粘合剂的一种示例性放置。在另一实施方案中，可移除粘合剂4用于将第一层2的底部平坦表面粘接到一个或多个分离构件7的顶部平坦表面上。在另一实施方案中，可移除粘合剂4沿着该卡的第一层2的底部平坦表面的外边缘定位。在一个实施方案中，可移除粘合剂4定位为叠加在分离构件7之上。在一个其它实施方案中，可移除粘合剂4包含与第一层2中的冲压出的孔相对应的开口。在一个另外的实施方案中，可移除粘合剂用于将各分离构件7的底部平坦表面粘接到各吸收性构件9的顶部平坦表面上。
在另一实施方案中，第一层2可以由具有特定长度和宽度（例如与第三层5的顶部表面的第一区域相同的长度和宽度）的卡纸制成。
图7和9各自以侧视的示意性截面图形式描绘了来自图6的PSC的实施方案。
在一个其它实施方案中，PSC具有由两个或更多个分离构件7（分离层）构成的第二层3。在其它实施方案中，第二层3具有至少两个、优选三个分离构件7。该分离层是血浆分离膜（例如基于聚砜的非对称膜，Vivid™ Membrane）。在一个实施方案中，分离构件是具有两个不同侧面的非对称膜。例如，Vivid™ Membrane具有有光泽的侧面和哑光（或粗糙）的侧面。哑光侧面是顶部表面，即将要向其添加液体样品的表面。在另一实施方案中，分离构件7包含用于例如从通过第一层2中的开口添加的血液样品中过滤血浆的顶部平坦盾形表面，和适应于接触吸收性构件9的底部平坦盾形表面。
在另一实施方案中，PSC具有含有两个或更多个吸收性构件9和以支承吸收性构件9的方式布置的背衬构件10的第三层5。在一些实施方案中，第三层5具有至少两个、优选三个吸收性构件9。各吸收性构件9采取盾形区域的形式，其包含可移除吸收性元件，所述吸收性元件具有适应于接触一个或多个分离层的底部平坦表面的顶部平坦盾形表面。在一个优选实施方案中，吸收性构件9具有穿孔边框11，所述穿孔边框11允许从第三层5上移除吸收性构件9，而不会损坏第三层5的剩余部分或另一吸收性构件9。
在其它实施方案中，穿孔边框11延伸至第三层5的至少一个边缘（参见图6）。
在一个实施方案中，吸收性构件9包含吸收性元件，所述吸收性元件适应于吸收通过毛细管力的影响驱动穿过分离构件7的底部平坦表面的血浆。在一个优选实施方案中，吸收性元件由具有至少150 g/m²的抽吸容量、优选200-400 g/m²的抽吸容量的血浆收集材料组成（例如平均厚度为300-420微米的由棉短绒组成的绒头织物、在Whatman™ 903™纸中使用的绒头织物、称为FP2992、FP2316或ISP7216的绒头织物，其可获自例如HahnemühleGmbH, Dassel/Germany）。在其它实施方案中，（i）覆盖在各吸收性构件9上的吸收性元件，和/或（ii）第三层5由血浆收集材料（例如上述那些之一）组成。在另一实施方案中，吸收性元件包含用于稳定血浆的物质或混合物。
在另一方面，血浆分离卡的不同层用可移除粘合剂材料来粘接。在一个实施方案中，该粘合剂材料是允许将一个PSC层与另一层拆分而不会对任何PSC层造成实质性损坏的粘合剂材料。在进一步的实施方案中，可移除吸收性材料或元件包含至少两个用于将吸收性元件与第三层固定的元件。在一些实施方案中，可移除吸收性元件包含用于将所述元件与第三层固定的3、4或5。
图6图解说明了这样的可移除粘合剂4和13的示例性放置。在一个实施方案中，可移除粘合剂用于将第一层2的底部平坦表面粘接到一个或多个分离构件7的顶部平坦表面上。在另一实施方案中，可移除粘合剂沿着该卡的第一层2的底部平坦表面的外边缘定位。在一个实施方案中，可移除粘合剂定位为叠加在分离构件7之上。在一个其它实施方案中，可移除粘合剂包含与第一层2中的冲压出的孔相对应的孔。在进一步的实施方案中，可移除粘合剂定位在第四层上。第四层6充当支承和稳定血浆分离卡的载体。在一个具体实施方案中，可移除粘合剂定位在支承层或载体6的各个长边缘侧处。载体6可以由刚性材料组成，例如强硬的纸或具有350微米的厚度并由聚对苯二甲酸乙二醇酯组成的膜（例如HOSTAPHAN®RN350.MED）。可替代地，可以使用具有可活化的粘着层的涂覆膜，例如涂覆有可活化粘合剂或粘着层的厚度范围为大约100-400微米，例如350微米的由聚苯乙烯组成的膜。该粘着层可以热活化，例如通过超声焊接，或通过压力活化。该载体可以是固定的，其中绒头织物层仅在血浆储层标识外部选择性焊接。由此，省略“粘合剂条带13”。
在一个实施方案中，PSC在所述第三层5和载体或支承层6之间包含附加层——所谓的血浆水平控制层。包含血浆水平控制物质的血浆水平控制层或者与用于收集血浆级分的可移除吸收性材料（例如绒头织物）直接接触，或者与之邻接定位。在另一实施方案中，支承层6（载体）和血浆水平控制层均是透明的。pH指示剂（例如溴百里酚蓝）或pH独立性水敏感试纸（例如可商购自Quantifoil Instruments GmbH, Jena/Germany）适于作为血浆水平控制物质。如果使用pH指示剂的话，加入血浆使pH值朝向碱性区域移动，触发颜色变化。如果使用包含水敏感试纸的血浆水平控制层的话，加入血浆改变试纸的颜色；结果在几秒钟后可见。血浆水平控制层尤其保证存在足够用于测试的血浆，并进一步确保测试结果的一致性，因为施加了恒定量的起始材料。
在另一实施方案中，第一层2可以由具有特定长度和宽度（例如与第三层5的顶部表面的第一区域相同的长度和宽度）的卡纸制成。在一个另外的实施方案中，第一层2的顶部平坦表面包含与各样品接收部分8相对应的一个或多个圆形标记。
根据本发明的优选的多层血浆分离卡包含：
（a）第一层，其包括样品接收构件，所述样品接收构件包含（i）用于施加或接收血液样品的由阻隔元件框定的顶部平坦表面，所述样品接收部分适应于允许所述血液样品与分离构件通过毛细管力接触；和（ii）适应于接触所述分离构件的底部平坦表面，
（b）第二层，其包括至少两个分离构件，各分离构件适应于允许血浆穿过至吸收性构件，并包含（i）用于接收所述血液样品的顶部平坦盾形表面；和（ii）适应于接触所述吸收性构件的底部平坦盾形表面，和
（c）第三层，其包括至少两个用于吸收来自各相应的分离构件的底部平坦盾形表面的血浆的吸收性构件和以支承所述吸收性构件的方式布置的背衬构件，各吸收性构件包含具有适应于接触分离构件的所述底部平坦盾形表面的顶部平坦盾形表面的可移除吸收性元件，所述吸收性元件可移除地固定到第三层上。
在一个实施方案中，多层血浆分离卡包含第三层，其中所述吸收性元件包含至少两个用于将可移除吸收性元件与所述第三层固定的元件。在另一实施方案中，多层血浆分离卡包含连接到第三层上的血浆水平控制层。
在一个实施方案中，多层血浆分离卡包含样品接收部分，其中所述样品接收部分各自为冲压出的圆形或椭圆形孔。在另一实施方案中，各样品接收部分的尺寸比分离构件或吸收性构件的各盾形表面的尺寸（例如200 mm2）小（例如大约10毫米直径）。在进一步的实施方案中，在各样品接收部分上，施加10微升至1000微升、优选50微升至500微升、更优选100微升的全血样品。在一个实施方案中，一个或多个分离构件包含血浆分离膜（例如VividMembrane）。在多层血浆分离卡的另一实施方案中，吸收性构件由血浆收集材料（例如平均厚度为300-420微米的由棉短绒组成的绒头织物、在Whatman™ 903™纸中使用的绒头织物、合适的绒头织物材料，例如FP2992、FP2316或ISP7216，可获自例如Hahnemühle GmbH,Dassel/Germany）组成并任选包含血浆稳定剂。在一个优选实施方案中，吸收性元件各自包含纵向折叠的平坦区域。在另一优选实施方案中，吸收性元件可以容易地移除或转移到容器中以便进行测定，例如使用镊子。
本发明的另一目的是用于制备多层血浆分离卡的方法，包括步骤（1）制备分离构件层、包含血浆分离绒头织物的吸收性构件层、点样层和粘合剂层，（2）通过以下步骤组合所制备的层：在合适的装置中将点样层粘着到粘合剂层上，其中将分离膜层插入并用未粘着至点样层的粘合剂层的侧面压浆，随后将吸收性膜层放置到分离膜层上，和（3）将层的复合件（composite）沿纵向方向粘着到载体支承层上。
在一个实施方案中，用于制备多层血浆分离卡的方法包括以下步骤：
（1）通过机械冲压或激光切割以所需形式（例如以盾形区域形式）制备一个或多个分离膜（例如由聚砜制备的非对称膜，Vivid™ Membrane），用机械和/或热力将框架和边框区域压缩至膜的原始厚度的大约1/3，获得具有大约1毫米的边宽（breath）的圆形框架，
（2）通过机械冲压或激光切割以所需形式制备吸收性构件层，所述吸收性构件层包含在背衬材料上的血浆收集绒头织物，其中用压机在血浆收集绒头织物区域上压印纵向折叠的区域或凹口。可替代地，可以通过施加超声或吻切（Kiss-cut）技术来实施折叠或折压（creasing），
（3）通过切割和/或冲压制备具有一个或多个用于施加血液样品的孔或部分的基于卡片纸（card stock paper）的点样层，
（4）制备由双面粘合剂材料组成的层，所述层包含与点样层（3）的冲压出的孔相对应的孔或开口并适应于一个或多个分离膜（1）的形式，
（5）制备包含定位在支承层的各长边处的双面粘合剂材料的载体支承层，和
（6）如下组合通过步骤（1）至（5）获得的层：在合适的装置中将源自步骤（3）的点样层粘着到源自步骤（4）的粘合剂层上，其中将源自步骤（1）的分离膜插入并用未粘着至点样层的粘合剂层的侧面压浆，随后将源自步骤（2）的绒头织物层放置到分离膜上。随后将源自步骤（1）至（4）的层的复合件在纵向方向上粘着到载体支承层上。
本发明进一步涉及用于提供多层血浆分离卡的包装概念。在一个实施方案中，该包装概念包含不可渗透的、防潮的化学惰性袋，例如由铝箔或涂有铝的塑料薄膜制备，包含多层分离卡和除湿剂或干燥剂（单卡包装）。其尺寸基本适应于多层血浆分离卡的尺寸的袋（包含血浆分离卡和例如干燥剂）通常是气密密封的，直到开启以供使用为止。在有利的实施方案中，该包装概念进一步包含第二不可渗透的化学惰性的可封闭袋（用于插入和运输使用后的多层血浆分离卡（这意味着包括（一个或多个）血浆样品））和任选的用于采取血液样品的工具。适于采取血液样品的工具是例如一次性用品，如刺血针。在18-45℃的温度和最高85%的相对湿度下，配有该包装概念的未使用的多层分离卡的适用期为至少24个月。在18-45℃的温度和最高85%的相对湿度下，位于包含在封闭的不可渗透的化学惰性袋中的多层分离卡上的血浆样品保持稳定至少12周。
本发明的另一目的是用于检测血浆样品中的HIV、HCV和/或HBV的方法，其包括使用根据本发明的多层血浆分离卡。
实施例
实施例1：制备多层血浆分离卡
点样层2由350微米厚的由刚性聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）材料制成的薄膜组成，可以作为HOSTAPHAN® RN350.MED商购得。以大约85×30毫米的尺寸从该材料（通常供应在卷轴上）中切割多个条带。用冲头切出三个孔8。间隔物4由双面胶制成，所述双面胶例如tesafix 51570或tesafix 4959（可商购自Tesa SE, Hamburg/Germany），具有大约0.1毫米的厚度，其在两面上均用可移除的薄膜来保护。从卷轴上供应的材料中切割出多个条带，其中各条带的尺寸为大约85×30毫米。
用激光切割出三个盾形开口。已经使用Vivid Membrane GR（8"×11"片材，厚度为0.3毫米；Pall Corp., Port Washington, NY/USA）作为膜3。从绒头织物5（例如具有300-420微米的平均厚度和235-290 g/m²的抽吸容量的棉短绒）中冲压出具有17×21毫米的大致尺寸的盾形部分，7a。边缘7b可以为1-2毫米宽，并用压机压制到0.1毫米。还可以用激光或超声工具实现差不多的结果。使用棉短绒作为绒头织物材料，例如包含少量聚酰胺-表氯醇树脂，具有300-420微米的平均厚度和235-290 g/m²的抽吸容量。也可以使用具有300-450微米的厚度和200-400 g/m²的抽吸容量的其它绒头织物材料（例如FP2992、FP2316或ISP7216绒头织物，例如可商购自Hahnemühle GmbH, Dassel/Germany）。从以卷的形式获得的绒头织物材料中切割出多个具有大约85×30毫米的尺寸的条带10。
通过使用激光由这些条带各自制造三个斑点9。这一步骤也可以通过使用机械冲压来实施。在盾形区域9上用压机压印凹口12。这一步骤也可以通过使用激光、超声或吻切技术来实施。载体6可以由厚度为350微米并由聚对苯二甲酸乙二醇酯组成的薄膜（例如HOSTAPHAN® RN350.MED）组成。从该薄膜材料中切割尺寸为大约85×53毫米的卡片。在一些实施方案中，可以将两个双面粘合剂条带13沿纵向方向粘附在载体卡上。
对于以下步骤，使用确保精确设置的工具和装置。从双面粘合剂材料4上移除保护薄膜。随后将粘合剂材料齐平施加到点样层2上。从双面粘合剂材料4上移除第二保护薄膜，并将由点样层2和间隔物4组成的复合件（composition）插入装置中。
将Vivid膜插入另一装置中，并胶粘或固定在与点样层2连接的间隔层4上。将该过程重复三次，直到制得所有三个斑点。将包含血浆收集绒头织物5的层插入到又一装置中，并通过挑选和放置胶粘在由点样层、间隔层和Vivid膜组成的复合件的Vivid膜层上。从（一个或多个）胶带13上移除保护薄膜，并将由点样层、间隔层、Vivid膜和血浆收集绒头织物组成的复合件齐平施加到载体6的顶部。
实施例2：使用多层血浆分离卡（PSC）检测血浆样品中的HIV
实验工作流程
1）将一定量的全血（~100微升）施加到血浆分离卡的接收构件之一（点样层）上。
2）将所述卡在室温下干燥3-4小时。
3）在干燥后，将具有粘接的膜的点样层从载体上剥离。用镊子移除一个或多个血浆填充的盾形区域（图8a-c中的构件9）并将它/它们转移到（一个或多个）合适的样品试管中。
4）向各试管中加入1100微升的试样预提取（SPEX）缓冲试剂，并且伴随着在1000rpm下的摇振，将（一个或多个）样品在56℃下培养10-20分钟。
5）将（一个或多个）包含血浆样品的试管转移到仪器上。
6）开启仪器上的工作流程并测量。
在表1中，显示了与COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HIV Test, v2.0和CAP/CTM System结合的PSC的预估检测限以及与cobas 4800 HIV Test和cobas® 4800系统结合的PSC的预估检测限。通过使用公认的统计方法（Probit Analysis）以95%计算检测限和相应的置信区间。
表1：检测限
CI：置信区间95%。
在表2中，显示了与cobas® HIV和cobas® 6800/8800系统以及COBAS®AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HIV Test, v2.0和CAP/CTM系统结合的PSC的预估线性度。使用全血中主要的基因型HIV-1 Group M Subtype B来评估线性度。以覆盖预期线性范围的高滴度细胞培养上清液的连续稀释液的形式制备线性度样本库（panel）。根据临床和实验室标准研究所（CLSI）指南EP6-A分析所得数据以确定线性范围。计算线性范围和R2值。
表2：线性度
。
在图10中所示的图中，显示了根据经16周的试样稳定性测试的数据。在40℃的升高温度和10-40%的相对湿度下经16周的时间段测试了1200 cp/ml的浓度。相对于在实验开始时的时间点零（TP0）小于或等于0.3 log cp/ml的目标的Δ平均log滴度值被定义为稳定性要求。例如，TP0-TP3W描述了在所述条件下储存3周后的相对Δ平均log滴度值。显示了含有稳定剂和不含稳定剂的数据。

Claims (14)

1.多层血浆分离卡，其包含：
（a）第一层，包括样品接收构件，所述样品接收构件包含（i）用于施加或接收血液样品的顶部平坦表面，所述样品接收部分适应于允许所述血液样品与分离构件接触；和（ii）适应于接触所述分离构件的底部平坦表面，
（b）第二层，包括至少三个分离构件，各分离构件适应于允许血浆穿过至吸收性构件，并包含（i）用于接收所述血液样品的顶部平坦表面；和（ii）适应于接触所述吸收性构件的底部平坦盾形表面，和
（c）第三层，包括至少两个用于吸收来自各相应的分离构件的底部平坦表面的血浆的吸收性构件和以支承所述吸收性构件的方式布置的背衬构件，各吸收性构件包含具有适应于接触分离构件的所述底部平坦表面的顶部平坦表面的可移除吸收性元件，所述吸收性元件可拆卸地固定到所述第三层上。
2.根据权利要求1所述的多层血浆分离卡，其中所述吸收性元件是条带的部分，其中所述条带进一步包含邻接于所述吸收性元件的非吸收性的柄。
3.根据权利要求1所述的多层血浆分离卡，其中所述吸收性元件包含至少两个用于将可移除吸收性元件与所述第三层固定的元件。
4.根据前述权利要求任一项所述的多层血浆分离卡，其包含附加层，所述附加层包含血浆水平控制物质，其中所述附加层或者与可移除吸收性材料直接接触，或者与之邻接定位。
5.根据前述权利要求任一项所述的多层血浆分离卡，其中所述样品接收部分各自的尺寸比所述分离构件或吸收性构件的表面各自的尺寸小。
6.根据前述权利要求任一项所述的多层血浆分离卡，其中在各样品接收部分上施加10微升至1000微升的全血样品。
7.根据前述权利要求任一项所述的多层血浆分离卡，其中所述分离构件包含非对称的血浆分离膜。
8.根据前述权利要求任一项所述的多层血浆分离卡，其中所述吸收性构件由血浆收集材料组成并任选包含血浆稳定剂。
9.根据前述权利要求任一项所述的多层血浆分离卡，其中所述吸收性构件包含平均厚度为300-420微米的由棉短绒组成的绒头织物。
10.根据前述权利要求任一项所述的多层血浆分离卡，其中所述吸收性元件各自包含纵向折叠的平坦形式。
11.根据前述权利要求任一项所述的多层血浆分离卡，其中所述吸收性元件可以用镊子容易地移除和/或转移到容器中以便进行测定。
12.制备根据权利要求1-11任一项所述的多层血浆分离卡的方法，其包括下列步骤：（1）制备分离构件层、包含血浆分离绒头织物的吸收性构件层、点样层和粘合剂层，（2）通过以下步骤组合所制备的层：在合适的装置中将所述点样层粘着到所述粘合剂层上，其中将分离膜层插入并用未粘着至点样层的粘合剂层的侧面压浆，随后将吸收性膜层放置到分离膜层上，和（3）将所述层的复合件沿纵向方向粘着到载体支承层上。
13.用于检测血浆样品中的HIV、HCV和/或HBV的方法，其包括使用根据权利要求1-11任一项所述的多层血浆分离卡。
14.在气密密封的环境中包含根据权利要求1-11任一项所述的多层血浆分离卡和干燥剂材料的包装概念。
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